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ACTUALIZACIN
Cncer de pulmn
no microctico
M. Noguer Mediavilla, A. Fernndez Freire
y A. Sabino lvarez
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.
Introduccin y concepto
El cncer de pulmn es desde hace muchos aos la primera
causa de muerte por cncer en los pases occidentales. En Estados Unidos supone la principal causa de muerte en hombres as como en mujeres (desde 1988). En Espaa, el cncer
de pulmn es la principal causa de muerte por neoplasia en
los varones, pero an el cncer de mama lo supera en mortalidad entre en las mujeres. Constituye uno de los problemas
de salud de mayor envergadura, dada su elevada mortalidad
y tambin a que su diagnstico se realiza habitualmente en
estadios avanzados.
Ms de la mitad de los casos se presentan como enfermedad metastsica, un tercio como enfermedad localmente
avanzada y slo un 25% como enfermedad operable. Es importante asimismo puntualizar que, en los pacientes con enfermedad localizada al diagnstico, la supervivencia a los 5
aos es de un 55%.
Se cree que el cncer de pulmn se desarrolla a partir de
una clula madre que puede diferenciarse de mltiples formas. Aunque no es raro encontrar diferentes tipos celulares
dentro de un nico tumor pulmonar, habitualmente predomina uno. Por sus implicaciones teraputicas, desde un punto de vista prctico, el cncer de pulmn se subdivide en dos
tipos principales: carcinoma de pulmn de clulas pequeas
(CPCP), o carcinoma pulmonar microctico, para el que la
quimioterapia es el tratamiento de eleccin dado su habitual
quimio y radio-sensibilidad, y el carcinoma de pulmn de clulas no pequeas o no microctico (CPNCP) que, en sus estadios ms precoces (I y II) se trata fundamentalmente con ciruga, y es relativamente poco sensible a la radioterapia y a la
quimioterapia. El cncer de pulmn no microctico supone el
80% del total de casos de cncer de pulmn diagnosticados.
Tiene un gran inters clnico conocer que la supervivencia global a los 5 aos del cncer de pulmn ha pasado del
8% en los aos 60 a un 15% a partir de los aos 90. La principal causa de esta variacin parece ser los progresos en los
tratamientos combinados a base de ciruga, radio y quimioterapia.
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PUNTOS CLAVE
Epidemiologa. El cncer de pulmn es
la principal causa de muerte por neoplasia
en los pases occidentales. Del total de los
cnceres de pulmn, la mayora (el 80%)
lo constituye el cncer de pulmn no microctico
(carcinoma no de clulas pequeas o CPNCP)
y el resto (20%) el cncer de pulmn
microctico (de clulas pequeas o tipo
oat-cell).
Etiopatogenia. El tabaco es el agente
carcingeno ms frecuentemente relacionado
con el cncer de pulmn. El riesgo de padecer
cncer de pulmn de cualquier tipo histolgico
es mayor entre los fumadores, pero el tabaco
est ms relacionado con el carcinoma
epidermoide y con el carcinoma microctico
o de clulas pequeas.
Clnica y diagnstico. Las manifestaciones
clnicas iniciales y los criterios de sospecha
diagnstica pueden estar relacionados
con la afectacin locorregional (tos, dolor
torcico, disnea, hemoptisis, neumonitis
y derrame pleural entre otros), con la
presencia de metstasis (hepatomegalia,
dolores seos, trastornos neurolgicos, etc.)
o con manifestaciones paraneoplsicas
(prdida de peso, osteoartropata hipertrfica
numica, alteraciones dermatolgicas,
hipercalcemia, etc.).
Estadificacin. Es fundamental la estadificacin
segn el sistema TNM, ya que la estrategia
teraputica va a venir marcada por el estadio de
la neoplasia.
Tratamiento. La ciruga es la piedra angular
del tratamiento en los estadios I y II. En los
estadios IIIA y IIIB cada da cobran ms
importancia los tratamientos combinados
con ciruga, quimioterapia y radioterapia
segn el caso en cuestin. En la enfermedad
metastsica o estadio IV se deben de considerar
la quimioterapia paliativa o bien el tratamiento
de soporte exclusivo. La radioterapia paliativa
sobre algunas localizaciones metastsicas
puede ser de gran ayuda (metstasis seas,
cerebrales, etc.).
