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cncer de esfago
Antnio Tavane
Torres de Oliveira
*Cirurgio e chefe do
Departamento de Cirurgia
Oncolgica do Aparelho Digestivo
Alto do Hospital de Cncer de
Barretos; diretor do Research
Institute Against Digestive Cancer
(IRCAD - Latin America)
Contato:
netto123@uol.com.br
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CNCER DE ESFAGO
(CE)
A OITAVA CAUSA
Fatores etiolgicos
CCE e ADC possuem etiologias distintas e definidas (Tabela 1). O risco para ADC atribudo a
uma combinao de fatores alimentares em ntima
associao com a obesidade. O IMC maior que 30
aumenta em 40 vezes o risco de desenvolver ADC
ADC
CCE
+
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
P
?
-
+
+
+
+
Comportamentais:
Tabaco
lcool
Consumo frequente de bebidas muito quentes
Alimentares:
Nitrosaminas defumados/conservas
gua potvel contaminada com nitrogenados
Alimentos contaminados com fungos
Baixa ingesto de micronutrientes (vitaminas A, C, E,
riboflavina, zinco e selnio)
Socioeconmico:
M nutrio
Pobreza
Doenas associadas:
Megaesfago
Esfago de Barrett
Obesidade
Nonepidermolytic palmoplantar keratoderma (tilose)
Sintomas semanais de refluxo
Sndrome de Plummer-Vinson
Hrnia de hiato
Divertculo de Zenker
Histrico de cncer de cabea e pescoo
Histrico de cncer de mama ps-radioterapia
Agentes infecciosos e fsicos:
HPV
HIV e fungos
Helicobacter pylori
- bloqueadores, anticolinrgicos e aminofilinas
Injria custica no esfago
(+) presena de risco; (-) ausncia de risco; (P) fator protetor; (?) resultados
conflitantes; ADC Adenocarcinoma; CCE Carcinoma de clulas escamosas;
HPV Papilomavrus humano; HIV Vrus da imunodeficincia humana.
Estadiamento e tratamento
O CE em sua fase inicial no apresenta sintomatologia, sendo sua
deteco apenas incidental quando o paciente submetido endoscopia digestiva alta de rotina. Os sintomas s aparecem em estgios
avanados. Nesses casos, o principal sintoma a disfagia, presente em
95% dos pacientes, seguido pela perda de peso em 40-50% e por odinofagia em 20%3. Em 50% dos indivduos sintomticos, o tumor geralmente irressecvel ou metasttico no momento do diagnstico. Os
sintomas tardios, como caquexia, tosse, rouquido, pneumonia, choque hemorrgico, dor ssea, convulso, cefaleias, insuficincia respiratria e ictercia6, podero ocorrer em decorrncia da invaso
mediastinal pelo tumor ou por metastatizao para outros rgos.
Em 1997, o AJCC e o UICC definiram o sistema de estadiamento
TNM para o cncer esofgico baseado em uma classificao anatomopatolgica, universalmente utilizada16, em que T corresponde invaso tumoral, N presena de metstases em linfonodos regionais
e M a rgos slidos. Atualmente, o parmetro N considerado mais
importante que a invaso tumoral no estadiamento da neoplasia16. O
estadiamento define se a inteno do tratamento paliativa ou curativa,
alm de refletir no prognstico16,17.
Onco& novembro/dezembro 2013
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Biologia tumoral
Os mecanismos moleculares da carcinognese do CE esto diretamente relacionados com duas grandes classes de genes que codificam
protenas que controlam os processos neoplsicos, promovendo-os
(oncogenes) ou impedindo-os (genes supressores tumorais). Os estudos
moleculares tm mostrado diversas alteraes genticas que levam ao
CE20. Essas alteraes genticas incluem mutaes nos genes TP53, p16
e p15, deleo do RB, amplificao de Ciclina D1 e c-myc, perdas allicas
28
em diversos cromossomos e alteraes das protenas como COX-2, BCl2, HER-2, EGFR, E-caderina21. Alm dos genes descritos, trabalhos recentes que sequenciaram o genoma completo desses tumores
evidenciaram a existncia de mutaes em novos genes, tais como SPG20,
TLR4, ELMO1 e DOCK2, que no estavam anteriormente associados
tumorignese do CE22,23. A sequncia de ocorrncia dessas alteraes genticas em relao progresso do tumor muito importante para diferenciar a etiopatogenia, alm de poder definir e diferenciar as alteraes
moleculares envolvidas nas vias de carcinognese dos dois principais tipos
histolgicos de cncer do esfago (CCE e ADC) (Figura 2).
Epitlio
normal
Metaplasia
de Barrett
Baixo grau
Alto grau
ADC
Superexpresso
TP53
Mutaes
TP53
Esofagite
Hiperplasia
Mutao TP53
Perda allica 17p
Aumento da frao
da fase S e G1
Perda allica 13q14
Superexpresso de
ciclina D1 / COX-2
Hipermetilao e
deleo de CDKN2A
Mutaes do
gene TP53
Perda allica
3p21.3 e 9q31
Hipermetilao
de CDKN2A
Amplificaes de
MYC, EGFR e CCDN1
Mutaes:
TP53, CDKN2A,
SMAD4, ARID1A,
PIK3CA, p16,
SPG20, TLR4,
ELMO1 e DOCK2
Mltiplas perdas
allicas
Amplificao e
superexpresso
de EGFR e HER-2
Vrias delees
Ausncia de
mutao NOTCH1
Mutaes:
TP53, p16, RB,
NOTCH1, NOTCH2,
NOTCH3 e FBXW7
Ausncia de mutaes
de K-ras, KIF16B
KIF21B e MYCBP2
Amplificao e
superexpresso
de ciclina D1,
EGFR, HER2 e FGFR2
Mltiplas perdas
allicas
Baixo grau
Alto grau
CCE
sina-quinase25. Quando ativado, promove a ativao intracelular de sinais que regulam o ciclo celular, apoptose, proliferao celular e angiognese26. Esse receptor um alvo teraputico de grande importncia
na neoplasia da TEG25. Sua superexpresso foi detectada entre 30% e
90% dos tumores esofgicos, correlacionando-se com o aumento da
invaso tumoral e pior prognstico26, 27. Com base nesses mecanismos
podemos utilizar o anti-HER, que inclui anticorpos monoclonais (cetuximabe e panitumumabe) ou inibidores de receptor de tirosina-quinase (gefitinibe e erlotinibe)26.
O anticorpo anti-HER-2 (trastuzumabe), em combinao com a
quimioterapia (cisplatina / 5-furacil), pode ser considerado uma opo
de escolha para pacientes com neoplasias da TEG25, 26, proporcionando
maior sobrevida para pacientes com superexpresso e/ou amplificao
de HER-225.
Em relao aos pacientes com CCE de esfago, uma combinao
de cetuximabe com cisplatina/5-furacil foi comparada com a cisplatina/5-furacil e aumentou a eficcia da quimioterapia padro28.
Outro alvo importante tem sido o VEGF, que se encontra superexpresso em 30-60% dos pacientes com neoplasia esofgica26. A utilizao da terapia com alvo molecular especfico como o bevacizumabe
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Concluso
O CE uma neoplasia agressiva constituda por distintos subtipos
histolgicos, que esto associados a diferentes etiologias e consequentemente a vias genticas nicas. O conhecimento das suas bases
moleculares tem permitido no s compreender melhor a sua biologia como tambm auxiliar na busca de biomarcadores de prognstico
e de predio de resposta teraputica e identificar potenciais alvos teraputicos.
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