INMUNODEFICIEN

CIAS PRIMARIAS
Patologa

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
INTRODUCCION
El sistema inmunolgico es la defensa natural del cuerpo contra
las infecciones. Por medio de una serie de pasos, el cuerpo combate y
destruye organismos infecciosos invasores antes de que causen dao.
Cuando el sistema inmunolgico est funcionando adecuadamente, nos
protege de infecciones que nos causan enfermedad.
Los cientficos han empezado a comprender el sistema
inmunolgico. Han podido entender el proceso en detalle. Los
investigadores
estn
generando
ms
informacin
sobre
su
funcionamiento y qu pasa cuando no anda bien.
El proceso inmunolgico funciona as: un agente infeccioso entra
en el cuerpo. Quiz es un virus de la gripe que entra por la nariz. Quiz
es una bacteria que entra por la sangre cuando se pincha con un clavo.
El sistema inmunolgico est siempre alerta para detectar y atacar al
agente infeccioso antes de que cause dao. Sea cual fuere el agente, el
sistema inmunolgico lo reconoce como un cuerpo ajeno. Estos cuerpos
externos se llaman antgenos. Y los antgenos deben ser eliminados.
La primera lnea de defensa del cuerpo es un grupo de clulas
llamadas macrfagos. Estas clulas circulan por la corriente sangunea y
en los tejidos del cuerpo, vigilantes de los antgenos.
Cuando un invasor entra, un macrfago rpidamente lo detecta y
lo captura dentro de la clula. Enzimas en el interior del macrfago
destruyen al antgeno procesndolo en pedacitos pequeos llamados
pptidos antignicos. A veces este proceso por s solo es suficiente para
eliminar al invasor. Sin embargo, en la mayora de los casos, otras
clulas del sistema inmunolgico deben unirse a la lucha.
Pero antes de que otras clulas puedan empezar su trabajo, los
pptidos antignicos dentro del macrfago se unen a molculas
llamadas antgenos de leucocitos humanos o HLA. La molcula de HLA
unida a el pptido, ahora llamada complejo antignico, es liberada del
macrfago.
Clulas llamadas linfocitos de la clase T, pueden entonces
reconocer e interactuar con el complejo pptido antignico-HLA que se
encuentra en la superficie del macrfago.

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Una vez que dicho complejo es reconocido, los linfocitos T envan
seales qumicas llamadas citocinas. Estas citocinas atraen ms
linfocitos T. Tambin alertan a otros linfocitos, de la clase B, para que
produzcan anticuerpos.
Estos anticuerpos se liberan a la circulacin sangunea para
encontrar y unir ms antgenos, de tal forma que los invasores no se
puedan multiplicar y enfermarle. En el ltimo paso de este proceso, una
clula llamada fagocito se encarga de remover el antgeno del cuerpo.
La integridad del sistema inmunitario es esencial para la defensa
contra los microorganismos infecciosos y sus productos txicos y, por
tanto, para la supervivencia de todos los individuos. Los defectos de uno
o varios componentes de este sistema pueden dar lugar a trastornos
graves y a menudo mortales que, en conjunto, reciben el nombre de
Inmunodeficiencias. Estas enfermedades se dividen, a grandes rasgos,
en dos grupos. Las inmunodeficiencias Congnitas o primarias son
defectos genticos que se traducen en una mayor susceptibilidad a las
infecciones que se manifiestan a menudo desde la lactancia y la
infancia, aunque a veces su deteccin clnica se efecta en etapas ms
avanzadas. En Estados Unidos, se calcula que alrededor de 1 de cada
500 personas nacen con un defecto de algn componente del sistema
inmunitario, aunque solo una pequea proporcin tienen la gravedad
suficiente para provocar complicaciones potencialmente mortales. Las
inmunodeficiencias adquiridas o secundarias se deben a cuadros tales
como
desnutricin,
cncer
diseminado,
tratamientos
con
inmunodepresores o infeccin de las clulas del sistema inmunitario,
sobre todo por el VIH, el agente etiolgico del SIDA. En este trabajo, se
describen los principales tipos de Inmunodeficiencias Congnitas,
prestando atencin especial a su patogenia y a los componentes del
sistema inmunitario afectados en cada una de ellas.
Antes de iniciar el estudio de cada una de las inmunodeficiencias,
conviene resumir algunas de las caractersticas generales de estas
enfermedades.
La consecuencias mas importantes de las inmunodeficiencias es
un aumento de la susceptibilidad a las infecciones. La naturaleza de la
infeccin en un paciente concreto depender en gran medida del
componente del sistema inmunitario defectuoso. Los defectos de la
inmunidad humoral suelen asociarse a una mayor susceptibilidad a las

