AZOLES

Los frmacos azoles fueron extensamente probados como antimicticos a

inicios de 1970. La sustitucin de un anillo imidazol por un triazol ha permitido
la obtencin de nuevos frmacos antimicticos con vida media mayor, baja
toxicidad y posiblemente mayor actividad, en comparacin con el compuesto
original. Se relacionan qumicamente con los nitroimidazoles, como el
Metronidazol y el mebendazol, conocidos por sus propiedades antiparasitarias.
En este grupo se encuentran miconazol, ketoconazol, clotrimazol, itraconazol y
fluconazol.

Farmacodinmica
Inhiben el desarrollo de los hongos mediante el bloqueo de la biosntesis de los
lpidos fungales particularmente del ergosterol. Se ha observado que este
efecto es el resultado de la inhibicin de una reaccin enzirntica (4
esmetilacin) en laque interviene la enzimades metilasa a.-c-14 dependiente
delcitocromo. Al bloquearse este pasose modifican lamembrana celular y la
actividad de lasenzimas. Son fungistticos por lo que se requieren tratamientos
prolongados en especial en pacientes inmunosuprimidos. Hay inhibicin de la
respiracin endgena, interaccin txica con los fosfolpidos de la membrana e
inhibicin de la transformacin morfognica de esporas de forma micelial.
Encontraste la anfotericina Bse liga de modo irreversible al ergosterol y la
flucitosina inhibe la sntesis protenica. Este mecanismo de accin es el mismo
para todos los imidazoles y triazoles. Tienen variaciones en cuanto a su
farmacocintica y efectos.

Ketoconazol
El ketoconazol es un imidazol antimictico y fue el primer frmaco de este
grupo utilizado por VO. Esprcticamente insoluble en agua. Tiene pKa de 2.9.
Su nombrequmico escis-1-acetil-4-[4-[ [ 2 - ( 2 , 4 - d i d o r o f e n i l ) - 2 - ( l
Himidazol- 1 - i l m e t i l ) - 1 , 3 - d i o x o lan-4-il] metoxi] fenil piperazina. Tiene
peso molecular de 531.4 Da y su frmula condensada es C26H28C112N404
Es muy lipfilo y requiere de medios con pH cido para disolverse, por lo que
absorbe bien desde el estmago.

Farmacodinmica
La farmacodinmica es la misma para todos los triazoles. Actan inhibiendo la
sntesis de ergosterol a travs de la interaccin con demetilasa a-c-14 (una
enzima dependiente del citocromo necesaria para la conversin del lanosterol
a ergosterol) al inhibir su desmetilacin. La deplecin de ergosterol altera la
fluidez de la membrana; con ello se reduce la actividad enzimtica membrana!,
hay un aumento de la permeabilidad e inhibicin del crecimiento celular y de la

multiplicacin. El ketoconazol por lo general acta como fungisttico, pero con

dosis altas y por periodos prolongados acta como fungicida alterando las
membranas celulares. Inhibe de manera directa los sistemas enzimticos como
el. La sntesis de testosterona o cortisol puede disminuir durante la terapia
antimictica espectro. El ketoconazol casi siempre es fungisttico contra
hongos filamentosos, incluyendo dermatofitos, levaduras y hongos dimrficos.
Es activo contra bacterias grampositivas y algunos protozoarios, como
Plasmodiumsp, Leishmania sp y Tripanosoma sp.
Este antimictico tiene actividad contra muchos hongos patgenos, entre los
que se encuentran Blastomyces sp, Coccidioides sp, Cryptococcus sp,
Histoplasma sp, Microsporum sp y Trichophyton sp. Es bastante eficaz para el
tratamiento de infecciones vaginales recurrentes causadas por Gandida spp.
Para el tratamiento de infecciones en que intervien en Aspergillus sp, y
Sporothrixsp, se requieren las dosis ms altas.

