Simposio FLENI 2014

DETERIORO
COGNITIVO LEVE

alzheimer

Para no quedar en el olvido

M e m a n t i n a 10 / 2 0 m g

Protege a las neuronas de la activacin patolgica del glutamato1

Mejora rpida y constante de la cognicin, la conducta y las
actividades de la vida diaria2
Disminuye la declinacin del funcionamiento global3
Memantina es efectiva en tratar y prevenir los sntomas
conductuales4
Bajo potencial de interacciones que permite la asociacin de
memantina con inhibidores de la acetilcolinesterasa5
Favorables perfiles de seguridad y tolerabilidad con dosis de
20 mg, una vez al da6

NUEVO

20 mg
PRESENTACIONES:
Tonibral:
Envases conteniendo 30
comprimidos recubiertos
ranurados
Tonibral 20:
Envases conteniendo 30
comprimidos recubiertos
ranurados

diaria
1toma

10 mg

diarias
2 tomas

BIBLIOGRAFIA:
1- Hartmann S, et al. Tolerability of memantine in combination with cholinesterase inhibitors in dementia therapy. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18(2):81-85. 2- Emre M, et al. Pooled analyses
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Simposio FLENI 2014

DETERIORO
COGNITIVO LEVE

alzheimer

Autores del resmen:

Dr. Juan Pablo Garca Lombardi,
Dra. Griselda Russo, Dr. Ricardo Allegri
En el presente resumen se exponen los conceptos ms importantes sobre Deterioro Cognitivo
Leve desarrollados los das 12 y 13 de Junio del
ao 2014 en el marco del Simposio del Centro
de Memoria y Envejecimiento del Instituto de
Investigaciones Neurolgicas Ral Carrea
(FLENI).
En el simposio se abarcaron aspectos novedosos en el diagnstico temprano del trastorno
cognitivo leve de origen degenerativo y/o vascular, especialmente el rol clnico de los biomarcadores moleculares.
Para tratar dichos temas se cont con la presencia de prestigiosos invitados, destacndose los
profesores Ronald Petersen y Daniel Drubach
del Centro de Investigacin en Enfermedad de
Alzheimer de la Clnica Mayo (que es parte de
una red de 28 centros en Estados Unidos auspiciados por el Instituto Nacional sobre Envejecimiento).
El Dr. Ronald Petersen es Profesor de Neurologa, Director del Centro y Asesor del Programa
Nacional de Alzheimer de EE.UU, y el Dr. Daniel
Drubach es Profesor de Neurologa y Psiquiatra
en el mismo centro.
En la introduccin, el Prof. Dr. Ricardo F. Allegri,
jefe del Centro de Memoria y Envejecimiento de
FLENI e investigador principal de CONICET,
ilustra la importancia del tema al que se refiere el
simposio mostrando el crecimiento a travs de
los aos de las publicaciones referidas a deterioro cognitivo leve, comenzando a principios de
los 90 con apenas 100 publicaciones anuales,
llegando actualmente a la cifra de 1600, dato
que demuestra el creciente inters de la comunidad cientfica en la caracterizacin y diagnstico
precoz de estas enfermedades neurodegenerativas.

En este fascculo se presentan los comentarios

de los conceptos presentados en el Simposio
por Ronald Petersen, creador en los 90 del constructo "deterioro cognitivo leve", y su evolucin
hasta la actualidad a travs de sus dos conferencias Qu tan precoz podemos diagnosticar la
Enfermedad de Alzheimer? y "Nuevos Criterios
Diagnsticos y DSM-5".

Prof. Dr. Ronald Petersen en el Auditorio de FLENI presentando su conferencia "Nuevos Criterios y DSM-5"

Qu tan precoz podemos diagnosticar la enfermedad de Alzheimer?

Prof. Dr. Ronald Petersen
La primera conferencia del Prof. Petersen
avanz sobre la necesidad de revisar la utilidad
de los nuevos criterios para el diagnstico de la
Enfermedad de Alzheimer (EA) que ya llevan 3
aos desde su publicacin (Jack y cols, 2011). I
Primero evalu cmo se mejor la agudeza diagnstica a partir del uso de los biomarcadores de

enfermedad de Alzheimer sugerido en los

nuevos criterios. En la figura 1 se muestra el
modelo de progresin de los biomarcadores en
EA publicado por Jack y cols (2010) que sirvi
como columna vertebral de los nuevos criteriosII.

