ARTRITIS REUMATOIDEA JOS PEA 2012

DEFINICIN: Enfermedad inflamatoria sistmica y crnica, cuya

expresin clnica ms importante es el compromiso articular. Se
caracteriza por sinovitis erosiva y, en algunos casos, compromiso
extraarticular.
IMPORTANCIA: Avances en los ltimos aos, conocimientos
sobre patogenia, concepto de AR precoz, nuevos frmacos.
Sospecha por internista. Causa dolor, destruccin articular,
incapacidad y mortalidad prematura (RR 2,6, aos de vida
perdidos 8,1 hombres, 7,1 mujeres), con alto costo para el
enfermo y la sociedad. Patologa GES.
EPIDEMIOLOGA / CHILE: Afecta entre 0,4-1% de la poblacin,
predominio en mujeres, 3:1. Edad inicio 30-55 aos.
Prevalencia en nico estudio Chileno: 0,46%. AR, en un estudio
del MINSAL, estuvo dentro de las 15 patologas que poseen una
mayor carga de enfermedad (estimado por AVISA)
FACTORES DE RIESGO / ASPECTOS SOBRE PATOGENIA:
Gentica / Eptope compartido: Riesgo de gemelos monocigotos es 12-15%, vs 2-4% en hermanos
dicigotos y 0,1-1% en Poblacin general. Se estima que la contribucin gentica al riesgo de AR es
del orden del 53-65%.
Complejo mayor de Histocompatibilidad est en el cromosoma 6; la protena que se produce a
partir de ese gen se expresa en la superficie de clulas presentadoras de antgeno. Algunos alelos
de HLA DRB1 confieren susceptibilidad (0401, 0404, 0408, 0405, vara segn poblacin estudiada).
Estos alelos de HLA comparten una secuencia de aminocidos en la tercera regin hipervariable,
denominada el eptope compartido, que se une a pptidos especficos promoviendo el desarrollo y
seleccin de clulas T autorreactivas. Adems de entregar susceptibilidad parece relacionarse con
gravedad, en clnica.
Estrgenos: Inhiben Linfo T supresores y estimulan a los Helper; Sinoviocitos y LinfoT de memoria
tienen receptores de estrgenos. El riesgo aumenta con nuliparidad, disminuye con lactancia y
75% remiten en el ltimo trimestre del embarazo, lo que se cree responde a un aumento de la
respuesta TH2 causada por citoquinas placentarias. Generalmente se reactiva postparto. Hombres
con AR tienen menos niveles de Testosterona que controles (Causa o consecuencia?).
Tabaco: Aumenta el riesgo de aparicin de AR, sobretodo con antiCCP (+) y eptopo compartido.
Se piensa que el humo del cigarillo induce citrulinacin de protenas.
Infecciones: Se han encontrado fragmentos bacterianos pero no infeccin activa en el tejido
sinovial de pacientes afectadas. Se piensa activaran inmunidad innata. EBV, al ser activador
policlonal de LinfoB y adems compartir secuencia de AA con el eptope compartido podra
desencadenar autoinmunidad por mimetismo molecular. Otros patgenos que se ha intentado
vincular: Parvovirus, Rubeola, CMV, etc.
Otros: Exposicin a Slice, Polvo y Fibras.
FISIOPATOLOGIA / HISTOLOGIA: Predisposicin Gentica + Factores ambientales = Individuo
inmunolgicamente predispuesto + Fenmeno incitador AR. Este incitador sera un antgeno
que activara clonalmente a los LinfoT. La respuesta predominante es Th1.