Resistencia
Casi todas las cepas de Gandida albicans son sensibles, pero C. tropicalis es
resistente. Malassezia canis es sensible. Muchas cepas de Aspergillus sp. Son
resistentes, por lo que no se recomienda para tratar aspergilosis; sin embargo,
en un estudio realizado en caballos se aislaron cepas de Aspergillus sp. De una
infeccin mixta y stas fueron sensibles a ketoconazoly amiconazol. La
resistencia invitro de Prototheca sp. al ketoconazol se contrapone a su
actividad in vivo. Casi 75% de las levaduras aisladas de ubres de vacas con
mastitis bovina son sensibles. In vitro, se ha observado resistencia de
Staphylococcus aureus y S. epidermidis, Nocardia sp, enterococos y herpes
virus simpletipos 1 y 2.Se ha informado resistencia adquirida al ketoconazol,
pero no est bien documentada, en parte debido a la falta de pruebas
estndares de sensibilidad.

Farmacocintica
Al administrar lo por VO se absorbe bien en la mayora de las especies con
excepcin del perro, en el que la biodisponibilidad es muy variable y se
alcanza una concentracin de 8.9rg/ml con una dosis de 10mg/kg en 1-2 h. La
Cpmx es de 1.1-45.6rg/ml. La disolucin completa y la absorcin del
ketoconazol se favorecen en medios cidos. No debe administrarse junto con
bloqueadores H2o anticidos ni despus de ellos, por lo que es controversial la
administracin de ketoconazol con alimentos. Despus de su absorcin, el
ketoconazol se distribuye bien y llega hasta bilis, cerumen, saliva, orina y
lquido sinovial. Tiene penetracin pobre en SNC. Tiende a concentrarse en
hgado, suprarrenales e hipfisis, mientras que se encuentra moderadamente
en riones, pulmones, mdula sea y miocardio. La vida media en perros es de
1-6 h (prom. 2h40min). Es probable que las dosis usuales (10mg/kg) sean

inadecuadas para el tratamiento de infecciones en cerebro, testculos y ojos, y

tal vez se requieran dosis ms altas. Se une en 84- 9 9 % a protenas
plasmticas y, al menos, en ratas, atraviesa la placenta. Se encuentra en leche
de perras. Se metaboliza en el hgado convirtindose a metabolitos que son
excretados por va biliar. Cerca del 13% de la dosis se elimina por la orina y
slo 2-4% se elimina sin cambios por la misma va y muestra una eliminacin
dependiente de la dosis. La excrecin terminal ms prolongada es posible
administrando grandes dosis diarias. Para favorecer su absorcin en caballos,
se requiere diluirla previamente en una solucin 0.2 N de cido clorhdrico
(HCl).

Indicaciones y dosis
Todas las micosis sistmicas deben tratarse por lo menos durante cuatro
semanas. Puede haber una recuperacin aparente, y tal vez deban esperarse
recadas. El ketoconazol tiene un amplio potencial teraputico para tratar
micosis sistmicas y locales. Criptococosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis
pueden tratarse con ketoconazol en monoterapia, y en el caso de la
coccidioidomicosis la teraputica debe durar por lo menos seis meses.

PERROS: puede utilizarse en los siguientes casos:

Coccidioidomicosissistmica: 5-10mg/kg VO bid.

Coccidioidomicosis n e r v i o s a : 15-20mg/kg VO bid. El tratamiento
puede prolongarsehasta por tres a seis meses.
Blastomicosis: 10mg/kg VO bid (20mg/kg VO bid siest afectado el SNC),
al menos por tres meses. Administrarla con anfotericina B comenzando
con 0.25-0.5mg/kg cada tercer da por va IV.
Histoplasmosis: administrar 1Omg/kg/da; puede dividirse en dos tomas
VO al menos por tres meses y posteriormente hasta 30 das despus de
que no se observen signos. Si el paciente recae, administrar una dosis
de 5mg/kg VO cada tercer da. Para casos agudos, administrar con
anfotericina B.
Aspergilosis: 20mg/kg VO al menos por seis semanas.
Miocarditis mictica: 10mg/kg VO tid.
Estomatitis por Candida: 10mg/kg cada 8h VO hasta que se resuelvan las
lesiones.
Dermatitis por Malassezia sp.: 5-10mg/kg/da/30-45 das VO. Es comn
utilizarlo con champs que contengan disulfuro de selenio, miconazol,
ketoconazol o clorhexidina.