Magnitud de biomarcadores

Anormal

Normal
Cognitivamente normal

DCL

Demencia

Estados clnicos
A
Injuria y disfuncin
neuronal mediada
por TAU

Estructura cerebral
Memoria
Funcionalidad clnica

Jacket et al. Lancet Neurol 2010

Figura 1. Modelo Terico de la Dinmica de los Biomarcadores en la Cascada Patolgica de la Enfermedad de Alzheimer (Jack y cols., 2010)

Como se ve en la figura 1, y de acuerdo a la

hiptesis actual, la sustancia amiloidea se
acumula extracelularmente en el cerebro y
desencadena mltiples eventos a posteriori.
Esta acumulacin se iniciara en la etapa
pre-clnica en que el individuo se encuentra an
cognitivamente normal. Luego se sucederan
procesos patolgicos intraneuronales vinculados a la hiperfosforilacin y la agregacin de la
protena tau. Esto, sumado a la inflamacin y a
otros eventos asociados, generara la injuria
neuronal a partir de la cual se determinara la
atrofia del hipocampo dando los primeros sntomas clnicos de afectacin de la memoria y su
posterior progresin a una atrofia cerebral global
responsable del sndrome demencial completo.
Se tendra as una ventana de 15 aos entre la
formacin de las primeras placas amiloideas,
que segn esta hiptesis (an no esclarecida

por completo) sera el gatillo del proceso hasta

que detectamos los primeros sntomas clnicos
de la enfermedad.
El Dr. Petersen resalt que tomando como
modelo a las Enfermedades Cardiovasculares o
el Cncer, actuar cuando aparecen los sntomas
es demasiado tarde, es actuar cuando la lesin
cerebral ya es extensa e irreversible.
Haciendo un repaso por las distintas clases de
biomarcadores que permitiran hacer diagnstico precoz, encontramos los marcadores tempranos que se concentran en localizar el depsito
amiloide (A42 en lquido cefalorraqudeo (LCR)
y tomografa por emisin de positrones (PET)
con marcacin amiloidea) y los tardos que son
los marcadores de neurodegeneracin (atrofia
en la RNM de cerebro, hipo-metabolismo en el
PET con fluordesoxiglucosa (FDG) y la protena
tau en LCR). Ambos grupos de biomarcadores
son una herramienta que nos ayuda en la caracterizacin del sndrome clnico de la enfermedad
de Alzheimer.
Utilizando las diferentes combinaciones posibles
de biomarcadores y la presentacin clnica se
desarrollaron los criterios de todo el espectro de
la EA (Mc Khann y cols, 2011)III: Demencia
debida a EA, Deterioro Cognitivo Leve debido a
EA y EA preclnica con caractersticas fisiopatolgicas de EA en individuos cognitivamente
normales. Este ltimo se utiliza por el momento
nicamente en investigacin.

Clasificacin actual
1-Demencia debida a enfermedad de Alzheimer
En base a los criterios clnicos y a los biomarcadores de amiloide y de neurodegeneracin.
La presencia de un sndrome demencial caracterstico y de los biomarcadores amiloideos y de
neurodegeneracin conllevan una probabilidad
muy alta de que el cuadro se deba a una enfermedad de Alzheimer.
2-Deterioro cognitivo leve debido a enfermedad
de Alzheimer:
Cuando la persona llega a ver al clnico con la

INFORMACION CIENTIFICA
GADOR
4

DETERIORO COGNITIVO LEVE

preocupacin acerca de su memoria o de otro

problema cognitivo es importante que el clnico
determine si hay un cambio cognitivo respecto
del funcionamiento previo del paciente. Luego
de corroborado el sntoma, el problema debe
caracterizarse a fin de definir dos sndromes
distintos, el Deterioro Cognitivo Leve (DCL)
amnsico o el DCL no amnsico que nos orientan a diferentes causas posibles: degenerativa,
vascular, psiquitrica, co-morbilidades mdicas,
traumatismos, etc. (ver el Algoritmo en la figura
2). Si hallamos biomarcadores positivos podemos decir que el sndrome se debe con muy alta
probabilidad a una EA subyacente.

Anormalidad Cognitiva para la edad

Sin demencia
Actividades de Vida diaria normales
DCL
Memoria afectada?

DCL Amnsico
SI

Deterioro de
memoria
nico?

