Revista de la Facultad de Medicina

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Volume

46

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Noviembre-Diciembre
November-December

2003

Artculo:

Estrs oxidativo y neurodegeneracin

Derechos reservados, Copyright 2003:

Facultad de Medicina, UNAM

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MG Rev Fac Med UNAM Vol.46 No.6 Noviembre-Diciembre, 2003

Monografa

Estrs oxidativo y neurodegeneracin

Claudia Dorado Martnez,1 Concepcin Rugerio Vargas,2 Selva Rivas Arancibia1
2

1
Departamento de Fisiologa.
Departamento de Biologa Celular y Tisular de la Facultad de Medicina, UNAM.

Introduccin
El cuerpo humano mantiene un balance de xido-reduccin constante, preservando el equilibrio entre la produccin
de pro-oxidantes que se generan como resultado del metabolismo celular y los sistemas de defensa antioxidantes. La prdida en este balance de xido-reduccin lleva a un estado de
estrs oxidativo2,6,8,9,15 y este estado se caracteriza por un aumento en los niveles de radicales libres y especies reactivas,
que no alcanza a ser compensado por los sistemas de defensa
antioxidantes causando dao y muerte celular. Esto ocurre en
patologas degenerativas, de tipo infeccioso, inmune, inflamatorio, etc.
La alteracin del balance entre pro-oxidantes y antioxidantes, puede tener diversos grados de magnitud. En el estrs
oxidativo leve, las defensas antioxidantes bastan para restablecer dicho balance, pero en el estrs oxidativo grave se llega a graves alteraciones en el metabolismo celular, como rompimiento de DNA, aumento de la concentracin de calcio intracelular, descompartamentalizacin de iones de Fe+2 y Cu+2
catalticos, dao a los transportadores membranales de iones
y otras protenas especficas, y peroxidacin de lpidos. El
dao por estrs oxidativo, puede ser reversible o irreversible
dependiendo de factores como el tiempo que dure el estrs, la
efectividad de las defensas antioxidantes, la edad del organismo, el estado nutricional y factores genticos que codifican sistemas antioxidantes.8
Radicales libres
Los radicales libres son molculas que contienen un electrn
no apareado, esta caracterstica los hace sumamente reactivos y
capaces de daar a otras molculas transformndolas a su vez en
molculas muy reactivas, una reaccin en cadena que causa dao
oxidativo, desde clulas hasta tejidos (cuadro 1).
Especies reactivas

geno (RNS).7 Las especies reactivas se forman como productos del metabolismo de los radicales libres, y aunque no
todas son radicales libres, son molculas oxidantes que se
transforman fcilmente en radicales libres lo que les confiere la caracterstica de ser compuestos muy dainos para las
clulas.
Estas especies reactivas daan tanto al DNA como a las
protenas transportadoras. Las de cobre a travs de protenas
detectoras especficas de oxidacin (como oxyR), pueden alterar la expresin gentica; asimismo causan dao en las enzimas reparadoras y las polimerasas y dejan pasar una mayor
cantidad de errores. Aunado a esto los productos finales de la
lipoperoxidacin provocan dao a las protenas y al DNA. El
radical hidroxilo ataca las bases del DNA, este dao se suma
al de los productos derivados del NO (HNO2 y ONOO-),19
los cuales provocan nitracin y desaminacin (en adenina,
guanina y citosina), lo que ocasiona alteraciones en la codificacin y transcripcin del material gentico.
Aparicin de las especies reactivas de oxgeno (ROS)
Durante el proceso evolutivo, con la aparicin de los organismos fotosintticos, se dio un aumento en los niveles de
oxgeno, permitiendo a los organismos desarrollar los mecanismos necesarios para utilizar esta molcula como aceptor
final de electrones, lo que permiti a las clulas tener sistemas de produccin de energa altamente eficientes a travs
de la oxidacin de la glucosa. A travs de esta ruta metablica se producen hasta 38 molculas de ATP por la oxidacin
de una molcula de glucosa. Esta ventaja evolutiva de los
organismos aerobios, trajo como efecto colateral, el aumento
en la produccin de radicales libres y especies reactivas de
oxgeno, ya que la reduccin parcial de oxgeno lleva a la
formacin de ROS. El aumento en los niveles de las especies
reactivas llev a la evolucin de sistemas de defensa antioxidantes intra y extracelulares tanto enzimticos como no enzimticos para mantener el equilibrio redox.
El equilibrio de xido-reduccin es esencial para mantener la fisiologa de los organismos y durante este proceso
evolutivo las ROS pasaron a formar parte de un sistema de
sealizacin involucrada tanto en la deteccin como en la

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Las especies reactivas incluyen a las de oxgeno (ROS),

las especies reactivas de hierro (RIS), las especies reactivas
de cobre (RCS), as como a las especies reactivas de nitr-

229

Claudia Dorado Martnez y cols. MG

Cuadro 1. A. Ejemplo de los radicales libres ms frecuentemente

producidos por los sistemas biolgicos que dan origen a especies
reactivas y B: reacciones ms comunes que los origina.