Hiperadrenocorticismo, como tratamiento alterno. Como se mencion

tiene un efecto supresor de la sntesis de cortisol, por lo que puede
administrarse a razn de 30mg/kg/1-2 veces al da VO. El 50% de los
perros con aspergilosis nasal se recupera con ketoconazol en dosis de
5mg/kg/12horas.

GATOS: administrar en casos de:

Coccidioidomicosis: 5-10mg/kg VO bid; cuando llega al SNC: 15-20mg/kg
VObid. El tratamiento puede prolongarse hasta por tres a seis meses.
Blastomicosis: 10-15mg/kg VO bid si se encuentra afectado el SNC y al
menos por tres meses, con 0.25-0.5mg/kg de anfotericina va IV cada
tercer da.
Histoplasmosis: 10mg/kg/1-2 veces al da VO al menos por tresmeses.
Continuar con el tratamiento al menos por 30 das despus de que se
considereque las lesiones sanaron. Si el paciente recae, o como dosis de
mantenimiento, administrar 5mg/kg VO cada tercer da
indefinidamente. Para casos agudos administrar anfotericina.
Criptococosis: 10mg/kg/1-2 veces al da/3 meses VO y al menos 30 das
despus de la recuperacin de las lesiones. En este caso resulta muy
eficaz, pero produce anorexia y debilidad.
Aspergilosis: 20mg/kg VO al menos por seis semanas; puede requerir
una terapia de mantenimiento prolongada. En gatos, la dosis
recomendada es de 20mg/kg cada 12h cada tercer da, o 1015mg/kg/da.

CABALLOS: para el tratamiento de infecciones fungales se recomienda

administrar una dosis de 10mg/kg/da por va oral. La DL50 en ratones, ratas,
cuyes y perros es de 44, 86, 28 y 49mg/kg respectivamente por va IV y de
702, 227, 202 y 780mg/kg, por va oral.

Efectos adversos
El ketoconazol est contraindicado en pacientes con insuficiencia heptica o
trombocitopenia esteratgeno y embriotxico en ratas. Los efectos adversos
ms comunes son anorexia, vmito y diarrea. Se informa que puede producir
hepatotoxicosis e incremento en las enzimas hepticas. Ocasionalmente induce
cambios en el tono de pelo. Tiene un efecto supresor temporal de la funcin
gonadal y de la sntesis de esteroides adrenales; p.ej., se ha observado que
dosis menores de 10mg/kg disminuyen la testosterona srica 3-4 h despus de
haber administrado ketoconazol, y con 30mg/kg/da hay supresin srica de
cortisol. En estos casos pueden administrarse adicionalmente corticosteroides.
En casos de sobredosis se recomienda hacer un lavado gstrico con
bicarbonato de sodio.

PERROS: se menciona que en perros puede producir momificacin fetal. En

esta especie disminuye la sntesis de testosterona y cortisol, las cuales
vuelven a su concentracin normal una vez que se suspende el tratamiento
con ketoconazol. Hay aumento en las concentraciones de progesterona en
perros; esto no se encontr en gatos. Se ha observado inapetencia, prurito,
alopecia y aclaramiento del p e l o . En perros una dosis mayor de 80mg/kg por
periodos prolongados puede provocar hepatitis g r a v e . La DL50 en perros es
> 500mg/kg por va oral.
GATOS: parecen ser ms sensibles, y en ellos se han observado anorexia,
depresin, diarrea, fiebre, dao heptico y leucopenia.