NO

DCL No-amnsico
NO

DCL Amnsico
Simple Dominio
DCL Amnsico
Mltiple Dominio

SI

Afectacin de
nico dominio
cognitivo no
memoria

Estudio de Envejecimiento
(Clnica Mayo)
Para evaluar la utilidad de estos criterios a gran
escala, Petersen present el estudio que se
encuentra en marcha en la Clnica Mayo, en el
que se han reclutado alrededor de 4000 individuos de entre 50 y 89 aos, normales o con
deterioro cognitivo leve (se excluyeron a los
pacientes con demencia) (Roberts y cols.,
2008)V.
Este estudio que se inici en el ao 2004 y se
evaluaron a los pacientes cada 15 meses, con
una tasa de seguimiento cercana al 90 % anual
(figura 3).

Queja cognitiva

SI

Estadio 2: indicios de depsito amiloideo y

degeneracin neuronal, pero clnicamente
normales.
Estadio 3: ambos positivos y con una muy ligera
declinacin cognitiva respecto del funcionamiento previo, aun no detectada en los test.
Luego, la aparicin de la queja cognitiva clara,
evolucionara de este tercer estadio pre-clnico
al DCL amnsico.

NO

Consent. informado
Muestra de sangre

DCL No-Amnsico
Simple Dominio
DCL No-Amnsico
Mltiple Dominio

Figura 2. Algoritmo diagnstico del Deterioro Cognitivo Leve

3-Etapa pre-clnica.
Esta abarca a individuos clnicamente normales,
clasificados en 3 estadios de acuerdo a la
probabilidad de que estn en camino de padecer la enfermedad Alzheimer (Sperling y cols,
2011)IV.
Estadio 1: evidencia de depsito amiloideo
aislado.

Evaluacin clnica
Entrevista
enfermera/SC
Participa
Historia familiar
Medicacin actual
Informacin Dermogrfica
Memoria y orientacin
Historia mdica y
asesoramiento de riesgos
Inventario neuropsiquitrico
Estudios complementarios
Valor. Cln. de Demencia
(CDR)
Actividad Funcional (FAQ)

Evaluacin
neurolgica

Evaluacin
cognitiva

Historia neurolgica
Test breve de estado
mental
Escala Hachinski
Modificada
Mdico principal
(formulario mdico)
Exmen neurolgico
y UPDRS modificado

Memoria
Memoria lgica (diferida)
Reprod. visual (diferida)
TAAV
Funcin ejecutiva
Trazos A y B
Dgitos smbolos
Visuospacial
Complemento de figuras
Diseo con cubos
Lenguaje
Test de Denominacin Boston
Fluencia Categorial

Reunin de consenso

Figura 3. Metodologa del Estudio sobre Envejecimiento

(Clnica Mayo)

Se realizaron adems neuroimgenes cerebrales (RNM), se tomaron muestras de ADN, de

plasma, de LCR y se completaron otros exmenes complementarios (PET con FDG y PIB
[Pittsburgh compound B]).
Cuando se consideraron las combinaciones de
marcadores para amiloide y marcadores para
neurodegeneracin y las dividieron en positivos
o negativos, se dividi a la poblacin del estudio
con Deterioro Cognitivo Leve en cuatro subgrupos (figura 4):
1. con biomarcadores negativos
2. con biomarcadores amiloideos positivos y de
neurodegeneracin negativos
3. con biomarcadores amiloideos positivos y de
neurodegeneracin positivos
4. solo con biomarcadores neurodegenerativos
positivos

cin y cul va a ser su evolucin? Esta es una

pregunta muy interesante cuya respuesta va a
surgir recin con el seguimiento longitudinal de
los mismos.
En el seguimiento de los pacientes, los evaluadores encontraron en el tiempo los siguientes
resultados: (figura 5)

50%
NL

DCL
Biom
neg

8%
Demencia

42%

36%
NL

50

DCL
Amiloide
positivo

0%
Demencia

64%

40

5%

30
%

NL

DCL
Amiloide +
Neurodegen

17%
Demencia

20

78%

10
0
Biom
neg

Amiloide
solo

Amiloide +
neurodeg

Neurodeg
solo
sNAP

36%
NL

DCL
Neurodegen
solo
(*NAP)

22%
Demencia

Petersen et al. Ann Neuro 2013

Figura 4. Frecuencia Poblacional de los subgrupos de

Deterioro Cognitivo Leve del Estudio sobre Envejecimiento (Clnica Mayo) (Petersen y cols, 2013)

Los tres primeros subgrupos de pacientes con

Deterioro Cognitivo Leve eran esperables en
base al modelo fisiopatolgico de la enfermedad, as el primer grupo nos aleja y el tercero
nos acerca a una enfermedad de Alzheimer
subyacente. Pero el ltimo grupo de individuos
es muy llamativo dado que tienen neurodegeneracin (atrofia o hipometabolismo) pero la
marcacin amiloidea es negativa (se los llam
sNAP -suspected non-AD pathology). Quines
son estos pacientes solo con neurodegenera

