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Facultad de Medicina
Ctedra de Bioqumica
2011
HORMONAS PANCREATICAS
Dra. Brandan, Nora C.
Profesora titular.
Ctedra de Bioqumica.
Facultad de Medicina. UNNE.
Rodrguez, Andrea
Ayudante Alumna por Concurso.
Ctedra de Bioqumica.
Facultad de Medicina. UNNE.
El pncreas humano es un rgano impar, constituido por dos tipos de
clulas secretoras, ambas relacionadas con el manejo de los nutrientes. El
98% del pncreas est constituido por el pncreas exocrino, formado por
numerosos conductos y acinos lobulares conectados
co
por tejido conjuntivo
y recubiertos por una delicada cpsula, cuya funcin es sintetizar,
almacenar y secretar al duodeno, las enzimas necesarias para la digestin
de los alimentos. El pncreas endocrino representa el 2% restante. Est
constituido por los islotes de Langerhans en los que las diferentes clulas
se organizan en una estructura tridimensional que permite la regulacin
paracrina de sus secreciones, con una enorme vascularizacin que facilita
el intercambio rpido de metabolitos y hormon
hormonas entre el espacio
intracelular y la sangre. Todo ello tiene como accin fundamental la
homeostasis de la glucosa.
NDICE
INTRODUCCIN.1
ONTOGENIA.2
RECUERDO ANATMICO E HISTOLGICO2 - 3
INSULINA.4 - 7
GLUCAGN..7 - 9
EL TRANSPORTE DE LA GLUCOSA....9 - 10
SOMATOSTATINA.11 12
POLIPPTIDO AMILOIDE DE LOS ISLOTES.12 13
GHRELINA..13 14
INCRETINAS..14 - 16
CONCLUSIN. 17
BIBLIOGRAFA...17
INTRODUCCIN
El pncreas del adulto es un rgano retroperitoneal de orientacin transversal que se extiende desde el asa
en C del duodeno hasta el hilio del bazo. Como promedio, este rgano mide 20 cm de longitud y pesa 90 g
en los hombres y 85 g en las mujeres. La vascularizacin adyacente puede utilizarse para dividirlo en cuatro
partes: cabeza, cuello, cuerpo y cola.
Es un rgano con doble funcin: El pncreas exocrino formado por clulas que forman acinos y conductos
que secretan enzimas (proteasas, lipasas, amilasas y nucleasas) necesarias para la digestin y bicarbonato.
Las clulas acinares son clulas epiteliales de forma piramidal, que adoptan una orientacin radial alrededor
de una luz central. Contienen grnulos de cimgeno rodeados por una membrana y cargados de enzimas
digestivas.
El pncreas endocrino tiene alrededor de 1 milln de agregados de clulas, los islotes de Langerhans, que
contienen cinco tipos principales y dos secundarios de clulas que se distinguen por las caractersticas
ultraestructurales de sus grnulos y por su contenido hormonal.
Los cinco tipos principales son:
Clulas D1: Sintetizan polipptido intestinal vasoactivo (VIP), una hormona que produce
glucogenlisis e hiperglucemia, aunque tambin estimula la secrecin de fluidos digestivos.
Clulas enterocromafines: Sintetizan serotonina.
ONTOGENIA
El sistema neuroendocrino est compuesto por clulas que presentan algunas similitudes con las clulas
neuronales: producen neuropptidos, neurotransmisores y neuromoduladores; presentan grnulos de
secrecin, y su desarrollo embrionario est modulado en parte por factores de transcripcin comunes como
Math1, NeuroD, Pax4, Pax6 y factores de la familia bHLH (helix-loop-helix transcription factor), pero carecen
de axones y sinapsis. Expresan marcadores similares a las clulas del sistema nervioso central (SNC) como
sinaptofisina, enolasa neuronal especfica (NSE) y cromograninas y enzimas como tirosina hidroxilasa,
fenilalanina metiltransferasa y CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript).
Las clulas neuroendocrinas del pncreas, estmago y aparato digestivo derivan del endodermo ms que de
la cresta neural.
