1.

Hipotlamo
1.1. Generalidades.
Es una estructura nerviosa, constituye menos del 1% del volumen total del
cerebro humano, ejerce efectos importantes sobre el sistema endocrino,
sobre el sistema nervioso autnomo (que controla las acciones involuntarias)
y sobre el sistema lmbico (relacionado con la motivacin y los instintos).
Est situado en torno al tercer ventrculo y en su base, por debajo del tlamo
y por encima de la hipfisis, a la cual est unido por el tallo hipofisario. El
hipotlamo est dividido en varios ncleos diferentes (agregados de cuerpos
neuronales).
Existen nervios que lo conectan con todas las regiones del cerebro. Recibe
nervios que proceden de las zonas ergenas (los genitales y los pezones),
de las vsceras (rganos internos) y del sistema lmbico. Es capaz de
detectar cambios en la osmolaridad de la sangre, y se ve afectado por las
concentraciones de las distintas hormonas presentes en el torrente
sanguneo. De este modo, el hipotlamo es el centro de la regulacin
neuroendocrina, autnoma y homeosttica y acta como un centro
integrador coordinando mensajes del entorno, ritmos, patrones de desarrollo
endgeno, emociones y seales corporales, para producir finalmente, de
una forma integrada, respuestas autnomas tempranas y respuestas
endocrinas relativamente tardas.
El hipotlamo tiene conexiones vasculares con el lbulo anterior

de la

hipfisis. Estos capilares sanguneos se conocen como sistema portal

hipotlamo-hipofisario, y conectan los lechos capilares del hipotlamo con
los lechos del lbulo anterior de la hipfisis. As, permiten que las hormonas
y los factores liberadores que segrega el hipotlamo se desplacen hacia la
hipfisis, donde actan sobre las clulas hipofisarias. Es de esta forma como
las hormonas hipotalmicas se ponen en contacto con sus clulas diana
rpidamente y a elevadas concentraciones, antes de diluirse en la
circulacin general; esta proximidad resulta crucial para la preservacin del
ritmo pulstil neuroreceptor de las neuronas hipotalmicas.

Tambin hay nervios que conectan el hipotlamo con el lbulo posterior de la

hipfisis, a travs del tallo hipofisario. Las hormonas que segrega el
hipotlamo descienden por estas neuronas hasta el lbulo posterior de la
hipfisis, antes de ser liberadas al torrente sanguneo. 1
1.2.

Hormonas Hipotalmicas

Son pptidos de pequeo tamao con actividad fisiolgica exclusiva en

concentraciones elevadas, las cuales se liberan de manera intermitente,
dado que las clulas blanco de la hipfisis anterior responden mejor a la
administracin intermitente de stas hormonas que a una exposicin
continua. Adems tienen accin trfica sobre las clulas hipofisarias.
Las seales que recibe el hipotlamo modulan la liberacin de una
neurohormona determinada, tambin denominada hormona hipotalmica o
hormona liberadora. De aqu es transportada a la hipfisis anterior, donde
alcanza determinados grupos celulares

estimulando o inhibiendo la

liberacin de una hormona hipofisaria, la cual, a su vez, pasar a la

circulacin general para ejercer sus acciones perifricas. 1
A continuacin se citarn algunas de las hormonas ms importantes del
hipotlamo.

Hormona

estimulante

de

la

secrecin

de

hormona

del

crecimiento
Tambin conocida como GHRH (growth hormone releasing hormone).
Existen 3 formas de la hormona; de 44 aminocidos (aa), 40 aa y 37 aa,
siendo la primera la ms importante. En el ser humano, la GHRH esta
codificada por un gen localizado en el cromosoma 20, que da origen a un
precursor de 109 aminocidos. El procesamiento proteoltico de este
precursor dar lugar a las tres formas de la hormona.
Las

neuronas

hipotalmicas

productoras

de

GHRH

se

localizan

principalmente en el ncleo arcuato, desde donde proyectan sus axones a la

eminencia media. Las principales acciones de la GHRH hipotalmica son
estimular la sntesis y la liberacin de GH y la proliferacin de las clulas

somatotropas. Todos estos efectos estn mediados por la unin de la GHRH

a sus receptores especficos localizados en la membrana celular de las
clulas somatotropas.
Los receptores de GHRH pertenecen a la familia de receptores acoplados a
proteinas Gs. Se ha descrito la existencia de sntesis de GHRH en diversos
tejidos intrahipotalamicos, aunque no se conocen otras acciones de esta
hormona. Recientemente se ha propuesto que la GHRH podra estar
implicada en la regulacin del ritmo sueo-vigilia y en el control de la ingesta
pero la importancia fisiolgica de estas acciones no se ha establecido.
Funcin: Acta sobre las clulas somatotropas de la hipfisis, estimulando la
secrecin de la hormona de crecimiento, siendo responsable de la amplitud
de sus picos secretorios. 4

Hormona estimulante de la secrecin de corticotropina.

Tambin conocida como CRH (corticotropin releasing hormone). En el ser

humano, la CRH madura es un pptido de 41 aminocidos que se origina
por procesamiento proteoltico de un precursor de 196 aminocidos,
codificado por un gen que contiene 2 exones y se localiza en el cromosoma
8. Las neuronas productoras de CRH se encuentran distribuidas por
mltiples reas del SNC, pero son especialmente abundantes en el ncleo
para ventricular del hipotlamo.
Sobre la hipfisis, la CRH estimula la transcripcin del gen de la POMC y
aumenta la liberacin de pptidos derivados de esta, entre los que se
encuentra la ACTH, el nico pptido derivado de la POMC cuya importancia
fisiolgica ha sido claramente establecida. Aproximadamente la mitad de las
neuronas productoras de CRH sintetizan tambin ADH. Esta ADH es
liberada conjuntamente con la CRH en la eminencia media, potenciando su
efecto.
La CRH ejerce sus acciones tras unirse a receptores especficos localizados
en la superficie de las clulas corticotropas. Se han identificado hasta el
momento dos receptores de CRH, denominados CRH-R1 y CRH-R2. El