42%
Peterson et al. Ann Neuro 2013

Figura 5. Tasas anuales de cambio de los subgrupos

de Deterioro Cognitivo Leve del Estudio sobre Envejecimiento (Clnica Mayo) (Petersen y cols, 2013)

Primer subgrupo (biomarcadores negativos): al

ao, 8% convirtieron a demencia, la mitad se
fueron de alta porque en la segunda visita se los
consider normales (NL), y menos de la mitad
continuaron como deterioro cognitivo leve.
Segundo subgrupo (solo biomarcador amiloideo positivo): nadie progres a demencia, algunos revirtieron a un estado cognitivo normal, la

INFORMACION CIENTIFICA
GADOR
6

DETERIORO COGNITIVO LEVE

gran mayora se quedaron en la misma categora de deterioro cognitivo leve.

Tercer subgrupo (ambos biomarcadores positivos): aqu se vio una tasa de progresin a
demencia de 17% en un ao, un porcentaje bajo
revirti y 78% quedaron igual. Entonces 95% de
los que tenan ambos biomarcadores positivos
evolucionaron a demencia o quedaron en
estado de deterioro cognitivo leve, y slo un 5%
revirti.
Cuarto subgrupo (sNAP): el 22% evolucionaron a demencia no Alzheimer, el 42% se mantuvieron en DCL.
Estos datos preliminares con un seguimiento de
slo a 12 meses, empiezan a darnos una idea
de cmo nos ayudan los biomarcadores en la
caracterizacin del deterioro cognitivo leve.
As se abren algunas preguntas que sern
contestadas en el tiempo: Porqu algunos de
estos pacientes fluctan entre distintos estadios?, Podemos inferir de esto que los pacientes que se mantienen en el estadio DCL tienen
una altsima tasa de progresin a demencia
respecto de la poblacin general y que los
pacientes que entran y salen de esta categora
tambin tienen una tasa de progresin aumentada respecto de la poblacin general siendo el
DCL una condicin umbral para la progresin a
demencia?
Respecto del grupo pre-clnico de poblacin
normal:
43% son negativos para biomarcadores
15 % tienen slo amiloide
15% tienen ambos
20% presencia de neurodegeneracin pero sin
amiloide
El Dr. Petersen hizo referencia a que el seguimiento de los pacientes en el tiempo aportar,
como vemos, informacin respecto del significado de la presencia de biomarcadores positivos
en poblacin sintomticamente normal. Mayor
seguimiento y cantidad de pacientes, sin embargo, son an necesarios para el establecimiento
de conclusiones definitivas.

Preocupacin cognitiva subjetiva

en la comunidad
En el estudio general de envejecimiento se
incorporaron preguntas acerca de cmo piensa
el sujeto que est su memoria y que piensa de
eso, por ejemplo:
Cmo est su capacidad para recordar?:
Nombres de las personas que recin conoci
Rostros de las personas que recin conoci
Los nombres de sus amigos cercanos y parientes
Citas u obligaciones pactadas
Siente que hay algn problema con algn otro
aspecto de su pensamiento o de su memoria
ltimamente? (Si/No)
Se estableci una escala de 0 a 9 de acuerdo al
grado de preocupacin individual por la memoria.
As se vio que casi un 80% de los individuos
normales de 70-80 aos siente problemas con
su memoria. Hay muchos factores que podra
estar influenciando esto. La mayora estn
preocupados pero las puntuaciones son bajas,
un grado leve de preocupacin. Analizando
estos datos con un modelo de multivariables, se
pudo concluir que estas personas se estn
percatando de algo real que les est pasando,
ya que las tasas de progresin a largo plazo son
significativas.
Se vieron las diferencias entre los distintos
grupos segn biomarcadores, las personas con
amiloideo positivo tienen ms preocupacin
subjetiva por su memoria, lo cual no quiere decir
que si un sujeto est preocupado por su memoria siempre va a tener amiloide en el cerebro,
pero quizs est pasando otra cosa que se
refleja en el biomarcador y que subjetivamente
las personas lo perciben.
Algunas conclusiones son que la preocupacin
subjetiva es algo relativamente frecuente, que
predice progresin a deterioro cognitivo leve, y
que podra reflejar algn estado de cambio en el
biomarcador. Es un interesante campo a seguir
estudiando.

Cerrando la conferencia, plantea entonces el Dr.

