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antiagregantes y
anticoagulantes
Terapia con
antiagregantes y
anticoagulantes
Autores:
Dr. Jos Polo Garca
Licenciado en Medicina y Ciruga por la Facultad de Medicina
de la Universidad de Salamanca.
Mdico de Familia C.S. del Casar de Cceres (Cceres).
Coordinacin editorial:
Terapia con
antiagregantes y
anticoagulantes
CAPTULO 1
Generalidades
CAPTULO 2
Anticoagulantes y antiagregantes
21
CAPTULO 1
Generalidades
Dra. Elena Rodilla Rodilla
Licenciada en Medicina y Ciruga por la Facultad de Medicina de la Universidad de Salamanca.
Mdico de Familia en Equipo de Atencin Primaria Jos Marv (Madrid).
Fisiopatologa de la coagulacin
17
Generalidades
7
Fisiopatologa de la coagulacin
El sistema hemosttico comprende al conjunto de mecanismos encargados de que la sangre
no se vierta fuera de los vasos y de que, en caso de que stos sean lesionados, se cohba la
hemorragia.
El conocimiento de la fisiopatologa de la coagulacin es bsico con el fin de comprender la clnica y biologa de las enfermedades hemorrgicas, trombticas y su tratamiento. Es importante tener presente el equilibrio que debe existir entre los mecanismos encaminados a la formacin del tapn hemosttico, que evitan la hemorragia, y los mecanismos encaminados a que la
sangre no coagule, que evitan la trombosis.
Componente vascular
Lo subdividimos en tres elementos funcionales: tejido de soporte vascular, pared del vaso y
endotelio.
Las clulas endoteliales que tapizan la pared, controlan la comunicacin entre la sangre y los
vasos; ejercen una funcin de sensor y transmisor de seales; son capaces de detectar cambios
tanto fsicos (relacionados con el estrs mecnico producido por el flujo sanguneo, presin
arterial o distensin de la pared) como qumicos (por liberacin de sustancias procedentes de
las clulas sanguneas o los tejidos). La capacidad de adaptar su funcin a diversos estmulos les
confiere un papel clave en la regulacin de la homeostasis vascular, a la que contribuyen
mediante la liberacin de mltiples sustancias activas (figura 1).
Generalidades
8
Figura 1. Factores derivados del endotelio. Molculas secretadas por el endotelio en respuesta
a estmulos (molculas vasoactivas, clulas circulantes, fuerzas fsicas) y funciones
vasculares reguladas por el endotelio. Rev Esp Cardiol 2002; 55(Supl. 1):17-26.
Molculas vasoactivas
Trombina, plasmina
Metabolitos del AA
BK, 5HT, ADP
Adhesin de leucocitos
Clulas circulantes
Fuerzas fsicas
Plaquetas
Leucocitos
Flujo sanguneo
Presin arterial
Distensin
Coagulacin
Barrera selectiva
Agregacin de plaquetas
Transduccin de
fuerzas mecnicas
Tono vascular
Fibrinlisis
Proliferacin CML
Componente plaquetario
En ellas distinguimos tres estructuras (figura 2):
Membrana: contiene glicoprotenas (GP), como los complejos GPIb/IX y GPIIb/GPIIIa; adems presenta invaginaciones que forman parte del sistema canalicular abierto.
Contenido: grnulos (factor 4 plaquetario, -tromboglobulina, factor V de la coagulacin,
factor Von Willebrand, factor I y factor de crecimiento plaquetario PDGF), grnulos o
cuerpos densos (ADP, ATP, calcio y serotonina). Sistema tubular denso (contiene calcio y es
donde se produce el metabolismo del cido araquidnico PG y TXA2).
Atmsfera periplaquetaria: contiene el factor 3 plaquetario, soporte fosfolipdico donde interactan las protenas de la coagulacin.
Generalidades
9
Mitocondria
Filamentos
submembranosos
(contrctiles)
Atmsfera
periplaquetaria
Grnulos delta
(cuerpos densos)
Sistema
canalicular
abierto
Grnulos alfa
Sistema tubular
denso
Membrana celular (glicoprotenas)
Nmero
Factor
Fibringeno
II
Protrombina
III
Tromboplastina
Sinnimo
Tromboquinasa
IV
Calcio
Proacelerina
VI
VII
Proconvertina
VIII
Factor antihemoflico A
IX
Factor Stuart-Prover
Autoprotrombina C
XI
Factor antihemoflico C
XII
Factor Hageman
XIII
Generalidades
10
Son una serie de protenas encaminadas a la formacin de una malla de fibrina (o tapn hemosttico secundario) y que completan definitivamente el tapn plaquetario. Funcionalmente se
pueden clasificar en:
Zimgenos o proenzimas: precursores inactivos de los factores II, VII, IX, X, XI, XII y precalicrena; cuando un factor est activado lleva el sufijo a (p. ej.: FVIIa). Los factores II, VII, IX
y X precisan de la participacin de la vitamina K para su activacin (-carboxilacin de los
residuos de cido glutmico), son los factores vitamina K dependientes.
Cofactores: factores V, VIII y HMWK (ciningeno de alto peso molecular) que aceleran la activacin de los proenzimas y el factor XIII que estabiliza la fibrina.
Fibringeno (factor I): sustrato final a partir del cual se forma el cogulo.
Generalidades
11
Clula endotelial
Prostaciclina
Prostacicln sintetasa
PGH2
PGA2
PGD2
PGB2
PGE2
PGC2
PGF2
Inhibe agregacin
plaquetaria
Plaqueta
Tromboxano sintetasa
(PGI2)
Vasodilatacin
Bomba Ca2+
Tromboxano A2
Liberacin
Figura 4. Diagrama que ilustra el papel del factor de Von Willebrand (FvW) en la adhesin
plaquetaria.
Sustancias vasoconstrictoras
GPI
o
gen
in
Fibr Ib/IIIa
ADP
Citocinas
ACTIVACIN
CA2+
Plaqueta
Cambio
conformacional
A1
A3
Ib/I
A1
A3
RGD
RGD
IIa
GPIIb/IIIa
FVW
RGD
GPI
GPIb-IX-V
(GPIb)
RGD
Colgeno VI
Colgeno I-III
Colgeno
Matriz extracelular
Altas velocidades de flujo inducen cambios conformacionales del FvW que permiten la interaccin de su dominio A3 con el colgeno de la matriz. Esto induce un
cambio conformacional en su dominio A1, lo que permite que ste interaccione con el receptor plaquetario de la glucoprotena (GP) Ib-IX-V. Esta interaccin
estimula la liberacin del calcio, la posterior activacin plaquetara y el consiguiente cambio conformacional del receptor del fibringeno (GP Ib/lla), que ya puede
interaccionar con el fibringeno o el FvW para favorecer la interaccin entre plaquetas (proceso de agragacin plaquetaria). ADP: adenosindifosfato; RGD:
secuencias de aminocidos Arg-Gly-Asp.
Generalidades
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Sistema intrnseco
Sistema extrnseco
Lesin tisular
XII
XII a
XI
XI a
VII a
IX
VII
IX a
Xa
Protrombina
Fibringeno
Trombina (II a)
Fibrina
Este modelo nos sirve para explicar las pruebas clnicas de coagulacin ms empleadas: tiempo
de protrombina (va extrnseca) y tiempo de tromboplastina parcial activado (va intrnseca).
Durante las tres dcadas siguientes han tenido lugar mltiples investigaciones para presentar
una nueva cascada (figura 6), que ha sido aceptada internacionalmente, como demuestra el
documento reciente de la Task Force de la Sociedad Europea de Cardiologa: se ha propues-
Generalidades
13
1. Inicial
2. Amplificacin
3. Propagacin
XII
XI
IX
FT+VIIa
IX
XI
IXa
VIIIa
Va
XIa
IXa
IXa
VIIIa
VIII
Plaqueta activada
Xa
Protrombinasa
Protrombina
Va
FLa
Protrombina
Trombina
Trombina
Fibringeno
Fibrina
a: activado (los nmeros romanos representan los factores de la coagulacin); Ca2+: calcio. FLa: fosfolpidos cidos; FT: factor tisular.
to un modelo celular que destaca como proceso clave de la hemostasia in vivo la formacin
del complejo factor tisular-VIIa (FT-VIIa) y que explica algunas inconsistencias clnicas de la
cascada de la coagulacin. El factor tisular (tromboplastina) es un receptor transmembrana
para el factor VII, siendo similar a los receptores de las citocinas. Tras la formacin del complejo FT-VIIa se genera factor Xa, IXa y trombina en la superficie de las clulas portadoras de
FT. La acumulacin en la superficie de la plaqueta activada de los cofactores activados y su
unin a los factores activados da lugar a trombina y a la polimerizacin ulterior de la fibrina.
As, la hemostasia in vivo abarca dos procesos, ambos iniciados por el complejo FT-VIIa: en
el primero se genera Xa en la clula portadora de FT y proporciona pequeas cantidades de
trombina a partir de la protrombina, activa la plaqueta, libera el factor VIII del factor Von
Willebrand y activa el factor V en la superficie plaquetaria. En el segundo se produce factor
IXa que, al unirse con el VIIIa en la superficie de la plaqueta activada, cataliza la formacin
de Xa y gran cantidad de trombina en la superficie plaquetaria (figura 7).
Generalidades
14
Va intrnseca
PT
Plaqueta
Va extrnseca
Xa
Va
V
XIIa
IXa
XIa
T
VII
XII
FT
Pk
Ki
XI
VIIa
IX
VIIIa
VIII
Endotelio
Colgeno
Med Intensiva 2005; 29(3):166-77.