CRH-R1 es la forma expresada mayoritariamente en la hipfisis y, por tanto,

la que presenta una mayor importancia en el control de la sntesis y la
liberacin de ACTH.
Este receptor pertenece a la familia de receptores acoplados a protenas Gs.
El receptor CRH-R2 presenta 3 isoformas (CRH-R2, CRH-R2, CRH-R2),
originadas por una procesamiento alternativo de RNA, pero ninguna de
ellas se detecta en la hipfisis. Adems de sus acciones sobre la hipfisis, la
CRH acta en mltiples reas del SNC regulando diversos aspectos de la
reaccin de respuesta al estrs. En este sentido, la CRH sera uno de los
principales reguladores de dicha respuesta. As, la CRH tiene un importante
efecto anorexigenico, aumenta la ansiedad, la frecuencia cardiaca y la
presin arterial y modula la actividad del sistema inmunitario. Funcin:
Estimular la liberacin de ACTH (Adrenocorticotrofina). 4

Hormona estimulante de la secrecin de hormona tirotropina

Tambin conocida como TRH (thyrotrophin releasing hormone). La TRH fue

la primera hormona hipotalmica caracterizada. Fue descubierta en 1977. En
el ser humano, el gen que codifica a esta hormona se encuentra en el
cromosoma 3, consta de 3 exones y codifica a una protenas de 242 aa. La
TRH es un tripptido. Las neuronas hipotalmicas productoras de TRH se
localizan principalmente en el ncleo paraventricular.
El principal efecto de la TRH es estimular la sntesis y liberacin de TSH en
la adenohipfisis. Tambin es capaz de actuar sobre las clulas lactotropas,
estimulando la secrecin de PRL.4

Hormona liberadora de gonadotropinas

Tambin conocida como Gn-RH (gonadotrophin releasing hormone). Es la

hormona hipotalmica encargada de regular la secrecin de las dos
gonadotropinas hipofisarias.
Antiguamente, esta hormona se denominaba LHRH, ya que se pensaba que
su funcin era estimular solamente la sntesis y liberacin de LH, y que
deba existir una FSH RH, que hara lo propio sobre la sntesis y

liberacin de FSH. Sin embargo, este posible factor estimulador de la

liberacin de FSH no ha podido ser identificado, por lo que hoy en da se
acepta que la GnRH es la responsable de la regulacin de la secrecin de
ambas gonadotropinas. La GnRH es un decapptido de cadena sencilla.
Las neuronas productoras de GnRH se encuentran dispersas por todo el
hipotlamo, aunque son ms abundantes en el ncleo arcuato y en el
hipotlamo anterior.
La GnRH se une a receptores especficos pertenecientes a la familia de
receptores acoplados a protenas Gq, que se localizan principalmente en las
gonadotropas.
Para que la GnRH pueda llevar a cabo sus efectos debe ser liberada de
forma pulstil. La liberacin pulstil de la GNRH depende de la actividad
intrnseca de las neuronas productoras de la hormona, constituyendo lo que
se conoce como generador hipotalmico de pulsos.4
Funcin: Estimula la liberacin de la hormona latinizante (LH) y de la folculo
estimulante (FSH).

Hormona inhibidora de la liberacin de Hormona de Crecimiento

o Somatoestatina.

La SS, tambin denominada SRIF (somatotropin-release inhibiting factor,

factor inhibidor de la liberacin de somatotropina). Aunque el nombre hace
referencia a su capacidad de inhibir la secrecin de GH, la SS ejerce otras
muchas acciones, tanto sobre la hipfisis como sobre otros tejidos. De
hecho, la SS es un pptido ampliamente distribuido por el organismo, siendo
sus principales localizaciones el SNC, el tracto gastrointestinal y el pncreas.
En el ser humano, el gen que codifica la somatostatina se localiza en el
cromosoma 3, consta de 2 exones y da origen a un precursor de 116
aminocidos. El procesamiento proteoltico de este precursor dar lugar a
las dos formas maduras de la hormona, de 14 (SS-14) y 28 (SS-28)
aminocidos. Ambas formas moleculares tienen una actividad biolgica
similar, aunque su distribucin es diferente. La SS-14 es ms abundante en
el cerebro (incluido el hipotlamo), mientras que la SS-28 es ms abundante

en el tracto gastrointestinal y pncreas. Las neuronas somatostatinergicas

implicadas en el control de la secrecin de GH se localizan principalmente
en los ncleos pre ptico, peri ventricular y paraventricular, desde donde
proyectan sus axones hasta la eminencia media. La principal accin de la SS
sobre la hipfisis es inhibir la secrecin de GH. Sin embargo, la SS no inhibe
la transcripcin del gen de la GH, ni la proliferacin de las clulas
somatotropas, por lo que no antagoniza completamente los efectos de la
GHRH. Adems, la SS es tambin capaz de inhibir la secrecin de TSH,
aunque las concentraciones de SS necesarias para alcanzar este efecto son
mucho mayores que las necesarias para inhibir la secrecin de GH. Todos
estos efectos son ejercidos tras unirse a receptores especficos localizados
en la membrana de las clulas diana. Se han identificado 6 receptores de SS
(SSTR1, SSTR2a, SSTR2b, SSTR3, SSTR4 y SSTR5).
Todos ellos estn codificados por genes diferentes, excepto en el caso de
los receptores SSTR-2a y SSTR-2b, que se originan por un procesamiento
alternativo del RNA. Todos los receptores de SS estn acoplados a protenas
G, aunque no todos al mismo tipo. Todos los SSTR se expresan en la
hipfisis, siendo los ms importantes el SSTR2 y el SSTR5 4
Funcin: principalmente inhibe la liberacin de la hormona del crecimiento
(GH), modulando la frecuencia y duracin de sus pulsos de secrecin pero
tambin es capaz de inhibir la secrecin de una variedad de hormonas. 1