A: Radical libre

B: Reaccin ms comn
que los origina

NADPH + 2 O2 NADPH+ +
H+ + 2 O2OH- Radical hidroxilo
UQ- + H2O2 UQ + OH + OHLH + RO2 L + H2O
RO2 Radical peroxilo
RO Radical alcoxilo o fenoxilo R + O2 RO
L
Radical perxido lpido
L O2 + LH LOOH + L
NO2 Radical de xido ntrico
OH + NO2- OH- + NO2
O2 - Radical superxido

sntesis y en la regulacin de biomolculas, as como en otros

procesos fundamentales del organismo.
Aunque en todos los procesos metablicos inherentes al
organismo se producen pequeas cantidades de radicales libres (RL), como sucede en el retculo endoplasmtico, los
microsomas y los peroxisomas, la fuente endgena de especies reactivas ms importante es el sistema mitocondrial de
transporte de electrones, donde las ROS se generan como producto secundario del metabolismo energtico oxidativo.
Sistemas de defensa antioxidantes
Un antioxidante, es cualquier sustancia que presente en
bajas concentraciones, retrasa o inhibe la oxidacin. Pueden
actuar en las formas siguientes:1
1. Disminuyendo la concentracin de oxidantes.
2. Evitando la iniciacin de la reaccin en cadena al barrer
(cubrir o detener una reactividad qumica muy alta), los
primeros radicales libres que se forman.
3. Unindose a iones metlicos para evitar la formacin de
especies reactivas.
4. Transformando los perxidos en productos menos reactivos.
5. Deteniendo la propagacin y el aumento de radicales libres.
Entre stos se incluyen sistemas enzimticos como las enzimas derivadas del sistema citocromo-oxidasa, las superxidodismutasas (Cu-ZnSOD y MnSOD), las catalasas y peroxidasas como la glutatin-peroxidasa y la glutatin-reductasa. As
como sistemas no enzimticos, como las vitaminas A, C, E, c.
rico, aminocidos como, glicina y taurina, y el tripptido glutatin, etc. a los que se denominan barredores (scavengers) de
radicales libres. En general todos los RL son electrfilos (que
aceptan electrones), causando la produccin de otro RL menos
reactivo y todava inestable que reacciona con otra molcula
para producir otro RL, continuando as una reaccin en cadena. Los barredores de RLs reaccionan con stos, formando RLs

que terminan esta reaccin en cadena. Los barredores pueden

definirse como aquellas sustancias que donan e- a otras, reducindolas y hacindolas menos reactivas.
Los sistemas antioxidantes trabajan en forma coordinada
en una serie de pasos metablicos, por ejemplo en los sistemas enzimticos el O2- al ser metabolizado por la SOD se
produce H2O2, los perxidos a su vez son metabolizados hasta H2O y O2 por la catalasa o la glutatin peroxidasa que acta en forma acoplada con la glutatin reductasa. Estos sistemas antioxidantes disminuyen con la edad, en ciertos procesos patolgicos y bajo condiciones ambientales como la
contaminacin atmosfrica.
Reacciones redox
El metabolismo oxidativo, siempre se acompaa de reacciones de transferencia de un electrn que involucran la generacin de especies reactivas de oxgeno. Las reacciones de
transferencia de un e- son difciles de controlar. Las especies
de oxgeno parcialmente reducidas son una fuente continua
de ROS. Paradjicamente, es la reduccin de un e- de O2 y
sus productos intermediarios, los que llevan a la produccin
de las ROS ms peligrosas como O2-, H2O2, y OH-, que son
generadas en presencia de metales de transicin y oxgeno.
Las reacciones de un e- con otras molculas llevan a la formacin de ROS secundarios tales como radicales peroxilo,
radicales alcoxi y otros radicales orgnicos. Estos radicales
secundarios no son tan txicos y reactivos como los OH-,
que son muy electroflicos, pero inducen y promueven una
reaccin en cadena que conduce a la co-oxidacin y peroxidacin de biomolculas.
La reaccin de radicales libres es catalizada por metales
de transicin, se da en tres pasos; iniciacin, propagacin y
terminacin. En fase de iniciacin hay substraccin de un tomo de H (inducida por un metal de transicin o radiacin), de
un grupo metilo de un cido graso que contenga dos o ms
enlaces dobles separados, originando un radical alquilo (L)
con un rearreglo que da lugar a radicales peroxilo (LOO).
En la fase de propagacin se toma un tomo de H de un cido
graso insaturado adyacente, resultando la formacin de hidroperxidos (LOOH) y un nuevo radical que puede reaccionar con Fe+2 produciendo un radical alcoxilo (LO). Este radical que es ms reactivo que LOO puede reiniciar la lipoperoxidacin quitando un H de un cido graso insaturado
adyacente con la formacin de L y un alcohol LOH, LOOH,
y degradarse en hidrocarburos, (etano, pentano), alcoholes,
teres, epxidos y aldehdos (como malonildialdehdo, MDA).
Esta cadena de reacciones qumicas explica el dao que producen los RLs sobre los fosfolpidos de las membranas celulares. La fase de terminacin se da entre dos radicales para
formar un no radical. La oxidacin de protenas de membrana puede estar mediada por radicales derivados de lpidos,