Petersen, qu podemos decir ahora acerca de
las preguntas planteadas?, dnde estamos
hoy en nuestro campo? Cun temprano podemos hacer diagnstico de Alzheimer?
La presin en la bsqueda de teraputicas
genera a veces un uso apresurado de los
biomarcadores como blanco de algunas
terapias en estudios clnicos, sin saber con
certeza que quiere decir la presencia de estos
longitudinalmente. Sabemos bastante bien que
predicen los biomarcadores cuando ya hay
clnica, pero no sabemos bien qu quieren decir
cuando se presentan en la poblacin general,
no sabemos que predicen a largo plazo en este
grupo de gente cognitivamente normal.
Los criterios nos dan un marco de referencia, los
biomarcadores agregados al sndrome clnico
son buenos, no perfectos, pero definitivamente
son un paso hacia adelante.

Nuevos criterios diagnsticos y

DSM-5.
Dr. Ronald Petersen
El DSM (del ingls "Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders") es el Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales
de la Asociacin Americana de Psiquiatras,
cuya importancia como refiri Petersen es no
slo nosolgica acadmica sino que son los
cdigos necesarios para el reembolso econmico con una gran influencia en todo el mundo.
En el DSM-5 (5ta edicin) se han agrupado los
trminos delirium, demencia, problemas cognitivos geritricos y amnsicos, y se han incluido
en el captulo de Disfunciones Neurocognitivas. La premisa para incluirlos as fue tomar
como sntoma clave la cognicin, el cual es el
sntoma principal y dominante del cuadro. La
cognicin debe estar deteriorada o disminuida y
con una cada respecto del nivel previo.
En el nuevo DSM-5 la patologa neurocognitiva
se divide en tres grupos: delirium, trastorno

neurocognitivo mayor y trastorno neurocognitivo

menor.

Delirium

El delirium (delirium de la literatura anglosajona

equivale al concepto local de sndrome confusional) es una alteracin de la atencin o del
estado de conciencia que se instala en un perodo breve de tiempo, en general incluye una
alteracin secundaria de la cognicin y es un
estado que no se explica mejor por una patologa preexistente, puede existir en el marco de
una demencia, pero no es slo por la demencia
sino que es una situacin superpuesta a la
entidad.
Es en general causado por una patologa
mdica subyacente. Hasta aqu la definicin es
la misma que en DSM-IV. En el DSM-IV se
defina que la caracterstica principal era la
alteracin en el estado de conciencia (trmino
algo inespecfico e indefinido). Esto cambia y en
el DSM-5 se habla de una prdida de la capacidad de dirigir o mantener la atencin. Entonces
ahora es la atencin el dominio cognitivo principal alterado para definir delirium.

Trastornos neurocognitivos

El enfoque empieza por un sndrome que caracteriza el cuadro como trastorno neurocognitivo
mayor o menor, y luego se abre la pregunta de
cul es la causa de ese sndrome. Un cambio
principal es que en el DSM-IV los criterios y
sub-categoras se proponan todas en el estado
de demencia, pero ahora estamos pasando a
categorizar los estados de pre-demencia,
dndole lugar a la categora de deterioro cognitivo leve.
La severidad y la independencia son los factores clave a la vez que puntos controversiales
que trazan la lnea divisoria entre deterioro
cognitivo leve y demencia. El paso de menor a
mayor o de leve a demencia es en general un
continuum, sobre todo si se trata de Alzheimer,
pero el DSM debe ser ms amplio e incluir todas
las etiologas posibles de patologa neurocognitiva (figura 6).

INFORMACION CIENTIFICA
GADOR
8

DETERIORO COGNITIVO LEVE

Trastornos Neurocognitivos
Mayor vs. Menor
1. Severidad
2. Independencia
3. Usualmente con continuidad
evolutiva. No siempre
4. Etiologa