Interacciones
La combinacin con flucitosina tiene las siguientes caractersticas en el
tratamiento de la
Criptococosis en gatos: a) se reducen la dosis y el tiempo requeridos para la
curacin del paciente respecto a lo que se observa con cada frmaco por
separado, y b) previene la creacin de resistencias a la flucitosina y reduce el
tiempo requerido en la teraputica. Adems, en pequeas especies se utiliza
con xito para tratar dermatomicosis, a razn de 10mg/kg/da 10-20 das. Hay
informes contradictorios acerca de la combinacin de imidazoles con
anfotericina B. Algunos autores encontraron efectos aditivos en casos de
criptococosis; sin embargo, en otros estudios se encontr que el ketoconazol
antagonizaba el efecto de la anfotericina B contra Aspergillus sp. El
sulfametoxazol potencializa los efectos inhibitorios del ketoconazol contra C.
albicans. Debe tenerse especial cuidado de no administrar ketoconazol con
frmacos que inhiban o potencien las enzimas microsmicas heptic as (p.ej.,
barbitricos o rifampicina). Los anticidos, anticolinrgicos y bloqueadores H2
(p.ej., cimetidina, ranitidina) pueden inhibir la absorc in del alincrementarel
pH, y de ser necesario deben administrarse al menos 2h antes. El ketoconazol
puede inhibir los efectos anticoagulantes de la warfarina e incrementar el
tiempo de protrombina. La fenitona y el ketoconazol pueden inhibir
mutuamente su metabolismo. Altera la disposicin e incrementa la duracin de
la actividad de la metilprednisolona. Cuando se administra ketoconazol junto
con cisaprida aumenta el riesgo de arritmias ventriculares. En algunos
pacientes disminuye la concentracin srica de teofilina. Con el Aciclovir tiene
un efecto sinrgico contra herpes virus simple.

Clotrimazol
El nombre qumico del clotrimazol es 1-[(2-clorofenil) difenilmetil] - 1Himidazol; 1-(o-cloro-a,a difenilbencil) imidazol. Tiene peso molecular de 344.8
Da y su frmula condensada es C 22H17ClN2. Es una base dbil, ligeramente
soluble en agua, benceno y tolueno, y soluble en acetona, cloroformo y
etilacetato.
Farmacodinmica

Interfiere en el transporte de aminocidos al hongo a nivel de la membrana

celular. Su potencia se relaciona con la capacidad de unirse al citocromo P-450
necesario para la sntesis de ergosterol.
Espectro
Es fungisttico pero puede tener accin fungicida en concentraciones mayores
de 10pg/ml. Se considera un antimictico de amplio espectro y es activo contra
Candida albicans, Cryptococcusneoformans, Blastomycesder-matitidis,
Epidermophytonmicrosporum, Trichophytonsp y Corynebacterium cutneo.
Indicaciones y dosis
Debido a que inactiva el sistema microsmico heptico cuando se administra
por VO, su uso se ha reservado para administracin tpica. En solucin al 1%
es bien tolerada cuando se aplica para el tratamiento de queratitis mictica y
en infecciones de la crnea y nasales producidas por Aspergillus sp. Es til en
el tratamiento de dermatofitosis localizada y estomatitis producidas por
Candida sp.
BOVINOS: podra ser el frmaco de eleccin en mastitis bovina producida por
levaduras, p.ej., ha demostrado ser eficaz administrado en solucin o crema al
1% por va intramamaria a razn de 100-200mg/cuarto/da divididos en una a
cuatro dosis. La DL50 en ratones y ratas es de 923 y 708mg/kg,
respectivamente, porva oral.
Efectos adversos
Puede ocasionar irritacin local, ardor, eritema, edema, vesicacin,
descamacin y prurito. Debido a su mecanismo de accin (inhibiin de
hormonas esteroideas), a veces causa anorexia, ginecomastia e impotencia.
Miconazol
El miconazol es un antimictico imidazol de amplio espectro que adems acta
sobre ciertas bacterias. Su nombre qumico es [ 2 - ( 2 , 4 - diclorofenil)-2-[ (2,4diclorofenil) metoxi] etil] - 1 H - imidazol; 1-[2,4-d.icloro-fH (2,4diclorobencil) oxi]fenil] imidazol. Tiene peso molecular de 416.1Da y su frmula
condensada es C18H14Cl4N20. Su mecanismo de accin es similar al del
clotrimazol, pero con la diferencia de que no altera el sistema microsmico
enzimtico heptico; sin embargo, tiene la desventaja de que el vehculo que
se requiere