Programa em Fisiopatologia e Teraputica da Dor

2016

Tratos ascendentes. Vias Facilitatrias.

Sistemas Endgenos de Controle da Dor.
18-05-2016

Hazem A. Ashmawi
Livre-docente em Anestesiologia pela Faculdade de Medicina da USP
Supervisor da Equipe de Controle de Dor Diviso de Anestesia do Hospital das Clnicas da
Faculdade de Medicina da USP

PERCEPO

Crtex

MODULAO
Projees
Tlamocorticais

Tlamo

TRANSMISSO

TRANSDUO

Trato
espinotalmico

Aferentes
Primrios

Estmulo
nociceptivo

Transduo

Ocorre nas terminaes perifricas dos neurnios

aferentes primrios (nociceptores uni ou polimodais),
cujos corpos celulares esto presentes nos gnglios
dorsais e trigeminais.

Transduo
Deteco inicial de um estmulo nociceptivo externo ou
interno e sua transformao em sinal neuronal.
Estmulos fsicos
Trmico
Calor
Frio

Mecnico

Estmulos qumicos
cido

Tipos de sensibilidades
Sensibilidade mecnica
Estmulo mecnico leve
Propriocepo
Estmulo mecnico profundo

Sensao trmica
Frio
Calor

Nocicepo
Estmulo mecnico
Trmico
Qumico

Maior intensidade

Gardner E, Martin J, Jessell T. 2000. The bodily senses. In Principles of Neural Science, ed. ER Kandel, JH
Schwartz, TM Jessell, pp. 43050. New York: McGraw-Hill. 4th ed.

Aferente Primrio
Corpos celulares presentes:
Gnglio da raiz dorsal (GRD)
Tronco
Membros
Vsceras

Gnglio trigeminal
Cabea
Cavidade oral

Gnglio nodoso
Vsceras

Aferente primrio
Nociceptores
Fibras C
Fibras A

Aspectos histricos
Teorias da deteco do estmulo doloroso
Como o aferente primrio age ao ser ativado?
Duas teorias:
Teoria de padro

Um estmulo doloroso produzido quando um estmulo

suficientemente intenso para elicitar um padro de atividade funcional
indistinto na fibra nervosa.
O padro dado no SNC medula ou crebro, onde representaes
especficas so atribudas aos estmulos trmicos, mecnicos ou
qumicos do campo receptivo perifrico.
Melzack R, Wall PD. 1965. Pain mechanisms: a new theory. Science 150:97179

Teoria da especificidade

A dor produzida pela ativao de subtipos de neurnios sensitivos

que sintonizados para deteco de qualidades especficas ou
intensidade (calor ou frio).
Sherrington CS. Qualitative difference of spinal reflex corresponding with
qualitative difference of cutaneous stimulus. J. Physiol. 1903, 30:3946
Perl ER. 2007. Ideas about pain, a historical view. Nat. Rev. Neurosci. 8:7180

TRP
Canal de receptor de potencial transitrio
Presente na membrana plasmtica
Canal catinico mono ou divalente
Ca++
Na +
Mg++

Julius D. TRP Channels and Pain. Annu Rev Cell Dev Biol. 2013, 29:355-84.

TRPV
TRPV1

Receptor da capsaicina (resiniferatoxina, olvanil)

pH 6,0
Anadamida (agonista canabinoide)
Produtos da lipooxigenase
Calor (T 43oC)

TRPV1
Distribuio

gnglio da raiz dorsal

gnglio trigeminal
Terminaes nervosas dos aferentes primrios
Pncreas
Trato gastrointestinal (fibras vagais e aferentes primrios)

TRPV1
Canal permevel a ctions (permeabilidade ao
Ca++ /Na+ = 10x)
Ativao pela capsaicina
Sensor de calor
ativao por T > 43C
Ativao direta do receptor por H+ (em pH 6,0)
Potencializao da resposta capsaicina e calor
(pH=6,4)

TRPM
TRPM (melastatina)
Canais permeveis ao Ca++ e Mg+ +
Subdivididos em quatro subgrupos

M1/3
M2/8
M4/5
M6/7

TRPM8

Expresso em 15% dos aferentes primrios (Co-expresso com

o TRPV1)

Fibras C e menos em fibras A

(Expresso em prstata)
(Bexiga)

Ativao
Temperaturas baixas (8 - 28C)
Mentol e icilina
Bautista et al. Nature 2007, 448:204-8.
Dhaka et al. J Neurosci 2008, 28:566-75.
Takashima et al. Neurosci 2010, 169:828-42.