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230

MG Monografa

como los productos finales MDA y 4-HNE, que pueden unirse covalentemente a aminocidos. La oxidacin de DNA dependiente de ROS ocurre de forma parecida a la oxidacin de
protenas y es sitio-especfica. Involucra una reaccin entre
DNA, metales de transicin y H2O2. El DNA mitocondrial es
ms susceptible al dao oxidativo. La evidencia disponible
indica que el escape de e- , que conduce a la formacin de
O2- y H2O2 ocurre en los complejos I, II y III de la cadena
respiratoria por la auto-oxidacin de algunos componentes.3,12
Homeostasis redox
La concentracin de RL de oxgeno o nitrgeno (ROS o
RNS) est determinada por el balance entre la velocidad de
produccin de especies reactivas y la velocidad de eliminacin por compuestos y enzimas antioxidantes.
Las clulas
:rop odarobale
FDP
cuentan con diversos mecanismos para reestablecer el estado
redox despus de una exposicin
a concentraciones
VC ed AS,temporal
cidemihparG
elevadas de RL. El aumento en los niveles de estas especies
reactivas, induce la expresin de genes cuyos
productos tiearap
nen actividad antioxidante, como son las enzimas antioxidantes o molculas
que aumentan
transporte de cistina que
acidmoiB
arutaretiLel:cihpargideM
aumenta
en los niveles intracelulares de glutatin. Tambin
sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
el aumento en la protelisis provee aminocidos libres que
contribuyen al mantenimiento de la homeostasis redox.
El xito en la regulacin redox depende de la magnitud y
duracin del cambio en las concentraciones, la produccin
constante de grandes cantidades de especies reactivas, puede
conducir a cambios persistentes en la transduccin de seales
y en la expresin gentica dando lugar a condiciones patolgicas. Tambin el envejecimiento involucra un cambio en los
procesos de regulacin mediados por radicales libres que resultan en una alteracin de la expresin gentica. Bajo ciertas
condiciones, cuando la produccin de radicales de O2 aumenta
mucho y de manera prolongada y la respuesta antioxidante
no es suficiente, el sistema puede alcanzar el equilibrio en un
punto diferente (homeoresis en lugar de homeostasis), que se
acompaa de concentraciones altas de aminocidos libres, as
como diferencias en los patrones de expresin gentica, permitiendo la supervivencia pero causando un dao irreversible a largo plazo (figura 1).15

ventilacin y en la produccin de eritropoyetina, as como la

transduccin de seales de receptores membranales en diversos procesos. Otros procesos fisiolgicos que involucran a los
mecanismos de xido-reduccin y los RL son: la renovacin
de las membranas y fenmenos plsticos celulares, la supervivencia celular en el sistema nervioso durante etapas embrionarias, mitosis, migracin celular, sntesis y liberacin de algunas hormonas y factores de crecimiento, aumento de la transcripcin de citocinas durante los procesos inflamatorios, hasta
sealizacin celular por mecanismos de segundos mensajeros.
Se ha encontrado que niveles bajos de ROS estimulan la proliferacin celular, mientras que niveles ms altos tienen una accin inhibitoria. Las ROS tienen una participacin fundamental en la regulacin del sistema inmune.4,10
Mientras que altas concentraciones de ROS pueden resulsustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
tar
en un dao oxidativo masivo e indiscriminado, es posible
que
bajas concentraciones de ROS sean suficientes para acticihpargidemedodabor
var genes especficos. Las ROS pueden activar al factor de
transcripcin nuclear B (NFB). El NFB juega un papel
fundamental en la regulacin de las respuestas inmune e inflamatoria; muchas citocinas pro-inflamatorias, quimocinas,
molculas de adhesin celular, factores estimulantes de colonias y enzimas inflamatorias son producto de genes regulados por NFB.
Las ROS tienen un papel muy importante en la comunicacin clula-clula, ya que actan como mensajeros celulares, activan la expresin del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) en msculo liso, la adenilato ciclasa, y tambin activan a las protenas reguladoras de Fe+2
(transferrina, ceruloplasmina, hemosiderina y ferritina). La
regulacin redox de la expresin gnica se da a travs de
Oxy R (un activador de la transcripcin inducida por perxido de hidrgeno). La presencia de perxido de hidrgeno, radiaciones ultravioleta y otras condiciones durante las
cuales hay estrs oxidativo, induce la expresin de la oxidorreductasa tioredoxena (Trx). La Trx, junto con el sistema de glutatin, se ocupa de mantener un estado intracelular reducido, ya que la secuencia del gen humano para la
Trx contiene sitios de unin para los factores de transcripcin.4
Dao oxidativo