Sistema fibrinoltico
Se complementa el sistema; est formado por activadores e inhibidores encargados de disolver
el cogulo una vez ha cumplido su objetivo.
Generalidades
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El correcto funcionamiento del sistema hemosttico depende del adecuado balance entre las
reacciones procoagulantes, por un lado, y las anticoagulantes y fibrinolticas, por otro.
Cualquier anomala que afecte a este sistema puede alterar dicho equilibrio y ocasionar estados
de riesgo trombtico o hemorrgico (figura 8).
Figura 8. Esquema de los sistemas anticoagulantes naturales de la coagulacin.
PS
PC
FL
FVa
FXa
TM
FVIIa
FIXa
FXIa
H
FXIIa
FL
FXIIa
Fibringeno
HMWK
PK
FXIII
AT
TFPI
FVIIa
FH
Fibrina
TFPI: inhibidor de la va del factor tisular; AT: antitrombina; PC: protena C; PS: protena S; TM: trombomodulina.
El sistema de la fibrinlisis es una cascada enzimtica que consta de una serie de activadores e
inhibidores que regulan la conversin del plasmingeno en plasmina. La generacin de plasmina libre en la superficie del trombo conduce a la lisis de la fibrina, dando lugar a los productos
de degradacin de la fibrina (figura 9).
La regulacin del sistema de la fibrinlisis est mediada por interacciones moleculares especficas entre sus principales componentes y por la sntesis y posterior liberacin a partir de las
clulas endoteliales de los activadores e inhibidores de los activadores del plasmingeno. Por
tanto, un incremento de la actividad del sistema de la fibrinlisis favorece la aparicin de trastornos hemorrgicos, mientras que el defecto de la actividad fibrinoltica puede predisponer a
la trombosis.
Generalidades
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FVa
FVIIa
FIXa
FXa
FL
FXIa
FL
FH
FXIIa
Plasmingeno
Fibringeno
FIIa
HMWK
PK
FXIII
alfa-2-antiplasmina
u-PA
t-PA
Fibrina
FXIIa
FH
Plasmina
PAP
PAI-I
t-PA: activador tisular del plasmingeno; PAI-1: inhibidor tipo 1 del t-PA; u-PA: urocinasa; PAP: complejos plasmina-antiplasmina.
El potencial procoagulante de 1 ml de sangre es suficiente para coagular todo el sistema circulatorio si no fuera por la existencia de mecanismos anticoagulantes que, con un control
extremadamente fino, mantienen el equilibrio de la coagulacin limitndola a nivel local
donde se ha producido la lesin y no se propague. Este sistema anticoagulante endgeno
incluye: la antitrombina, el inhibidor de la va del factor tisular (TFPI) y el sistema de la protena C (PC).
La antitrombina (AT) tiene un peso molecular de 58.200 daltons, con 432 aminocidos, es producida en el hgado y su concentracin plasmtica es de 112 a 140 mg/l, con una vida media
de 2 a 3 das. Es un regulador importante de la cascada de la coagulacin en su funcin de serpina (inhibidor de las serinas proteasas) de la coagulacin. La AT es un cofactor de la heparina, actuando como un inhibidor fisiolgico de la trombina (T) y factor Xa. En menor medida
inhibe los factores IXa, XIa, XIIa, calicrena y plasmina. Su accin se multiplica por 1.000 en
presencia de heparina. Su activacin fisiolgica se produce por el heparn sulfato ligado a riuducn o sindecn en la superficie endotelial.
Generalidades
17
El TFPI es producido por la clula endotelial y acta formando un complejo cuaternario con el
factor tisular y los factores VIIa y Xa. Su accin global es inhibir la accin activadora del factor
VIIa en los factores IX y X.
La PC se activa y se transforma en protena C activada (PCA) cuando la trombina se une al
complejo trombomodulina endotelial; la PCA en presencia de la protena S (S) inhibe los cofactores Va y VIIIa.
Generalidades
18
Los que inhiben la generacin de trombina y de fibrina participan de modo decisivo en el tratamiento de las venopatas.
La medicacin antitrombtica puede emplearse para:
Evitar que la trombosis se produzca ante determinadas situaciones de riesgo: profilaxis primaria.
Evitar que se produzcan recidivas tras un primer episodio trombtico: profilaxis secundaria.
Para destruir el trombo ya formado: fines teraputicos.
La terapia antitrombtica incluye tres grandes grupos:
ANTICOAGULANTES: se utilizan para evitar y tratar las trombosis en pacientes mdicos y
quirrgicos:
Potenciadores de la antitrombina (heparina):
Clsica o no fraccionada (se administra va i.v.).
De bajo peso molecular (HBPM; de administracin subcutnea s.c.).
Pentasacridos (fondaparinux s.c.).
Rivaroxabn (anti-X, oral).
Inhibidores de la vitamina K:
Dicumarnicos (acenocumarol; v.o.).
Warfarina (v.o.).
Inhibidores directos de la trombina:
Hirudina (i.v.), lepirudina, bivalirudina.
Otros: argatrobn (i.v.), dagabatrn, ximelagatrn.
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS:
Inhibidores de la ciclooxigenasa:
cido acetilsaliclico.
Trifusal.
Ditazol.
Inhibidores de la fosfodiesterasa:
Generalidades
19
Dipiridamol.
Cilostazol.
HTB( cido hidroxitrifluorometilbenzoico).
Antagonistas del receptor del ADP Tienopiridinas:
Ticlopidina.
Clopidogrel.
Prasugrel.
Ticagrelor.
Cangrelor.
Elinogrel.
Antagonistas de la GPIIb/IIIa:
Abciximab.
Eptifibtida.
Tirofiban.
Xemilofiban.
Orbofiban.
Lotrafiban.
Anlogos de inhibidores naturales de la agregacin:
Epoprosterol.
Iloprost.
Inhibidores de la enzima tromboxano-sintetasa y receptores tromboxano:
Picotamida.
Tidogrel.
FIBRINOLTICOS O TROMBOLTICOS:
Activador del plasmingeno de tipo tisualar rtPA.
Estreptocinasa.
Generalidades
20
CAPTULO 2
Anticoagulantes y antiagregantes
Dr. Jos Polo Garca
Licenciado en Medicina y Ciruga por la Facultad de Medicina de la Universidad de Salamanca.
Mdico de Familia C.S. del Casar de Cceres (Cceres).
Anticoagulantes
23
45
56
Frmacos antiagregantes
64
Anexos
72
Bibliografa recomendada
78
Anticoagulantes y
antiagregantes
23
Anticoagulantes
Introduccin
Las vas de la coagulacin forman uno de los ejes centrales en la formacin de trombos tanto
arteriales como venosos. Por este motivo, en los ltimos 50 aos los anticoagulantes han salvado tantas vidas y extremidades. En la actualidad, millones de pacientes en todo el mundo
utilizan anticoagulantes para la prevencin o el tratamiento de una gran variedad de problemas cardiovasculares. El avance de la medicina en general y de la farmacologa en particular
ha permitido la aparicin de nuevos anticoagulantes. Recientemente numerosas revistas
mdicas de impacto se hacen eco de los nuevos anticoagulantes orales. El hecho de ser activos por va oral, los hace enormemente atractivos tanto en determinados procesos agudos
como crnicos (tabla 1).
Tabla 1. Caractersticas del anticoagulante ideal.
Recuerdo histrico
La historia de la heparina est llena de ancdotas. En el ao 1918, Jay Mclean, estudiante de
medicina en la Universidad de Baltimore, la descubre. Su maestro, el profesor de Farmacologa
Anticoagulantes y
antiagregantes
24
William Henry Howell (1918), fue quien la estudi y describi. Se denomin heparina por su
abundancia en el hgado. Charles Best (Toronto, 1929), Schmitz y Fischer (Copenhague, 1933)
y Jorpes (Estocolmo, 1935) fueron los responsables de su purificacin y caracterizacin.
Gordon Murray (1937) fue el primero que realiz estudios experimentales. Jorpes anim al
cirujano Crafoord (1939) para utilizar heparina en humanos. Al mismo tiempo, Brinkhous et
al., en 1939, descubren que la actividad anticoagulante de la heparina precisa para su actuacin
de un cofactor plasmtico. Ese cofactor era la antitrombina III (Abildgaard, 1968). En 1959,
Sevitt y Gallager usaron heparina de forma profilctica en pacientes con fractura de cadera, y
en 1960 Sharnoff inicia la pauta de inyectar heparina subcutnea 2 horas antes de la operacin.
Aos ms tarde, Kakkar (1975) demuestra la efectividad de la heparina no fraccionada (HNF)
a bajas dosis.
Los anticoagulantes orales (ACO), tambin llamados antivitaminas K, fueron descubiertos
en 1920, cuando un grupo de granjeros del medioeste norteamericano y de Canad
(Alberta) observaron que el ganado vacuno mora a consecuencia de una enfermedad
hemorrgica cuya causa estaba en el heno de trbol dulce del que se alimentaban.
Posteriormente, tras aislarse el principio responsable de las hemorragias (dicumarol) por
Link y Schoeffel en 1948, la bsqueda de un raticida permiti la sntesis de la warfarina, y
fue aprobada para uso mdico en 1954; en la actualidad son utilizados en el tratamiento de
las trombosis por su marcada accin anticoagulante.