TRPM8
Papel principal
Sensor trmico para frio em neurnios sensitivos
Existem populaes neuronais diferentes para cada
temperatura

20 a 30C
15 a 20C
4 a 15C
T< 0C (?)

TRPM8

TRPM8 parece participar na deteco do frio e da nocicepo

ao frio.
Peier et al. Cell. 2002;108(5):705-1.
Dhaka et al. Neuron 2007; 54:371-8.

TRPA1
Ativao
Compostos naturais pungentes
Mostarda
Wasabi
Alho
Sensao de queimao e picada - agulhada

Estmulos mecnicos
Frio
considerado um sensor geral para reagentes qumicos

Macpherson LJ Nature. 2007 ;445(7127):541-5

ASIC (Acid Sensing Ionic Channels)

Praticamente todas as modificaes no organismo (microambiente) so

acompanhadas por alteraes no equilbrio cido-bsico

Sensores de H+

Mecanotransduo

Piezo1 e Piezo2

Nova famlia de mecanotransdutores

Presentes em invertebrados
Plantas
Peixe zebra
Roedores

Piezo 1 e Piezo 2
Transdutores de baixo limiar
Piezo 2
Locais onde o estmulo mecnico muito importante

Ouvido interno
Vasos sanguneos
Rim
Pulmes
Olho

Maksimovic S et al. Epidermal Merkel cells are mechanosensory cells that tune mammalian touch receptors. Nature, 2014;509:617-21.
Woo SH,et al. Piezo2 is required for Merkel-cell mechanotransduction. Nature. 2014;509:622-6.
.Ikeda R, Gu JG. Piezo2 channel conductance and localization domains in Merkel cells of rat whisker hair follicles. Neurosci lett. 2014 Jun 6. pii: S0304-

Foulkes; Wood. Channels; 2007; 1:154-160

Teoria do tipo de estmulos

Annual Reviews

Vias ascendentes e vias inibitrias

Vias de dor e temperatura
Modulao da dor
Inibio descendente
Vias opioidrgicas
Vias monoaminrgicas
Vias noradrenrgicas

Vias nociceptivas

Aferente primrio (neurnio de primeira

ordem

Neurnio
de projeo (II)

Dor rpida

I. Lamina marginal: neurnios nociceptivos

especficos;
II. Substancia gelatinosa: interneurnios;
III e IV: neurnios que recebem aferncias
no-nocipceptivas;
V: neurnios de amplo espectro (recebem
aferncias Ad; C e Ab) ;
VI: neurnios que recebem aferncias
mecanorreceptivas proprioceptivas

Dor lenta

Mecanorrecepo

Neurnios
de amplo
espectro

Neurnios
nociceptivos
especficos

Estmulos nociceptivos
do local lesado
Conduo lenta
(0.5 - 2 m/s)

Conduo rpida
(12-30 m/s)

Vias centrais da Dor

Projeo contralateral no crebro

Via Neoespinotalmica
Percepo: pontada e bem localizada

Via Paleoespinotalmica
Percepo: em queimao, mal
localizada e difusa

Vias de dor e temperatura

Neurobiologia da nocicepo e dor:

vias somatossensitivas

Vias
espinotalamocorticais

aferente primrio:
fibras A e fibras C

Modulao

PAG: substncia cinzenta periaquedutal

RVM: bulbo rostral ventromedial (ncleos da rafe e reticular gigantocelular)

DLPT: tegmento pontino dorsolateral - locus ceruleus e ncleo parabraquial (NA)

Adaptado de McMahon & Koltzenburg:

Wall and Melzacks Textbook of Pain 5e

Espino talmico lateral

Espinorreticular
Espinomesenceflico
Espinohipotalmico

Projeo tlamo-cortical
SI
SII
Crtex da nsula anterior vai para o sstema lmbico
Crtex do cngulo anterior vai para o sistema lmbico
Crtex pr-frontal circuito da recompensa

Bulbo/ponte/mesencfalo
Formao reticular
Ncleo parabraquial
Substncia cinzenta periaquedutal
Recebe aferncias da lmina I
Ponto no mesencfalo de controle homeosttico e
aferncia para o sistema lmbico
Comportamento de averso
Alteraes cardiovasculares
Modulao antinociceptiva
Vias mesencfalo espinais
Vias que vo ao ncleo magno da rafe

Tlamo
Tlamo medial
Aspectos motivacionais da dor

Tlamo lateral
Dor discriminativa

Ncleo ventral posterior (principal ncleo)

Aferncias cutneas e envia para o crtex
somatossensitivo

Ncleo ventral medial

Neurnios WDR

Ncleo medial dorsal

Rel para rea do cngulo anterior

NVP NVM NVD

Hipotlamo

Sistema lmbico

SI
S II
Crtex do Cngulo anterior
Crtex pr-frontal
Crtex insular

Neuromatriz da dor (Melzack, 1989)

Dimenso
afetiva-motivacional:
ansiedade, medo, catastrofizao,
irritabilidade, depresso

Dimenso
cognitiva-avaliativa
Por que doi ? Significado,
contextualizao, experincias
prvias, planejamento,...

Dimenso
sensitiva-discriminativa:
Onde doi ? Como doi ?

Sistema lmbico
Amgdala
Avaliao emocional dos estmulos
Sensitivos
Memria e aprendizado
Humor

Tem conexes com tronco enceflico e prosencfalo

Funo excitatria NMDA
Funo inibitria

Hipotlamo
Regulao e homeostase
Regulao de comportamento emocional
Escolhas, estratgias (CPF)

Hipocampo
Memrias relacionadas dor

A dor est associada mltiplas vias

A atividade atual no prosencfalo deve ser integrada com a experincia prvia,
resultando em uma experincia dolorosa mais completa e multidimensional.
1.
2.
3.
4.

reas subcorticais

Crtex sensitivo motor rea SI

Regio parieto insular
Regio anterior da nsula
Regio anterior do giro cingulado
SCPA
Hipotlamo
Amgdala
Hipocampo
Cerebelo

Tlamo
Ncleo ventral posterior

Lmina I
Aferente primrio

Sistema Mesolmbico Dopaminrgico e de Recompensa

Koob,Volkow. Neuropsychopharmacol 2010; 35: 21738

 Discriminao do estmulo doloroso

Percepo das emoes relacionadas a dor
Motivao para reduzir a dor
Memria do evento doloroso
Estabelecimento de estratgias cognitivas
para reduzir ou prevenir a dor

Modulao da dor

Valor biolgico adaptativo: Supresso da dor em

situaes de leso ou de ameaa

Reao de luta ou fuga

No ser humano

Motivaes, crenas, espiritualidade

Afetividade, empatia, acolhimento

Vnculo, confiana, segurana

Sistema modulador da dor

Crenas, planejamento,
expectativas.
Valor emocional dos estmulos.

PAG: substncia cinzenta periaquedutal

RVM: bulbo rostral ventromedial (ncleos da rafe e reticular gigantocelular)

DLPT: tegmento pontino dorsolateral (locus ceruleus) NA

Adaptado de McMahon & Koltzenburg:

Wall and Melzacks Textbook of Pain 5e

Modulao da dor

Medo, condicionamento
Ambiente social e profissional
Relaes interpessoais

Exigncias, incertezas,
Insegurana, desmotivao
Condicionamento,
Expectativas
Experincias prvias....

O sistema modulador tem papel determinante nas condies dolorosas

crnicas

 A SCPA do mesencfalo considerado o local mais

eficaz para a analgesia produzida pela estimulao.
Nveis elevados de peptdeos e receptores opioides endgenos.
Terminam nos neurnios internunciais encefalinrgicos, situados no ncleo
espinhal do trigmeo e na Substncia gelatinosa.