Inmunidad Celular: 50% clulas inflamatorias en articulaciones son linfocitos T, la gran mayora
CD4, de memoria. Seran resistentes a apoptosis y adems autorreactivas, siendo mediadores
clave en la patogenia de la AR. Tienen mltiples vas de activacin y sealizacin que pueden
intentar contrarrestarse en clnica. Inducen activacin y proliferacin de la sinovial y de clulas
endoteliales, reclutan y activan clulas pro inflamatorias (macrfagos y sinoviocitos); Linfo B a su
vez
Autoanticuerpos, que contribuyen al depositarse (Complejos inmune) o como promotores
de la destruccin de estructuras articulares.
ltimamente ha tomado relevancia el papel de los Linfocitos T17, que promueven activacin de
PMN, Fibroblastos sinoviales y Clulas dendrticas.
Sinoviocitos: Sufren una transformacin fenotpica a causa de la estimulacin citoqunica; La
sinovial se vuelve proliferante e invasivo, pudiendo invadir tendones y cartlago, y activar
osteoclastos. Se comporta similar a una neoplasia localmente invasora. Secretan
metaloproteinasas, RANKL y adems TNF, IL1 y IL6. Tienen menor apoptosis.
Antgenos perpetuadores: Colgeno II, presente slo en lquido sinovial y humor vtreo,
glicoprotena 39, IgGy, Pptidos citrulinados.
Citoquinas: TNF alfa es central. Induce proliferacin y activacin de LinfoT, LinfoB, Sinoviocito,
Clulas endoteliales, Osteoclastos, etc. Otras citoquinas: IL1, IL6, IL8. IL 15 induce produccin de
TNF, IL 17 induce destruccin del colgeno y reabsorcin sea, activando Osteoclastos. IL 7,
producida por macrfagos, estimula la formacin de osteoclastos y con ello de erosiones /
Osteoporosis.
Angiognesis: Deben generarse
nuevos vasos en la sinovial; la
proliferacin descontrolada de las
clulas activadas puede determinar
hipoxia por insuficiencia de la
irrigacin. Se expresan as genes pro
angiognicos (CEGF, IL8, MAF, TNF,
etc.).
HISTOLOGA:
Se observa al microscopio dao
microvascular, proliferacin sinovial,
infiltracin por clulas inflamatorias
(linfocitos, plasmticas), etc.
El PANNUS reumatoideo es un
tejido de granulacin vascular
compuesto por clulas sinoviales
proliferadas, pequeos vasos
sanguneos, protenas estructurales,
proteoglicanos y clulas
inflamatorias. Causa per se erosin
del tejido articular.

CLNICA:
MANIFESTACIONES
Sndrome clnico con varias formas de inicio: Gradual (50%),
Abrupto (1/3), Mono o Poliarticular. Estas formas de inicio
traducen cascadas inflamatorias diferentes, que llevan a
una etapa final comn, con diferentes grados de
inflamacin articular, dao de cartlago, destruccin sea,
distorsin articular y prdida de funcin. En algunos casos
sin embargo puede ser autolimitada.
Lo clsico: Inicio insidioso, dominando el cuadro una Poliartritis, Simtrica, de Grandes y pequeas
articulaciones, Compromiso de manos, Rigidez matinal prolongada (>1 hr es inusual en otras
artropatas); Evoluciona con deformacin y destruccin articular. Sntomas sistmicos: Fatiga, Baja
de peso.
Puede comprometer cualquier articulacin grande (hombros, codos, caderas, rodillas, tobillos),
pero las ms comunes son las pequeas (IFP, MCF, Interfalngicas del pulgar, Muecas, MTF del
pie). Subluxacin AtlantoAxoidea es caracteristica, pero en general respeta columna torcica y
lumbar. Compromiso de tendones, que tambin tienen sinovio. La inflamacin puede ser tan
intensa que produce ruptura de los tendones, sobretodo de 4to y 5to dedo. A veces sindrome del
tunel carpiano. Osteoporosis es frecuente (20%), por actividad inflamatoria y muchas veces uso de
esteroides. Frecuentes fracturas de huesos largos.
COMPROMISO EXTRAARTICULAR:
Cifras de porcentajes son en una serie con 30 aos de seguimiento.En globo ocurre en el 50% de
los casos.
Ndulos (39%): Subcutneos en superficies extensoras, poco mviles, no dolorosos. Ocurren en
20-30% de los pacientes y se asocian a FR positivo y peor evolucin. Pueden verse en pulmn.
Sicca: Sjgren secundario en 1/3 de los pacientes.
Compromiso Ocular: Escleritis (1%), Epiescleritis (0,8%). Ojo rojo agudo, doloroso, sin secrecin.
Puede haber Queratoconjuntivitis sicca en Sjgren 2dario.
Pleuropericarditis. Pleuritis 9%, Pericarditis 10%.
Cardiaco: Pericarditis. Derrame pericrdico asintomtico es ms frecuente (30%). Miocarditis es
rara, pero puede existir, de tipo granulomatosa. Bloqueo AV si compromete sistema
excitoconductor. Insuficiencia Mitral si afecta a endocardio. Cardiopata coronaria, con mayor
incidencia que poblacin general, dado por inflamacin crnica, hipercoagulabilidad y dao
vascular. RR de 3 para C.Coronaria. RR de 1,9 para Icardiaca. Amiloidosis 2daria tambin puede
comprometer el corazn.
Neurolgico: Neuropata perifrica Mononeuritis Mltiple. Compromiso compresivo de nervios
perifricos (ej. Tunel Carpiano) y tambin a nivel de races nerviosas (ej. En caso de subluxaciones
vertebrales). SNC es raramente afectado.
Vasculitis 5%. Tiende a limitarse a los dedos.
Dao mediado por CI circulantes pero tambin
activacin del endotelio con llegada de clulas
inflamatorias. Puede manifestarse como
lesiones cutneas (llegando hasta gangrena),
lceras, Neuropata sensitiva, EAOclusiva, etc.
Hematolgico: Anemia y VHS alta. Sindrome de
Felty: AR con Leucopenia / Neutropenia y
Esplenomegalia (90%), ocurre en enfermedad