La aparicin de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en la dcada de 1980 revolucion tanto la profilaxis como el tratamiento de numerosas entidades clnicas. Se emprendi
el aislamiento de un medicamento que tuviera las mismas propiedades antitrombticas y
una actividad anticoagulante ms reducida. En 1985 se lanza la primera HBPM (nadroparina). En 1987 se comercializ la enoxaparina, cuya numerosa investigacin clnica hace de
sta el estndar del grupo. Posteriormente han aparecido nuevas HBPM (bemiparina, dalteparina, tinzaparina, etc.). Las HBPM se empleaban de forma rutinaria en Europa y EE.UU.
desde 1990 y 1995, respectivamente.
En 1981 surge el pentasacrido (Jean Choay), que representa la ms pequea porcin de la
heparina con actividad anti-Xa. Posteriormente colaboradores de Choay desarrollarn numerosas investigaciones (produccin sinttica en 1983 fondaparinux; caracterizacin y bsqueda de anlogos en 1995) (figura 1).
Anticoagulantes y
antiagregantes
25
Parenteral
1930
Oral
1940
Parenteral
Parenteral
Parenteral
1980
1990
2000
Inhibidores directos
FIIa
Oral
2008
Oral
Inhibidores directos
FXa
Modificada de Alban.
Anticoagulantes y
antiagregantes
26
Mecanismo de accin
Impiden la transformacin en el hgado de vitamina K inactiva (epxido) en vitamina K
activa (hidroquinona), cofactor necesario para el paso de cido carboxiglutmico a cido
gammacarboxiglutmico, que es esencial para la activacin de algunos factores de la coagulacin: II, VII, IX y X (factores vitamina K dependientes) y las protenas anticoagulantes C y S.
Anticoagulantes y
antiagregantes
27
Frmacos anticoagulantes
Mecanismo
de accin
Residuo cido
Carboxiglutmico
c. Glutmico
Residuo
Vitamina KH2
Hidroquinona
(Activa)
Carboxilasa
Cumarnicos
Reductasas (2)
(1) Sensible a los cumarnicos.
(2) Relativamente resistente.
Vitamina KO
Epxido
(Inactiva)
Epxido-reductasa (1)
Vitamina K1
Quinona
Hirs J, et al. Chest 2001; 119:88-218.
La vitamina K es una vitamina liposoluble que se encuentra en verduras (vitamina K1 o fitonadiona) y es tambin sintetizada por la flora saprofita intestinal (vitamina K2 o metaquinona).
Los preparados comerciales consisten en una mezcla racmica compuesta por dos enantmeros. El enantmero S se oxida en el hgado por el citocromo P450, siendo excretado por va
biliar, mientras que el enantmero R es metaboilizado por una enzima diferente, en un alcohol
inactivo, que se elimina por va renal. Ambos enantmeros interfieren en la -carboxilacin de
factores II, VII, IX y X, inhibiendo de esta forma la produccin de sustancias activas con accin
coagulante. Tambin inhiben otras sustancias anticoagulantes naturales de sntesis heptica, las
protenas C y S, por lo que al inicio del tratamiento podran inducir una situacin de hipercoagulabilidad en pacientes con dficits de dichas protenas.
Tras la administracin de ACO, los niveles de factores de coagulacin vitamina K dependientes
van descendiendo en orden inverso a su vida media:
Factor VII y protena C: 6 horas.
Factor IX: 24 horas.
Factor X: 30-40 horas.
Factor II: 60-80 horas.
El efecto de la warfarina es discretamente superior (hasta 72 horas para el factor II).
Anticoagulantes y
antiagregantes
28
Etapa
Cascada de coagulacin
Iniciacin
XIIa, XIa
VIIa
IXa
Dotrecogina alfa
Protena C
VIIIa
FT
Va
X
Xa
Propagacin
Rivaroxabn: Xa
Apixabn: Xa
Fondaparinux: Xa + ATIII
Protrombina (II)
HNF: ATIII + Xa + IIa
HBPM: ATIII + Xa > IIa
Trombina (IIa)
Dabigatrn: IIa
Ximelagatrn: IIa
Actividad de trombina
Fibringeno (I)
Fibrina (Ia)
Farmacocintica
Los ACO se absorben completamente tras su administracin oral, unindose preferentemente a la albmina plasmtica. Tras su absorcin, muestran un pico mximo de accin a
las 3 horas, con una vida media de 12-24 horas para el acenocumarol y de 36-48 para la warfarina. La biotransformacin a metabolitos inactivos se realiza en el hgado y la eliminacin
es renal. Pueden atravesar la barrera feto-placentaria, pero no son excretados por la leche
materna.
Tabla 2. Diferencias farmacolgicas entre el acenocumarol y la warfarina.
Acenocumarol
Warfarina
Vida media
Inicio de efecto
Accin teraputica
Finalizacin efecto
3-6 horas
1-2 das
2-4 das
2-3 das
30-40 horas
1,5-3 das
4-6 das
3-5 das
Contina
Anticoagulantes y
antiagregantes
29
Acenocumarol
Warfarina
Sintrom
Aldocumar y Tedicumar
1-4 mg
1-3-5-10 mg
Va de administracin
Oral
N. de tomas al da
Una
Una
1
2
2,5-3
5
1-8
2-10
24-48 horas
36-72 horas
< 2 das
< 5 das
Menor
Mayor
Heptica
Heptica
Eliminacin
Renal
Renal
3-11
31-51
Nombre comercial
Presentacin
Caractersticas
Implicaciones clnicas
Farmacocinticas:
Absorcin completa
Escasas interferencias
Vida media:
Acenocumarol: 24 horas
Warfarina: 36 horas
Farmacodinmicas:
Anticoagulantes y
antiagregantes
30
La gran variabilidad individual de respuesta al tratamiento con anticoagulantes orales es debido a diferencias en:
La absorcin.
Aclaramiento metablico.
Respuesta hemosttica a las concentraciones plasmticas de estos medicamentos.
Polimorfismo del citocromo P450.
Indicaciones
Las indicaciones del tratamiento anticoagulante oral se han ampliado en los ltimos aos.
Ms pacientes de mayor edad se benefician de ellos dado el establecimiento de valores de
anticoagulacin eficaces, con mnimos riesgos iatrognicos. La necesidad de iniciar un tratamiento anticoagulante viene determinada por la existencia de factores de riesgo en el
paciente.
Tabla 4. Limitaciones de los antagonistas de la vitamina K.
Limitacin
Consecuencia
Dosis variables
Costes
Teratogenicidad
Contraindicado en el embarazo
Anticoagulantes y
antiagregantes
31
Relativas
Falta de colaboracin o escaso nivel mental.
Imposibilidad de seguimiento adecuado.
Apoyo social o familiar insuficiente.
Alcoholismo.
Sndrome de malabsorcin intestinal.
Historia de convulsiones no controladas.
Sncopes recurrentes.
Pericarditis con derrame.
Embarazo.
Historia clnica de lcera gstrica reciente y recidivante.
Enfermedad heptica severa.
Ciruga reciente del sistema nervioso central (SNC) u ocular.
Coagulopatas.
Anticoagulantes y
antiagregantes
32
Osteoporosis
La vitamina K influye en la mineralizacin sea a travs de varias protenas con residuos carboxiglutmicos. Los ACO pueden inducir osteoporosis al aumentar la actividad de los osteoclastos, lo que conlleva un descenso de la masa sea, en especial en los antcoagulados de
forma crnica.
Teratogenicidad
La prevalencia de anomalas es del 6%. Pertenecen segn la Food and Drug Administration (FDA)
al grupo D de categora de frmacos para el empleo durante la gestacin. Producen alteraciones
anatmicas en el feto, en vas respiratorias superiores y a nivel seo (condrodisplasia epifisaria).
Necrosis cutnea
Placas rojo-vinosas en extremidades, mamas y genitales que tienden a la ulceracin. Suelen aparecer entre el tercer y octavo da de inicio de tratamiento. Se atribuye a trombosis en la microcirculacin consecuencia del descenso de las protenas anticoagulantes C y S.
Alopecia
Reacciones alrgicas
Anticoagulantes y
antiagregantes
33
Intolerancia gastrointestinal
Prurito, urticaria
Anticoagulantes orales en situaciones especiales
Mujer en edad frtil
Ante la sospecha de un posible embarazo en una mujer en tratamiento con ACO se debe realizar un test de gravidez, si resulta positivo o dudoso, se suspendern y se iniciar la profilaxis
antitrombtica con HBPM; el control se llevar a cabo midiendo los niveles de anti-Xa.
No estn contraindicados los anticonceptivos orales o cutneos, as como el uso del DIU; este
ltimo habr de retirarse si se producen hemorragias.
Lactancia
No est contraindicada, algunos autores no la aconsejan porque, aunque en poca cantidad, se
eliminan por la leche, pudiendo originar un mayor dficit de factores dependientes de la vitamina K que ya de por s presentan los lactantes, secundario a su inmadurez heptica.
Dieta y alcohol
No hay alimentos prohibidos; se puede y se debe comer de todo, teniendo en cuenta las restricciones propias de la patologa de base. Si se inician dietas especiales, sobre todo vegetarianas, habr de tenerse en cuenta, ya que influir en la razn internacional normalizada
(INR) y la dosis semanal de ACO; se necesitarn controles ms frecuentes al inicio de las
mismas. Al contrario, cuando se vayan a suspender tambin se debern ajustar las dosis
semanales.
Se aconseja no realizar cambios bruscos y mantenidos en la dieta habitual de los pacientes anticoagulados.
El alcohol potencia el efecto de los ACO; se puede tomar en escasa cantidad. El hbito alcohlico es una contraindicacin para el inicio de este tratamiento.