Dopamina

La DA es el principal factor hipotalmico responsable de la regulacin de la

secrecin de PRL. A diferencia de lo que ocurre con el resto de las hormonas
adenohipofisarias, la PRL se encuentra sometida a una inhibicin tnica y,
aunque existen diversos factores hipotalmicos capaces de
estimular su liberacin, todava no ha podido demostrarse que exista un PRF
o factor liberador de PRL con importancia fisiolgica. Las neuronas
dopaminergicas encargadas de la regulacin de la secrecin de PRL se
localizan principalmente en el ncleo arcuato del hipotlamo, desde donde
proyectan sus axones a la eminencia media, constituyendo el denominado

sistema tuberoinfundibular. Existen, adems, neuronas dopaminergicas

localizadas en los ncleos arcuato y peri ventricular cuyos axones recorren
el
tallo hipofisario y llegan hasta el lbulo posterior. La DA liberada por estas
neuronas alcanza el lbulo anterior por medio de los vasos portales cortos.
La DA es tambin capaz de inhibir la secrecin de TSH, pero se trata de un
efecto que carece de importancia fisiolgica.
Los efectos de la DA dependen de la estimulacin de receptores D2
localizados en la membrana de las clulas lactotropas y que se encuentran
acoplados a protenas Gi.
La DA inhibe tanto la transcripcin del gen de la PRL como la liberacin de
PRL por las clulas lactotropas. 4
1.3.

Alteraciones hipotalmicas

La estrecha relacin anatmica y funcional entre el hipotlamo y la hipfisis

hace que cuando se lesione cualquiera de los dos, el conjunto deje de
funcionar.
Normalmente, no se describen alteraciones hormonales hipotalmicas, sino
hipofisarias por ser la hipfisis el lugar donde se secretan hormonas, pero se
entiende que el trastorno puede estar en cualquier punto del conjunto. 6
1.4.

Causas de alteraciones

Tambin es frecuente que sean el resultado de tratamientos radiolgicos

(Iatrognicos) y malnutricin.
Trastornos principales de alteracin hipotalmica:
Por exceso o dficit de hormonas, adems, pueden originar

Trastornos psquicos
Somnolencia o irritabilidad
Cefaleas
Anorexia
En algunos casos, problemas visuales si resulta presionado el nervio
ptico.

Obesidad y emaciacin.
Trastornos sexuales.
Hipertemia e Hipotermia.

1.5. Enfermedades congnitas

Sndrome de Kallman dispasia olfato-genital
El sndrome de Kallmann o sndrome de Mosier es una insuficiencia
congnita que se asocia a un hipogonadismo por un dficit en la produccin
de la hormona GnRH (homona liberadora de gonadotropina)
Ese dficit de hormona GnRH puede estar causado por el defecto de un gen,
por lo que este sndrome se considera una enfermedad hereditaria.

Defecto congnito en la base del crneo

Herniacin de hipfisis y tallo pituitario a travs del suelo sellar (encefalocele

basal), que causa hipopituitarismo y diabetes inspida, al tiempo que produce
una distorsin de las conexiones hipotalmicas.

Sndrome del eunuco frtil

Es un dficit aislado de LH. Presenta unos valores de FSH normales y la LH

y la testosterona son bajas. Se caracteriza por eunucoidismo (braza ms
larga que la talla y segmento inferior medido desde el borde superior del
pubis mayor que el superior) y ausencia de clulas de Leydig maduras.
Los testes son de tamao normal y la espermiognesis est conservada

Es

Sindrome de Prader-Willis
una

alteracin

del

cromosoma

15.

Presenta

hipogonadismo

hipogonadotropo con talla baja, obesidad, hiperfagia y retraso mental. 6

1.6. Enfermedades sistemticas

Tuberculosis
A partir de una meningitis basilar o de la presencia de tuberculomas aislados
puede tener lugar una participacin hipotalmica con el consiguiente
compromiso lesional.

Histiocistosis X

Tambin llamada ttambin conocida como enfermedad de Abt-Letterer,

Histiocitosis de clulas de Langerhans y enfermedad de Hand-SchllerChristian.
Es una infiltracin granulomatosa que puede afectar al hipotlamo causando
diabetes inspida, hipopituitarismo e hiperprolactinemia. Se caracteriza por la
presencia de lesiones osteolticas mandibulares o la regin mastoidea. 7

Sarcoidosis

Es una enfermedad granulomatosa sistmica de origen desconocido. La

implicacin clnica de la enfermedad depende de la localizacin de la
inflamacin granulomatosa. Puede provocar fibrosis pulmonar, hipertensin
pulmonar, afectacin cardaca o cutnea. A nivel del sistema nervioso central
puede afectar al hipotlamo, hipfisis, pares craneales y tercer ventrculo, y
provocar somnolencia, hipotermia, aumento de peso e hipofuncin
hipofisaria

(sobre

todo

diabetes

inspida,

hipogonadismo

hiperprolactinemia).
1.7. Tumores
Adenomas Hipofisiarios
De

acuerdo

con

los

hallazgos

neurorradiolgicos,

pueden

ser

macroadenomas (> 10 mm de dimetro) o microadenomas (< 10 mm). Los

prolactinomas son los tumores hipofisarios ms frecuentes y constituyen
ms del 50% de todos los adenomas, seguidos por los secretores de GH
(25%), los no funcionantes (20%) y los secretores de ACTH (8%).

