DRA.

KAREN BAYNE

HERENCIA
G# 14
MENDELIA
NA II
Gentica Clnica

SUBGRUPO 1
Jason Ayn
Freddy Lara
Mishell Palacios
Edwin Garca
Kevin Daza
Edson Condo
Anthony Ruz
Saul Barrera
Ruddy Moran
Andrea Rojas

HERENCIA MENDELIANA: PARTE 2

La herencia ligada al sexo se refiere a aquellas enfermedades cuyos
genes se localizan en los cromosomas sexuales X e Y los cuales
definen el sexo gentico en el humano,
XX para el femenino y XY para el masculino, por lo tanto el nico
cromosoma comn en ambos gneros es el X. El cromosoma X
humano es un cromosoma grande que contiene cerca de 5% del DNA
genmico haploide (155 Mb) y ms de 1 000 genes codificantes, a
diferencia del cromosoma Y, el cual es bastante pequeo (76 Mb) y
contiene pocos genes conocidos.
En este tipo de herencia, a diferencia de la autosmica, es importante
considerar el sexo de los progenitores y el de la descendencia para
establecer los riesgos de recurrencia.

INACTIVACIN DEL CROMOSOMA X

Al contar las mujeres con dos cromosomas X se condiciona un
desequilibrio en contenido gnico con los varones. Para hacer
equitativa la expresin en ambos sexos, este desbalance de la
expresin gnica se resuelve cuando por mecanismos regulatorios
genticos y epigenticos se induce el silencio transcripcional en uno
de los cromosomas X en las clulas somticas de las mujeres. Este
concepto fue plasmado en 1966 por la Dra. Mary Lyon quien
estableci una hiptesis en la que afirmaba que como compensacin
de dosis, en cada una de las clulas somticas de la mujer y durante
etapas embrionarias se inactivaba de forma aleatoria un cromosoma
X, es decir, en unas clulas era el X paterno y en otras el materno. La
inactivacin, una vez establecida, sera fija y transmitida a todas las
clulas hijas en cada ronda de divisin mittica, lo que condicionara
como consecuencia, que todas las mujeres normales constituyen un
mosaico en relacin a la expresin del cromosoma X ya que poseen
dos poblaciones de clulas: una con el X paterno inactivo y otra con el
X materno inactivo.. Esta hiptesis se basa en diferentes pruebas, en
especial, en el pelaje de animales al observar que las hembras de la
misma forma, existen ejemplos en los humanos donde se observa
este fenmeno. En estudios de citogentica realizados desde 1940 se
observ que las clulas en inferfase de las mujeres contenan una
masa de cromatina densamente teida en el ncleo, y que sta no se
observaba en varones. Esta pequea masa se conoce como
corpsculo de Barr o cromatina sexual y representa un cromosoma X
muy condensado o inactivo.
En ciertas patologas cuando una mujer es portadora de una mutacin
en un locus ligado al X, como el albinismo ocular (ausencia de

produccin de melanina en la retina, nistagmo y disminucin de la

agudeza visual), los varones que heredan la mutacin presentan
ausencia total de melanina en la retina, mientras que las mujeres
heterocigotas presentan manchas alternantes de tejido pigmentado y
no pigmentado; asimismo, en la retinosis pigmentaria, se observa
tambin un fenmeno de expresin en mosaico con inactivacin
desigual, algunas clulas se expresan y otras no, en estas pacientes
la retina presenta cambios pigmentarios en forma de parches muy
caractersticos. Otro fenmeno comn en este tipo de pacientes
portadoras es la variabilidad en la expresin de la enfermedad debido
a la presencia de diferentes proporciones de clulas con el alelo
mutado; por ejemplo, un poco ms de 5% de mujeres portadoras de
mutaciones en el gen de distrofina presentan datos de miopata.
Para que se lleve a cabo la inactivacin, el locus que se conoce como
centro de inactivacin del cromosoma X (XIC) localizado en Xq13.2,
contiene un gen llamado XIST (inactive X [Xi]-specific transcripts) que
se expresa slo en el cromosoma inactivo y cuyo producto es un RNA
no codificante encargado de silenciar el cromosoma que lo contiene.
Este gen est controlado por tres RNA no codificantes, dos de ellos
para la activacin y el otro como antagnico
(TXIST). De no funcionar XIST o no existir el gen en el cromosoma, la
inactivacin no ocurre. En general se ha considerado que la
inactivacin del X no ocurre antes de la implantacin y que inicia en
el periodo de blastocisto tardo del desarrollo embrionario; sin
embargo, ya se ha demostrado en embriones femeninos humanos
que la acumulacin del XIST-RNA inicia de forma parcial en etapa
preimplantacin (alrededor de ocho clulas) y se va acumulando de
forma progresiva en la mrula y blastocisto; as, uno de los dos
cromosomas X es silenciado en cada clula somtica lo que
condiciona la expresin de un solo alelo en la gran mayora de las
regiones codificantes. Previo al establecimiento de la inactivacin, la
clula en etapa embrionaria calcula cuntos cromosomas X contiene,
de los cuales slo uno quedar activo mientras que el resto (como en
el caso de aneuplodas del tipo XXX, XXY, entre otras) es sujeto a
inactivacin.
Aunque este proceso es un fenmeno cromosmico, no todos los
genes son sujetos a inactivacin. Un anlisis extenso de los genes
ligados al X mostr que alrededor de
40 genes escapan al silenciamiento y son expresados en ambos
cromosomas X, tanto en el activo como en el inactivo.
Algunos de estos genes son el gen de sulfatasa esteroidea (Xp22.32),
el gen ZFX que codifica para una protena de unin al DNA (Xp22.2p21.3), el gen UBE1X que codifica para un factor de iniciacin de
traduccin en eucariontes (Xp22.2-p22.1), el gen SMCX que codifica
para una desmetilasa especfica de lisinas (Xp11.22-p11.21), el gen
RPS4X que codifica para una protena ribosomal S4 (Xq13.1) y el gen
SOX3 que codifica para una protena HMG-BOX asociada con SRY