Se postula que existen dos fases
en
la
embriognesis
pancretica: la primera y la
segunda transicin. En la
primera transicin, a partir de
clulas madre pluripotenciales
del endodermo se inicia la
diferenciacin en clulas madre
exocrinas,
que
formarn
conductos y acinos, y en clulas
madre precursoras de las
clulas neuroendocrinas. En la
segunda transicin se inicia el
proceso
de
diferenciacin
desde la clula pluripotencial
neuroendocrina en los distintos
tipos celulares endocrinos:
clulas , , , PP y . Este
proceso est modulado por
factores de transcripcin que favorecen la diferenciacin endocrina (Pdx1, PAX, neurogenina 3) y otros que
la bloquean (seales de Nocth).
INSULINA
Estructura
La insulina es una protena formada por dos cadenas peptdicas A y B de 21 y 30 aminocidos (aa) unidas,
mediante enlaces covalentes, por dos puentes disulfuro, y un puente intracatenario, y es segregada por las
clulas del islote pancretico.
Su importancia viene determinada por el papel determinante de esta hormona en la homeostasis de la
glucemia y su relacin con la diabetes mellitus (DM).
Biosntesis y secrecin. Regulacin
La insulina se sintetiza a partir de una molcula precursora, la preproinsulina, que penetra en el retculo
endoplsmico rugoso (RER), donde una peptidasa escinde el pptido seal de la misma generando la
molcula de proinsulina, que sufre un plegamiento que deja alineados los puentes disulfuro entre las
cadenas A y B de la misma. Posteriormente la molcula de proinsulina se transporta al aparato de Golgi,
donde se empaqueta en grnulos de secrecin. Durante la maduracin de los grnulos de secrecin actan
dos endopeptidasas (PC1 y PC2, enzimas dependientes de calcio que precisan un pH cido) y una carboxipeptidasa H que escinden la proinsulina en insulina y pptido C. PC1 y PC2 se sintetizan en las clulas del
islote como preprotenas inactivas, las que se activan por protelisis limitada que se inicia en el RER y finaliza
en el compartimento de los grnulos inmaduros.
En el interior del grnulo la insulina cristaliza en hexmeros, para lo que necesita zinc y un medio cido. El
pptido C y los dems compuestos presentes en l no cristalizan, sino que determinan un halo caracterstico
alrededor de un ncleo compacto que es la insulina.
La insulina es secretada por las clulas mediante exocitosis en cantidades equimolares con el pptido C,
para ello los grnulos tienen que ser transportados a travs del citoesqueleto de microfilamentos y
microtbulos existentes en ella hasta la superficie de la clula .
El proceso de secrecin de insulina est regulado mediante seales generadas por nutrientes,
neurotransmisores y hormonas. Entre los nutrientes, la glucosa es el principal regulador fisiolgico de la
secrecin de insulina. La glucosa penetra en la clula mediante un transportador tipo GLUT 2, que permite
la entrada rpida de la misma a concentraciones fisiolgicas. En el interior de la clula sufre una fosforilacin
a glucosa-6-P mediante una glucoquinasa, esta enzima se considera el verdadero sensor de glucosa de la
clula , ya que su actividad es esencial para la estimulacin de la secrecin de insulina mediada por glucosa.
La glucosa-6-P es el paso inicial del metabolismo de la glucosa, cuyo fin es la produccin de ATP. El
incremento ATP/ADP cierra los canales de potasio dependientes de ATP, de forma que el potasio se acumula
en el interior de la clula, lo que produce la despolarizacin de la membrana celular con lo que se abren sus
canales de calcio y la entrada de dicho catin en la clula, que es esencial para la secrecin de insulina.
Adems de la glucosa, los aa estimulan la secrecin de insulina en ausencia de glucosa, si bien sus efectos
son potenciados por esta.
Muchas hormonas tienen un efecto regulador de la secrecin de insulina, entre ellas las otras hormonas
secretadas por el islote mediante un efecto paracrino (que actualmente se piensa que es mnimo). Ms
importante es el efecto estimulador mediado por las hormonas gastrointestinales, denominado efecto
incretina. Las dos hormonas gastrointestinales ms relevantes son el pptido similar al glucagn tipo 1 (GLP-
Estas protenas adaptadoras tambin contienen dominios capaces de interaccionar con fosfolpidos de
membrana y, por otro lado, dominios-SH2, lo que les permite interaccionar con tirosinas fosforiladas y as
acoplarse tanto al IR como a los IRS. Se ha observado que la unin del Shc al IR dirige la seal de la insulina a
inducir mitognesis por un mecanismo que implica a la MAPK. El Gab1 puede ser sustrato para el IR y dirigir
la seal de la insulina hacia la PI3K.