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infecciones causadas por bacterias pigenas, mientras que la inmunidad
celular predisponen a las infecciones por virus y otros microorganismos
intracelulares. Las inmunodeficiencias combinadas de la inmunidad
humoral y celular hacen que los pacientes sean propensos a las
infecciones causadas por toda clase de microorganismos.
La inmunodeficiencia puede deberse a defectos de la maduracin
o a la activacin de linfocitos, o a alteraciones de los mecanismos
efectores de la inmunidad adaptativa e innata. Las inmunodeficiencias
son heterogneas, tanto desde el punto de vista clnico como anatomopatolgico, debido en parte a que las distintas enfermedades afectan a
componentes diferentes del sistema inmunitario.
GENERALIDADES
La primera inmunodeficiencia hereditaria se describi en 1952 y se
denomin agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, que afecta a
nios varones y que en la actualidad se sabe que es secundaria a un
defecto de la maduracin de Linfocitos B. Desde entonces, se ha
descrito un gran nmero de Inmunodeficiencias congnitas y se conocen
las bases genticas de muchas de ellas. Este conocimiento ha conducido
a la esperanza de que puedan tratarse mediante sustitucin gnica en el
futuro.
En las distintas inmunodeficiencias, la anomala primaria puede afectar a
distintos estadios de la maduracin de los Linfocitos o a la respuesta de
los Linfocitos maduros a la estimulacin antignica. Las alteraciones del
desarrollo y la funcin de los linfocitos B se traducen en un defecto de la
sntesis de anticuerpos, con una mayor susceptibilidad a las infecciones
producidas por microorganismos extracelulares. Las inmunodeficiencias
de los Lifocitos B se diagnostican por la reduccin de las
concentraciones de inmunoglobulinas (Ig) sricas, la escasa respuesta
de anticuerpos en las vacunaciones y, en algunos casos, una
disminucin del nmero de Linfocito B en la circulacin o los tejidos
linfticos o una ausencia de clulas plasmticas en los tejidos. Las
alteraciones de la maduracin y funcin de los linfocitos T producen una
deficiencia de la inmunidad celular asociada a una mayor incidencia de
infecciones por microorganismos intracelulares. Las deficiencias de
linfocitos T cooperadores tambin pueden afectar a la sntesis de
anticuerpos. Las inmunodeficiencias primarias de los linfocitos T se
diagnostican por el descenso de su nmero en la sangre perifrica, las
escasas respuestas proliferativas de los linfocitos sanguneos a los

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activadores policlonales de los Linfocitos T, como la fitohemaglutinina, y
el hallazgo de una reaccin de hipersensibilidad retardada (HSR)
cutnea deficiente frente a antgenos microbianos ubicuos, como los de
Candida.

INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA
Las inmunodeficiencias primarias (IDPs) se definen como aquellos
defectos genticos de componentes del sistema inmune que originan
manifestaciones patolgicas por alteracin de ste, sean stas
infecciosas o no. Por lo tanto, incluyen patologas que adems de
presentar una mayor susceptibilidad a infecciones, tambin pueden
tener manifestaciones autoinmunes. Aunque se piensa que las IDPs son
enfermedades muy poco frecuentes, se estima que en USA existen ms
de 500 000 casos. En Chile existen al menos 280 casos registrados
desde 1993. Actualmente, al ao se diagnostican en el mundo ms de 1
caso por 2000 nacidos vivos casi el doble de lo que se diagnosticaba
hasta hace algunos aos atrs. Este aumento puede deberse,
probablemente, a que actualmente, los mdicos tienen ms
conocimiento sobre estas patologas y estn mas alerta en
reconocerlas , al desarrollo de exmenes mucho ms sofisticados y a la
mejora de las unidades de cuidados intensivos que permiten muchas
veces que estos pacientes sobrevivan hasta que sean diagnosticados
adecuadamente. En Chile hasta el 2003 ao, en que se implement un
protocolo para el diagnstico de estas patologas, stas estaban sub
diagnosticadas tanto por el desconocimiento de este tipo de
enfermedades por parte de los mdicos como por la poco acceso a las

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tcnicas de laboratorio. Es por eso que probablemente la cifra
mencionada anteriormente sea mayor.
En 1989 se haban registrado 66 tipos diferentes de IDPs de causa
gentica conocida. Actualmente, estn descritas ms de 120. El
aumento de tipos de IDPs en los ltimos aos, se debe en parte, al
Proyecto Genoma Humano que finaliz en abril de 2003.
La mayora de las IDP se diagnostican en el perodo de lactante donde la
proporcin hombre: mujer es de 5:1 debido a las IDPs ligadas al
cromosoma X. Sin embargo, aproximadamente el 40% no se
diagnostican hasta la adolescencia o perodo de adulto joven. A esa
edad, la distribucin segn sexo es casi igual. En parte, el retraso en el
diagnstico de estas ltimas, se deba a que tienen sntomas que las
enmascaran por el uso frecuente de antimicrobianos y un mejor cuidado
intensivo. Es por lo tanto, importante conocer la presentacin clnica de
las IDP en todos los perodos etarios.
Existen una serie de signos al examen fsico que deberan hacer
sospechar una IDP de base. El sistema sinusal/pulmonar, gastrointestinal
y la piel son los principales sitios de interaccin husped-medio
ambiente y como consecuencia estos rganos se asocian con muchos de
los sntomas de presentacin inicial asociados con IDPs. Estos incluyen
retraso del desarrollo pondoestatural e infecciones
recurrentes/persistentes. Las complicaciones gastrointestinales se
encuentran presentes en la mayora de los pacientes con IDP e incluyen
infecciones por patgenos oportunistas, enteropata perdedora de
protenas, malabsorbcin y alergias alimentarias severas. Otros
hallazgos al examen fsico pueden ser entre otras, adenopatas,
alteraciones del pelo, piel, uas, ganglios linfticos,
hepatoesplenomegalia, malformaciones cardacas y ataxia. Una de las
IDP que deben ser diagnosticadas con mucha rapidez son las llamadas
Inmunodeficencias Combinadas Severas (SCID) que son fatales antes del
ao si los nios no reciben un trasplante de precursores
hematopoytico. Estas se consideran una urgencia peditrica. Existen
otras en cambio, que se diagnostican en general, ms tardamente como
ya se mencion, como la inmunodeficiencia comn variable (ICV) en las
cuales falla la produccin de anticuerpos pero si stos son aportados en
la forma de inmunoglobulina endovenosa, los pacientes tienen una vida
prcticamente normal. Este ltimo grupo de pacientes corresponde a
casi el 50% de todas las inmunodeficiencias. Por lo tanto, existe un
amplio espectro de IDPs, que tienen variadas presentaciones clnicas

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pero que deben diagnosticarse oportunamente ya que algunas son
fatales si no reciben tratamiento adecuado rpidamente, otras requieren
tratamiento de sustitucin permanente lo que mejora la calidad de vida
en forma importante y algunas que slo con algunas intervenciones
como vacunas para bacterias encapsuladas permiten una vida normal
evitndose tratamientos antimicrobianos y otros procedimientos en
forma recurrente.

Las Inmunodeficiencias Primarias (IDP) representan un grupo de

enfermedades que resultan de una o ms anormalidades del sistema
inmune. Estas alteraciones pueden asentar en cualquiera de sus
componentes:
linfocito T, linfocito B, fagocitos o protenas del
complemento.