Inyectables y vacunas
La va de eleccin para la administracin de vacunas e inyectables en pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes orales es la subcutnea, se desaconseja la va intramuscular, debi-
Anticoagulantes y
antiagregantes
34
Anticoagulantes y
antiagregantes
35
El resultado debe elevarse a una potencia llamada ISI (ndice de Sensibilidad Internacional)
que compara las distintas tromboplastinas con una tromboplastina que se utiliza como control
consensuado internacionalmente. Cada preparado de tromboplastina tiene su propio ISI. El ISI
ms sensible es el 1, que corresponde a la tromboplastina de referencia internacional; se recomienda que los laboratorios trabajen con reactivos con ISI 1,2.
Escasa
sensibilidad en
pacientes con
coagulopatas
preexistentes
Tromboplastinas
con ISI > 1,2
Diferencias entre
autoanalizadores
Clculo incorrecto
del INR al utilizar
un control
inadecuado
Interferencia con
el anticoagulante
lupico
Dosificacin
Existen dos rangos teraputicos cuando se utiliza el INR:
INR entre 2 y 3 para la mayora de las indicaciones antitrombticas.
INR entre 2,5 y 3,5 para portadores de prtesis valvulares mecnicas, episodios trombticos
recurrentes y portadores de anticuerpos antifosfolpido.
Dosis inicial
No existen parmetros demogrficos ni informacin clnica objetiva que pueda predecir en un
paciente que es tratado por primera vez, cundo se alcanzar el nivel ptimo de anticoagulacin. Se sospecha que la dosis de choque frecuentemente administrada en el medio hospitalario no ofrece ninguna ventaja. No se disponen de datos en cuanto a la dosis ideal de acenocumarol, pero se ha sugerido que la dosis inicial de 2 mg sera la ms adecuada para un paciente
estndar de 70-80 kg (recomendacin 2 A); con peso inferior a 50 kg o mayores de 80 aos se
recomienda una dosis de inicio de 1 mg/da.
Anticoagulantes y
antiagregantes
36
Se aconseja que los pacientes tomen su medicacin siempre a la misma hora, entre las 19:00 y las
20:00 horas, con el fin de que el descenso y el dficit de los factores de coagulacin vitamina K dependientes sea estable y sin fluctuaciones, se encuentre alejado de las comidas optimizando la absorcin
y, adems, nos permita modificar la dosis el mismo da si encontramos un INR fuera de rango.
El primer control analtico se realizar a las 72 horas.
Dosis de mantenimiento
Tres son las principales decisiones que debemos adoptar en el manejo de ACO en pacientes
ambulatorios:
1. Cundo ajustar dosis: no existe consenso; algunos expertos preconizan el cambio de dosis
hasta conseguir dos INR en rango teraputico, mientras que otros sugieren que se realice
cuando los valores sean superiores o inferiores en 0,3 del rango considerado teraputico.
2. Cunto debe cambiarse la dosis: mdicos con experiencia en ACO suelen prescribir un cambio entre un 5 y un 20% de la dosis total semanal para corregir una alteracin moderada del
INR. Otros autores utilizan frmulas matemticas (prediccin bayesiana) para alcanzar el
nivel ptimo de anticoagulacin (tabla 5).
Tabla 5. Normas generales.
Anticoagulantes y
antiagregantes
37
Anticoagulantes y
antiagregantes
38
Interacciones
Las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de los ACO se alteran por: cambios en
los niveles de vitamina K provocados por modificaciones de la dieta y de la absorcin de la
misma; cuadros de diarrea y sndromes de malabsorcin; enfermedades hepticas, que pueden
potenciar o inhibir el efecto de estos frmacos; factores genticos que influyen en la respuesta a
los ACO (p. ej.: presencia o ausencia de mutacin del gen 2C9 del citocromo P450), y asociacin con muchos frmacos, que pueden actuar como potenciadores e inhibidores cuando se
administran conjuntamente con el TAO.
Las interacciones farmacolgicas pueden complicar cualquier tratamiento al incrementar o
disminuir de forma nociva las acciones del frmaco, las interacciones pueden depender de
cambios en la eliminacin del medicamento o en la respuesta al mismo sin que cambien los
niveles del producto medicamentoso. Es importante incluir las interacciones en el diagnstico diferencial de cualquier respuesta inusitada durante la administracin de un medicamento.
La anamnesis farmacolgica meticulosa debe incluir una revisin de los frmacos que recibe y ha recibido la persona. Tambin hay que averiguar el uso de agentes que no son sealados voluntariamente durante el interrogatorio, como productos que se obtienen sin receta
(over-the-counter, OTC), suplementos nutricionales y agentes tpicos, como las gotas para
los ojos (anexos II, III, IV y V).
Anticoagulantes y
antiagregantes
39
Anexo I
Indicaciones de la anticoagulacin oral.
Duracin
2-3
3-6 meses
2,5-3,5
Tromboembolismo pulmonar:
Esencial
Secundario a postoperatorio, postraumtico
Recidivas de TEP
2-3
2-3
2,5-3,5
6 meses
6 meses
Indefinido
2-3
Indefinido
(salvo cambio
en la situacin clnica)
2-3
Indefinido
2-3
Indefinido
2-3
Indefinido
2-3
Indefinido
2-3
3 meses
Indefinido
2,5-3,5
2-3
Indefinido
Indefinido
2-3
2-3
3 meses posciruga
Indefinido
2-3
2,5-3,5
Indefinido
Indefinido
Miocardiopata dilatada:
Con fraccin de eyeccin (FE) < 25% o ICC
Infarto agudo de miocardio anterior extenso si (grado 1A):
Trombo mural por ECO
FE < 35%
Prtesis mitral mecnica (grado 1A)
Otras prtesis mecnicas
Bioprtesis valvular (grado 1C):
FA crnica y aurcula izquierda > 55 mm
Embolia previa
Trombo mural
Sndrome antifosfolpido:
Sin factores de riesgo (grado 1A)
Con factores de riesgo o ETV previa (grado 2C)
Si embolia pese a ACO con INR adecuado
Anticoagulantes y
antiagregantes
40
Anexo II
Circunstancias que modifican los niveles de ACO.
Reducen el efecto:
Las dietas con vegetales crudos y frutas (con gran contenido en vitamina K).
El embarazo.
Sndrome nefrtico.
Hipotiroidismo.
Resistencia hereditaria a warfarina.
Los barbitricos, carbamazepina, colestiramina, efavirenz, griseofulvina, penicilina, diurticos, rifampicina, fenitona, por motivos
farmacodinmicos.
Aumentan el efecto:
Senectud.
La esteatorrea, malabsorcin, malnutricin.
La enfermedad hepatobiliar.
Insuficiencia cardiaca congestiva.
Fiebre.
Cncer.
Hipertiroidismo.
El tratamiento con antibiticos de amplio espectro (provocan dficit de vitamina K).
Mltiples frmacos: p. ej., paracetamol*.
* Una importante revisin clasific, segn grados de evidencia, algunas drogas y alimentos, en categoras que permiten definir la probabilidad de interaccin con la warfarina:
nivel I, interaccin altamente probable; nivel II, probable; nivel III, posible, y nivel IV, dudosa. En esta clasificacin el paracetamol se ubic en nivel II (potencia el efecto anticoagulante), el alcohol (con enfermedad heptica) en el nivel I (potencia el efecto) y alimentos ricos en vitamina K en el nivel I (inhibicin del efecto).
Anexo III
Contenido en vitamina K de algunos alimentos.
Contenido de vitamina K
Col
729
T verde
712
Nabo verde
650
Contina
Anticoagulantes y
antiagregantes
41
Espinacas
415
Brcoli
175
Lechuga
129
Repollo
125
Berro
80
Esprragos
57
Judas verdes
40
Caf
38
Espinaca, coliflor, col rizada, coles de Bruselas, t verde, alfalfa, hojas de castao de Indias,
cilantro, amaranto, perejil, menta, brcoli, grelos, hojas de rbano, alcachofa, ortigas,
piel de pepino, aguacate, endibia, algas marinas.
Guisantes, hojas verdes de lechuga, judas verdes, legumbres, esprragos, zanahoria, apio,
piel de manzana y ciruela, aceite de soja, maz, pltano, hgado y riones, pistachos,
tomate verde.
Medicinas alternativas
Potencian: ajo (grandes cantidades) o perlas de ajo, ginkgo biloba, salvia, papaya, matricaria,
zumo de pomelo, aceite de lino o linaza.
Inhiben: ginseng, coenzima Q10, t verde, hierba de San Juan, soja.
No alteran: jalea real, manzanilla, jengibre, valeriana. No hay datos sobre la homeopata.
Otros
Anexo IV
Listado de frmacos y sus interacciones.