seropositiva.Es de mal pronstico. Hay tambin riesgo de Linfoma

aumentado, ms que en LES, menos que en Sjgren primario.
Pulmonares: Enfermedad pulmonar difusa tipo UIP o NSIP (9%). Derrame
pleural, exudado mononuclear. Bilateral 25%. La mayora asintomticos.
Autolimitados. La nica manifestacin pulmonar exclusiva de AR es el
Ndulo intrapulmonar. Toxicidad por frmacos (ej. MTX). Ante
compromiso intersticial no olvidar infecciones si el paciente est
inmunosuprimido.
Dermatolgico: Puede verse compromiso cutneo adems de la
vasculitis, con Dermatosis neutroflicas (ej. Sweet, Pioderma Gangrenoso, Dermatitis Neutroflica,
etc.).
El Rin caractersticamente est respetado, se limitan a reporte de casos. Ms frecuente
disfuncin renal por frmacos, por Sjgren secundario o Amiloidosis secundaria.
Muscular: Hay atrofia muscular, por disminucin de la movilidad, pero tambin puede existir
compromiso inflamatorio por vasculitis, miopata por esteroides, etc.
EVOLUCIN DE LA ENFERMEDAD:
La mayora constante y progresiva (60-90%). Pocos hacen enfermedad autolimitada o
mnimamente progresiva (5-20%). Una forma de presentacin, el Reumatismo Palindrmico, se
manifiesta como episodios de artritis de 1 o ms articulaciones, afectadas secuencialmente en
horas o das, con periodos intercrisis de hasta meses de duracin. Entre un 30-70% evoluciona a
una AR propiamente tal, sobretodo si AntiCCP (+).
En general evoluciona hacia el dao y la destruccin progresivas con limitacin creciente. A 2 aos,
sin tratamiento, 80% cambios radiolgicos. A largo plazo disminuye la capacidad funcional,
aumenta la invalidez y se acorta la supervivencia del paciente. 50% discapacitados a 10 aos.

Cundo empieza realmente la AR? Datos serolgicos, imagenolgicos e histolgicos indican que
el proceso que lleva a la enfermedad est presente aos antes de las manifestaciones clnicas.

SOSPECHA: Flujograma GES:

DIAGNOSTICO:
La clnica lo hace. Se debe hacer precozmente y ese concepto es relativamente nuevo. La idea es
cambiar la evolucin de la enfermedad interviniendo precozmente.
El laboratorio va a confirmar el proceso inflamatorio y ayudar en pronstico. Radiografas son para
seguimiento hoy en da, no se esperan cambios radiogrficos para tratar.
Criterios ACR (1987): Artritis simtrica, Compromiso manos, Rigidez matinal >1 hr, 3 o ms
articulaciones, Ndulos Reumatoideos, FR positivo, Rx con erosiones. Se requeran 4 o ms para
diagnstico.
Nuevos criterios ACR / EULAR 2010: Abrazan el concepto de detectar precozmente la enfermedad.
Basada en Compromiso de Articulaciones / Serologa / Duracin / PCR-VHS.