(Xq26.3) que se ha relacionado a casos de pacientes con retraso

mental, hipopituitarismo y reversin sexual. Estos genes estn
distribuidos por todo el cromosoma, algunos tiene un locus homlogo
ligado al Y se localizan en las regiones seudoautosmicas otros
necesitan tener doble copia y se encuentran fuera de estas regiones.
Se considera que la inactivacin ser aleatoria del X paterno y del
materno; sin embargo, en ocasiones, sucede una inactivacin
preferencial, la cual puede darse de forma completamente azarosa y
condicionar la presencia o no de enfermedad en una mujer, as como
discordancia en gemelos monocigotos o concordancia en los
dicigticos.
El objetivo principal de esta inactivacin sesgada es minimizar,
aunque no siempre eliminar, las consecuencias clnicas de un defecto
particular del cromosoma. Por ejemplo, cuando se observa una
translocacin X;autosoma balanceada, el cromosoma inactivado de
forma preferencial es el cromosoma normal para de esta forma evitar
la inactivacin de la regin autosmica, sin embargo, si se trata de
una translocacin desbalanceada o alteraciones estructurales del X
por deleciones, duplicaciones o isocromosomas, el X normal ser el
que se mantendr activo, lo anterior representa un mecanismo de
seleccin. Por ltimo, si un gen localizado en el cromosoma X se
requiere para que una clula sobreviva, el alelo mutado siempre se
encontrar en el cromosoma X inactivo, esto se ha demostrado en
diferentes enfermedades con rasgo recesivo ligado al X, como en la
inmunodeficiencia combinada grave ligada al X, e incluso se ha
utilizado para la determinacin del estado de portadoras.
En aos recientes, algunos autores han destacado que la penetrancia
de enfermedades ligadas al X en algunas mujeres, sean dominantes o
recesivas, no encaja en los estndares tradicionales para explicar sus
manifestaciones, tal es el caso de la adrenoleucodistrofia, X frgil,
deficiencia de ornitina transcarbamilasa, lisencefalia ligada al X,
sndrome de Fabry y sndrome de Hunter. Esta situacin puede
deberse a diferentes mecanismos que incluyen expresin celular
autnoma, inactivacin preferencial del X, expansin clonal y
mosaicismo somtico, por lo que recomiendan que se utilice slo el
trmino de herencia ligada al X y se eliminen los conceptos de
dominante o recesivo que fueron referidos por estudios en Drosophila,
ya que tiene un mecanismo de compensacin de dosis por completo
diferente al humano, del cual es evidente que an queda mucho por
conocer para poder proporcionar un asesoramiento gentico ms
preciso.
Segunda forma de inactivacin. Aparte de la inactivacin del X como
compensacin de dosis en el sexo femenino, existe una segunda
forma llamada inactivacin de cromosomas sexuales en meiosis
(MSCI, meiotic sex chromosome inactivation) que condiciona un
silenciamiento transcripcional en los cromosomas sexuales del varn
durante el paquiteno de la espermatognesis, y representa un nuevo
paradigma sobre el estudio de la expresin gnica a travs de
regulacin epigentica como metilacin del DNA, acetilacin,