Figura 6. Trastornos Neurocognitivos del DSM-5

Luego de diagnosticar el sndrome puede haber

una caracterizacin diferente segn la etiologa.
En los aspectos cognitivos hacemos referencia
subdividiendo en varios dominios y se sugieren
algunas tareas con las que se pueden evaluar.
Por ejemplo en Atencin compleja: para trastorno mayor tiene que estar francamente disminuida, no puede manejar estmulos mltiples, en
disfunciones leves por ejemplo lo pueden hacer
pero con menor eficiencia, tardan ms tiempo
en lograr la misma tarea; en Memoria y aprendizaje: se presentan algunas repeticiones, algunas dificultades con la memoria reciente mientras que en el trastorno mayor hay repeticiones
frecuentes porque hay gran afectacin; en
Lenguaje: alguna dificultad en encontrar palabras (anomias), dficits para nombrar algunas
cosas en el estadio leve y en el mayor ya hay
anomias francas y errores parafsicos; para la
Visuoconstruccin: en la leve hay dificultad con
mapas que requieren, por ejemplo, mayor
esfuerzo para ser interpretados aunque lo
logran finalmente y en dficits mayores las
dificultades son francas con la navegacin.
Se agreg un dominio que era necesario y
gener muchas controversias, la Cognicin
social. Este dominio incluye manifestaciones a
nivel del comportamiento ms tempranas que
las de otros dominios cognitivos, se ve como por
ejemplo la falta de "insight" y otros trastornos en
las conductas adaptativas sociales que son las
primeras manifestaciones de estas enfermedades.

A modo de resumen podemos decir que trastorno neurocognitivo menor implica que la persona
es cognitivamente menos eficiente pero tiene
autonoma, usualmente hay afectacin de un
solo dominio, y mantiene su independencia
funcional. En el trastorno mayor el dficit cognitivo es mayor, usualmente de varios dominios y
hay prdida de la autonoma funcional (figura 7).

Trastornos
Neurocognitivo
menor
(DCL)

Cognicin

Trastornos
Neurocognitivo
mayor
(Demencia)

1. Declive cognitivo
2. Afectacin de un slo
dominio (comn)
3. Autonoma preservada

Independencia
1. Declive cognitivo
2. Afectacin cognitiva
significativa de uno o
ms dominios. Ms
frecuentes en mltiples
dominios
3. Prdida de autonoma

Figura 7. Diferencias entre Trastornos Neurocognitivos

Menor y Mayor (DSM-5)

No es difcil avizorar que lo primero suena como

deterioro cognitivo leve y lo segundo como
demencia, as que a pesar de que la terminologa es ms confusa los conceptos son bsicamente los mismos.

Trastorno Neurocognitivo Mayor

El trmino Trastorno Neurocognitivo Mayor

puede ser asimilado al de Demencia, pero no es
cierto que sean equivalentes. Implica declinacin cognitiva de uno o ms dominios. Puede
ser referida por el paciente, por un informante o
por el clnico, tiene que estar acompaada por
una disfuncin objetiva que no implica un valor

Trastorno Neurocognitivo menor

Con el DSM-5 se decidi entrar en el terreno del

deterioro leve, ya que es hacia donde est
apuntando el campo cientfico desde hace un
tiempo, a la deteccin e intervencin temprana
de este tipo de trastornos. Debe haber una
declinacin cognitiva tambin reportada por el
paciente, informante o clnico que debe ser leve,
se define leve por aproximadamente 1,5
desvos estndar por debajo de los esperados,
ms cerca de 1 desvo ya que uno est tratando
de pesquisarlo lo ms temprano posible.
Luego de hecho el diagnstico y la categorizacin sindromtica existen criterios especficos
para cada una de las posibles etiologas.
En lo que respecta a la enfermedad de Alzheimer en particular, el rol de los biomarcadores y
las neuroimgenes fue muy discutido, no se
incluyeron en los criterios por el momento
porque se pens que era prematuro y sobretodo
la falta de disponibilidad generalizada en todo el
mundo no permita incluirlos.
Para el Alzheimer leve se requiere cumplir criterios de trastorno neurocognitivo leve y para EA
mayor hay que cumplir los de trastorno mayor,
pero adems hay un elemento de probabilidad
que se agreg al proceso diagnstico, se menciona como Probable o Posible Alzheimer
(figura 8).
Enfermedad de Alzheimer
EA Probable Mayor
1. Mutacin gentica
2. Las 3: - Memoria + otro dominio
- Progresivo
- Sin otras causas
EA Probable Menor
1. Mutacin gentica
EA Posible menor
1. Las 3: - Trastorno de memoria
- Progresivo
- Sin otras causas

Se defini el Alzheimer como probable si el

sndrome es leve pero hay mutacin gentica en
un paciente con Alzheimer familiar conocido,
sino hablamos de posible. Ante un trastorno
grave si la evolucin clnica es la tpica tambin
se habla de probable.
Para finalizar el Dr. Petersen mostr como ejemplo que en el Deterioro Cognitivo Leve conjugando los criterios diagnsticos de la enfermedad de Alzheimer del Instituto Nacional de Envejecimiento (NIA) y la Asociacin de Alzheimer
(AA) de EE.UU (Visser y cols., 2012) VI-VIII y del
Grupo de trabajo International del Alzheimer
prodrmico con los del DSM podemos arribar a
conclusiones diagnsticas similares (figura 9).