Potenciadores
Analgsicos y antiinflamatorios
AAS
Tramadol
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Fenilbutazona
Naproxeno
Dipirona (metamizol)
Inhibidores
Sin interferencia
Paracetamol
Codena
Diclofenaco
Ibuprofeno
Ketorolaco
Meloxicam
Contina
Anticoagulantes y
antiagregantes
42
Potenciadores
Antibiticos
Cotrimoxazol
Eritromicina
Claritromicina
Penicilina
Ampicilina
Cefazolina
Aztreonam
Isoniacida
Cloranfenicol
Tetraciclinas
Quinolonas (cido nalidxico, norfloxacino,
ciprofloxacino, afloxacino)
Metronidazol
Ketoconazol
Antifngicos y antivirales
Miconazol
Fluconazol
Ketoconazol
Inhibidores de las proteasas (saquinavir, ritonavir)
Interfern (alfa y beta)
Hipolipemiantes
Estatinas (lovastatina, fluvastatina, simvastatina)
Fibratos
Inhibidores
Sin interferencia
Rifampizina
Dicloxacilina
Nafcilina
Amoxicilina
cido clavulnico
Acitromicina
Josamicina
Vancomicina
Aminoglucsidos
Fosfomicina
Mebendazol
Griseofulvina
Colestiramina
Colestipol
Antidiabticos
Sunfonilureas
Insulina
Resto de antidiabticos orales
Antigotosos
Alopurinol
Sulfinpirazonas
Cardiotnicos y diurticos
cido etacrnico
Pravastatina
Colchicina
Espironolactona
Clortalidona
Digoxina
Tiacidas
Bumetadina
Furosemida
Atenolol
Esmolol
Acebutolol
Diltiacem
Nifedipino
Verapamilo
Metildopa
Prazosn
Contina
Anticoagulantes y
antiagregantes
43
Potenciadores
Inhibidores
Sin interferencia
Inhibidores de la enzima
conversora de la
angiotensina (IECA)
Antiulcerosos
Cimetidina
Omeprazol
Ansiolticos y antidepresivos
Hidrato de coral
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
Inhibidores de la captacin de serotonina (ICS):
paroxetina, fluoxetina, sertralina
Anticonvulsivantes
cido valproico
Fenitona
Otros
Antineoplsicos: ciclofosfamida, metotrexato
Vitamina E
Sucralfato
Pantoprazol
Famotidina
Hidrxido de aluminio
Algamato
Magaldato
Barbitricos
Glutetimida
Benzodiazepinas
Meprobamato
Antidrepresivos tricclicos
Mianserina
Fenobarbital
Primidona
Carbamazepina
Fenitona
Vitamina K
Ergotamina
Levodopa
Antihistamnicos
Lactulosa
Anexo V
Hierbas medicinales.
Planta medicinal
Usos
Efectos farmacolgicos
Interaccin
Hiprico
Hypericum perforatum
Antidepresivo
Ansioltico
Constipacin, fotodermatitis,
mareo, boca seca, alteraciones
del sueo, nuseas, vmitos, vrtigos
Disminuye INR
Anglica
Angelica sinensis
Efectos estrognicos,
antiinflamatorios, vasorrelajantes
Trastornos ginecolgicos y
circulatorios
Incrementa INR
Contina
Anticoagulantes y
antiagregantes
44
Planta medicinal
Usos
Efectos farmacolgicos
Interaccin
Ajo
Allium sativum
Hipolipemiante, antiagregante,
antihipertensivo, antiplaquetario,
antiparasitario, antioxidante,
antitrombtico
Incrementa INR
Alga parda
Fucus vesiculosus
Incrementa INR
Danshen
Hemorragias
Incrementa INR
Ginseng
Panax ginseng
Ginkgo
Ginko biloba
Incrementa INR
Jengibre
Zingiber officinale
Antiemtico
Antiespasmdico
Incrementa INR
Manzanilla
Matricaria chamomilla
Antimigraosa, sedante
Incrementa INR
Kava-Kava
Piper methisticum
Ansioltico
Incrementa INR
Papaya
Carica papaya
Incrementa INR
Sauce blanco
Salicis cortex
Incrementa INR
Cambronera
Lycium barbarum
Incrementa INR
Palmito salvaje
Serenoa repens
Incrementa INR
Anticoagulantes y
antiagregantes
45
Coronariopatas
400.000- 600.000
Embolismo pulmonar
200.000
Accidentes de trfico
42.815
Cncer de pulmn
40.200
SIDA
14.478
Anderson FA, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003; 107(23 Suppl. 1):I9-16
Anticoagulantes y
antiagregantes
46
Tabla 7. FR mayores.
Predisponentes crnicos
Desencadenantes agudos
Genticos:
Trombofilias
Hospitalizacin
Ciruga
Adquiridos:
Edad
Obesidad
Cncer (quimioterapia)
Pleja EE.II.
Tratamiento estrgenos
Embarazo/puerperio
Enfermedad mdica mayor
Mixtos:
ETV previa
Hiperhomocisteinemia
Niveles altos de VIII, IX, XI
Ho WK, Hankey GJ, Lee Ch. et al., Med J Aust. 2005; 182:476-81.
Generales
Edad
Ciruga de fracturas
Neoplasias
ETEV previa
Fracturas
Marcapasos
Embarazo/puerperio
Viajes prolongados
Tabaquismo
Genticos (trombofilias)
Obesidad
Mutacin 20210A
Varices
Protrombina
Tromboflebitis superficial
Factor V Leiden
SAFL primario
Dficit AT, PC, PS
Disfribrinogenemias
EPOC descompensada
Sndrome nefrtico
Infeccin gave. Sepsis
Infarto agudo de miocardio
Insuficiencia cardiaca
Enfermedad inflamatoria intestinal
SAFL adquirido
Insuficiencia renal crnica
Mieloma
Contina
Anticoagulantes y
antiagregantes
47
Generales
Hiperhomocisteinemia
Hemoglobinuria paroxstica
Dficit plasmingeno
Tratamiento antipsictico
Quemaduras
AT: antitrombina, EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica, ETEV: enfermedad tromboemblica venosa, MMII: miembros inferiores, PC: protena C,
PS: protena S, SAFL: sndrome antifosfolpido, THS: tratamiento hormonal sustitutivo.
Tomado de Carrasco Carrasco JE, Polo Garca J, Daz Snchez S. Prevencin de la enfermedad tromboemblica venosa en pacientes ambulatorios con patologa
mdica. Semergen 2010; 36:150-62.
Heparina
La heparina, descubierta en 1916 por McLean de extractos de hgado de perro. En 1918, Howell
demostr la accin anticoagulante in vivo, denominndola heparina por su origen heptico. En
1936, Best logr la purificacin de la heparina.
Clasificacin
Heparina no fraccionada (HNF).
Heparina de bajo peso molecular (HBPM).
Anticoagulantes y
antiagregantes
48
Est contraindicada en ciruga cerebral y ocular, y no debe utilizarse cuando el paciente tiene
un riesgo alto de hemorragia: hemofilia, trastornos plaquetarios, hemorragia activa grave,
hemorragias cerebrales, etc.
CH2OSO3
O
NH
O3SOH2C
R
O
OOC
OCO
OH
SO3
O3SO
NH
OH
HO
HO
CH
CH2OSO3
OSO3
NH
O
SO3
Heparinasa
Tomado de Polo Garca J, Mart Canales JC, Carrasco Carrasco E, Sorroche Baldomero J, Barquilla Garca A. Manejo de la Anticoagulacin en Atencin Primaria.
Ed.: Profrmaco. 2, Barcelona 2007.
Anticoagulantes y
antiagregantes
49
ATIII
IIa
A
HNF
ATIII
Xa
C
ATIII
Xa
HBPM
Pentasacrido esencial
B
HNF
Tomado de Polo Garca J, Mart Canales JC, Carrasco Carrasco E, Sorroche Baldomero J, Barquilla Garca A. Manejo de la anticoagulacin en Atencin Primaria.
Ed.: Profrmaco.2, Barcelona 2007.
Anticoagulantes y
antiagregantes
50
FT-VIIa
XII
XI
Heparina
IX
Antitrombina
VIII
Xa
Va
Protrombina
Trombina
XIII
Fibringeno
Fibrina
Indicaciones
La necesidad de iniciar un tratamiento anticoagulante viene determinada por la existencia de factores de riesgo en el paciente. Factores de riesgo (FR) son las condiciones, congnitas o adquiridas
que se asocian a un aumento de incidencia de la enfermedad. Existen numerosos FR para la ETE
pero hay unos factores ms importantes que otros y el riesgo se incrementa si se asocian varios en
un mismo paciente (tablas 9 y 10 de heparinas).
Anticoagulantes y
antiagregantes
51
En los grupos de pacientes con factores de riesgo (tablas 7 y 8), la prevencin de la ETV, ya
sea mediante medidas farmacolgicas o fsicas (tabla 11), es la mejor estrategia. La profilaxis
de ETV se aplica cuando los beneficios superan a los riesgos. Las decisiones de prescripcin
de profilaxis se toman combinando los conocimientos aportados por la bibliografa
(tabla 12), el conocimiento especfico de los factores de riesgo de ETV en cada paciente, la
posibilidad de consecuencias adversas de la profilaxis y la disponibilidad de las opciones en
cada centro sanitario.
Tabla 9. Diferencias entre la HNF y la HBPM.
HNF
HBPM
Peso molecular
12.000-15.000 daltons
Baja
Catabolismo
Mixto
Aclaramiento renal
Vida media
Impredecible
(dosis dependiente)
1 a 2 horas
Predecible
2 a 4 horas (subcutnea)
mxima actividad a las 4 horas
Biodisponibilidad subcutnea
15 al 30%
87 al 96%
Necesidad de monitorizacin
Siempre
Probado y monitorizable
en emergencias
Poco probado y no
monitorizable en emergencias
Relacion anti-Xa/anti-IIa
Peso molecular
Vida media
Biodisponibilidad sc.
Pico de actividad anti-Xa
Enoxaparina
Dalteparina
Tinzaparina
Nadroparina
Bemiparina
3,3-5,3:1
1,9-3,2:1
1,5-2,5:1
2,5-4:1
8:1
4.500
6.000
6.500
4.300
3.600
2,7 horas
2,1 horas
1,5 horas
2,5 horas
5,3 horas
91%
87%
90%
96%
3-5 horas
3-4 horas
4-6 horas
3,5 horas
2-3 horas
sc.: subcutnea.