metilacin y fosforilacin de histonas, as como remodelamiento de la

cromatina la cual modifica su estructura. Todos estos mecanismos
condicionan eventos importantes como condensacin cromosmica,
formacin de cuerpo XY por apareamiento de las regiones
seudoautosmicas y empaquetamiento del DNA en el ncleo de la
espermtide.
La MSCI es ejemplo de un mecanismo general llamado silenciamiento
meitico de cromatina no-sinapsada (MSUC, meiotic silencing of
unsynapsed chromatin), que inactiva a los cromosomas que fallan en
el apareamiento con sus homlogos como proteccin de una
subsecuente aneuploida en generaciones celulares siguientes. Estos
procesos influyen en toda la espermatognesis, desde la mitosis de
espermatogonias y las dos divisiones meiticas hasta la
espermiognesis, por lo que la falla en MSCI se ha propuesto como un
mecanismo etiolgico importante en la esterilidad meitica del varn.
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X
Es importante recordar que las mujeres heredan dos copias del
cromosoma X, por lo que el par de alelos permite que puedan ser
homocigotas o heterocigotas como en la herencia autosmica; sin
embargo, en el caso de heterocigocidad, de presentar mutaciones
recesivas alrededor de la mitad de sus clulas expresarn el alelo de
la enfermedad y la otra mitad expresarn el alelo normal, lo que
condiciona que se produzca slo 50% de los niveles normales del
producto gnico, que es suficiente para presentar un fenotipo normal.
En el caso de los varones esta situacin es diferente, ya que estar
afectado por ser hemicigoto y aunque el gen sea recesivo, el
cromosoma Y no proporciona la contraparte allica normal que
pudiera compensar para lograr un fenotipo normal.
Las caractersticas del rbol genealgico de una enfermedad recesiva
ligada al X son muy diferentes a las observadas en las enfermedades
de genes localizados en los autosomas, por lo antes mencionado
destacan varones afectados emparentados por rama materna y saltos
generacionales.

Los riesgos de recurrencia dependen del genotipo de la pareja,

cuando se presenta la unin entre un varn afectado y una mujer
sana todos sus hijos sern sanos, no hay transmisin varn a varn,
ya que reciben el cromosoma Y del padre afectado y el cromosoma X
normal de la madre sana. Sin embargo, todas sus hijas recibirn el
cromosoma X mutado del padre y por consiguiente, todas sern
portadoras de la enfermedad.

La unin ms frecuente es la de una portadora con un varn sano. Las

mujeres heterocigotas transmitirn la enfermedad al 50% de sus
hijos, lo que se observa en el rbol genealgico como salto de
generacin abuelonieto, por otro lado, la mitad de las hijas tambin
sern portadoras como ella, con lo cual los afectados estarn
emparentados por va materna.

Una forma de unin poco frecuente, es la de un varn afectado con

una portadora heterocigota de la enfermedad.

La probabilidad de transmitir el gen de la enfermedad a las mujeres

es de 50% para ser portadoras heterocigotas y de 50% para ser
homocigotas afectadas. En el caso de los varones, existe 50% de
probabilidad de ser sanos y no transmitir la enfermedad y 50% de

riesgo de ser hemicigotos afectados. Es importante hacer notar que

en estos casos, el rbol genealgico simula herencia autosmica
dominante por lo que se conoce a este concepto como
seudodominancia, ya que el varn pareciera haber heredado la
enfermedad por el padre como transmisin varn a varn, pero en
realidad es hemicigoto y recibe el gen de la enfermedad por parte de
la madre portadora.

Padecimientos
Entre los padecimientos con esta forma de herencia destacan la
distrofia muscular de Duchenne, su variante allica de Becker (anexo
I) y la hemofilia (anexo II); sin embargo, existen algunos otros con
menor frecuencia como el sndrome de Lesch-Nyhan y el sndrome de
Menkes.
SNDROME DE LESCH-NYHAN (SLN)
La deficiencia completa o parcial de la actividad enzimtica de la
hipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasa (HPRT, por sus siglas en
ingls) es un error innato del metabolismo de las purinas que no se
reciclan y se degradan a cido rico, el cual presenta una
sobreproduccin por el incremento en la sntesis de purinas que
compensa la falla en el reciclado.
El sndrome de Lesch-Nyhan, OMIM 300322 (del ingls Online
Mendelian Inheritance in Man, una base de datos en lnea que
cataloga a los genes y sus enfermedades) fue descrito en 1964 por M.
Lesch y W. Nyhan y en 1967 se inform que su causa era la
deficiencia completa de HPRT; se lecalcula una frecuencia de 1/235
000 a 1/380 000 recin nacidos vivos y cursa con hiperuricemia e
hiperuricosuria,
trastornos
motores
cognoscitivos
y
de
comportamiento con automutilacin y anemia megaloblstica. El
sndrome de Kelly-Seegmiller (OMIM 300323) se debe a deficiencia
parcial y se caracteriza por la presencia de gota y sus complicaciones
pero sin involucramiento neurolgico; entre ambos padecimientos hay
un espectro de deficiencias parciales con distintos grados de afeccin
neurolgica que en general se conocen como variantes de LeschNyhan. En el SLN los pacientes son normales al nacimiento y uno de
los primeros signos es la aparicin de cristales o arenillas de color
naranja en el paal o cristaluria con obstruccin del aparato urinario,
tambin puede manifestarse como insuficiencia renal o acidosis con
vmito. Cursan con hipotona, retraso psicomotor, evidente entre los
3 a 6 meses, y la automutilacin en labios y dedos se manifiesta con
la erupcin dentaria. Por la hiperuricemia se presentan sntomas
asociados a gota como artritis aguda y, de no tratarse oportunamente
con alopurinol, se presentan tofos, nefrolitiasis o urolitiasis e