Si el cuadro lleva menos de 12 semanas es razonable

descartar virus: VHB, VHC, Parvovirus, VIH. Adems
desde el punto de vista Reumatolgico: Anti CCP,
ANA.
EXAMEN FSICO:
Hallazgos en enfermedad avanzada.
Manos: Lo ms afectado. Principalmente MCF e IFP. Disminucin
rango articular, dolor. Desviacin cubital y deformidad en cuello de
cisne o dedos de Boutonniere. Ocasionalmente engrosamiento de
tendones puede ser palpable. 1-5% signos de sd. del tunel carpiano.
Mueca: 2da articulacin ms frecuentemente comprometida.
Tempranamente prdida de extensin. Cambios tardos por erosin.
Subluxacin volar (radio-cbito), desviacin radial del carpo.
Prominencia de estiloides.
Codo: Prdida de extensin. Sitio ms comn de ndulos
reumatoideos. Sinovitis se busca entre radio y olecranon.
Hombro: Compromiso tardo. Puede haber hombro congelado.
Tendinopata rotadores.
Pies: Subluxacin plantar de MTF con dedor en garra. Dolor a la
compresin / separacin de los dedos. Sd. del tnel tarsiano.
Rodillas: Derrame, Quistes de Baker.
Caderas: Raro, Tardo.
Cuello: Inestabilidad, cervicalgia, debilidad, radiculopata
compresiva. Puede haber compresin medular.

LABORATORIO BSICO:
Evidencias de inflamacin: Anemia N-N, Trombocitosis, VHS y PCR
elevadas. En casos de Felty: Leucopenia. Funcin renal en general es
normal, pero cuidado con uso de AINEs y con Amiloidosis AA
secundaria. Orina completa es normal excepto en este ltimo caso (Proteinuria), pero NO HAY
acantocitos.
LABORATORIO ESPECFICO:
Factor Reumatoideo: Anticuerpo IgM, puede ser IgG o IgA, dirigido contra la fraccin Fc del IgG.
Linfocitos B de sangre perifrica, en pacientes con AR, secretan FR contra IgG e IgM, mientras que
los Linfocitos B de la sinovial lo hacen contra IgG. Pudiera estar involucrado en la patognesis. Se
trata de un anticuerpo altamente mutado, lo cual indica un proceso inmune guiado por antgeno y
que no es parte de una activacin policlonal inespecfica. La unin de FR a Fc de IgG puede activar
el complemento.
Est presente en 80% aprox., 50% al debut; niveles altos se asocian a enfermedad ms grave. Se
puede encontrar en otras enfermedades reumatolgicas (Sjgren, EMTC, LES, Crioglobulinemia,
etc.), no reumatolgicas (VIH, EBSA, VHC, VHB, etc.) e incluso en sanos (5-10%, ms en viejos y
ttulo mximo 1/160).

Alto VPN, 89% para AR. No usar en pacientes de bajo riesgo, s con clnica caracterstica. Mientras
ms alto el ttulo ms probable la AR. Ej. 1/640 99% E, pero 8% S. Tambin tiene valor pronstico,
asocindose a enfermedad extraarticular, erosiva. En una RS (Annals 2007): LR (+) 4,8, LR (-) 0,38, S
69%, E 85%.
Anticuerpos contra Pptidos Cclicos Citrulinados: Los pptidos se citrulinan por accin de las
Peptidilarginina deiminasas (PADIS) sobre los residuos de arginina. PADIS estn elevados en la
sinovial reumatoide, siendo uno de sus sustratos la fibrina. Tambin se encuentran en sinovial de
Espondiloartropatas y de artrosis, y se pueden encontrar en otras situaciones patolgicas (ej.
Emltiple). En la AR aparecen anticuerpos contra estos pptidos citrulinados, que pueden usarse
en el diagnstico.
La medicin de anticuerpos anti CCP sera ms especfico, con S parecida a FR. Predice mejor el
desarrollo de AR en familiares de pacientes afectados y en pacientes con reumatismo
palindrmico. Se asocia tambin con agresividad de la enfermedad. En una RS (Annals 2007): LR
(+) 12,4, LR (-) 0,36, Sensibilidad 67%, Especificidad 95%.
Otra serologa: ANA (+) 35%, generalmente casos ms graves.
Lquido Sinovial: Inflamatorio.
Imgenes: Dao es tardo en las Radiografas, pero ante la sospecha de AR se sugiere pedirlas, de
ambas manos y ambos pies.
a. Radiografas: Aumento de partes blandas. Osteopenia Yuxtaarticular es el primer hallazgo.
Disminucin de la amplitud del espacio articular que es simtrica. Erosiones.
b. RM: Detecta cambios ms precoces, pero an no tiene rol definido. Alto costo.
c. Ecografa: Permite demostrar inflamacin sinovial, con lquido articular aumentado y erosiones
en forma precoz, pero es operador dependiente. Tiene 75% concordancia con RM. Uso tambin en
sospecha de rotura de un Quiste de Baker.
MANEJO:
Se trata siempre, y lo ms
precozmente posible.
Para efectos del manejo se reconoce
AR temprana (<6 meses), Intermedia (6
meses 2 aos) y Avanzada (>2 aos).
Los plazos dependen de la fuente. Por
ejemplo en gua SIGN: Temprana si
tiene menos de 5 aos desde el inicio
de los sntomas.
En relacin a la gravedad: Leve tiene 5
o menos articulaciones
comprometidas, sin dao
extraarticular y con rx sin erosiones.
Grave tiene >20 articulaciones,
compromiso sistmico, rx con
erosiones, etc.