Mecanismo de accin y acciones biolgicas de la insulina
La accin fundamental de la insulina es la homeostasis de la glucosa, para lo cual realiza sus acciones
fundamentalmente en el tejido heptico, muscular y adiposo.
Incrementa
la
actividad y estimula la
sntesis de glucokinasa,
favoreciendo
la
utilizacin
de
la
glucosa.
Aumenta la va de las
pentosas que aporta
NADPH al estimular a
la
Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa.
Aumenta la gluclisis
por estimulacin de la
glucokinasa,
fosfofructokinasa I y
de la piruvatokinasa.
Favorece la sntesis de
glucgeno
estimulando
la
actividad de la glucgeno sintetasa (GS).
La GS existe en estado fosforilado y desfosforilado, la forma activa est desfosforilada (GSa) y puede ser
inactivada a GSb por fosforilacin, esto ltimo por accin de una protein kinasa A, la cual es activada por
AMPc. La insulina incrementa la actividad de la GS por desfosforilacin de la misma. Adems la GS es
regulada alostricamente por la glucosa-6-fosfato.
En el tejido muscular:
Estimula la entrada de
glucosa
(por
translocacin de los GLUT
4 hacia la membrana).
Aumenta la gluclisis por
estimulacin
de
la
fosfofructokinasa I y de la
piruvatokinasa.
Estimula la sntesis de
glucgeno al estimular la
actividad de la GS.
Favorece la entrada de
aminocidos en la clula
En el tejido adiposo:
GLUCAGN
Estructura
Deriva del procesamiento de un precursor, preproglucagn, de 180 aa, de los que 20 constituyen el pptido
seal y el resto la molcula de proglucagn.
La regin transcripta del gen de preproglucagn est compuesta por seis exones que comprenden dominios
de ARNm funcionalmente diferentes: una regin 5 que no se traduce, la secuencia N-terminal de seal
(caracterstica de prohormonas que estn destinadas a atravesar las membranas durante el proceso de
biosntesis), las secuencias que dan lugar a glucagn, GLP-1, GLP-2 y la regin 3 que tampoco se traduce.
Uniones alternativas de los exones originaran ARNm distintos, codificando cada uno glucagn o GLP.
Se han descrito cinco elementos de control de la transcripcin de ADN en el promotor del gen: G1, G2, G3,
G4, CRE e ISE. El primero confiere expresin especfica del gen de glucagn en el pncreas, y G2 y G3 son
activadores de la transcripcin en las clulas de los islotes pancreticos, pero no se restringen a ellas. CRE
estimula la transcripcin del gen de preproglucagn mediada por AMPc, e ISE es determinante para la
expresin transcripcional del gen en clulas intestinales.
El ARNm del preproglucagn se expresa en pncreas e intestino humanos, as como en clulas del ncleo del
tracto solitario. El procesamiento alternativo al que es sometido el preproglucagn, en los diferentes tejidos,
parece ser el resultado de la expresin diferencial de un grupo de enzimas, llamadas prohormona
convertasas, que tienen capacidad para romper la molcula en lugares especficos de la unin entre
aminocidos. En las clulas pancreticas existen niveles elevados de PC 2 y ausencia de niveles
significativos de PC 1, que liberan fundamentalmente glucagn.
La secrecin de glucagn est regulada principalmente por nutrientes y hormonas; la glucosa y la insulina
son los dos estmulos ms importantes.
Las acciones biolgicas del glucagn se inician con su unin a un receptor de membrana, que activando la
adenilciclasa produce un aumento del AMPc intracelular que determina la activacin de una proteinquinasa
que fosforilando enzimas claves pone en marcha todas las acciones biolgicas del glucagn.
Adems de esta va a travs del AMPc el glucagn determina un aumento del calcio citoslico que activa una
proteinaquinasa C.
El glucagn tiene un papel importante como proveedor de glucosa al sistema nervioso central (SNC) en los
perodos de ayuno.
En el estado no cetsico, los requerimientos de energa del SNC slo pueden ser cubiertos por glucosa, sin
la cual, la funcin cerebral se altera y se produce dao celular.