Anticoagulantes y
antiagregantes
52
Para la profilaxis de ETE existen guas elaboradas por sociedades cientficas, diferenciando
entre el llamado paciente sometido a intervencin quirrgica o el paciente con patologa mdica (tablas 13 y 14).
Mtodos farmacolgicos
Mtodos no farmacolgicos
Grado de recomendacin*
Impacto beneficio/riesgo
Evidencia metodolgica
1A
Claro
1B
Claro
1C+
Claro
1C
Claro
Estudios observacionales
2A
Incierto
2B
Incierto
2C
Incierto
Estudios observacionales
* La claridad del beneficio/riesgo determinar la potencia de la recomendacin. Si la magnitud del efecto es indudable, el grado de recomendacin es 1; si la
certeza y el impacto relativo son menores, el grado de recomendacin es 2.
Anticoagulantes y
antiagregantes
53
Situaciones clnicas
Riesgo alto
Riesgo moderado
4-8%
2-4%
0,4-1,0%
2-4%
1-2%
0,1-0,4%
0,4%
0,2%
0,002%
Frecuencia de accidentes
tromboemblicos:
TVP proximal
10-20%
EP sintomtica
4-10 %
0,2-5%
EP mortal
Pautas profilcticas
recomendadas
Riesgo bajo
ETEV: enfermedad tromboemblica venosa, EP: embolia pulmonar, HBPM: heparina de bajo peso molecular, TVO: trombosis venosa profunda.
Variable segn productos.
Tomado de Nicolaides et al4.
Nicolaides AN, Breddin HK, Fareed J, Goldhaber S, Haas S, Hull R, et al. Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement. Guidelines
compiled in accordance with the scientific evidence. Int Angiol. 2001; 20:1-37.
Ponderacin ajustada
Procesos precipitantes
Procesos asociados
Frmacos
Embarazo/puerperio*
Viajes en avin > 6 horas
Ell activa
Infeccin aguda grave
IC clase III
Neoplasia
DM
Hiperhomocisteinemia
Infeccin por VIH
Parlisis de MM II
TVS previa
S. nefrtico
Trombofilia
TVP previa
Vasculitis (Bechawegener)
Quimioterapia
Contina
Anticoagulantes y
antiagregantes
54
Tabla 14. Gua de estratificacin del riesgo de ETE en patologa mdica (continuacin).
Ponderacin ajustada
Otros
Riesgo ajustado
Recomendacin
1-3
4
>4
ACH: anticonceptivos hormonales; ACVA: accidente cerebrovascular agudo; DM: diabetes mellitus; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; HBPM: heparina de bajo
peso molecular; IAM: infarto agudo de miocardio; ICC: insuficiencia cardiaca crnica; QT: quimioterapia; THS: tratamiento hormonal sustitutivo; TVP: trombosis
venosa profunda; TVS: trombosis venosa superficial.
Medrano Ortega FJ, Navarro Puerto A, Vidal Serrano S, Alonso Ortiz del Ro C, Gutirrez Tous R, Marn Len I, et al. Gua PRETEMED-2007 sobre prevencin de
enfermedad tromboemblica venosa en patologa mdica. Crdoba: SADEMI; 2007.
Producto
Tratamiento de la
ETEV en fase aguda
(UI anti-Xa/kg)
Riesgo estndar
(UI anti-Xa/kg)
Alto riesgo
(UI anti-Xa/kg)
Bemiparina
115/24 h
2.500/24 h
3.500/24 h
Dalteparina
200/24 h
100/12 h
2.500/24 h
5.000/24 h
Enoxaparina
100/12 h
150/12 h
2.000/24 h
4.000/24 h
Nadroparina
86/12 h
172/24 h
2.850/24 h
Tinzaparina
175/24 h
3.500/24 h
4.500/24 h (50/kg/24 h)
Profilaxis de la ETEV
Anticoagulantes y
antiagregantes
55
Situacin
Permanente
Trombofilia
Trombosis idioptica
6-12 meses
Permanente
Tomado de Rocha Hernando E, Hermida Santos J, Panizo Santos C , Pramo Fernndez JA. Tratamiento Anticoagulante. Medicine 2001; 8(53):2.832-43.
Contraindicaciones absolutas
Contraindicaciones relativas
Alergia a la heparina
Trombopenia
Malabsorcin intestinal
Disminuidos psquicos
Epilepsia no controlada
Endocarditis bacteriana
Aneurisma intracerebral
Insuficiencia renal
Insuficiencia heptica grave
Gestacin: ltimas semanas de embarazo o posparto inmediato
Datos obtenidos de la ficha tcnica del producto mdico.
Anticoagulantes y
antiagregantes
56
Anticoagulantes y
antiagregantes
57
Parenteral
1930s
Oral
1940s
Parenteral
Parenteral
Parenteral
1980s
1990s
2000s
Oral
Oral
Inhibidores
directos
FXa
Anticoagulantes y
antiagregantes
58
Figura 8. Anticoagulantes.
Oral
Parenteral
TF/VIIa
TTP889
TFPI (tifacogin)
IX
X
IXa
Rivaroxabn
Apixabn
LY517717
YM150
DU-176b
Betrixabn
Tak 442
VIIIa
Dabigatrn
IIa
Va
AT
Xa
Fondaparinux
Idraparinux
Otamixabn
II
DX-9065a
Fibringeno
Fibrina
Anticoagulantes
Parenteral
Va de
administracin
Oral
Objetivo
Trombina
Trombina
fXa
fXa
Anticoagulantes
actuales
Hixaluridin
Argatrobn
Huridun
Heparina
HBPM
Fondaparinux
Nuevos
anticoagulantes
fIXa
AVE 5026
Idrabiotaparinux
Otamixabn
Trombina
fXa
Otros
AVK
RBO06
Dabigatrn
Etexilato
AZD0837
Rivaroxabn
Apixabn
Edoxabn
Betrixabn
YM150
TAK442
Anticoagulantes actuales y nuevos anticoagulantes con licencia reciente y en estudios avanzados. AVE 5026 es una heparina de ultrabajo peso molecular que
inhibe el fXa y mnimo efecto contra la trombina.
Tomado de Eikelboom JW, Weitz JI. New Anticoagulants. Circulation 2010; 121(13):1.523-32.
Anticoagulantes y
antiagregantes
59
Etexilato de dabigatrn
Profrmaco de dabigatrn es un inhibidor directo especfico, competitivo y reversible de la
trombina, que se administra por va oral; tras la administracin oral, dabigatrn etexilato es
convertido a dabigatrn.
Actualmente, en Espaa est autorizado su uso en la prevencin primaria de episodios tromboemblicos en pacientes adultos sometidos a ciruga programada de reemplazo total de cadera o
rodilla.
Segn refiere su ficha tcnica, el tratamiento debe iniciarse siempre que la hemostasia est asegurada (que el paciente no sangre), despus de 1 hora de la intervencin y antes de las 4 horas postintervencin. La dosis inicial es de 110 mg, y a partir de las 48 horas la dosis recomendada es de
220 mg una vez al da, durante 10 das en prtesis de rodilla y 28-35 das en prtesis de cadera.
En pacientes con insuficiencia renal moderada (ClCr 30-50 ml/min) o ancianos (> 75 aos), la
dosis recomendada es de 75 mg al inicio y 150 mg de mantenimiento.
Las propiedades farmacocinticas del dabigatrn no interaccionan con tabaco, alcohol y no
influye el sexo ni el peso del paciente, no se han demostrado interacciones con las isoenzimas
del citocromo P450 en estudios in vitro. Sin embargo, la coadministracin de amiodarona y quinidina est contraindicada.
El tratamiento con dabigatrn no precisa monitorizacin.
Debido a los resultados obtenidos en el estudio RE-LY, donde se compar dabigatrn etexilato
en la prevencin de ictus en pacientes con fibrilacin auricular no valvular, dabigatrn etexilato en una dosis de 110 mg no fue inferior a warfarina para la prevencin de embolia sistmica
Anticoagulantes y
antiagregantes
60
e ictus, y las tasas de hemorragia mayor fueron menores, mientras que la dosis de 150 mg se asoci con tasas ms bajas de ictus y embolia sistmica; pero con tasas similares de hemorragia
grave es posible que en un futuro cercano sea aprobada esta indicacin en Europa, ya que la
FDA ha autorizado muy recientemente su utilizacin.
Figura 10. Programa de desarrollo clnico de dabigatrn.
Finalizado y publicado
Finalizado y publicado
En curso
Tratamiento de la TEV
Finalizado y publicado
Finalizado y publicado
En curso
Finalizado
En curso
En curso
*Fase II.
PIFA: prevencin del ictus en la fibrilacin auricular, SCA: sndrome coronario agudo, TEV: tromboembolia venosa.
AZD 0837
Es una prodroga que se transforma en el compuesto AR-H067637 y acta como inhibidor especfico de la trombina en el animal de experimentacin; previene la trombosis arterial y venosa.
En voluntarios sanos se observ una prolongacin del tiempo de coagulacin.
Anticoagulantes y
antiagregantes
61
Rivaroxabn
Es un compuesto activo, no profrmaco, de inicio de accin rpido y administracin oral.
Est autorizado en Espaa, al igual que dabigatrn, para la prevencin de episodios tromboemblicos en pacientes adultos sometidos a ciruga programada de reemplazo total de cadera o
rodilla.
Segn la ficha tcnica del producto, la dosis recomendada es de 10 mg, tomada una vez al da.
La dosis inicial debe tomarse entre 6 y 10 horas despus de la intervencin quirrgica, siempre
que se haya restablecido la hemostasia. En los pacientes sometidos a ciruga mayor de cadera se
recomienda una duracin de tratamiento de 5 semanas, y en los sometidos a ciruga mayor de
rodilla se recomienda una duracin del tratamiento de 2 semanas.