Est el concepto de ventana de oportunidad en AR: Es al inicio de la artritis, en un perodo muy

breve, que se establece la progresin radiolgica. Una intervencin de induccin intensa al inicio
de la enfermedad puede reprogramar la progresin de dao radiogrfico. Retrasos de meses en
iniciar DMARs pueden impactar negativamente el desenlace radiogrfico al cado de aos.
Conceptos actuales:
Controlar la inflamacin
Para prevenir incapacidad y detener el avance de la enfermedad.
Diagnosticar y tratar temprano en el curso de la AR, Identificar a los pacientes con AR rpidamente
progresiva, Iniciar una terapia ms intensa si existe mal pronstico. Se prefiere combinar terapias
antes que tratar en forma secuencial.
Adems la respuesta cae proporcionalmente a la duracin de la enfermedad previa, desde 53%
cuando <1 ao hasta 35% si >10 aos.
Si se establece tratamiento desde el inicio se previene incapacidad, reemplazos articulares,
cirugas ortopdicas, mortalidad CV por ateroesclerosis prematura.
NO FARMACOLOGICO:
Educacin: Adherencia, Actividad Fsica, Ejercicio.
Terapia fsica puede controlar dolor, preservar funcin, etc. (KNT, Ortesis, Terapia Ocupacional).
Modificar Factores de Riesgo de Ateroesclerosis: Cese tabaquismo, manejar dislipidemia, HTA, etc.
US/UT/TENS/Acupuntura no han mostrado beneficio.
FARMACOS:
Analgsicos y AINEs para manejo sintomtico. AINEs en menor dosis posible.
Metotrexato: Primera lnea en la mayora de los pacientes. Comprimidos 2,5 mg o ampollas de 50
mg/2mL. Dosis inicial 10 mg semanal, ir escalando segn respuesta hasta 25 mg/semana. Es un
anlogo del cido Flico, inhibe la sntesis de las purinas y pirimidinas y de aminocidos. Deben
controlarse pruebas hepticas. Evitar OH. Teratognico, Mielotxico. Debe controlarse
Hemograma. Adjuntar Acido Flico. Si ocurre falla de respuesta se agrega una segunda droga:
MTX/LEF, MTX/SFZ, MTX/Biolgico.
Sulfazalasina: Antiinflamatorio. Puede disminuir actividad y frenar progresin Rx. Efecto entre 1-4
meses. 3 gr/da dosis tpica. Tambin en primera lnea segn gua SIGN.
Leflunomida: 20 mg/da, oral. Es un inhibidor de la sntesis de pirimidinas. Eficacia y efectos
adversos similares a Metotrexato. Efecto tarda 2 meses. Uso en intolerancia o fracaso con MTX.
Contraindicado en embarazo y disfuncin heptica.
Corticoides: Antiinflamatorios potentes, pero con importantes RAM. En mediano-largo plazo
pueden usarse en dosis bajas. Pueden reducir densidad mineral sea. A veces uso intraarticular.
Hidroxicloroquina: Inactiva produccin de autoAc por mecanismo poco claro. Accin lenta, 3-6
meses. 200 mg/da. Toxicidad retiniana. Ms riesgo de enf. heptica, retiniana o >60 aos.
Biolgicos: Grupo de frmacos que suprimen el sistema inmune mediante el uso de molculas
recombinantes creadas a partir de procesos biolgicos. Interfieren con la accin de citoquinas, en
general. Antes de usarlos descartar TBC latente (PPD u otro + Rx Trax).
Estn aprobados: Etanercept, Infliximab, Adalimumab. Todos ms efectivos que MTX y pueden ser
sinrgicos con l. Efectos mayores en mala respuesta previa a MTX.
Efectos adversos: Infecciones severas y neoplasias, en particular Linfomas. Enfermedad
Desmielinizante y Lupus Like. Insuficiencia Cardiaca.
Ejemplos:
Anti TNF: Etanercept, Adalimumab, Infliximab, golimumab, Certolizumab.