Craneofaringiomas

El craneofaringioma es un tipo de tumor de crecimiento lento que suele

localizarse en el interior del crneo, cerca de la hipfisisy del quiasma ptico,
proviene de restos embrionarios de la bolsa de Rathke. Es ms comn en
nios, pero puede aparecer tambin en adultos. Es un tumor poco frecuente,
se diagnostican entre 0.13 y 2 casos por 100.000 habitantes y ao.
A pesar de que se considera un tumor benigno, puede ocasionar
complicaciones graves. Los sntomas son muy variables, a veces provoca

aumento de la presin intracraneal que ocasiona nuseas, vmitos y dolor

de cabeza, tambin prdida de visin por compresin del nervio ptico y
alteraciones de las funciones de la glndula hipfisis que originan talla baja
por falta de produccin de hormona del crecimiento y diabetes inspida por
dficit de hormona antidiurtica. El tratamiento debe de plantearse de forma
individualizada segn el grado de extensin, pero generalmente se
recomienda la reseccin total del tumor si es posible realizarla, o bien la
reseccin parcial seguida de radioterapia.7

Hamartomas

El Hamartoma, es una proliferacin de clulas, que corresponden a tejidos

maduros que se encuentran habitualmente en el rea del cuerpo afectada,
crecen como una masa desorganizada y en ocasiones alcanzan gran
tamao. Adoptan la forma de un ndulo semejante a un tumor benigno,
aunque se consideran una malformacin y no un tumor. Pueden ser nicos o
mltiples

desarrollarse

en

cualquier

parte

del

cuerpo,

como

el pulmn, hgado, rin o piel. A menudo pasan inadvertidos cuando afectan

a rganos internos, pues crecen al mismo ritmo que los tejidos circundantes,
no se diseminan como los tumores malignos, y solo en raras ocasiones
produce sntomas por compresin de estructuras adyacentes. Se originan
por un crecimiento de neuronas hipotalmicas. Pueden provocar pubertad
precoz por la produccin de GnRH.7

2. Hipfisis
2.1.
Generalidades
La hipfisis, denominada tambin glndula pituitaria, situada en la silla turca
del esfenoides, est unida al hipotlamo mediante el tallo hipofisiario. Desde
la perspectiva fisiolgica la hipfisis se divide en dos partes: Lbulo anterior
o Adenohipfisis y el lbulo posterior o neurohipfisis. (Fig. 2.1.1)
Las dos porciones de la hipfisis tienen funciones y procedencias diferentes;
la adenohipfisis de la bolsa de Rathke, que es una invaginacin

embrionaria del epitelio farngeo y la neurohipfisis de una evaginacin del

tejido nervio del hipotlamo.
La adenohipfisis secreta seis hormonas peptdicas importantes, mientras
que, la neurohipfisis sintetiza dos hormonas peptdicas importantes.
Las hormonas de la adenohifisis intervienen en el control de las funciones
metablicas de todo el organismo. La hormona de crecimiento estimula el
crecimiento de todo el cuerpo mediante su accin sobre la formacin de
protenas, multiplicacin celular y la diferenciacin celular. La corticotropina
controla la secrecin de algunas hormonas corticosuparrenales, que a su
vez afecta el metabolismo de la glucosa, las protenas y los lpidos. La
hormona estimulante de tiroides (tirotropina) controla la secrecin de tiroxina
y triyodotironina por la glndula tiroidea; por su parte estas hormonas
regulan casi todas las reacciones qumicas intracelulares que tienen lugar en
el organismo. La prolactina estimula el desarrollo de las glndulas mamarias
y la produccin de leche. Por ltimo dos hormonas gonadotrpicas distintas,
la hormona estimulante de los folculos y la hormona luteinizante, controlan
el crecimiento de los ovarios y de los testculos, as como su actividad
hormonal y reproductora.
Las dos hormonas secretadas pro la neurohipfisis desempean otras
funciones. La Vasopresina controla la excrecin de agua en la orina, con lo
que ayuda a regular la concentracin hdeica en los lquidos corporales. La
Oxitocina contribuye a la secrecin de leche desde las glndulas mamarias
hasta los pezones durante la lactancia; posiblemente, interviene en el parto,
al final de la gestacin.3
2.2. Hormonas de la Adenohipfisis
Hormona del crecimiento
La GH es una sustancia, sintetizada, almacenada y secretada por las clulas
somatotropas de la hipfisis anterior, que representan aproximadamente de
todas las clulas. Es un polipptido de cadena sencilla, compuesto por 191
aa con dos puentes disulfuros intracatenarios.

El gen que codifica (GH1) es el primero de un grupo de cinco genes

estrechamente relacionados con los de la somatotrofina corinica y la PRL,
estn situados en el brazo largo del cromosoma 17. Para que se exprese
este gen es necesario un factor de transcripcin denominado PIT-1, cuyo
gen se localiza en el cromosoma 3. Hay otros factores de transcripcin
como el PROP (profeta de PIT-1)

que se expresa en las clulas

embrionarias de la hipfisis y acta en la organognesis y diferenciacin

celular.
Lo que se conoce como GH es una mezcla heterognea de varios
polipptidos que circulan en el plasma en diferentes formas moleculares. La
forma ms abundante es la de 22 kDa, que constituye el 70-75%, seguida
por la variante de 20 kDa que aporta el 5-15% y la forma acdica que supone
alrededor del 8%. Las isoformas de 20 y 22 kDa poseen accin metablica
similar. Ambas interactan con los receptores de la GH presentes en el tejido
adiposo y en los hepatocitos.
Durante el periodo neonatal, las cifras de GH se encuentran en rangos
patolgicos. Hasta el tercer mes de edad no se consigue el ritmo circadiano
de pulsatilidad caracterstico de su secrecin.
Durante la niez, las ondas secretoras de GH se producen sobre todo por la
noche, descienden sus niveles y vuelven a aumentar durante el periodo
puberal. Este patrn se mantiene hasta los 30 aos, momento en que la
secrecin comienza a descender de forma lenta pero paulatina hasta la
senectud.
La GH se une a receptores en la superficie de la clula diana. El gen del
receptor de GH se localiza en el cromosoma 5 y consta de 10 exones. Es
miembro de la superfamilia de receptores de citoquinas y consta de tres
dominios, uno extracelular, cuya protelisis da lugar a fragmentos que
circulan en el plasma actuando como protena transportadora de la GH. El
dominio citoplasmtico del receptor de GH carece de actividad de quinasa
intrnseca. La unin con la GH induce dimerizacin y activacin de una
quinasa Jak2.