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Epidemiologa
En Estados Unidos, en 1984 hubo 87 casos de cncer de pulmn por cada 100.000 hombres y en 1991 esta cifra descendi a 80 casos por cada 100.000 varones. Despus las tasas en
varones continan en lento descenso. Desafortunadamente
entre las mujeres de Estados Unidos la incidencia de cncer
de pulmn contina en ascenso. Lo anterior se ha relacionado con la alteracin de los hbitos de fumar, as como con el
descenso del nmero de cigarrillos consumidos entre los
hombres de aquel pas. En el ao 2002 se estima que hubo
170.000 nuevos casos de cncer de pulmn diagnosticados en
Estados Unidos y que ocurrieron 155.000 muertes por esta
enfermedad. En Espaa la incidencia de cncer de pulmn
contina en ascenso en ambos sexos, si bien las tasas son inferiores a las norteamericanas.
La edad media de los pacientes con cncer de pulmn es
alrededor de los 60 aos, si bien el rango de edades al diagnstico es amplio.
En Estados Unidos la mayor incidencia de cncer de pulmn se da entre hawaianos y afro-americanos. Por otro lado,
existen variaciones en la incidencia en relacin con la situacin
geogrfica. As, en Europa se observan las tasas ms elevadas
en Escocia y Gales y, en estados Unidos, en las reas urbanas
del norte y a lo largo de la costa sur desde Texas a Florida.
Etiopatogenia
Tabaquismo
Aproximadamente el 87% de todos los cnceres de pulmn
se relacionan con el consumo de cigarrillos. En fumadores,
el riesgo de cncer de pulmn est aumentado en todos los
tipos histolgicos, pero se relaciona ms con el carcinoma
epidermoide y el de clulas pequeas. Existe una relativamente fuerte relacin dosis-respuesta entre la cuanta del
consumo de tabaco y el desarrollo del cncer de pulmn. A
mayor nmero de cigarrillos consumidos por da y mayor
nmero de aos de tabaquismo, mayor riesgo de desarrollar
cncer de pulmn.
El riesgo de padecer una neoplasia pulmonar disminuye
a medida que aumenta el tiempo desde que se abandon el
hbito, precisndose entre 13 y 15 aos para que el riesgo de
desarrollar cncer de pulmn se aproxime al de los no fumadores. As, son necesarios continuos esfuerzos para evitar que
los adolescentes comiencen a fumar. En el humo del tabaco
se han identificado ms de 3.000 sustancias qumicas txicas,
siendo los principales carcingenos las nitrosaminas e hidrocarburos aromticos policclicos.
Pero no solamente el consumo de tabaco pone en riesgo
a los fumadores sino tambin a las personas no fumadoras
que, o bien viven o trabajan, con los que fuman. Varias sustancias carcinognicas, entre ellas las nitrosaminas, penetran
fcilmente por el rbol bronquial procedentes del humo del
tabaco que est en el ambiente. As, se estima que ms de
3.000 muertes por cncer de pulmn al ao en Estados Unidos se producen en fumadores pasivos. Las personas no fu35
Asbesto
Las fibras de asbesto, en especial la crocidolita, son carcingenos conocidos especialmente relacionados con el cncer de
pulmn y pueden estar expuestos mineros, trabajadores del
fibrocemento, de materiales de aislamiento y empleados de
astilleros. Los fumadores que estn expuestos a asbesto desarrollan cncer de pulmn con mucha frecuencia.
Radn
Es un gas radiactivo natural producto del uranio 238, que se
filtra a travs de la corteza terrestre, en forma de partculas
pesadas alfa, que se pueden acumular en viviendas con poca
ventilacin. Los trabajadores de minas de uranio, zinc y hierro pueden tener una incidencia aumentada de cncer de
pulmn.
Dieta
Por la capacidad de prevencin de la carcinognesis mediante sustancias antioxidantes que tienen capacidad de eliminar
los radicales libres de origen endgeno y exgeno, se ha estudiado la dieta como factor preventivo en el cncer de pulmn.
Fundamentalmente dentro de estas sustancias podemos destacar los beta-carotenos, vitamina C, vitamina E y selenio.
En una cohorte de pacientes estudiados por Menkes en
25.000 pacientes con niveles bajos de beta-carotenos se objetiv que estaban asociados a un aumento del riesgo de cncer de pulmn de tipo epidermoide, pero no de otros tipos
histolgicos diferentes.
La vitamina C tambin presenta un efecto antioxidante.
Existen varios estudios casos-control que relacionan los niveles bajos de vitamina C con la incidencia aumentada de
cncer de pulmn (riesgo relativo de 1,5 a 4 veces superior).