Deterioro cognitivo leve

Queja cognitiva
Anormal para la edad
No demencia
Declive cognitivo
Funcionalidad conservada
DCL
Memoria afectada?

Si
DCL amnsico
MCI Criteria
Key Symposium
JIM, 2004

de corte determinado, ya que es difcil normatizar medidas a nivel general, as, la medida no
es objetiva sino que hay cifras estimadas.

DCL no amnsico
Mltiple dominio

DCL no amnsico

DCL no amnsico
Mltiple dominio

DSM-5

DCL no amnsico
Mltiple dominio

DCL no amnsico
Mltiple dominio

Deterioro Cognitivo Leve

DCL debido
a EA
Incierto

No o dudoso A MRI FDG PET tau

Intermedio

Ms biomarcador para A

RNM FDG PET tau

Alto

Ms biomarcador para A

RNM FDG PET tau

EA
prodrmico

Ms biomarcador para A o tau/A

Petersen et al. J Int Med 2014

Figura 9. Deterioro Cognitivo Leve (Equivalencias entre

Criterios) (Petersen y cols., 2014)

Figura 8. Enfermedad de Alzheimer (DSM-5)

INFORMACION CIENTIFICA
GADOR
10

No

DETERIORO COGNITIVO LEVE

Esto demuestra que a pesar de la diferente

terminologa empleada, hay una estrecha correlacin entre estos, especialmente desde el
punto de vista conceptual. El DSM-5 se ha
actualizado con la inclusin de nueva terminologa y con la contemplacin de las formas leves
de enfermedad. Deterioro cognitivo leve debido
a Alzheimer y Demencia debida a Alzheimer
pueden ser incluidos dentro de los trminos
trastorno neurocognitivo menor y mayor respectivamente.

IV. Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA y col.

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Mild cognitive impairment due to Alzheimer
disease in the community. Ann Neurol. 2013;
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5