Sealizacin redox
El trmino sealizacin redox, se utiliza para describir a las
funciones reguladas por seales oxidativas que inducen respuestas protectoras contra el dao oxidativo. Muchas de las
respuestas mediadas por las ROS protegen a las clulas contra
el estrs oxidativo y restablecen la homeostasis redox. La utilizacin de ROS y RNS como molculas de sealizacin dentro
de los procesos fisiolgicos, incluyen: regulacin del tono vascular, monitoreo de la tensin de oxgeno en el control de la

Un estado de estrs oxidativo, induce en la clula efectos

txicos por oxidacin de lpidos, protenas, carbohidratos y
nucletidos, lo cual produce acumulacin de agregados intracelulares, disfuncin mitocondrial, excitotoxicidad y apoptosis. Este dao oxidativo es comn en las enfermedades neurodegenerativas y an no est claro si contribuye iniciando el
proceso o es una consecuencia del mismo.13
La formacin de lpidos modificados por oxidacin puede
causar disfuncin celular y en clulas posmitticas como las

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231

Claudia Dorado Martnez y cols. MG

neuronas, la muerte. La peroxidacin de cidos grasos poliinsaturados en las membranas celulares, inicia un deterioro
acumulativo de las funciones membranales y provoca disminucin en la fluidez, reduccin en el potencial electroqumico y el aumento de la permeabilidad de la membrana.
La oxidacin causa alteraciones en la estructura de algunas protenas y la formacin de agregados protenicos, estas
protenas anormales inducen dao oxidativo y estn presentes en las enfermedades neurodegenerativas.5,9
Un ejemplo de lo anterior es la enfermedad de Alzheimer
en la cual los -amiloides pueden estimular la oxidacin a
travs de mltiples vas, actan sobre el receptor p75, el receptor a productos de glicosilacin avanzada (RAGE), lo que
provoca una entrada masiva de Ca+2 y la activacin de caspasas que llevan a la muerte celular.
Aumento en los niveles de calcio intracelular
La produccin aumentada de ROS y un aumento sostenido
de Ca+2 intracelular son componentes muy importantes en varios tipos de neuropatologas. Un aumento en la concentracin
de Ca+2 intracelular activa la liberacin de neurotransmisores,
pero cuando este aumento se mantiene por ms tiempo tambin
se activan proteasas, lipasas, y endonucleasas. La activacin de
proteasas dependientes de Ca+2 puede daar al citoesqueleto y a
las protenas de membrana. La activacin de las lipasas, cataliza
la hidrlisis de los fosfolpidos de la membrana, (por ejemplo la
activacin de la fosfolipasa A2, al actuar sobre los fosfolpidos
de membrana libera cido araquidnico, cuyos metabolitos son
de considerable importancia como mediadores del dao oxidativo en varios trastornos clnicos). Adems la activacin de las
endonucleasas dependientes de Ca+2, provoca fragmentacin del
DNA el cual es un evento importante en la apoptosis.8
El aumento intracelular de Ca+2 tambin estimula la conversin de xantina deshidrogenasa (XDH) en xantina oxidasa (XO), as como la activacin de la NOS dependiente de
calmodulina. La entrada masiva de Ca+2 a la mitocondria hace

Cuadro 2. Relacin entre la protena alterada por

estrs oxidativo, la lesin fisiopatolgica que ocasiona
y la enfermedad neurodegenerativa asociada.