Serotonina (5-HT) e Noradrenalina (NE): Modulao da

Transmisso da Dor
PAG

DLPT
NE
RVM
5-HT

Corno dorsal
(neurnio de
segunda
ordem)

Via Descendente

Aferente
Primrio

DLF = fonculo dorsolateral; DLPT = tegmento

pontino dorsolateral; PAG = substncia cinzenta
periaqueductal; RVM = medula rostral ventromedial.

Fields HL, Basbaum AI. Textbook of Pain. 4th ed. London, UK: Churchill Livingstone;1999:310. 2. Fields HL, et al. Rev Neurosci. 1991;14:219245.

 Os neurnios serotoninrgicos do
tronco localizam-se
Formao reticular (ncleo da rafe)
Bulbo ao mesencfalo

O neurnios mais altos projetam

para o crtex cerebral, hipotlamo e
sistema lmbico
Alguns para o cerebelo e os mais
inferiores para a medula.

 Os neurnios noradrenrgicos esto

situados na formao reticular do
bulbo e da ponte;

Os mais importantes so locus

ceruleus e ncleo parabraquial situado no assoalho do quarto
ventrculo (ponte)

VIAS MONOAMINRGICA DO TRONCO

CEREBRAL

Os neurnios serotoninrgicos do
tronco localiza-se na formao reticular
(ncleo da rafe) que se estende na LM,
do bulbo ao mesencfalo;

O neurnios mais altos projetam para o

crtex cerebral, hipotlamo e sistema
lmbico;

Alguns para o cerebelo e os mais

inferiores para a medula.

(CONTROLE INIBITRIO NOCICEPTIVO DIFUSO)

(Diffuse noxious inhibitory control)

Esse mecanismo descendente de inibio da dor e ativado

por um estmulo nociceptivo.
Ao ser ativado, fibras noradrenrgicas e serotoninrgicas
favorecem a liberao de encefalinas nos cornos
posteriores da medula espinhal.

Fisiopatologia da dor crnica

DOR CRNICA:
Hiperexcitabilidade neuronal
Modulao ascendente de
receptores
Atividade espontnea ectpica*
Dor por desaferentao*
Desinibio termossensitiva*
Desbalano Glutamato/GABA

Hipoatividade do sistema
Atuao de
frmacos:
ADT: 1,2 e 4
INSS: 4
CBZ: 1 e 2

modulador

Disfuno neuromatriz da
dor

Sensibilizao central

GBP/preGBL: 3
Opioides: 1,3, 4
Head & Holmes, 1911; Loeser et al., 1968; Leijon et al.,1989; Tasker, 1990; Andersen et al., 1995; Birbaumer et al, 1995;
Bowsher et al, 1997; Canavero & Bonicalzi, 1998; Kumazawa, 1998; Jensen TS,2002; Craig et al., 2001;Rommel et al,
2001; Eisenberg et al, 2005;Scholz and Woolf, 2005.

Dor crnica: a dor como doena

A dor crnica no simplesmente uma dor aguda que dura por mais

tempo. um processo patolgico com mecanismos diferentes

Leses por desaferentao e dor crnica levam a modificao dos mapas

corticais.

Dor crnica: atrofia CPF e tlamo, temporal

Compreender os mecanismos da dor pode ajudar a determinar o

tratamento ideal.

Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140:441451.

Baron R. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:95106.
Schacter DL et al. Ann NY Acad Sci 2008: 1124:39-60
Zieglgansberger et al, 07

Ingesto de drogas
Problemas conjugais
Desgostos, perdas pessoais
Desajustamento social
Recompensas pessoais

Recompensas financeiras
Depresso
Anormaliddes da personalidade

Problemas familiares

histria de
traumatismo
ou doena

Expresso
do
sofrimento

Se a dor uma crueldade que o homem

legitimamente deve combater, o sonho de sua
eliminao da condio humana um engodo que
encontra na palavra que o enuncia seu simples
comeo. A dor no deixa outra escolha seno de se
conciliar com ela.

David Le Breton

OBRIGADO