La mitad de la GH de 22 kDa circula unida a una proteina de alta afinidad,

que es identica al dominio extracelular del receptor de GH. La GH de 20 kDa
se une preferentemente a otra protena transportadora de menor afinidad y
no relacionada con el receptor de GH.
La GH posee funciones biologicas anabolicas, diabetogenas y lipoliticas. Su
accion es directa en el higado, los musculos el tejido adiposo y sobre el
metabolismo hidrocarbonado. Pero su accin estimulante del crecimiento es
mediada por la somatomedina C.
La accion anabolica la ejerce estimulando el transporte de aa al interior de la
celula, asi como la sintesis de RNA y mRNA; retiene Na, P, Mg, Ca, Cl y K;
disminuye la urea y el nitrogeno urinario; aumenta el desarrollo muscular, el
tejido conectivo y el hueso; tambien favorece el crecimiento de la mama y de
tejidos patologicos.
La accion diabetogena consiste en disminuir la accion intracelular de la
insulina y el consumo de glucosa, a pesar de aumentar la sintesis de
insulina. Induce resistencia insulinica y participa en la defensa contra la
hipoglucemia.
Por su accion lipolitica aumenta el nivel de los acidos grasos libres no
esterificados (NEFA) circulantes y de su consumo muscular, lo que
contribuye a disminuir su consumo de glucosa (ciclo de Randle) y la
degradacion de los aa. Redistribuye la grasa corporal y disminuye la masa
grasa.
En el feto no parece esencial para su desarrollo, pero sus niveles son altos
con un pico de 150 mg/mL en la mitad de la gestacion. La regulacion de la
GH se hace fundamentalmente por dos hormonas hipotalamicas, una
estimulante (GHRH) y otra inhibidora (SST), sobre las que actuan diversos
factores, neurotransmisores y metabolitos, unos estimulando (sueno, ayuno,
estres, aa, acetilcolina, alfaadrenergicos, opiaceos, ejercicio, hipoglucemia,
L-dopa) y otros inhibiendo (NEFA, hiperglucemia, beta-adrenergicos). La
ghrelina, peptido de 28 aa sintetizado en la mucosa gastrica, pero tambin
en el hipotalamo, estimula de manera mas potente que la GHRH a traves de
un receptor diferente, GH secretagogo (GHSR).

La secrecion de GH es maxima en la pubertad, junto con mayores pulsos y

amplitud, pero no frecuencia; es menor en el adulto y declina notablemente
con la edad. Los estrogenos y la testosterona aumentan su secrecion y son
los responsables de ese aumento puberal, necesario
para el crecimiento de esta etapa. Disminuye en la obesidad y aumenta en la
malnutricion.1

Corticotropina

Es la hormona estimulante de la corteza adrenal. Su biosintesis tiene lugar a

partir de un precursor de 241 aa, POMC, sobre el que actuan las
convertasas PC-1 y PC-2 originando una serie de peptidos: la ACTH (1-39
aa), la beta-lipotrofina (-LPH de 91 aa), la MSH (1-13 -MSH y -MSH) y la
-endorfina (31 aa), aparte de otros fragmentos peptidicos.
Su control genetico radica en un gen del cromosoma 2, con 3 exones.
Mutaciones del gen de la POMC pueden conducir a insuficiencia adrenal con
obesidad y pigmentacion roja del cabello.
Algunos otros tejidos, como pulmones, gonadas, medula adrenal y tejidos
gastrointestinales, sintetizan pequenas cantidades de POMC, aunque el
proceso de conversion de ACTH es poco eficiente.
La accion biologica se concentra en los primeros 18 aa, y su concentracion
en plasma normal (por la manana) es de 30 a 70 pg/mL, con un ritmo
circadiano maximo al amanecer y minimo a las 22- 24 hs con 30 pg o
menos. Su vida media es de unos 10 minutos.
Sus acciones biologicas consisten es estimular la funcion y el trofismo de la
corteza adrenal (glucocorticoides, androgenos y en menor medida
mineralocorticoides). Por contener en su molecula la secuencia de aa de la
MSH, estimula la pigmentacion cutanea. Tambien produce cierto grado de
lipolisis.
En su mecanismo de accion intervienen receptores de membrana
especificos acoplados a protena G, actuando el AMPc como segundo
mensajero. Esta union puede ser influenciada por la angiotensina II, el TNF, la activina y la leptina.

La ACTH estimula directamente la produccion de pregnenolona a partir de

colesterol, por la accin de la enzima P450scc, y luego, como efecto
cascada, estimula al resto de los esteroides adrenales.
Tambien estimula el aumento de receptores de LDL y HDL para que las
celulas adrenales capten mas colesterol, necesario para todos los esteroides
y su accion mantenida favorece la hiperplasia e hipertrofia de las
suprarrenales.
Su secrecion esta regulada por el eje SNC-CRH-ACTH-cortisol. La CRH
hipotalamica estimula su sintesis y secrecion, mientras que el cortisol la
inhibe en parte directamente y tambien a traves de la inhibicion de CRH.
Otros factores hipotalamicos estimulantes son el TNF, la IL-1, la
colecistoquinina (CCK), la AVP, el VIP, catecolaminas y otras citoquinas. A
traves del SNC estimulan la ACTH los agentes -adrenergicos, acetilcolina y
serotonina, mientras que la inhiben el GABA, las endorfinas y las
encefalinas. Otros mecanismos de inhibicion pueden actuar a traves de la
activina, la galanina, el paptido natriuretico atrial (ANP) o la sustancia P (SP).
En general, la CRH es el principal factor regulador, mientras que muchos de
los factores mencionados actuan como reguladores paracrinos. 1