Protena alterada

Lesin

-Amiloides

Formacin de placa

Protena TAU
Huntingtina
-Sinuclena

232

Enfermedad
neurodegenerativa

Enfermedad de
Alzheimer
Maraa neurofibrilar
Demencia
frontotemporal
Inclusiones nucleares Enfermedad de
Huntington
Cuerpo de Lewy
Enfermedad de
Parkinson

que se forme el poro de transicin en la membrana mitocondrial interna (MTP), llevando a un colapso en el potencial
electroqumico de protones, lo que provoca una disminucin
en los niveles de ATP y un aumento en las especies de oxgeno parcialmente reducidas. La disminucin en la produccin
de ATP resulta en una despolarizacin de la membrana plasmtica y la entrada de ms Ca+2 a travs de varios canales
inicos creando un crculo vicioso que lleva a la prdida de la
funcin neuronal y muerte de la clula.14
Apoptosis y necrosis
La apoptosis y la necrosis involucran una serie de eventos morfolgicamente distinguibles. La apoptosis es un proceso activo que involucra muerte celular en la cual no se
desarrolla inflamacin y se caracteriza por cambios morfolgicos que inicialmente se manifiestan en el ncleo,
como condensacin de la cromatina en la periferia por fuera
de la membrana nuclear, en agregados bien delimitados de
diversas formas y tamaos, nuclolos remanentes y fragmentacin del ncleo, vacuolas citoplasmticas, mitocondrias electrodensas con cambios morfolgicos, ribosomas
desprendidos del retculo endoplsmico rugoso y de los
polirribosomas y fragmentacin celular en cuerpos apoptticos, que finalmente son fagocitados. Las ROS pueden
inducir apoptosis mediante la activacin de caspasas, de
genes apoptticos, de enzimas lticas etc. La necrosis es
un fenmeno pasivo que se presenta como consecuencia
de alguna agresin y que lleva a un exceso de flujo de calcio.18 Generalmente va acompaada de una respuesta inflamatoria aguda, involucra cambios metablicos progresivos, con una importante reduccin de ATP, edema celular, ruptura de membranas, edema mitocondrial, dilatacin
de las cisternas en retculo endoplsmico, liberacin de
hidrolasas, ruptura lisosomal, la cromatina se condensa y
el DNA se fragmenta por endonucleasas. El dao oxidativo lleva a una muerte celular por necrosis que implica una
prdida en la regulacin por dficit de ATP que impide el
funcionamiento de bombas y la entrada masiva de agua y
Na+ lo que provoca un edema celular irreversible. Esta
muerte celular repentina causa la activacin de procesos
apoptticos en clulas vecinas (figura 2).
Excitotoxicidad
La excitotoxicidad se refiere a la activacin excesiva de
los receptores glutamatrgicos y causa muerte neuronal. La
excitotoxicidad es importante en la degeneracin neuronal
resultado de hipoxia, isquemia y trauma, el estrs oxidativo
es un mediador en la muerte celular por excitotoxicidad.
El glutamato juega un papel muy importante en el proceso neurodegenerativo que se desarrolla en la enferme-

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MG Monografa

UQH2

SOD
O2

CATALASA
H2O
H2O2
GLUT PEROX

NO

LH

UQ-

GSSG

GSH

GLUT RED
ONOOL

NADPH

O2

NADP+

Figura 1. Esquema que resume la interrelacin que

existe entre las principales especies reactivas de oxgeno y nitrgeno con los sistemas de defensa antioxidante. El esquema muestra en rojo las ROS: superxido
(O2_), perxido de hidrgeno (H2O2). En anaranjado las
RNS: xido ntrico (NO), y peroxinitrito (ONOO-). En
amarillo productos metablicos de las anteriores como
lpidos oxidados (LH, L y LOO), as como los productos finales de su oxidacin como: malonildialdehdo,
(MDA) y 4-hidroxinonanenal (4HNE). En azul se muestran los sistemas de defensa antioxidante enzimticos
tales como: superxido dismutasa (SOD), catalasa, glutatin peroxidasa y los sistemas antioxidantes no enzimticos; en verde ubiquitina (UQH2), tocoferol, cido
ascrbico y dinucletido de nicotn adenina (NADP).