insuficiencia renal. Los pacientes cursan con retraso en el crecimiento

somtico y en la edad sea, aunque sta ltima no se ve tan
afectada, asimismo, pueden presentar atrofia testicular y retraso
puberal.
Las manifestaciones neurolgicas parecen relacionarse con un
defecto en el neurodesarrollo que condiciona disfuncin del sistema
neurotransmisor dopaminrgico en los ganglios basales en lugar de
un proceso degenerativo del mismo; sin embargo, se desconoce la
fisiopatologa y la relacin entre la deficiencia de dopamina y el
trastorno metablico de purinas. Entre los trastornos neurolgicos
destacan la distona generalizada, movimientos involuntarios como
coreoatetosis, espasticidad, hiperreflexia, reflejo extensor plantar,
retraso
mental
coeficiente
intelectual
alrededor
de
60,
autodestruccin en especial en labios, lengua y dedos (figura 6-6A)
que no se debe a insensibilidad al dolor, sino a un comportamiento
compulsivo que puede acompaarse de signos de agresin como
golpear, escupir, coprolalia y copropraxia.
Las formas
compulsivo.

parciales

slo

pueden

mostrar

trastorno

obsesivo

La anemia megaloblstica de los pacientes con Lesch- Nyhan cursa

con valores de vitamina B12, folatos y hierro normales; se considera
que los cambios megaloblsticos en mdula sea son resultado del
consumo de cido flico debido a la sntesis de novo de las purinas;
sin embargo, no mejora con la administracin de cido flico.

SNDROME DE MENKES (SM)

El sndrome de Menkes (OMIM 309400) es un trastorno
neurodegenerativo por deficiencia en el metabolismo del cobre, un
micronutriente requerido en el metabolismo energtico, en la
biosntesis de catecolaminas y en la formacin del tejido conectivo.
Su frecuencia se calcula 1 en 50 000 a 1 en 250 000 nacimientos, en
Japn se considera 1 por 4.9 millones de varones recin nacidos.

Desde 1937 veterinarios australianos reconocieron la funcin crtica

del cobre en el neurodesarrollo al establecer que la deficiencia
condicionaba un proceso desmielinizante en ovejas atxicas, que
adems mostraban cambio en la textura de su lana que era muy
rizada y quebradiza. En 1962 John Menkes describi en cinco nios un
cuadro neurodegenerativo mortal en los primeros tres aos de vida y
que cursaba con pelo frgil y rizado; pero fue hasta 1972 en que
David Danks correlacion que este cuadro se deba a un defecto en la
absorcin de cobre que condicionaba bajas concentraciones sricas y
adems deficiencia de ceruloplasmina. Este dato permiti contar con
un marcador bioqumico diagnstico y abri la posibilidad de
tratamiento en esta enfermedad mortal.

PROTENAS Y GENES RELACIONADOS CON LA DISTROFIA

MUSCULAR
Habitualmente la clasificacin de estas enfermedades se ha realizado
tomando en cuenta las caractersticas genticas, los msculos afectados, la
gravedad y la distrofia muscular; sin embargo, con el uso de nuevas
estrategias biolgicas, genticas y bioqumicas se han identificado varios

genes y protenas que estn implicados en el origen de distintos tipos de

distrofia muscular. Las nuevas clasificaciones toman en cuenta la protena
causante de la enfermedad lo que ha sido un detonante para ampliar el
conocimiento sobre sus aspectos moleculares.
En la actualidad se han identificado ms de 40 genes cuyas mutaciones
causan distrofia muscular; esto ha propiciado la realizacin de estudios
encaminados a entender la funcin de dichas protenas en un msculo
esqueltico normal y su relacin en una condicin patolgica.
As mismo, se han desarrollado mtodos de diagnstico y se estn
explorando nuevas estrategias teraputicas basadas en la medicina
gentica en combinacin con terapias farmacolgicas. Aunado a lo
anterior, y con el advenimiento de los estudios de genmica, se estn
llevando a cabo investigaciones que pretenden abordar estas enfermedades
con un enfoque ms integral. Esto es relevante, ya que se ha observado que
pacientes con la misma mutacin en un gen pueden sufrir diferentes formas
de la enfermedad; adems, algunas distrofias musculares con evolucin
clnica semejante pueden ser causadas por mutaciones en genes distintos y
mostrar un patrn de herencia dismil, lo cual dificulta la identificacin de
casos espordicos.
Por esta razn, es importante considerar que el panorama en el diagnstico
de las distrofias musculares es cambiante, y que a medida que se conoce
ms sobre los genes y protenas que intervienen en estas enfermedades, los
algoritmos diagnsticos irn evolucionando.