Hormona Estimulante de la Tiroides

TSH es una glucoprotena de estructura dimrica con peso molecular

aproximado de 30.000. Al igual que otras hormonas de esta clase, la TSH se
une a receptores de la membrana plasmtica y activa a la adenilato ciclasa.
El aumento consecuente del AMPc es responsable de la accin de la TSH
en la biosntesis de la hormona tiroidea. Ms incierta es su relacin con los
efectos trficos de la TSH sobre el tiroides.
La TSH tiene varios efectos agudos sobre la funcin tiroidea. stos se
producen en minutos y comprenden un incremento de todas las fases de la
biosntesis de T3 Y T4, incluyendo la concentracin del yoduro, organizacin,
acoplamiento e hidrlisis de la tiroglobulina. Adems, la TSH tiene varios
efectos crnicos sobre el tiroides. stos requieren varios das e incluyen
incrementos en la sntesis de la protena, fosfolpidos y cidos nucleicos y en
el tamao y nmero de las clulas tiroides. Los efectos metablicos a largo

plazo de la TSH se deben a la produccin y accin de las hormonas

tiroideas. 1

Prolactina (PRL)

La prolactina (PRL) es una hormona polipeptidica de 199 aa, con un peso

molecular de 23 kDa, que se produce en las celulas lactotropas de la
adenohipofisis, que suponen el 15-25% de las clulas funcionantes de la
hipofisis anterior, especificas para la produccion de PRL. Las celulas
progenitoras son comunes a las celulas somatotropas productoras de la GH.
Comparte cierta analogia estructural con la GH y con el lactogeno
placentario humano (hPL).
En sangre circula en tres formas distintas: monomerica, que es la
biologicamente mas activa, dimerica (big-PRL), con un peso molecular de
48-56 kDa, y polimerica (big-big-PRL), de peso mayor de 100 kDa.
El gen que la codifica se encuentra en el cromosoma 6 y esta formado por 5
exones y 4 intrones. Se sintetiza en el reticulo endoplasmico rugoso como
una prohormona de 227 aa, de la que se separa un peptido senal de 28 aa
mientras que la hormona pasa al aparato de Golgi, donde se acumula en
granulos de secrecion hasta su liberacion por exocitosis.
Aunque se produce mayoritariamente en la hipofisis, se ha comprobado
produccion en placenta y otros organos, como distintas areas del cerebro, el
utero, las glandulas suprarrenales, los islotes pancreaticos y el intestino.
Como el resto de hormonas hipofisarias, la PRL se libera en forma de
pulsos, con un intervalo entre ellos de aproximadamente 90 minutos; la
secrecion sigue un ritmo circadiano con mayor secrecion nocturna por
aumento de la amplitud de los picos y no de la frecuencia. El control de la
secrecion se ejerce desde el hipotalamo pero, a diferencia del resto de
hormonas, este control se realiza por factores inhibitorios, el principal de los
cuales es la dopamina a traves de receptores D2 de la membrana de las
celulas lactotropas. Entre los factores estimulantes se han descrito la TRH y
el VIP. Los estrogenos aumentan la sintesis de PRL, asi sus niveles
plasmaticos elevados en mujeres que en varones, y mas en edad fertil que
prepuberes o menopausicas.

A lo largo del embarazo los niveles van aumentando progresivamente hasta

el momento del parto. A partir del parto se mantiene elevado durante la
lactancia, hasta aproximadamente las 6 semanas tras el parto.
Como estimulos fisicos de la secrecion de PRL estn la succion o cualquier
estimulacion fisica del pezon, el orgasmo y el estres.
El receptor de PRL es un receptor de membrana codificado en el
cromosoma 5, con gran afinidad y especificidad por la hormona. Pertenece a
la familia de receptores de citoquinas clase 1, en la que se incluyen ademas
de los de GH, varias IL, leptina, eritropoyetina y trombopoyetina. No tiene
actividad enzimatica intrinseca, actua activando tirosina-quinasas de
membrana o citoplasmticas (JAK2, transductores de senales y activadores
de la transcripcion [STAT] 1-5). Ademas de localizarse en la mama, lo hace
tambien en el SNC, la hipofisis, el higado, el area suprarrenal, los pulmones,
los rinones, el sistema inmunitario y el reproductor.
Dentro de las acciones fisiologicas de la PRL, se pueden mencionar:
- Inicio y mantenimiento de la lactacin: Es la principal funcin fisiologica de
la PRL. No interviene en el desarrollo puberal de la mama, que depende de
la accion de la GH y el estradiol; sin embargo, a lo largo del embarazo se
produce una hiperplasia de las clulas lactotropas, con disminucion relativa
del resto de celulas secretoras de la hipofisis, que conduce a un aumento de
los niveles plasmaticos de PRL, que llegan a ser unas 10 veces superiores a
los normales fuera del embarazo.
Sobre el tejido glandular mamario, la PRL estimula la captacion de agua y la
sintesis de lactosa, lipidos y proteinas para la produccion de leche, que se
activa tras el parto por la disminucion de los niveles de estrogenos y
progesterona. La succion del pezon y el vaciamiento de la leche almacenada
en la glandula aumentan la secrecion de PRL y mantienen la lactacion,
mientras que la suspension del vaciamiento mamario la inhibe, volviendo a
los valores normales en 7 dias aproximadamente. Pese a que la PRL es
- Inhibicin de la GnRH: La PRL inhibe la secrecion pulsatil de GnRH y, por
lo tanto, los ciclos de la FSH, la LH y hormonas ovaricas, por lo que actua
como anticonceptivo natural para evitar nuevos embarazos mientras

prosigue la lactacion que podrian suponer un excesivo consumo para el

organismo materno, si bien con cierta frecuencia se producen ciclos
ovuladores durante la lactacion, con riesgo de embarazo no previsto.
- Equilibrio hidroelectroltico: Reduce la secrecion de agua, Na y K por el
rinon y aumenta la absorcion intestinal de agua, probablemente para
asegurar el aporte hidrico y de iones a la leche materna; si bien esta funcion
parece muy poco relevante en vertebrados superiores.
- Crecimiento y desarrollo: Parece existir cierto efecto de la PRL en el
desarrollo y la maduracion de distintos tipos celulares durante la vida fetal;
asi, se ha visto que colabora en la hipertrofia de la mucosa intestinal, la
proliferacion de celulas de musculo liso, prostaticas y del sistema
inmunitario,