UQH2
LOO

TOCOFEROL

AC. ASCRBICO

NADH

TOCOFERIL

RAD. ASCORBATO

NAD

LOOH

UQ-

MICROGLIA ACTIVADA
RNS

MDA 4HNE

ROS
IFNg
H2O2

ASTROCITO

NEURONA
PRESINPTICA

GLUT
iNOS

GLUTAMINA

ROS

NO

ROS

IL-1

CATEPSINA B/L

ATP

ACT DE
PLASMINGENO
IL-1

NO

GLUT

TNFa

TNFa

GLUT

APP
GLUTAMATO

K+
NMDA

Ca++

FOSFOLIPASAS
PROTEASAS
ENDONUCLEASAS

ATP

ROS
NEURONA
POSTSINPTICA

AC. ARAQ
PROTEINAS

Na+
H2O

DNA

EDEMA
NOS
Arg
NO APOPTOSIS CELULAR
Cit
O2 ONOONECROSIS
ATP
MTP

Figura 2. Esquema que muestra la secuencia de eventos que ocurren durante el dao que
lleva a la muerte neuronal. El aumento en los niveles de ROS producen que la neurona presinptica libere el neurotransmisor excitatorio glutamato que es captado por el receptor
NMDA en la neurona posinptica, la entrada de glutamato (Glut) junto con la presencia de
especies reactivas llevan a un aumento de los niveles intracelulares de Ca+2 que activa a
fosfolipasas, proteasas, y endonucleasas, as como a la sintasa de xido ntrico (NOS). El
aumento de los niveles de calcio y xido ntrico en la mitocondria hace que disminuya la produccin de ATP y se forme el poro de transicin mitocondrial (MTP), el dficit de ATP no
permite el funcionamiento de las bombas dependientes de ATP que se encuentran en la
membrana citoplsmica, este hecho provoca una entrada masiva de agua (H2O) y sodio
(Na+) y una salida de potasio (K+) causando edema celular y muerte por necrosis. El dao
mitocondrial y el dao al DNA induce la activacin de genes que llevan a la muerte por apoptosis. Los astrocitos normalmente captan glutamato y lo regresan a la neurona en forma de
glutamina (su precursor), pero cuando hay estrs oxidativo los astrocitos liberan glutamato
y xido ntrico, incrementando y extendiendo el dao a las neuronas vecinas.

Figura 3. Esquema que muestra la relacin entre

la microglia activada y la neurona cuando ocurre
estrs oxidativo. El dao oxidativo y los mediadores inflamatorios provocan que se active la microglia, su activacin produce perxido de hidrgeno (H2O2), xido ntrico (NO), catepsina B/L,
activacin de plasmingeno, interleucina 1, factor
de necrosis tumoral alfa (TNF), protena precursora de amiloides (APP) y glutamato, lo que provoca dao en la neurona y a su vez mayor activacin de la microglia, la presencia de dao neuronal incrementa la produccin de especies
reactivas de oxgeno (ROS), especies reactivas
de nitrgeno (RNS), interleucina 1, y factor de
necrosis tumoral alfa (TNF), produciendo una
mayor activacin de la microglia.

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233

Claudia Dorado Martnez y cols. MG

dad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson e isquemia.

La activacin de cualquiera de los tres receptores glutamatrgicos ionotrpicos (NMDA, kainato, o AMPA) causan muerte celular por excitotoxicidad. El glutamato es una
potente neurotoxina y su toxicidad est mediada por ROS.
En la regin sinptica la recaptura de glutamato se acompaa de la liberacin simultnea de ascorbato por el transportador de glutamato, mientras que la carnosina se libera
junto con el glutamato. El receptor de glutamato NMDA
posee un sitio de regulacin redox sensible a grupos sulfhidrilo hacindolo un mecanismo de retroalimentacin
negativa. La activacin de los receptores NMDA lleva a la
liberacin de H2O2 y de NO. El NO juega un papel importante en este proceso al regular la liberacin de glutamato.5
Procesos inflamatorios
Las clulas de la microglia son clulas inmunoefectoras
que se activan por dao o por cambios en el microambiente,
con frecuencia la microglia se activa antes de que ocurran
daos detectables en otros tipos de clulas. Los neurotransmisores pueden actuar como molculas seal en la microglia.
La microglia activada libera una serie de productos citotxicos que provocan dao y muerte neuronal; ROS como H2O2,
NO (particularmente cuando se estimula con interfern gamma, IFN, y factor de necrosis tumoral alfa, TNF-), protenas como catepsina B/L, activador de plasmingeno tipo
urocinasa, interleucinas como IL-1 y TNF-, glutamato y aspartato (aminocidos excitatorios), y protena precursora de
amiloides (APP) (figura 3).
El NO producido por la glia activada o por los astrocitos
en respuesta a ROS, acta como mediador en la neurodegeneracin y activa procesos inflamatorios. El aumento excesivo de NO y ROS inhibe la respiracin mitocondrial en las
neuronas que estn alrededor, provocando la liberacin de
glutamato (a travs del transportador de glutamato GluT) proveniente de las neuronas (y de los astrocitos en menor medida) estimulando a los receptores NMDA (NMDAR). La activacin de estos receptores dispara la entrada masiva de Ca+2
a las neuronas, llevando a las clulas a muerte necrtica o
apopttica (cuadro 2).