Anticoagulantes y
antiagregantes
62
Fase II
Fase III
ODIXa-HIP1
ODIXa-HIP2
ODIXa-KNEE
ODIXa-OD_HIP
RECORD 1
RECORD 2
RECORD 3
RECORD 4
MAGELLON
ODIXa-DVT
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-PE
EINSTEIN-EXT
ROCKET AF
ATLAS
ATLAS
Nmero de pacientes
8.000
> 55.000
*Fase II.
PIFA: prevencin del ictus en la fibrilacin auricular, SCA: sndrome coronario agudo, TEV: tromboembolia venosa.
Apixabn
Se administra por va oral y al igual que todos los de su grupo, como ya hemos comentado, es
un frmaco activo, no necesitando biotransformacin.
Est siendo evaluado en estudios para la prevencin de tromboembolismo venoso y en pacientes que sufren de fibrilacin atrial. El ensayo clnico AVERROES, desarrollado en pacientes con
fibrilacin auricular, revel una evidencia, clnicamente significativa, de reduccin de ictus y
embolismos sistmicos en pacientes con fibrilacin auricular intolerantes o no aptos para recibir tratamiento con antagonistas de la vitamina K tratados con apixabn comparados a los tratados con aspirina.
Otamixabn
Molcula de administracin parenteral, en estudio, para ser utilizada en pacientes con intervencin coronaria percutnea o sndrome coronario agudo.
Anticoagulantes y
antiagregantes
63
Rivaroxabn
Apixabn
Edoxavn
Dabigatrn
Factor Xa
Factor Xa
Factor Xa
Trombina
Administracin
Oral
Oral
Oral
Oral
Profrmaco
No
No
No
> 80
> 50
50
>6
9-14
9-11
14-17
1 vez al da
2 veces al da
1-2 veces al da
1-2 veces al da
Inhibidor potente
de CYP3A4 y
glicoprotena P
Inhibidor potente
de CYP3A4 y
glicoprotena P
Inhibidor potente
de CYP3A4 y
glicoprotena P
Inhibidor bomba
protones
66
25
35
80
Seguridad embarazo
No
No
No
No
Antdoto
No
No
No
No
Objetivo
Biodisponibilidad (%)
Frecuencia de administracin
Interacciones a frmacos
Caractersticas
Warfarina
Nuevos ACO
Inicio de accin
Lento
Rpido
Dosis
Variable
Fijo
Interaccin alimento
No
Interaccin frmacos
Muchas
Pocas
Monitorizacin
No
Vida media
Larga
Corta
Anticoagulantes y
antiagregantes
64
Frmacos antiagregantes
Introduccin
Los llamados frmacos antiagregantes o antiplaquetarios son aquellos que inhiben los mecanismos de activacin y agregacin plaquetar.
El sustrato morfolgico de la enfermedad cardiovascular es la placa aterosclertica y en su etiopatogenia intervienen los llamados factores de riesgo cardiovascular (tabla 22).
Tabla 22. Factores de riesgo cardiovascular.
Los factores de riesgo cardiovascular producen en las clulas del endotelio vascular alteraciones
endoteliales, lo que es conocido como disfuncin endotelial, que provoca la acumulacin y la
oxidacin de lipoprotenas de baja densidad (LDL), originando la infiltracin de monocitos en
el espacio subendotelial que captan lpidos, transformndose en clulas espumosas, desencadenando una respuesta inflamatoria y fibroproliferativa crnica que hace progresar las lesiones
aterosclerticas; su rotura provoca los procesos de adhesin, activacin y agregacin de las plaquetas, y la formacin del trombo.
Anticoagulantes y
antiagregantes
65
Cuando se produce la lesin en la pared vascular, las plaquetas se adhieren al subendotelio por
accin del factor de Von Willembrand que se une al receptor Ib plaquetar; los receptores Gp
Ia-IIb contactan con el colgeno, adems los receptores IIb-IIIa se unen al fibringeno producindose puentes entre las plaquetas; en un siguiente paso se produce la secrecin de grnulos
plaquetarios que contienen adenosindifosfato (ADP), adenosintrifosfato (ATP), serotonina,
etc., que favorecen la agregacin; adems del cido araquidnico de los fosfolpidos de la membrana de la plaqueta, se produce tromboxano A2, que tiene efecto vasoconstrictor y favorecedor de la agregacin (figuras 11, 12 y 13).
Figura 11. Mecanismo de adherencia y agregacin plaquetaria.
Sangre
Plaqueta
IIb IIa
IIIb IIIa
Fibringeno
IIb
IIIb IIIa
IIa
Plaqueta
Ia
VIII
IIIb
Ib
IIIa
VIII
Pared vascular
Lesin
Trombo
Fuerzas
cizallamiento
Adhesin
plaquetar
Activacin
plaquetar
Agregacin
plaquetar
Receptor GpIb/IX
Factor von Willebrand
Colgeno
Fibronectina
Liberacin
contenido granular
Receptor GpIb/IIIa
Fibringeno
Factor von Willebrand
Tomado de Pramo Fernndez JA, Aranguren Azparren A, Prez-Salazar M, Cuesta Palomero B. Antiagregantes Plaquetarios. Medicine, 2001; 8(53):2.823-31.
Anticoagulantes y
antiagregantes
66
Adhesin leucocitaria
Adherencia y entrada
de leucocitos
Migracin
leucocitaria
Internalizacin de
LDL colesterol
Defecto y
permeabilidad
endotelial
Agregacin
de plaquetas
Proliferacin y
migracin de
clulas musculares
Formacin de
clulas espumosas
Hemorragia
de la placa
Formacin
de capa fibrosa
Formacin de
corte necrtico
Acumulacin
de macrfagos
Engrosamiento
de capa fibrosa
Ruptura de la placa
Resumiendo:
1. La adhesin plaquetaria se realiza a travs de receptores especficos.
2. Tras la adhesin, la plaqueta sufre cambios morfolgicos y se produce la activacin plaquetaria, con expresin de nuevos receptores y liberacin de mediadores; esto provoca el aumento de la agregacin y estabilizacin del trombo.
Tabla 23. Clasificacin de los frmacos inhibidores de la funcin plaquetar.
Inhibidores de la agregacin
Inhibidores de la enzima ciclooxigenasa
cido acetilsaliclico
Trifusal
Inhibidores de la enzima tromboxano-sintasa y receptores tromboxano. Si bien han mostrado efectos beneficiosos en modelos animales, los
resultados no han podido confirmarse en la clnica humana.
Contina
Anticoagulantes y
antiagregantes
67
Frmaco
Mecanismo de accin
y dosis diaria
Inhibe
agregacin
AAS
Inhibidores de la
ciclooxigenasa
75-325 mg
Triflusal
Inhibidores de la
ciclooxigenasa
600-900 mg
Dipiridamol
Inhibidor de la
fosfodiesterasa
200-400 mg
Ticlopidina
Clopidogrel
Interacciones
Nombre
comercial
Gastrointestinales
AVC hemorrgicos
Anticoagulantes
orales, IECA,
metotrexato, AINE
Adiro
Tromalyt
Gastrointestinales
AVC hemorrgicos
Anticoagulantes
orales, IECA,
antineoplsicos, AINE
Disgren
No
No
Cefalea, vrtigo,
diarrea, angor
Adenosina
Persantin
Neutropenia,
agranulocitosis
diarrea, nuseas,
erupcin cutnea
Antiagregantes,
anticoagulantes,
fenitona, ciclosporina
Tiklid
No
Gastrointestinales
Hemorragias
Erupcin cutnea
Anticoagulantes
orales, AINE
Iscover,
Plavix
Tomado de Barrios Alonso V, Polo Garca J. Isquemia y proteccin a qu paciente antiagrego y con qu? Ed. Medical & Marketing Communications.
Madrid 2009.
Anticoagulantes y
antiagregantes
68
Triflusal
Su estructura qumica es similar a la aspirina. Ejerce su efecto inhibiendo de forma irreversible
la COX-1, bloqueando la formacin de tromboxano; adems, el triflusal y su metabolito inhiben la fosfodiesterasa in vitro y aumentan las concentraciones de AMP cclico en las plaquetas
y el endotelio vascular potenciando el efecto antiagregante.
Figura 14. Mecanismo de accin de los antiagregantes.
ADP
Receptor P2Y
Inhibidores
GP IIb y IIIa
Tienopiridinas
Ticlopidina
Clopidogiel
Pasigral
Cangrelor
Ticagrelor
ADP
Activacin
Receptor de
fibringeno
IIIb
Trombina
IIIa
PARx
Sntesis TxA2
Antagonistas
PARs
Aspirina
Adhesin
Anticoagulantes y
antiagregantes
69
Clopidogrel y ticlopidina
La ticlopidina y el clopidogrel son derivados de las tienopiridinas, inhiben la agregacin plaquetaria inducida por el ADP y deben ser metabolizados por el hgado (citocromo P450) para ser
activos. El metabolito activo se une al receptor del ADP (P2Y12) de la membrana plaquetar de
forma irreversible durante toda la vida de la plaqueta.
Dipiridamol
Es una pirimidopirimidina que inhibe la receptacin de adenosina en las plaquetas, clulas
endoteliales y eritrocitos, lo que provoca un incremento local de la concentracin de adenosina
produciendo la inhibicin de la agregacin plaquetar; tambin se le han atribuido propiedades
vasodilatadoras.
Cilostazol
Su efecto antiagregante y vasodilatador es producido inhibiendo la fosfodiesterasa III.