la

maduracion

pulmonar

(sintesis

de

surfactante),

la

diferenciacion de preadipocitos y la maduracion de celulas germinales. 6

Gonadotropina:
Son hormonas estimulantes de la secrecion y el trofismo de las gonadas
femeninas y masculinas, tanto en el aspecto hormonal como en la formacion
de las celulas germinales, ovulos o espermatozoides. Las gonadas tienen
doble funcion: exocrina y endocrina. La exocrina es importante en la medida
que contribuye al mantenimiento de la especie y culmina en la produccion de
los gametos sexuales. La funcion endocrina conlleva a una serie de pasos
de esteroidogenesis que conduce a la sintesis del principal androgeno, la
testosterona. Aunque tienen su base en compartimientos anatomica y
funcionalmente distintos, ambas funciones son interdependientes. Su
biosintesis se realiza en las celulas gonadotropas de la adenohipofisis.
Producen FSH, LH, activina y folistatina.
La FSH y la LH constan de dos subunidades y , siendo la primera de 92
aa, comun a ambas y a la TSH y a la gonadotrofina corionica humana (hGC),
mientras que la cadena es especifica para cada hormona, con 117 aa en la
FSH, 121 en la LH y 145 en la hGC, todas ellas son hormonas
glucoproteicas con contenido variable en los residuos de carbohidratos. El
gen de la subunidad alfa se ubica en el cromosoma 6, el de la -FSH en el
11 y el de la -LH en el 19, el mismo que la hGC. La vida media es de 3-4
horas para la FSH y solo 20 minutos para la LH en relacion inversa al

contenido en acido sialico. En la mujer, la LH estimula sinergicamente con la

FSH el desarrollo de los foliculos y parece ser responsable de la secrecion
estrogenica en dichas celulas en la fase folicular. Su incremento brusco en
sangre es responsable de la ruptura folicular y la ovulacion. Ademas, induce
la formacion del cuerpo amarillo y su mantenimiento, y es responsable de la
secrecion de estrgenos y progesterona por el mismo.
La accion biologica de la FSH consiste en estimular el crecimiento del
foliculo ovrico conduciendolo hasta diversos grados de maduracion y la
formacion de nuevos receptores a la propia FSH y para la LH a nivel del
ovario, y favorecer las mitosis de las celulas de la granulosa y la formacion
de la teca.
En el hombre, la LH se une a receptores de membrana en las celulas de
Leydig testiculares, activando el sistema AMPc-PK A. Dicha activacion
estimula la liberacion de colesterol a la membrana mitocondrial interna, una
vez dentro de la organela, este se transforma a testosterona por el sistema
de la proteina reguladora de la esteroidogenesis aguda. Ademas, la LH
ejerce un efecto trofico capaz de estimular el crecimiento y la diferenciacion
de las celulas de Leydig.
La FSH no tiene un papel directo importante en la esteroidogenesis del
adulto, aunque si indirecto, en la medida en que interviene en el desarrollo
de las celulas de Leydig. La FSH se une a receptores situados en la
membrana basal de las celulas de Sertoli, y a traves del AMPc estimula a la
PK A.
La FSH estimula junto con la LH y la testosterona la espermatogenesis.
Ademas, estimula la secrecin de inhibina B, activina y proteina
transportadora de androgenos, esta ultima magnifica la concentracion de
testosterona

en

los

tubulos

seminiferos,

necesaria

para

la

intervienen

las

espermatogenesis.
En

la

regulacion

de

la

esteroidogenesis

no

solo

gonadotrofinas sino tambin numerosos factores intratesticulares tales como

diversas interleuquinas (IL-1, IL-6), el factor de necrosis tumoral (TNF-),
el factor de crecimiento transformador -1 (TGF -1), y el interferon gamma

(INF-), que desempenan un papel en la regulacion paracrina de la funcion

esteroidogenica de las celulas de Leydig.
Su mecanismo de accion se efectua a traves de receptores de membrana
con proteina G y el AMPc como segundo mensajero. Su regulacion se
efectua dentro del eje SNC-hipotalamo-hipofisis-gonadas a traves de una
sola hormona hipotalamica estimuladora de gonadotrofinas conocida como
GnRH

que

controla

ambas

hormonas,

FSH

LH.

Diversos

neurotransmisores como la noradrenalina, el GABA, la dopamina y las

endorfinas modulan circuitos neuronales hipotalamicos generadores de
secrecin pulsatil de la GnRH. La frecuencia y amplitud de los pulsos de
FSH y LH son paralelas a las previas de GnRH. El estradiol y la testosterona
actuan de servomecanismo, asi como las inhibinas, A y B,ovaricas y
testiculares. En las propias celulas gonadotropas, la activina y la folistatina
modulan la secrecion de FSH. La activina estimula la secrecion de FSH
mientras que la folistatina se une a la activina anulando su efecto. 6
2.3. Hormonas de la Adenohipfisis
Oxitocina:
Esta hormona, es de estructura similar a la ADH, es un nonapeptido, que
difiere en solo 2 aminoacidos respecto a la ADH, sintetizado en las neuronas
de los nucleos supraoptico y paraventricular del hipotalamo y liberada desde
la neurohipofisis a la circulacion sanguinea.
La

secrecion

de

esta

hormona

es

condicionada

por

factores

neurologicos/psicolgicos (amamantamiento, estres); factores hormonales

(estrogenos, progesterona) y factores mecanicos(succion del pezon,
distension vaginal y uterina).
Regulacin de la secrecin: los impulsos neurales que resultan de la
estimulacin de los pezones son el estimulo primario para la liberacin de la
oxitocina. La distencin vaginal yuterina son los estimulos secundarios. La
PRL es liberada por muchos de los estimulos que liberan oxitocina y se ha
propuesto un fragmento de la oxitocina como el factor liberador de
prolactina. El estrgeno estimula la produccin de oxitocina y de neurofisina I
y la progesterona la inhibe.