Las acciones del glucagn tienen lugar fundamentalmente en el hgado y tejido adiposo:
EL TRANSPORTE DE LA GLUCOSA
Hay dos modelos fundamentales de transporte de glucosa al interior celular. Uno es el transporte activo
+
secundario asociado al transporte de Na , que es el que proporciona la energa necesaria, este transporte es
caracterstico de las clulas intestinales, corazn, las del tbulo renal y uniones neuromusculares. Se han
descrito 3 transportadores de este tipo: SGLT1, SGLT2 y SGLT 3 (Sodium dependent Glucose Transporters).
El resto de las clulas utiliza sistemas de transporte mediante difusin facilitada. Existen al menos 14
transportadores diferentes, que se han ido numerando segn su orden de descubrimiento. Estos
acarreadores de glucosa son de tipo uniport, constituyen una familia de protenas de membrana
estructuralmente relacionados, que se encuentran en todos los tipos celulares, contienen de 442 a 524
aminocidos con una estructura secundaria muy plegada y que cruzan 12 veces la membrana celular. Estas
protenas transportadoras se denominan GLUT.
Transporta
Localizacin tisular
SGLT1
SGLT2
SGLT3
GLUT1
Glucosa y galactosa
GLUT2
Glucosa
GLUT3
Glucosa y galactosa
GLUT4
Glucosa
GLUT5
Fructosa
GLUT6
Glucosa
GLUT7
Glucosa y fructosa
GLUT8
Glucosa
GLUT9
Fructosa
GLUT10
Glucosa
Hgado, pncreas
GLUT11
Glucosa y fructosa
GLUT12
Glucosa
GLUT13
Mioinositol acoplado a H
Cerebro
GLUT14
Glucosa
Testculo
Sntesis de glucgeno
Gluconeognesis
LPIDOS
Sntesis de TAG
Activacin de la LPL
PROTENAS
Transporte de aa
Sntesis de protenas
Degradacin de protenas
GLUCAGN
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SOMATOSTATINA (SST)
Estructura
En 1973 Brazeu y cols., a partir de extractos hipotalmicos de oveja, aislaron y secuenciaron una molcula
que llamaron Somatostatina (SST), porque tena la propiedad de inhibir la secrecin de la hormona de
crecimiento (GH). La molcula purificada estaba formada por 14 aminocidos con una estructura cclica por
la unin intramolecular de dos residuos de cistena. Cuando ms tarde se sintetiz la molcula lineal, se
comprob que tena la misma actividad biolgica que la forma cclica.
En 1975 Schally y cols. aislaron y secuenciaron SST a partir de extractos de hipotlamo porcino,
comprobndose que tena la misma estructura que la somatostatina ovina, y describieron la presencia de
otras formas de mayor peso molecular que eran tambin, inmunolgica y biolgicamente activas.
La somatostatina circula en el plasma preferentemente en dos formas: SST14 (pptido de 14 aa) y SST28
(SST14 con una extensin de catorce aminocidos en el segmento N-terminal). SST28 tiene muchas de las
acciones de la SST14, pero difiere en potencia y en distribucin.
Biosntesis y secrecin
Se sintetiza en las clulas , que constituyen el 5 al 10% de las clulas del islote pancretico pero tambin se
sintetiza y secreta en clulas neuroendocrinas del SNC y la mucosa gastrointestinal, de hecho esta ltima es
la mayor contribuyente a la SST circulante.
Proceden de un precursor comn: la preprosomatostatina, que es procesada a presomatostatina, y
posteriormente por vas alternativas a somatostatina-14 o somatostatina-28. La primera predomina en el
pncreas y los nervios del intestino, mientras que la segunda lo hace en la mucosa digestiva; adems ambas
formas se encuentran en el cerebro.
La secrecin pancretica de SST es estimulada por ciertos nutrientes (glucosa y aa), pptidos digestivos (CCK,
secretina, gastrina, VIP, GIP y GLP-1), el glucagn y la acetilcolina y es inhibida por s misma.