PRESENTACIN CLNICA

Los nios con distrofia muscular de Duchenne suelen alcanzar los primeros
hitos motores del desarrollo en los momentos adecuados, pero la
deambulacin independiente suele retrasarse y muchos caminan
inicialmente con los dedos de los pies. Las manifestaciones clnicas
consisten en msculos de las pantorrillas grandes y firmes, tendencia a
caminar sobre los dedos, con una base amplia, un hbito lordtica, una
marcha anadeante de Trendelenburg y una prueba de Gowe positiva que
indica debilidad de los msculos proximales.

Cuando el nio llega a los 5 a 6 aos, el diagnstico suele ser evidente y se

confirma por la espectacular elevacin del nivel de creatinina fosfocinasa
(50 a 100 veces su valor normal) y mediante el anlisis del ADN de las
muestras de sangre. La biopsia muscular muestra alteraciones en el tamao
de las fibras musculares, en los ncleos internos, fibras divididas, fibras
degeneradas o regeneradas y aposicin de tejido fibroadiposo. La prueba de
la distrofina en la biopsia muscular confirmar el tipo de distrofia muscular.

Etapa 4: Edades de 12 a 16 aos (Sentado a tiempo

completo/Desarrollo de la deformidad de la colmna)
Prevencin de la deformidad de la columna
En el 90% y el 95% de los pacientes con DMD desarrollan escoliosis,
el mejor tratamiento es la fusin temprana espinal con fijacin
interna. (No responden a tratamiento no quirrgico)

Cuando la curvatura es comprobada y alcanza un anglo de Cobb de

20 a 30, debe hacer la fusin

Etapa 5: Edad 15 aos (etapa de dependencia total y el desarrollo de

la insuficiencia respiratoria=
-

Alimentacin
Funcin pulmonar

Hemofilia
Enfermedad hemorrgica recesiva ligada a X
Afecta a cada 10000 varones en todo el mundo y en todo grupo
tnico.
Hay tres tipos:
-

Hemofilia A
Hemofilia B
Hemofilia c

Historia
Siglo II A.C. Talmud: DEscribia que algunos varones luego de ser
circuncisos presentaban hemorragias agudas que los llevaban a la
muerte.

Siglo XII Moises Maionides: las madres transmiten.

1803 Primera descripcin cientfica moderna de la hemofilia.
Enfermedad real = nobleza europea

Hemofilia clsica
85% de casos
Molculas de factor VI defectuosas y/o
deficientes.
1-10000 varones

Fisiopatologa
Enfermedad heterognea producida por defectos en el gen del factor
VIII
Puede deberse a
-

Disminucin en la cantidad de protena de factor VIII

Protena alterada funcionalmente
Combinacin de ambas

Ms de 500 mutaciones diferentes

40-50%: nica inversin gentica combinada y un sobrecruzamiento
en el intron 22
15% casos desarrolla anticuerpos que se une al factor VIII
inhibindolo.

MANIFESTACIONES CLNICAS

Hemartrosis 75% episodios en pacientes gravemente

afectados
o Rodillas, codos, tobillos, hombros, muecas y caderas

Hematomas tendencia a aumentar progresivamente en

pacientes moderada y gravemente afectados.

Seudotumores - quistes sanguneos en partes blandas y hueso

= infrecuentes

Hemorragia mucomembranosa.- Frecuente = reacciones

alrgicas y traumatismos

Hematuria pacientes gravemente afectados: orina de color

marrn o roja: Comnmente viene de pelvis renal rin.

COMPLICACIONES NEUROLOGICAS

Sangrado intracraneal hecho hemorrgico ms peligroso en

pacientes hemoflicos. Puede ser espontanea o secundaria a
traumatismos.

Hemorragia en canal espinal .- Infrecuente: paraplejia

CLASIFICACION:

FACTORES DE RIESGOS:

DIAGNOSTICO:

Actividad del factor VIII

Prenatal:
o Amniocentesis: semana 16
o Muestra de vellosidades corionicas: semana 10
Caractersticas de laboratorio:
o Tiempo parcial de tromboplastina prolongado.
o Tiempo de protrombina normal.
o Tiempo de sangrado normal.
o Niveles normales de fibringeno.
o Actividad baja del factor VIII srico.
Deteccin de portadores:
o Historia familiar
o Medicin antgeno FvW
o Tcnica de Southern blot.
o Amniocentesis: semana 16
o Muestra de vellosidades corionicas: semana 10
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:
Deficiencia de factores IX, XI, XII

Enfermedad de von Willebrand = sntesis normal de factor

VIII, vida media acortada por falta de FvW
TP prolongado
Antgeno FvW disminuido

TRATAMIENTO:
General: Evitar:

Aspirina,

AINES

Agentes que interfieran en la agregacin plaquetaria

Inyecciones intramusculares

Farmacolgico:

Factor VIII:
o Plasma fresco congelado
o Crioprecipitado
o Humano
o Recombinante
o Porcino

1U Factor VIII x 1 ml
plasma=100%
5% x 70kg =3,500 g

RAQUITISMO HIPOFOSFATMICO
Trastorno familiar caracterizado por hipofosfatemia.
Existe una formacin
crecimiento.

defectuosa

de

los

huesos

durante

el

Clasificacin y etiologa
El raquitismo hipofosfatmico se clasifica en:

Raquitismo hipofosfatmico ligado a X: consiste en

mutaciones inactivadoras en el gen que regula el fsforo con
homologa de las endopeptidasas, localizado en el cromosoma
Xp22.1
Raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante:
consiste en mutaciones en el gen FGF23 en el cromosoma
12p13.3
Raquitismo
hipofosfatmico
autosmico
recesivo:
consiste en mutaciones en el gen que codifica la protena DMP1
localizado en el cromosoma 4q21

Fisiopatogenia
La principal anomala fisiopatolgica es la disminucin de la
reabsorcin tubular renal proximal de fosfato, a la que se une una
menor absorcin intestinal de calcio y fsforo. Los niveles de vitamina
D y de hormona paratiroidea son normales.
Existen dos tipos de raquitismo hipofosfatmico:

En el tipo I, la alteracin de la sntesis renal hace que el nivel

plasmtico de 1,25-dihidroxivitamina D3 sea bajo.
En el tipo II, la 1,25-dihidroxivitamina D3 es normal o est
elevada y la enfermedad se debe a una alteracin de la
respuesta celular a dicha sustancia.

Autosmico dominante (12p13.3): sintetiza una protena

fosfatrica (que favorece la excrecin renal de fsforo) secretada por
los osteocitos del hueso cuando ste no necesita incorporar ms
calcio ni fsforo.
Autosmico recesivo: la protena DMP1 es una protena no
colgena de la matriz del hueso que se expresa en los osteoblastos y
osteocitos. Los niveles en plasma de la protena fosfatrica FGF23 se
encuentra elevada. Este hecho posiblemente explica la coexistencia
de fosfaturia y niveles normales de 1,25(OH)2D3, y sugiere que el gen
DMP1 puede estar implicado en la regulacin de la expresin del gen
FGF23.
Cuadro clnico
Se caracteriza por:

Craneosinostosis
Lordosis exagerada
Deformidades angulares de las extremidades
Periodontitis grave
Talla baja
Distona vascular
Tendencia a la formacin temprana de osteofitos con estenosis
espinal y a la formacin ms tarda de calcificaciones en
tendones y ligamentos
Extremidades inferiores con curvatura lateral (genu varum)

Laboratorio
Se encuentra disminuido:

Nivel de vitamina D3 (suero y plasma)

Calcio (suero y orina)
Fsforo inorgnico (suero)

Se encuentra aumentado:

Fosfatasa alcalina (suero)

Hormona paratiroidea (suero)
Aminocidos (orina)
Glicina (orina)
Hidroxiprolina (orina)
Fsforo (heces)

Gabinete
Exploracin por TAC

Exploracin por TAC, densidad sea por absorciometra dual

(DEXA SCAN), anmalo

Rayos X

Abultamiento frontal y parietal en el lactante

Agrandamientos anteriores simtricos (costillas)
Pseudo fracturas
huesos con calcificacin deficiente
Desmineralizacin sea extensa
Ensanchamiento de la clavcula
Resorcin generalizada del hueso
Retraso de la edad sea: cierre epifisiario lento
Retraso de la osificacin craneal
Arqueo tibial

Asesoramiento gentico

Tratamiento
Incluye dosis altas de

fosfatos y calcitriol

Tipo I
Administracin de fosfato oral en dosis de 1 a 3 g/d en tomas
fraccionadas, en forma de solucin de fosfato neutro, ms calcitriol

(1,25-dihidroxivitamina D3) 0,015 a 0,02 mg/ kg/d como dosis inicial

y 0,03 a 0,06 mg/kg/d hasta un
mximo de 2 mg/d, como
mantenimiento.
Incrementar las concentraciones plasmticas de fosfato y disminuir
las de fosfatasa alcalina, curar el raquitismo y mejorar la velocidad
de crecimiento.
Puede verse complicado por hipercalcemia, hipercalciuria y reduccin
de la funcin renal.

Tipo II
Slo se hace un aporte de fsforo para reducir en lo posible el grado
de hipofosfatemia.