Mecanismo de accin: se desconoce el mecanismo de accin de la

oxitocina causa contraccin del musculo liso uterino y por eso se emplea en
cantidades farmacolgicas para inducir el parto humano. Es interesante
observar que en los animales, la hembras preadas en las que se ha
destruido la via hipotlamo-hipofisis no necesaria mente tienen problemas
para parir. La funcin fisiolgica mas probable de la oxitocina es estimular la
contraccin de las clulas mioepiteliales que rodean a los alveolos
mamarios. Esto facilita el movimiento de la leche en el sistema de conductos
alveolos y permite la expulsin de la leche. Los receptores de membrana
para la oxitocina se localizan tanto en el tejido uterino como en el mamario.
Estos receptores aumenta en nmero por la presencia de estrgenos y
disminuyen por la de progesterona. La elevacin de los estrgenos,
concomitante

con

la

cada

de

la

progesterona,

que

se

produce

inmediatamente antes del parto, es una explicacin probable para el

comienzo de la secrecin lctea antes del nacimiento. Es comn el uso de
derivados de progesterona para inhibir la secrecin lctea posparto en los
humanos. Al parecer la oxitocina y neurofisina I son producidas en el ovario,
en donde la oxitocina puede inhibir la esteroidogenesis.
Los grupos qumicos importantes para la actuacin de la oxitocina son el
amino primario de la cistena N-terminal; el fenolico de la tirosina; los tres
grupos carboxiamidicos de asparagina, glutamina y glicinamida y los enlaces
disulufuro. Mediante la supresin o sustitucin de estos grupos se ha
producido numerosos anlogos de la oxitocina. Por ejemplo, la eliminacin
del grupo animo primario libre del residuo de cistena central produce
desaminooxitocina, la cual tiene una actividad antidiuretica 4 a 5 veces
superior a la oxitocina. 2
Hormona antidiurtico o vasopresina
- Regulacin de la secrecin: Los impulsos neurales que desencadenan la
liberacin de ADH son activados por cierto nmero de estmulos diferentes.
El estimulo fisiolgico primario es la osmolalidad incrementada del plasma.
ste es mediado por osmorreceptores localizados en el hipotlamo y por
barorreceptores localizados en el corazn y en otras regiones del sistema

vascular. La hemodilucin (osmolalidad disminuida) tiene el efecto opuesto.

Otros estmulos son estrs emocional y fsico y agentes farmacolgicos,
como acetilcolina, nicotina y morfina. En casi todos estos efectos interviene
un aumento de la sntesis de ADH y de neurofisina II, puesto que el
agotamiento de la hormona almacenada no se relaciona con esta accin. La
adrenalina y los agentes expansores del plasma inhiben la secrecin de
ADH, como lo hace el etanol.
- Mecanismo de accin: Las clulas blanco fisiolgicas mas importantes de
la ADH en los mamferos, son las de los tbulos contorneado distalis y las
estructuras colectoras del rin. Estos conductos pasan a travs de la
mdula renal, en la cual el depsito metablico comn extracelular de
solutos tiene un gradiente de osmolalidad cuatro tantos el del plasma. Estas
clulas son relativamente impermeables al agua, de modo que en ausencia
de ADH, la orina no es concentrada y puede ser excretada en cantidades
que exceden de 20 L/da. La ADH incrementa la permeabilidad de las clulas
al agua y permite el equilibrio osmtico de la orina de los tbulos colectores
con el intersticio hipertnico, lo cual hace que los volmenes excretados de
orina oscilen de 0.5 a 1L/da. En la membrana mucosa (urinaria) de estas
clulas epiteliales existen receptores para la ADH. Estos receptores se
enlazan con la adenilatociclasa y se considera que el AMPc media los
efectos de la hormona sobre el tbulo renal. Esta accin fisiolgica es la
base del nombre hormona antidiurtica. El AMPc y los inhibidores de la
actividad de fosfodiesterasa (cafena por ejemplo) imitaan las acciones de la
ADH. In vivo, una concentracin alta de calcio en el medio que baa la
superficie mucosa de las clulas tubulares inhiben la accin de la ADH sobre
el movimiento del agua, aparentemente al reprimir la actividad de la
adenilatocilasa, puesto que por s misma no disminuye la accin del AMPc.
Esto puede explicar, en parte, los volmenes excesivos de orina
caractersticos de los pacientes con hipercalcemia.
- Fisiopatologa: las anormalidades de la secrecin o la accin de la ADH
conducen a la diabetes inspida, que caracteriza por la excrecin de grandes
volmenes de orina diluida. La diabetes inspida primaria, causada por una
cantidad insuficiente de la hormona por lo general se debe a la destruccin

de la va hipotalmica-hipofiseal por una fractura de la base del crneo,

tumor o infeccin, pero puede ser hereditaria. En la diabetes inspida
nefrognica hereditaria, la ADH es secretada en cantidad normal pero la
clula blanco es incapaz de responder, probablemente a causa de un
defecto de los receptores. Esta lesin hereditaria se distingue de la diabetes
inspida nefrognica adquirida, que con frecuencia se debe a la
administracin farmacolgica de litio para tratar padecimiento maniaco
depresivo. La secrecin inapropiada de ADH se presenta en combinacin
con la produccin ectpica por diversos tumores (por lo general tumores del
pulmn) pero tambin puede ocurrir junto con trastornos cerebrales,
infecciones pulmonares o hipotiroidismo. Se le llama secrecin inapropiada
debido a que la ADH es producida a una velocidad normal o aumentada en
presencia de hipo-osmolalidad, causando as una hiponatremia por dilucin
persistente y progresiva con excrecin de orina hipertnica. 2