Mecanismo de accin y acciones biolgicas
Las acciones biolgicas de la SST se encuentran mediadas por receptores, que son glucoprotenas y de los
que existen 5 subtipos diferentes codificados por 5 genes que se localizan en cromosomas diferentes (sst1,
sst2, sst3, sst4 y sst5). Todos ellos ligan SST-14 y SST-28 con alta afinidad, pero muestran especificidad de
unin a diferentes agonistas de la SST. Los receptores de SST son receptores acoplados a protena G que
activan un complejo sistema de segundos mensajeros que incluye la inhibicin de la adenilato ciclasa/ AMPc,
la reduccin del calcio intracelular, por efecto directo sobre los canales del calcio y la inhibicin de la
exocitosis.
En el hipotlamo la SST inhibe principalmente la secrecin de GH y TSH.
En el pncreas la SST inhibe la secrecin de insulina, glucagn y polipptido pancretico por una accin
paracrina; tambin es capaz de autorregularse inhibiendo su propia secrecin mediante una accin
autocrina. Adems tiene efecto sobre el pncreas exocrino, ya que disminuye la secrecin de bicarbonato y
enzimas digestivas.
11
Las acciones biolgicas son: la inhibicin de la secrecin de glucagn, el estmulo sobre el eje renina
angiotensina, el retraso del vaciamiento gstrico y la inhibicin sobre los centros hipotalmicos reguladores
del apetito.
La amilina puede actuar como hormona paracrina. Asimismo, el origen pancretico y el hecho de que sea
cosecretada con la insulina indican que podra ejercer una funcin en la regulacin del metabolismo de la
glucosa. Adems, su homologa con la calcitonina y los neuropptidos CGRP sugiere una accin hormonal en
el metabolismo del calcio. Hasta la actualidad, se han descrito efectos biolgicos de la amilina en el msculo
esqueltico, el hgado, el pncreas, el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso central, el metabolismo
seo y el sistema cardiovascular.
12
GHRELINA
La ghrelina es un pptido de 28 aa que se
sintetiza fundamentalmente en el tubo
digestivo (en su mayor parte en el fundus
gstrico) y que ejerce varias acciones:
1) A nivel central estimula la secrecin de
GH, prolactina y ACTH, en una proporcin
mayor que el GHRH;
2) Estimula a neuronas que expresan el
neuropptido Y y las orexinas A y B,
ejerciendo una accin orexgena (estimula la
ingesta de alimentos y produce aumento de
peso).
El gen de ghrelina humana codifica un
prepropptido de 117 residuos. Los
primeros 23 residuos corresponden al
pptido seal. Los residuos 24 a 51 se seccionan para dar lugar al pptido ghrelina. Los residuos 76 a 96 dan
lugar a otro pptido denominado obestatina.
Adems del tubo digestivo, se produce ghrelina en
pncreas, rin, y algunos otros rganos y clulas.
La ghrelina se secreta de manera pulstil, y vara
notablemente durante el da, con niveles pico
precediendo a la ingesta de alimentos.
Se ha demostrado que las concentraciones de ghrelina
se incrementan antes de comenzar a comer, siendo una de las seales que iniciaran la ingesta de
alimentos. Tambin estimula la motilidad y acidez gstrica. Una vez que se produce la ingesta, sus
concentraciones disminuyen.
En el hipotlamo, la relacin entre el grupo de neurotransmisor/neuropptidos anorexgenos (disminuyen la
ingesta de alimentos) y el grupo de neuropptidos orexgenos determina el hambre o la saciedad.
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INCRETINAS
Bajo condiciones fisiolgicas, la secrecin de insulina es potenciada en respuesta a un aumento de la
glucemia. Sin embargo, cada hiperglucemia no estimula la secrecin de insulina de la misma manera. Este
fenmeno indica la existencia de un mecanismo estimulador adicional de la clula el cual est asociado al
tracto gastrointestinal y es independiente de los niveles de glucosa sricos. El efecto incretina consiste en
el aumento de la secrecin de insulina estimulada por glucosa por mediacin de pptidos intestinales, los
cuales se liberan en presencia de glucosa o nutrientes en el intestino.
Este efecto se lleva a cabo fundamentalmente por accin de dos hormonas: GIP (polipptido insulinotrpico
dependiente de glucosa) y GLP-1 (pptido relacionado al glucagn tipo 1). Estas hormonas son las que
provocan el 50% de la secrecin de insulina por el pncreas. Se liberan en el periodo postprandial e
intervienen en la regulacin de la glucemia estimulando la secrecin de insulina y suprimiendo la de
glucagn. Otras acciones conocidas de estas hormonas son la inhibicin de la motilidad gstrica e intestinal y
la reduccin del apetito y la ingesta de alimentos.