Anti IL1 Anakinra. Anti IL6 Tocilizumab. Anti CD28

(Coestimuladoras de clulas presentadoras de
antgenos) Abatacept. Anti CD20 Rituximab.
NOTA: Cept Receptor soluble. Mab: Monoclonal
murino Ximab: Monoclonal Quimrico Zumab:
Monoclonal humanizado.
Hay muchos estudios con biolgicos en AR. Una
Overview Cochrane, con 6 RSs, concluy que tenan
eficacia similar en disminucin de la actividad de AR,
con una excepcin: Anakinra parece ser menos efectivo
que Etanercept y Adalimumab. Etanercept estuvo
asociado a menos suspensin de tratamiento por
efectos adversos.
Algo novedoso Denosumab. Ac contra RANKL (osea
una especie de Osteoprotegerina recombinante),
disminuye Osteoclastognesis. En uso actual para Osteoporosis.
ALGORITMOS DE TERAPUTICA:
Resumen 2012 (Fuente desconocida), arriba.
Gua GES (2007, MINSAL):

GES:
Ante sospecha diagnstica derivacin para confirmacin diagnstica en <90 das. En pacientes con
diagnstico confirmado evaluar severidad. Al inicio Rx manos y pies, columna cervical, trax.
Seguimiento Rx anual. Inicio tratamiento en no ms de 1 mes desde el diagnstico confirmado.
Educacin sobre enfermedad, indicaciones de ejercicios, terapia ocupacional. Biolgicos, indicados
por Reumatlogo, para pacientes con fracaso usando 2 o ms DMARDs.
SEGUIMIENTO:
Rigidez matinal, Fatiga, Dolor articular, Aumento de volumen o dolor a la movilizacin articular,
reactantes de fase aguda, manifestaciones extraarticulares, etc. El DAS28 (Disease Activity Score)
permite obtener un puntaje objetivo; usa nmero de articulaciones comprometidas, sensacin
subjetiva del grado de actividad del paciente y PCR o VHS.
PRONOSTICO:
Con tratamiento la mayora sigue curso fluctuante, 15% no logran remisin. Muy pocos logran
remisin completa. Mejor pronstico: Inicio temprano DMARD, enfemredad menos activa al inicio,
ausencia FR/CCP, etc.
Son factores de mal pronstico: Seropositividad (y ttulos FR), Ndulos reumatoideos, Eptope
compartido, Erosiones en Rx, Parmetros inflamatorios elevados, Alto grado de incapacidad
funcional, Edad precoz al diagnstico, Nmero de articulaciones comprometidas, Manifestaciones
extraarticulares.
BIBLIOGRAFA:
Clase 4to ao 2011: Artritis Reumatoidea. Dra. Marcela Cisternas.
Resumen 2012: Karina Chahuan.
Meta-analysis: Diagnostic Accuracy of Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody and Rheumatoid
Factor for Rheumatoid Arthritis. Nishimura K. Ann Intern Med 2007; 146:797-808.
Singh JA, Christensen R, Wells GA, Suarez-Almazor ME, Buchbinder R, Lopez-Olivo MA, Tanjong Ghogomu
E, Tugwell P. Biologics for rheumatoid arthritis: an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database of
Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD007848. DOI: 10.1002/14651858.CD007848.pub2
Management of early rheumatoid arthritis. A national clinical guideline. SIGN (Scottish Intercollegiate
Guidelines Network.
Gua Clnica Artritis Reumatoidea. Serie Guas Clnicas MINSAL 2007.