lar C1 y C3.11 La substantia nigra tiene caractersticas que

la hacen ms vulnerable al ataque de ROS como son: niveles bajos de glutatin y vitamina E, y niveles altos de hierro
libre (prooxidante) mono amina oxidasa MAO (generadora
de ROS), NO (radical prooxidante neurotxico) y neuromelanina.
La neuromelanina es un pigmento negro que se encuentra en ciertas subpoblaciones de neuronas monoaminrgicas, y es el resultado de autooxidacin, condensacin y polimerizacin de la dopamina y de sus productos de oxidacin; las neuronas que contienen mayor cantidad de
neuromelanina en la substantia nigra pars compacta mueren con mayor facilidad. La neuromelanina se une a cualquier especie reactiva neutralizndola, pero se puede convertir en un depsito de elementos txicos que bajo ciertas
condiciones (ataque oxidativo, niveles bajos de glutatin)
libera estas especies reactivas. Los metales de transicin
catalizan la formacin de ROS altamente reactivas. Adems de esto, tambin existen anormalidades en la ruta metablica de oxidacin de catecolaminas.17 Las neuronas dopaminrgicas son especialmente sensibles al estrs oxidativo
debido a su alta tasa metablica de O2 y debido tambin a la
oxidacin de la dopamina, ya sea por autooxidacin o por
la ruta metablica de la MAO. La desaminacin oxidativa
de la dopamina produce H2O2.
El glutatin (GSH) que es la molcula intracelular ms
importante en cuanto a la eliminacin de hidroperxidos en
el cerebro, se encuentra disminuido en el Parkinson, as como
tras la eliminacin por conjugacin de otros metabolitos txicos productos del estrs oxidativo como el 4-HNE. En esta
patologa la concentracin de MDA (un marcador de oxidacin de lpidos) y de 4-HNE estn aumentadas. En esta enfermedad hay niveles altos de productos finales de glicosilacin
(AGE, resultado de una oxidacin alterada de glucosa y que
causan oxidacin irreversible de protenas) en la substantia
nigra y en la corteza. Otro factor que contribuye al dao oxidativo es que la distribucin de metales de transicin en el
cerebro muestra grandes diferencias regionales, las regiones
con grandes cantidades de hierro (que es fcilmente oxidable) como substantia nigra tienen un riesgo de sufrir un ataque oxidativo ms agresivo.
Enfermedad de Alzheimer

Enfermedades neurodegenerativas
Enfermedad de Parkinson

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La enfermedad de Parkinson se caracteriza por temblor

de reposo, bradiquinesia (lentitud en los movimientos voluntarios), rigidez e inestabilidad en el equilibrio y se debe
a la destruccin de neuronas que contienen neuromelanina
en la substantia nigra, el locus coeruleus, y el grupo medu-

234

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una disminucin progresiva de la funcin cognitiva y asociada
con una prdida neuronal masiva. Los cerebros de pacientes afectados con esta enfermedad muestran placas amiloides y maraas neurofibrilares.10,11 En estos pacientes tambin se observa un aumento significativo en los niveles de
lipoperoxidacin y en los niveles de 4-hidroxinonenal (4HNE, un aldehdo producto secundario de la peroxidacin

MG Monografa

de lpidos). Diversas evidencias sugieren que la capacidad

de los -amiloides para causar dao en las neuronas hipocampales en esta patologa se debe a la acumulacin de
ROS, las cuales disminuyen la viabilidad celular. El dao
oxidativo, ya sea directamente a las ATPasas insertas en la
membrana plasmtica o a los lpidos, lleva a una disminucin en la actividad de las ATPasas y a un aumento en los
niveles intracelulares de Ca+2. Los -amiloides hacen a las
neuronas hipocampales ms susceptibles a la toxicidad por
glutamato. Los -amiloides disminuyen la funcin mitocondrial y al causar dao a los transportadores gliales de
alta afinidad al glutamato, con el consecuente efecto de
aumentar los niveles extracelulares de glutamato, aparentemente mediante la produccin de 4-HNE. La microglia
activada que rodea las placas seniles es una fuente importante de NO y O2, los -amiloides y AGEs en presencia
de metales de transicin producen tambin radicales libres.16

El mantenimiento del equilibrio redox es una necesidad

fundamental para los seres vivos, y la prdida de esta funcin lleva a un deterioro progresivo del rgano o sistema
afectado, la comprensin de los mecanismos que mantienen este equilibrio son fundamentales en un futuro prximo para prevenir y detener los procesos de neurodegeneracin.

Esclerosis lateral amiotrfica

5.