Sndrome de Rett
Caso clnico.
Nia de 10 aos que consulta por presentar convulsiones tnicoclnicas generalizadas recurrentes, problemas del habla y del retraso
del desarrollo motor.
Poda decir baba y mama a los 12 meses pero a partir de los 1836 meses presento un deterioro en el discurso que luego mejoro
pudiendo decir Didi, Daju Papa Mama (palabras en idioma nativo),
pero slo por imitacin de los dems. a los 6 aos no poda
pronunciar ninguna palabra solo llorar o rer.
A la presentacin su lenguaje se limita a tres o cuatro palabras,
equivalente a un nio de aproximadamente 8-10 meses. Poda
sentarse con apoyo a los 8 meses, sentarse a los 19 y caminar a los
21 meses
Desarrollo y parto normal, No haba sugerente historia de infeccin
intracraneal en el pasado, ni cualquier problema relacionados con la
nutricin
En el examen estaba mirando, activa, alegre pero fcilmente se
molestaba, con frecuencia irritable, constantemente recogiendo la
boca con los dedos. Su altura, peso y circunferencia occipitofrontal
estaba disminuido
tena muy pocas habilidades sociales interactivas para su edad y no
posea la capacidad de auto-cuidado. Ella tambin tena movimientos
constantes de escurrido de las manos, palmadas,
aplausos,
conductas auto mutilacin (morder el dedo, golpearse la cabeza). El
examen sistmico no revel anomalas significativas.

Su examen de rutina de sangre, pruebas de funcin renaly heptica

resonancia magntica del cerebro, y el ECG fueron normales. Ella
estaba en anticonvulsivos y terapia del habla con poca respuesta.
Criterios Dx
A) Todos los siguientes:
1. Desarrollo prenatal y perinatal aparentemente normal.
2. Desarrollo psicomotor aparentemente normal en los primeros 5
meses despus del nacimiento.
3. Circunferencia del crneo normal al momento del nacimiento.
B) Aparicin de todos los siguientes despus del perodo de
desarrollo normal:
1. Disminucin de la velocidad del crecimiento del crneo entre los
5 y los 48 meses.
2. Prdida de capacidades manuales
finas adquiridas
anteriormente entre los 5 y los 30 y desarrollo de movimientos
estereotipados de las manos.
3. Prdida precoz del inters social (aunque la interaccin social a
menudo suele desarrollarse posteriormente).
4. Marcha y movimientos del tronco poco coordinados.
5. Deterioro severo
en
el
desarrollo del lenguaje
expresivo y receptivo, acompaado de un retraso psicomotor
importante.
CIE 10
A.
1. Normalidad aparente durante los perodos prenatal y perinatal,
2. Desarrollo psicomotor aparentemente normal durante los
primeros cinco meses de edad, y permetro ceflico normal en
el momento del parto.
CIE 10: B
Desaceleracin del crecimiento ceflico entre los cinco meses y los
cuatro aos de edad,

junto a una prdida de las capacidades

motrices manuales previamente adquiridas entre los seis y los treinta

meses de edad. Esto se acompaa de una alteracin de la
comunicacin y de las relaciones sociales, y aparicin de marcha
inestable y pobremente coordinada o movimientos del tronco.
CIE 10: C

Grave alteracin del lenguaje expresivo y receptivo, junto a retraso

psicomotor grave.
CIE 10: D
Movimientos estereotipados de las manos (como de retorcrselas o
lavrselas) que aparecen al tiempo o son posteriores a la prdida de
los movimientos intencionales.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Trastorno desintegrador Retardo mental infantil
ETAPAS
Estadio I (inicio prematuro) 6 y 18 meses de edad
Los sntomas del trastorno pueden ser muy sutiles y los padres y los
mdicos no notan el retraso leve inicial en el desarrollo. Menos
contacto visual y presentar menos inters en los juguetes. Retrasos
en las capacidades motoras importantes tales como sentarse o
gatear. Frotamiento de las manos y disminucin en el crecimiento de
la cabeza, pero no lo suficientemente marcados como para llamar la
atencin.
Estadio II (Destruccin acelerada) 1-4 aos
Los movimientos caractersticos de la mano y a menudo incluyen
estrujamiento, temblores, aplauso involuntario o golpes ligeros,
llevarse las manos a la boca con frecuencia. Las manos se cruzan al
revs o se llevan a los lados, con movimientos de tacto, sujecin y
liberacin al azar, los movimientos persisten mientras que el nio
permanece despierto pero desaparecen durante el sueo, episodios
de

apnea

de

hiperventilacin,

aunque

la

respiracin

es

generalmente normal durante el sueo.