Prasugrel
Es una tienopiridina que para ser activa debe metabolizarse en el hgado; su efecto antiagregante es por bloqueo irreversible del receptor P2Y12.
Ticagrelor
Es una ciclopentiltriazolopirimidina que inhibe de manera directa y reversible el receptor P2Y12
plaquetario.
Cangrelor
Es un anlogo de ATP inhibidor reversible del receptor P2Y12, de administracin intravenosa.
Elinogrel
Es un inhibidor del P2Y12 de accin directa y reversible, puede administrarse por va oral o
intravenosa. Actualmente se encuentra en estudios de fase II y ha mostrado inicio de accin
rpido.
Picotamide
Inhibe el tromboxano A2 (TXA2) y receptores de TXA2 sintetasa; adems de la inhibicion de
la agregacin plaquetaria parece que tiene otros efectos, como disminuir el tono vascular y
reducir la proliferacin de clulas musculares lisas.
Anticoagulantes y
antiagregantes
70
Tabla 25. Recomendaciones sobre AAS para la prevencin primaria de las enfermedades
cardiovasculares de la US Preventive Services Task Force (USPSTF).
Hombres
45-79 aos
Mujeres
56-79 aos
Hombres
< 45 aos
Mujeres
< 55 aos
No fomentar el
uso de AAS en
prevencin de
IAM
No fomentar el
uso de AAS en
prevencin de
IAM
Hombres y mujeres
80 aos
Sin recomendacin
I (Insuficiente)
Para determinar si el beneficio potencial de IAM o ictus prevenidos supera el potencial aumento de HGI, se debe considerar tanto la edad como el riesgo
cardiovascular a 10 aos, en base a los datos de Framingham.
Mujeres
45-59 aos
4%
55-59 aos
3%
60-69 aos
9%
60-69 aos
8%
70-79 aos
12%
70-79 aos
11%
Esta tabla es aplicable a adultos que no ingieran AINE y sin afeccin gastrointestinal superior o historia de lcera. El uso de AINE en combinacin con AAS
cuadruplica aproximadamente el riesgo de HGI severa en comparacin con AAS solo.
Anticoagulantes y
antiagregantes
71
La Asociacin Americana de Diabetes recomienda desde hace aos el uso de AAS en dosis bajas
(75-162 mg/da) para la prevencin primaria de episodios cardiovasculares en todo paciente
diabtico mayor de 40 aos y entre los 30 y 40 aos en los diabticos con algn otro factor de
riesgo cardiovascular.
Indicacin
Recomendacin
1-AAS
Angina estable
2-clopidogrel
Duracin
del tratamiento
Grado
recomendacin*
Indefinido
1A
Como alternativa
Indefinido
1C
Indefinido
Durante los primeros meses
(mximo 1 ao)
1A
Ms efectiva
que AAS sola
Ms efectiva
que AAS sola
Indefinida
Beneficio en los 3 primeros meses
1A
Con ACTP
AAS
Clopidogrel + AAS
Sin ACTP
AAS
Clopidogrel + AAS
Con ACTP
AAS
Indefinido
1A
1-AAS
Indefinido
1A
Indefinido
1A
AAS
Indefinido
1A
1-AAS
Indefinido
1A
Indefinido
1A
SCASEST
SCACEST
Observaciones
IAM previo
2-clopidogrel
AVC isqumico agudo
AVC previo
2-clopidogrel
Como alternativa**
Como alternativa**
* Grados de recomendacin de agentes antitrombticos, definido por Guyatt. Grado 1 significa que los beneficios sobrepasan claramente a los riesgos, problemas
y costes. Grado 2 indica que el balance entre el equilibrio y el riesgo es bastante incierto. La calidad metodolgica de la evidencia existente se resume como A, B
o C para indicar una confianza decreciente en la recomendacin debido a debilidad metodolgica, resultados inconsistentes, generalizacin de los resultados o
estudios observacionales.
** En caso de sangrado GI se tiene que valorar la proteccin con inhibidores de la bomba de protones (IBP) antes que indicar clopidogrel.
Patrono C et al. Bachmann F, Baigent C, et al. Documento de consenso de expertos sobre el uso de agentes antiplaquetarios. Rev Esp Cardiol 2004;
57:963-80.
Anticoagulantes y
antiagregantes
72
Anexos
Frmacos anticoagulantes
En Espaa, el anticoagulante oral ms utilizado es el acenocumarol (Sintrom), pero tambin
existe la warfarina, aunque es ms utilizado en otros pases, como EE.UU.
Adems de los anticoagulantes orales existen otros frmacos anticoagulantes, como es la
heparina, que es de dos tipos: la heparina no fraccionada y la heparina de bajo peso molecular.
Los llamados nuevos anticoagulantes, como son el dabigatrn, rivaroxabn o apixabn actualmente autorizados en Espaa, con unas indicaciones y uso limitado, pero con un futuro prometedor debido a los resultados que se van obteniendo en estudios.
Qu es la anticoagulacin?
Con el tratamiento anticoagulante pretendemos disminuir el riesgo de formacin de trombos.
El mecanismo de accin de los frmacos anticoagulantes es la inhibicin del mecanismo de coagulacin.
Anticoagulantes y
antiagregantes
73
Anticoagulantes y
antiagregantes
74
Anticoagulantes y
antiagregantes
75
Grupo
Evitar
Precaucin
Recomendados
Aparato locomotor
Aumentan efecto:
Alopurinol, mesalazina
Aumentan efecto:
AAS, fenilbutazona, diflunisal, fenoprofen,
furbiprofen, cido mefenmico,
indometacina, ketoprofeno, piroxicam,
sulindac, sulfinpirazona, dipironas,
paracetamol a altas dosis, tramadol,
dextropropoxifeno, glucosamina, rofecosib,
celecoxib.
Antiinfecciosos/
antimicticos
Aumentan efecto:
Clotrimazol, fluconazol,
ketoconazol, metronidazol,
tetraciclinas, norfloxacino,
trimetropim, sulfonamidas,
claritromicina.
Disminuyen efecto:
Rifampicina, griseofulvina7
Aumentan efecto:
Cefalosporinas 2. y 3. generacin,
aminoglucosidos, eritromizina, azitromicina,
clindamicina,cloxacilina, aztreonam,
isoniazida. cido nalidxico, penicilina G a
altas dosis, quinina, cloranfenicol,
quinolonas, vancomicina.
Disminuyen efecto:
Dicloxacilina
Aumentan efecto:
Cimetidina, omeprazol, anticidos con Mg,
cisaprida
Disminuyen efecto:
Sucralfato, mesalazina, misoprostol
Digestivo
Contina
Anticoagulantes y
antiagregantes
76
Grupo
Evitar
Precaucin
Recomendados
Cardiovascular
Amiodarona, ticlopidina
Aumentan efecto:
Quinidina, propafenona, dipiridamol,
diazxido, cido etacrnico, propanolol,
metoprolol, metildopa, fosinopril,
pentoxifilina
Disminuyen efecto:
Espironolactona, indapamida, clortalidona
Endocrino
Aumentan efecto:
Insulina, glibenclamida, ciproterona,
Acarbosa, anabolizantes esteroideos,
finasteride, metformina, repaglinida
prednisona en dosis elevadas, tolbutamida,
tiroxina, glucagn, danazol, propiltiouracilo,
clorpropamida, carbimazole, raloxifeno,
sulfonilureas
Disminuyen efecto:
Estrgenos, anticonceptivos orales
Hipolipemiantes
Aumentan efecto:
Bezafibrato, clofibrato,
fenofibrato
Disminuyen efecto:
Colestiramina
Aumentan efecto:
Gemfibrozilo, cido nicotnico, probucol,
lovastatina, sinvastatina, fluvastatina
Disminuyen efecto:
Colestipol
Sistema nervioso
Aumentan efecto:
IMAO
Disminuyen efecto:
Barbitrico, fenitona (potencia
inicialmente)
Aumentan efecto:
Antidrepesivos tricclicos, paroxetina,
primidona
Disminuyen efecto:
Carbamazepina, haloperidol, mianserina,
trazodona, clordiazepxido, glutetimida
Benzodiazepinas, meprobamato,
ergotamina, levodopa, biperideno,
fluoxetina, sertralina, citalopram,
venlafaxina, valproato, etosuximida,
rivastigmina, donecepilo, clorpromacina,
haloperidol, olanzapina, risperidona
Vitaminas
Aumentan efecto:
Vitaminas A y E
Disminuyen efecto:
Vitamina K
Vitamina C, etretinato
Otros
Aumentan efecto:
Alcohol (consumo agudo), disulfiram,
interfern, L-carnitina
Disminuyen efecto:
Alcohol (consumo crnico), xantinas
Bifosfonatos, broncodilatadores,
budesonida, N-acetilcistena, vacuna
antigripal, difenhidramina
Antineoplsicos
Aumentan efecto:
Tamoxifeno, interfern y metotrexato,
5-florouracilo
Disminuyen efecto:
Ciclofosfamida, mitotano, azatioprina,
mercaptopurina, ciclosporina A
Anticoagulantes y
antiagregantes
77
Esprragos
Hojas de mostaza
Remolacha
Brcoli
Quimbomb
Coles de Bruselas
Cebollinas
Col
Perejil
Apio
Chcharos (arvejas)
Ensalada de repollo
Ciruelas
Acelga
Calabaza (zapallo)
Ruibarbo
Diente de len
Chucrut
Achicoria
Coliflor
T, verde
Hojas de nabo
Margarina
Verduras, mezcladas
Mayonesa
Anticoagulantes y
antiagregantes
78
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