Alteraciones genticas
El 85% de los casos de cncer de pulmn se relacionan con
el consumo del tabaco, y el resto por una combinacin de
factores genticos y ambientales. El riesgo de padecer cncer
de pulmn en los fumadores es 22 veces mayor que en los no
fumadores. No obstante, slo un 15% de los pacientes fumadores desarrollarn cncer de pulmn. Una predisposicin gentica podra explicar lo anterior.
En el cncer de pulmn existen unas alteraciones genticas que afectaran a genes supresores y oncogenes, que conllevaran la prdida de los mecanismos de control del crecimiento celular dando lugar a un proceso de proliferacin
clonal de clulas anormales. Las alteraciones genticas ms
frecuentes son las deleciones en el brazo corto de los cromoMedicine 2004; 9(24): 1550-1562
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Patologa
Se piensa que todos los tipos histolgicos de cncer de
pulmn pueden provenir de una clula totipotencial que expresara diferentes fenotipos segn los diferentes factores
etiolgicos que intervengan en cada caso en particular, condicionando fenmenos inflamatorios y proliferativos y derivando en atpias, displasias y aumento del ndice mittico.
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TABLA 1
Adenocarcinoma
El adenocarcinoma es actualmente el tipo ms comn de
CPCNP y constituye aproximadamente el 40% de todos los
casos. De entre todos los tipos de cncer de pulmn es el que
ms frecuentemente afecta a no fumadores, siendo adems el
tumor pulmonar ms frecuente en mujeres. Proviene de los
epitelios distales y tambin de las glndulas mucinosas, por
lo que tiende a ser perifrico (figs.1 y 2). Suele presentar una
diferenciacin glandular, con formacin de estructuras acinares o papilares y con posible produccin de mucina. Tiene una alta tendencia a metastatizar tanto a los ganglios linfticos regionales como a lugares distantes (fig. 3). Puede no
producir sntomas respiratorios por la frecuente localizacin
perifrica del tumor primario.
Durante la pasada dcada se ha puesto de manifiesto un
aumento de la incidencia del tipo broncoalveolar del adenocarcinoma (adenocarcinoma broncoalveolar), que crece a
partir de los alvolos pulmonares y parece derivarse de los
neumocitos tipo 2. Forma estructuras columnares a lo largo
de los alvolos con importante produccin de mucina. Puede
presentarse como un infiltrado neumnico (fig. 4), ndulos
mltiples diseminados por el pulmn y ocasionalmente
como ndulo solitario.
Carcinoma epidermoide
Los carcinomas epidermoides comprenden aproximadamente el 30% de todos los cnceres de pulmn y debido a
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su mayor relacin con el tabaco estn en descenso. Se presentan como lesiones centrales y tienden a diseminarse a
los ganglios linfticos regionales (fig. 5); son el tipo de
cncer de pulmn que con mayor frecuencia tiende a permanecer localizado y se cavita. De hecho, estudios necrpsicos han puesto de manifiesto que entre el 15% y el 30%
de los pacientes con carcinoma epidermoide pueden morir
sin desarrollar metstasis a distancia. Histolgicamente se
caracterizan por la presencia de puentes intercelulares,
existencia de desmosomas, perlas crneas y queratinizacin celular.
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Hemoptisis-disnea
El crecimiento endobronquial del tumor puede provocar estridor, necrosis y consiguientemente sangrado.
As, la existencia de un aumento de la disnea y la aparicin de hemoptisis pueden ser indicativas de la aparicin de
un cncer de pulmn.
Derrame pleural
La aparicin de un derrame pleural con un aumento de
la disnea puede derivarse de la afectacin pleural por el
tumor.
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Dolor torcico
Con cierta frecuencia, la afectacin de la pared torcica por
el tumor pulmonar motiva la aparicin de dolor-torcico
persistente.
Dolor en hombro-brazo
Los tumores pulmonares apicales que infiltran las estructuras
adyacentes (tambin llamados tumores de Pancoast) producen
dolor a nivel del hombro y brazo homolaterales como consecuencia de la compresin del plexo braquial. Los tumores de los
segmentos apicales pulmonares pueden ser difciles de diagnosticar mediante radiografa de trax; por lo tanto, en pacientes
con dolor persistente localizado a nivel del hombro, y particularmente si existen signos de afectacin neurolgica asociada,
debe de realizarse una tomografa axial computarizada torcica
(TAC) para descartar la existencia de tumores apicales.