Estadio III (Estabilizacin) Pseudo-estacionaria (2- 10 aos)
La

apraxia,

los

problemas

motores

las

convulsiones

son

prominentes durante esta etapa. Pueden presentarse mejoras en el

comportamiento, una disminucin en la irritabilidad, el llanto y las

caractersticas de autismo. Ms inters en el medio que le rodea y
puede haber mejoras en su nivel de atencin y en las capacidades de
comunicacin.
Estadio IV (Deterioro moto tardo)
Puede durar aos o dcadas y se caracteriza por una movilidad
reducida. La debilidad muscular, rigidez muscular, espasticidad,
distona (aumento en el tono muscular con postura anormal de las
extremidades o del tronco) y escoliosis.
La capacidad de caminar podra perderse
No hay disminucin en las capacidades cognitivas, de la
comunicacin o de las destrezas de la mano en la etapa IV.
ASPECTOS CLNICOS
Sndrome de Rett
Grave enfermedad del neuro desarrollo, que afecta principalmente a
nias. Constituye la segunda causa de retraso mental profundo ms
frecuente en mujeres despus del sndrome de Down, con una
incidencia de 1:10.000 de recin nacidas. En Espaa se considera que
hay 2500 nias afectadas y en Catalua 350.
Sndrome de Rett
Forma clsica Desarrollo normal en primeros 6-18 meses de vida.
Regresin de las funciones adquiridas a nivel motor, con prdida del
lenguaje, conducta autista,
progresiva,

epilepsia,

apraxia de la marcha, espasticidad

detencin

del

crecimiento

del

permetro

craneal, y la presencia de estereotipias manuales.

Sndrome de Rett Secundariamente
Retraso pondoestatural grado variable de mal nutricin ,crisis
epilpticas severas, de hiperventilacin y apneas. A medida que la
paciente llega a la edad adulta:

 Las

malformaciones

esquelticas

tienden

agudizarse

aumentando la rigidez y los trastornos trficos.

La esperanza de vida de las pacientes se estima del 70% a los
35 aos.
SNDROME DE RETT
La causa del Sndrome de Rett est originada por mutaciones en el
gen MECP2. Este gen se
encuentra en el cromosoma X
Afecta principalmente al sexo femenino, su frecuencia es una de
cada 1015 mil nias recin nacidas.

Existen algunos tipos diferentes del sndrome de Rett:

Cuando se cumplen con todas los criterios necesarios se denomina
Clsico, y cuando se rene la mayora de los criterios, pero difiere del
clsico por el inicio, los sntomas iniciales, las manifestaciones clnicas
ms alternadas o incompletas, se denomina sndrome de Rett atpico
o sus variantes (anexo 3) (1, 5, 8, 11)
En las formas atpicas aparecen ms tarde las estereotipias, as como
la edad de adquisicin y prdida de la sedestacin, deambulacin y
prensin, y tambin la edad en la que se realiza el diagnstico.
Diagnstico
tipos de variantes:


Forma con epilepsia precoz: estas pacientes, aunque cumplan con
los criterios del SRC, inician los sntomas antes de los 6 meses de
edad y la presentacin clnica inicial esta dominada por las crisis
epilpticas.

Forma congnita: en esta forma nunca se experimento un perodo

de normalidad en el desarrollo psicomotor, aunque las pacientes
cumplan los criterios del SRC.

Forma de regresin tarda: la regresin del desarrollo psicomotor

se manifiesta ms tarde (generalmente despus de los 4 aos) y de
forma ms insidiosa.

Forma frustre: el curso clnico es ms leve, incompleto y

prolongado. La regresin se produce habitualmente entre el primer y
el tercer ao de vida, pero no es tan grave como el SRC, llegando a la
pubertad con el cuadro clnico completo. El uso de las manos puede
estar preservado y las estereotipias pueden ser mnimas o atpicas.
Generalmente no presentan microcefalia ni baja estatura. Esta es la
variante del SR ms frecuente.

Forma con conservacin del lenguaje: estas pacientes, tras la fase

de regresin, consiguen pronunciar palabras que haban aprendido
antes de manifestarse la enfermedad.

Aspecto gentico Gentica RRT

El gen MECP2 responsable del RTT fue identificado a finales de 1999
en Xq28 (Amir et al, 1999).
Causada en un elevado porcentaje de casos por mutaciones de novo
en la regin codificante del gen MECP2.
Otros genes
CDKL5:, ubicado en el Xp22. (McK 3000203)
NTNG1 Se encuentran mutados mayoritariamente en pacientes con
epilepsia precoz o rebelde y tarda, respectivamente
. FOXG1: se encuentra mutado en pacientes con la variante
congnita.
TRATAMIENTO:

No existe cura para el SR.

Es sintomtico y de apoyo, requiriendo un esquema
multidisciplinario.

Pueden requerirse medicamentos para controlar las

irregularidades respiratorias y las dificultades motoras,
utilizar drogas antiepilpticas para controlar las convulsiones.
Las frecuentes anomalas del sueo con despertares y risa
convulsiva pueden ser mejoradas con melatonina, segn un
ensayo reciente que precisa replicacin.
Debe haber supervisin regular para la escoliosis y las posibles
anormalidades del corazn. Algunos nios pueden requerir
equipos y ayuda especial, tales como soportes para detener la
escoliosis, frulas, tirantes o tablillas para modificar los
movimientos de las manos, para tratar los pies de bailarina,
etc
Evitan la desnutricin, el aumento de peso y los disturbios del
crecimiento
Fisioterapia