La esclerosis lateral amiotrfica es una enfermedad neurodegenerativa que comienza afectando neuronas motoras
superiores e inferiores que se manifiesta como una debilidad
progresiva en miembros y cara, atrofia, espasticidad, reflejos
hiperactivos y finalmente compromiso respiratorio y muerte.11 Aproximadamente el 10% de los casos se heredan de
manera autosmica dominante, estos pacientes tienen mutaciones en el gen de la CuZnSOD, mutacin que causa un aumento en la generacin de radicales libres, lo que lleva a la
muerte de neuronas motoras por apoptosis a travs de la activacin de caspasa 1 y caspasa 3.6 La activacin de la caspasa1 provoca el aumento en los niveles de interleucina-1, lo cual
induce una respuesta inflamatoria local en la microglia, aumentando el estrs oxidativo y de esta manera aumenta el
nmero de neuronas afectadas.

6.

Referencias
1.
2.
3.
4.

7.

8.
9.

10.

11.
12.

Corea de Huntington

13.

La Corea de Huntington es una enfermedad relacionada

con la edad que se caracteriza por movimientos involuntarios
y demencia progresiva, es una enfermedad hereditaria debida a una expansin del trinucletido CAG en el cromosoma.4
Esta mutacin resulta en la degeneracin de un grupo de neuronas GABArgicas en los ganglios basales por defectos metablicos preexistentes que causan un metabolismo energtico deficiente en la mitocondria.10,12 La disminucin en ATP,
y el aumento en los niveles de ROS y RNS, hace que aumenten los niveles de glutamato en este grupo de neuronas que es
muy sensible al efecto neurotxico de este neurotransmisor
excitatorio.5,12

14.
15.

16.

Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM. Oxidants, antioxidants, Acad

Sci. USA. 1993; 90: 7915-7922.
Beckman KB, Ames BN. The Free Radical Theory of Aging Matures.
Am Physiol Soc 1998; 78: 547-581.
Drge Wulf. Free Radicals in the Physiological Control of Cell Function. Physiol Rev 2002; 82: 47-95.
Finkel T. Oxygen radicals and signaling. Current Opinion in cell. Cell
Biol 1998; 10(2): 248-253.
Free Radicals in Brain Pathophysiology. Editado por: Poli Giuseppe,
Cadenas Enrique, Packer Lester. Marcel Dekker, Inc. New York
USA. 555 pags. 2000.
Ghadge GD, Lee JP, Binodokas VP, Jordan J, Ma L, Miller RJ, Roos
RP. Mutant Superoxide Dismutase-1- Linked Familial Amyotrophic
Lateral Sclerosis: Molecular Mechanisms of Neuronal Death an Protection. J Neurosc 1997; 17: 8756.
Gilbert DL, Colton CA. Reactive Oxygen Species in Biological Systems: An Interdisciplinary Approach. Kluwer Academic/Plenum Publishers. Nueva York, EUA. 1999.
Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and Medicine. Oxford Science Publication 3rd ed. 1999.
Harman D. Free radicals theory of aging: role of free radicals in the
origination and evolution of life, aging, and disease processes. In:
Free Radicals, Aging and Degenerative Diseases. Alan R. Liss, Inc.
Ed. 1986: 3-49.
Joseph JA, Cutler RC. The role of oxidative stress in signal transduction changes and cell loss in senescence. In: The neurobiology of NO
and OH. Ann New York Acad. 1995; 738: 37-43.
Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM. Principles of Neural Science
Appleton & Lange 3rd ed. USA 1979.
Lenaz G. Role of mitochondria in oxidative stress and ageing. Biochem Biophys Acta 1998; 1366: 53-67.
McCord JM. Evolution of Free Radicals and Oxidative Stress. Am J
Med 2000; 108 (8): 652-659.
Olanow CA. A Radical Hypothesis for neurodegeneration. TINS
1993; 16: 439-444.
Rivas AS, Coln-Barenque L, Dorado-Martnez C, Fortoul T. Estrs
oxidativo y neurodegeneracin en temas selectos de neurociencias II
Javier Velzquez Moctezuma Coordinador UNAM-PUIS. 2001.
Simonian NA, Coyle JT. Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36: 83-106.
Smythies J. The neurochemical basis of Learning and neurocomputation: The redox theory. Behav Brain Res 1998; 99: 1-6.
Wood KA, Youle RJ. Apoptosis and Free Radicals. Ann New York
Acad Sci 1994; 738: 400-407.
Zhang J, Snyder SH. Nitric Oxide in the Nervous System. Ann Rev
Pharmacol Toxicol 1995; 35: 213-233.

edigraphic.com
17.

18.
19.

235