CLASIFICACION
De acuerdo a los avances de insuficiencias primarias, obtenidos
por la organizacin mundial de la salud, se clasifican en:
1. Inmunodeficiencias Combinadas
2. Deficiencias predominantemente de anticuerpos
3. Otros sndromes de inmunodeficiencia bien definidos
(Inmunodeficiencias asociadas a otros defectos mayores)
4. Defectos congnitos del nmero y/o funcin del fagocito
5. Deficiencias del Complemento
6. Deficiencias predominantemente del linfocito T
7. Inmunodeficiencia secundaria o asociada a otras enfermedades

Inmunodeficiencia variable comn

Este trastorno relativamente frecuente pero mal definido
representa un grupo heterogneo de afecciones. Como podra esperarse
en un grupo heterogneo de trastornos, puede ser congnita o
adquirida, espordica o familiar (con un modo de transmisin hereditaria
inconstante).

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La caracterstica comn a todos los pacientes es la
hipogammaglobulinemia, que generalmente se extiende a todas las
clases de anticuerpos, aunque en ocasiones slo afecta a la IgG.
En las formas familiares no existe un patrn nico de herencia. Los
familiares de estos pacientes tienen una incidencia elevada de
deficiencias
selectivas de IgA. El dficit selectivo de IgA y la
inmunodeficiencia variable comn pueden presentar4 expresiones
diferentes de un defecto gentico comn en la sntesis de anticuerpos.
la mayor parte de los pacientes con inmunodeficiencia variable
comn (IVC) tienen un nmero total de clulas B en la sangre y tejidos
linfoides. Sin embargo, estas clulas B no son capaces de diferenciarse a
clulas plasmticas.
En casi todos los casos, el defecto de la
diferenciacin terminal de las clulas B es intrnseco de los linfocitos B,
es decir, stos no secretan cifras normales de inmunoglobulinas, ni
siquiera en presencia de clulas T colaboradoras y hallndose ausentes
todas las clulas T potencialmente supresoras.
Las manifestaciones clnicas de la inmunodeficiencia variable
comn estn producidas por la deficiencias de anticuerpos y, por ello,
se parecen a las de agammaglobulinas ligada a x. los pacientes
presentan tpicamente infecciones pigenas sinopulmonares recurrentes.
Adems aproximadamente el 20% de los pacientes presenta infecciones
recurrentes por virus herpes. Tambin puede haber infecciones serias
por enterovirus que producen meningoencefalitis. Esta enfermedad
afecta a hombres y mujeres por igual, y el comienzo de los sntomas es
mas tardo (en al infancia o adolescencia).
Histolgicamente, las reas de clulas B de los tejidos linfoides
(folculos linfoides de los ganglios, bazo o intestino) son hiperplsicas.
Las areas expandidas de clulas B
reflejan probablemente una
regulacin inmunitaria defectuosa, es decir, las clulas B pueden
proliferar en respuesta al antgeno pero no producen anticuerpos.
Estos pacientes tienen una frecuencia elevada de enfermedades
autoinmunitarias, incluyendo artritis reumatoide. El riesgo de neoplasia
tambin est aumentado, particularmente en mujeres, y tambin se ha
notado un aumento de 50 veces en el cncer de estmago.
Sndrome DiGeorge (hipoplasia tmica)

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Este es un ejemplo de dficit selectivo de clulas T que deriva de
la falta de desarrollo de la tercera a cuarta bolsa farngea. Esta ltima da
lugar al timo, las paratiroides, algunas de las clulas claras del tiroides.
Por tanto estos pacientes tienen una ausencia total de respuestas
inmunitarias de tipo celular (debida a la hipoplasia o ausencia de timo),
tetania (debida a la ausencia de paratiroides) y cardiopatas congnitas
y malformaciones de los grandes vasos. La ausencia de inmunidad
celular se refleja en los bajos recuentos de linfocitos T circulantes y la
pobreza de las defensas frente a determinadas infecciones virales y por
hongos. El nmero de clulas plasmticas en los tejidos linfoides es
normal, pero las reas paracorticales de los ganglios linfticos y las
reas periarteriolares del bazo, es decir, las zonas dependientes del
timo, muestran una intensa deplecin. Las concentraciones de
inmunoglobulinas suelen ser normales.
Tambin se ha notificado casos con sndrome DiGeorge parcial,
que tienen timos extremadamente pequeos aunque histolgicamente
normales. En estos nios, la funcin de la clula T mejora con la edad
de tal maneta que hacia los 5 aos de edad, muchos no tienen un dficit
detectable. El sndrome de DiGeorge no es hereditario sino,
aparentemente, secundario a una lesin fetal intrauterina que se
produce hacia la octava semana de la gestacin