Sndrome de Horner
Asimismo, los tumores pulmonares apicales pueden invadir
el ganglio simptico estrellado provocando la aparicin de
un sndrome de Horner, que se caracteriza por ptosis, miosis y anhidrosis ipsilateral.
Ronquera. Disfona
Los cnceres de pulmn y sus metstasis ganglionares mediastnicas pueden comprimir el nervio larngeo recurrente
provocando ronquera secundaria a la paresia o parlisis de
cuerdas vocales. Esto se da mucho ms frecuentemente en el
hemitrax izquierdo, donde el nervio larngeo recurrente
pasa por debajo del cayado artico, pero tambin puede ocurrir en el derecho por lesiones altas mediastnicas.
Otros sntomas y sndromes clnicos
Tambin mediante compresin o invasin los tumores pulmonares pueden ocasionar disfagia por afectacin esofgica
o sndrome de vena cava superior por afectacin de las estructuras vasculares.
La aparicin de estridor suele ser secundaria a la compresin o invasin de la traquea, mientras que puede ocurrir
taponamiento cardaco por acumulacin de derrame pericrdico debido a la afectacin de la superficie pericrdica. Debe
sospecharse ante la existencia en la radiografa de trax de
cardiomegalia y en la exploracin clnica ingurgitacin yugular y pulso paradjico. Se confirma mediante ecocardiografia y obtencin de citologa positiva para clulas malignas
tras la pericardiocentesis.
Algunas veces puede apreciarse en la radiografa de trax
elevacin del hemidiafragma secundario a parlisis del nervio
frnico por infiltracin, pudiendo estar el paciente asintomtico o presentar sensacin disneica.
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Acropaquias
Aunque los dedos en palillo de tambor pueden aparecer en
una amplia variedad de condiciones, es importante que el
mdico los detecte, porque en su presencia la realizacin de
una radiografa de trax puede evidenciar precozmente la
presencia de un cncer de pulmn. Un porcentaje pequeo
de pacientes con cncer de pulmn pueden tener sntomas de
osteoartropata hipertrfica numica de Pierre-Marye. En
este sndrome aparece una inflamacin del periostio que deriva en la aparicin de dolor en las reas afectadas que son,
sobre todo, tobillos y rodillas.
Lesiones cutneas
A nivel cutneo pueden aparecer hiperqueratosis, dermatopolimiositis, acantosis nigricans, hiperpigmentacin, Erytema
giratum repens e hipertricosis lanuginosa. El trastorno hematolgico ms frecuente es la aparicin de anemia de trastorno crnico, pero tambin pueden aparecer reaccin leucemoide, trombocitosis, eosinofilia, coagulacin intravascular
diseminada, leucoeritroblastosis y aplasia de la serie roja.
Endocrinometablicas
Como resultado de la produccin hormonal se puede observar hipercalcemia tumoral, relacionada con la produccin
neoplsica de PTH-like, que se debe diferenciar de aquella
producida por metstasis seas. El sndrome de Cushing secundario a produccin ectpica de hormona corticotropa
(ACTH) puede verse rara vez. La aparicin de sndrome carcinoide es extremadamente rara en pacientes con tumor carcinoide bronquial. La aparicin de ginecomastia, elevacin
de la hormona del crecimiento, hipoglucemia e hiperaldosteronismo pueden verse en alguna rara ocasin.
Citologa de esputo
Sntomas-sndromes neurolgicos
A nivel neurolgico, lo ms frecuente es la aparicin de todo
tipo de neuropatas perifricas. Es mucho menos frecuente la
aparicin de cuadros neurolgicos centrales como la degeneracin cerebelosa aguda, leucoencefalopata multifocal
progresiva, la neuritis ptica, la neuropata autonmica y el
sndrome de Eaton-Lambert, que es casi exclusivo del carcinoma microctico.
La sensibilidad es baja dependiendo principalmente de la calidad y cantidad del esputo, del tamao del tumor y de la
proximidad del tumor a las vas areas. Para los tumores de
origen broncognico la sensibilidad es del 80%, pero para los
tumores perifricos es menor del 25%. Probablemente por
su localizacin central, su mayor tamao y su tendencia a la
exfoliacin, los carcinomas epidermoides son detectados con
mayor frecuencia que los adenocarcinomas.