Estructura
El GLP-1 es un producto del mismo gen que codifica el glucagn. Es producida fundamentalmente por las
clulas enteroendocrinas L leo distal y del colon. Tambin es segregada en pequeas cantidades por el
pncreas y el hipotlamo. Su forma biolgicamente activa es el GLP-1 (7-36). Otras formas son GLP-1(7-37),
GLP-1(1-36) y GLP-1(1-37), los cuales son secretados principalmente por el pncreas. La forma activa es el
resultado del procesamiento enzimtico del preproglucagn a proglucagn. Esta reaccin es catalizada por
la protena convertasa PC1/3.
Las incretinas una vez liberadas son rpidamente inactivadas por la accin de la enzima dipeptidil
peptidasa-4 (DPP-4), por lo que tienen una vida media reducida a unos pocos minutos. Tanto el GIP como el
GLP-1 ejercen sus acciones a travs de receptores localizados en las clulas y de los islotes pancreticos
y en tejidos perifricos, incluyendo SNC y perifrico, el corazn, los riones, los pulmones y el sistema
gastrointestinal, lo que da lugar al aumento de la secrecin de insulina, la supresin de la de glucagn, el
enlentecimiento del vaciamiento gstrico y la disminucin de la sensacin de apetito y de la ingesta.
Los efectos sobre la secrecin de insulina y glucagn son dependientes de glucosa y la respuesta
contrarreguladora de glucagn a la hipoglucemia est plenamente conservada, incluso a concentraciones
farmacolgicas de GLP-1. Asimismo, estudios realizados tanto in vivo como in vitro han mostrado que el GLP1 favorece la proliferacin y la supervivencia de las clulas y disminuye la apoptosis, as como tambin la
produccin de la glucosa heptica.
El GIP fue la primera incretina identificada, es sintetizado por las clulas K del intestino delgado proximal,
duodeno y yeyuno. Estimula la liberacin de insulina por un mecanismo dependiente de glucosa; sin
14
El GLP-1 se une a un receptor especfico denominado GLP-1 receptor (GLP-1R) el cual muestra una
estructura similar al receptor del glucagn. Pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a la
protena G que tienen 7 pliegues transmembrana. La estimulacin del receptor resulta en un aumento del
cAMP y de la concentracin de calcio, lo cual en las clulas es una seal para la exocitosis de la insulina
previamente sintetizada. Adems, la activacin de la PK A potencia la biosntesis de insulina, modifica la
expresin gnica y tiene un efecto trfico y promittico sobre las clulas . El GLP-1R tambin se expresa en
las clulas del islote, en el cerebro, en el SNC, tracto gastrointestinal, riones, hgado y pulmones. Esta
amplia distribucin en los tejidos perifricos sugiere una actividad pleiotrpica de esta hormona intestinal.
Efectos del GLP-1 en el pncreas: incluyen un aumento de la secrecin de insulina de las clulas ,
dependiente de glucosa; un aumento de la secrecin de somatostatina de las clulas y una disminucin de
la secrecin de glucagn de las clulas . Estas acciones contribuyen a la disminucin de la produccin de
glucosa heptica.
Efecto del GLP-1 en la clula : pueden ser agudos, subagudos y crnicos.
15
16
CONCLUSIN
El organismo debe mantener la glucemia dentro de lmites estrechos, entre 70 y 110 mg/dL. Niveles
inferiores pueden llevar a alteraciones en la funcin del sistema nervioso, mientras que niveles superiores
predisponen a la glucosilacin de las protenas.
El microrgano capaz de regular los niveles de glucemia es el islote de Langerhans del pncreas, a travs de
la secrecin de insulina, glucagn y somatostatina. Las clulas del islote productoras de estas hormonas no
responden de forma independiente, sino coordinada, funcionando como una verdadera unidad acoplada. De
esa manera, dirigen el flujo de nutrientes de forma tal que durante los periodos de sobrecarga, se almacena
energa y, por otra parte, se movilizan de los depsitos cuando son necesarios.
BIBLIOGRAFA
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