Sindrome de Wiskott Aldrich

Tambin conocido como la inmunodeficiencia con trombocitopenia
y eccema, se ha considerado como curioso, enigmtico o confuso
porque sus defectos inmunolgicos son difciles de explicar. Es una
enfermedad recesiva ligada a X, caracterizada por trombocitopenia,
eccema y una vulnerabilidad marcada ante las infecciones recurrentes,
terminando en muerte precoz. El timo es morfolgicamente normal, al
menos al principio en el curso de la enfermedad, pero hay una
disminucin progresiva secundaria a los linfocitos T en la sangre
perifrica y en las zonas de las clulas T (reas paracorticales) de los
ganglios linfticos, con perdida variable de inmunidad celular. Los
pacientes no desarrollan anticuerpos frente a antgenos polisacridos y
la respuesta a antgenos proteicos es mala. Los niveles de IgM en el
suero estn bajos, pero los niveles de IgG habitualmente son normales.

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Paradjicamente, los niveles de IgA y de IgE estn frecuentemente
elevados. Los pacientes tambin son propensos a desarrollar linfomas
malignos. El sndrome de Wiskott Aldrich se localiza en el XP 11.23,
donde esta ubicado el gen que codifica para la protena del sndrome de
Wiskott Aldrich (WASP). Esta protena pertenece a una familia de
protenas que se cree unen los receptores de membrana, tales como los
receptores de antgenos, a los elementos del citoesqueleto. As pues, la
protena WASP esta implicada en el mantenimiento de la integridad del
citoesqueleto y en la transduccin de la seal. No esta claro como esta
protena esta implicada en la funcin normal de linfocitos y plaquetas. El
nico tratamiento es el trasplante de medula sea.

Enfermedades de inmunodeficiencia combinada grave

La
inmunodeficiencia
combinada
grave
representa
una
constelacin de sindromes genticamente distintos, teniendo todos en
comn defectos en las respuestas inmunitarias humorales y celulares.
Los lactantes afectados son propensos a las infecciones graves
recidivantes causadas por una amplia variedad de patgenos, entre ellos
Candida albicans, Pneumocystis carinii, Pseudomonas, Citomegalovirus,
varicela y muchas bacterias. no se hace un trasplante de mdula sea,
la muerte se produce en los primeros aos de la vida. Con mayor
frecuencia, el defecto de la enfermedad por inmunodeficiencia
combinada grave (EICG) reside en el compartimiento celular T, con una
alteracin secundaria de la inmunidad humoral. Dependiendo de la
localizacin del gen mutante y de la naturaleza del defecto gentico,
pueden encontrarse dos patrones de herencia: autosmica recesiva y
recesiva ligada al cromosoma X.
La causa ms habitual de inmunodeficiencia combinada grave
autosmica recesiva es una degiciencia de la enzima adenosina
desaminasa (ADA). Aunque los mecanismos por los que las deficiencias
de ADA produzcan IDCG, no estn aun enteramente clarificados.
Los hallazgos histolgicos en la IDCG dependen del defecto
subyacente. En las formas mas habituales (dficit de ADA y en mutacion
c), el timo es oequeo y desprovisto de clulas linfoides.

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En la actualidad, el transplante de medula osea es la base
principal del tratamiento, pero la IDCG ligada a X es la primera
enfermedad humana en la que la terapia genetica ha tenido xito.