Estrategias diagnsticas
Radiografa de trax
Se debe efectuar siempre una radiografa de trax posteroanterior (PA) y lateral (L) a pacientes de alto riesgo que tienen sntomas respiratorios nuevos. sta no solamente es de
fundamental importancia en la valoracin de la extensin
local del tumor primario, sino que tambin puede suministrar informacin sobre una posible enfermedad metastsica.
En la radiografa de trax siempre debe descartarse la
presencia de derrame pleural, ndulos pulmonares sncronos, o imgenes compatibles con metstasis seas. Si existe
un mediastino ensanchado casi siempre se debe a enfermedad metastsica en los ganglios linfticos mediastnicos. La
comparacin con radiografas de trax previas, cuando existen, es casi siempre de gran ayuda.
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Resonancia magntica
No aporta grandes beneficios en la valoracin de las lesiones
pulmonares en relacin a la TAC. La nica ventaja existente
se refiere al diagnstico de las masas paravertebrales y en la
existencia o no de compresin del canal medular.
crocticos considerados quirrgicos mediante los dems mtodos habituales de estudio de extensin.
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Evaluacin de la existencia
de enfermedad metastsica
Los individuos en estadio clnico I o II basado en la anamnesis, exploracin fsica, radiografa de trax y TAC, sin evidencia de lesiones seas o neurolgicas, y con hemograma y
bioqumica sangunea normales no requieren que se les practiquen exploraciones del cerebro o del esqueleto.
Sin embargo, a los pacientes sintomticos con estadio clnico I o II, incluyendo aquellos con prdida de peso mayor
del 5% de su peso habitual y aquellos que no pueden trabajar normalmente debido a un performance status disminuido
(ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] mayor o igual a
2), se les deben practicar exploraciones cerebrales y del esqueleto. Tambin, las TAC de trax deben incluir rutinariamente las glndulas suprarrenales y el hgado. Hoy en da,
cuando es tcnicamente accesible, la realizacin de PET con
fluorodeoxiglucosa nos puede confirmar definitivamente
aquellos casos candidatos a ciruga.
A los pacientes con hallazgos fsicos o de laboratorio
(como una fosfatasa alcalina elevada), o sntomas sugestivos
de metstasis a distancia, se les deben practicar las exploraciones apropiadas para evaluar las localizaciones sospechosas. La resonancia magntica con gadolinio y/o TAC cerebral con contraste y la gammagrafa sea con tecnecio son las
exploraciones de eleccin para evaluar las posibles lesiones
neoplsicas en cerebro o esqueleto. En algunos casos podran ser de inters radiografas simples de determinadas zonas
dolorosas del esqueleto.
ca y detallada, de manera que puedan hacerse recomendaciones teraputicas adecuadas para cada estadio y tambin
sea posible la comparacin de los resultados del tratamiento
obtenidos en diferentes instituciones. De tal manera, cada
estadio representa un grupo con connotaciones pronsticas
y teraputicas especficas. Para la estadificacin de los tumores no microcticos de pulmn se propuso en 1986 el sistema TNM (Internacional System for Staging Lung Cancer),
que posteriormente ha sido revisado en 1997 por Mountain
(tabla 2).
Los estadios del cncer de pulmn pueden ser clnicos
(aquellos obtenidos mediante tcnicas no invasivas o mnimamente invasivas) o patolgicos (basados en muestras tisulares obtenidas durante la ciruga).
TABLA 2
Estadificacin
T1-3, N2, M0
IIIB: Cualquier T, N3, M0
T4, cualquier N, M0
IV: Cualquier T, cualquier N, M1
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Factores pronsticos
TABLA 3
Modificada de Karnofsky DA, Abelman WH, Craver LF, et al. The use of nitrogen mustards in
the paliative treatment of carcinoma. Cancer 1948; 1: 634-56.
TABLA 4
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metaanlisis con los datos de los pacientes de 11 ensayos randomizados mostr que el tratamiento con quimioterapia con
cisplatino y radioterapia resultaba en una reduccin del 10%
del riesgo de muerte en comparacin con aquellos enfermos
tratados con radioterapia sola20.
Los pacientes con enfermedad en estadio IIIB y un performance status pobre slo seran candidatos a considerar la
radioterapia paliativa de los sntomas (por ejemplo tos, hemoptisis, dolor, sndrome de vena cava superior, etc.).
Dada la pobreza de los resultados conseguidos, los pacientes con estadio IIIB seran candidatos a entrar en ensayos clnicos investigando nuevas pautas de administracin de radioterapia, radio-sensibilizadores y tratamientos combinados que
pudiesen conducir a una mejora del control de la enfermedad.
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