TONIBRAL. Comprimidos recubiertos. Venta bajo receta. COMPOSICION: Cada comprimido recubierto de TONIBRAL 10 mg contiene: memantina clorhidrato 10 mg; excipientes c.s. ACCION TERAPEUTICA: Agente anti-demencia. INDICACIONES: TONIBRAL
(clorhidrato de memantina) est indicado en el tratamiento de la demencia del tipo Alzheimer de moderada a severa. ACCION FARMACOLOGICA: La memantina ejerce su efecto teraputico a travs de su accin antagonista no competitiva de los receptores NMDA
(canales operados por receptores). Estudios in vitro han demostrado que la memantina no afecta a la inhibicin reversible de la acetilcolinesterasa por donepecilo, galantamina o tacrina. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: La dosis de memantina que ha
demostrado ser ecaz es de 20 mg diarios. La dosis inicial sugerida de TONIBRAL es de 5 mg en una toma diaria. Se ajustar la dosis de a 5 mg hasta los 10 mg diarios (5 mg dos veces al da), 15 mg diarios (5 mg y 10 mg como dosis separadas), y 20 mg diarios
(10 mg dos veces al da). El intervalo mnimo recomendado entre los incrementos de la dosis es de una semana. Se puede tomar
TONIBRAL con o sin alimentos. Dosis en Poblaciones Especiales: Se debe considerar una reduccin de la dosis en pacientes con
insuciencia renal severa. CONTRAINDICACIONES: TONIBRAL (clorhidrato de memantina) est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de memantina o a cualquiera de los excipientes utilizados en la frmula. ADVERTENCIAS: Informacin para pacientes y cuidadores de los enfermos: Se deber instruir a los cuidadores de los enfermos sobre la administracin
recomendada (dos tomas diarias para dosis superiores a los 5 mg) y el escalonamiento de la dosis (intervalo mnimo de una semana
entre los aumentos de dosis). Afecciones neurolgicas: Crisis convulsivas: En ensayos clnicos con memantina, se registraron crisis
convulsivas en el 0,2% de los pacientes tratados con memantina y en el 0,5% de los pacientes tratados con placebo. Condiciones genitourinarias: Las condiciones que aumentan el pH de la orina pueden disminuir la eliminacin urinaria de memantina, resultando en
mayores niveles plasmticos de memantina. PRECAUCIONES: Interacciones medicamentosas: Antagonistas del N-metil-D-aspartato
(NMDA): No se ha evaluado sistemticamente el uso combinado de la memantina con otros antagonistas NMDA (amantadina, ketamina y dextrometorfano) y dicho uso combinado deber considerarse con precaucin. Sustratos de las enzimas microsomales: No se
esperan interacciones farmacocinticas con drogas metabolizadas por las enzimas del CYP450 (1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Efectos de inhibidores y/o sustratos de enzimas microsomales sobre el metabolismo de la memantina: La memantina se elimina predominantemente por va renal y no se espera que las drogas que son sustratos y/o inhibidores del sistema CYP450, alteren el metabolismo
de la memantina. Inhibidores de la Acetilcolinesterasa (AChE): La co-administracin de memantina con donepecilo HCl no afect la
farmacocintica de ninguno de los compuestos. Drogas eliminadas por va renal: la co-administracin de memantina e
hidroclorotiazida/triamtereno no alter la biodisponibilidad ni de la memantina ni del triamtereno, y la biodisponibilidad de la hidroclorotiazida disminuy un 20%. La co-administracin de memantina con la asociacin glibenclamida-metformina, no afect la farmacocintica de la memantina, ni de metformina ni de glibenclamida. La memantina no modic los efectos hipoglucemiantes de la asociacin metformina-glibenclamida, indicando ausencia de interacciones farmacodinmicas. Drogas que alcalinizan la orina: las alteraciones del pH de la orina hacia la alcalinidad pueden producir una acumulacin de la droga con un posible incremento en los eventos adversos. En consecuencia, la memantina debe ser utilizada con precaucin bajo estas condiciones. Embarazo: La memantina se
utilizar durante el embarazo solamente si el benecio potencial justica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Se deber tener
precaucin al administrar memantina a madres en el perodo de lactancia. Uso peditrico: No se han realizado estudios adecuados y
bien controlados para documentar la seguridad y ecacia de la memantina en cualquier enfermedad peditrica. Disfuncin heptica:
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con deterioro heptico leve o moderado. TONIBRAL debera administrarse con precaucin en pacientes con deterioro heptico severo. Disfuncin renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con deterioro renal leve
y moderado. Se recomienda una reduccin de la dosis en pacientes con deterioro renal severo. REACCIONES ADVERSAS: La experiencia descrita en esta seccin deriva de estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia vascular. Eventos adversos reportados en estudios controlados: Los signos y sntomas emergentes del tratamiento, registrados en al menos 2% de los pacientes en los estudios controlados en demencias y cuyo ndice de frecuencia fue superior para los pacientes tratados con memantina
que para aquellos tratados con placebo: fatiga, dolor, hipertensin, mareos, cefalea, constipacin, vmitos, dolor de espalda, confusin, somnolencia, alucinaciones, tos, dicultad para respirar, agitacin, cadas, lesiones, incontinencia urinaria, diarrea, bronquitis,
insomnio, infeccin del tracto urinario, estado pseudogripal, marcha anormal, depresin, infeccin del aparato respiratorio superior,
ansiedad, edema perifrico, nuseas, anorexia y artralgias. Otros eventos frecuentes en estudios clnicos: sncope, insuciencia cardiaca, accidente isqumico transitorio, accidente cerebrovascular, vrtigo, ataxia, hipoquinesia, anemia, incremento de la fosfatasa
alcalina, disminucin del peso corporal, reaccin agresiva, neumona, rash, cataratas, conjuntivitis, miccin frecuente. PRESENTACIONES: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 48589000. Para mayor informacin, leer el prospecto completo del producto o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin
ANMAT: Feb-2009.

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INFORMACION BASICA para

PRESCRIBIR

TONIBRAL 20. TONIBRAL 20. Comprimidos recubiertos. Venta bajo receta. COMPOSICION: Cada comprimido recubierto de
TONIBRAL 20 mg contiene: memantina clorhidrato 20 mg; excipientes c.s. ACCION TERAPEUTICA: Agente antidemencial. INDICACIONES: TONIBRAL 20 (clorhidrato de memantina) est indicado en el tratamiento sintomtico de la demencia del tipo Alzheimer de moderada a severa. ACCION FARMACOLOGICA: La memantina ejerce su efecto teraputico a travs de su accin antagonista no competitiva
de los receptores NMDA (canales operados por receptores). Estudios in vitro han demostrado que la memantina no afecta a la inhibicin
reversible de la acetilcolinesterasa por donepecilo, galantamina o tacrina. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: La dosis de memantina que ha demostrado ser ecaz en estudios clnicos controlados es de 20 mg diarios. La dosis inicial sugerida de TONIBRAL es
de 5 mg en una toma diaria. Se ajustar la dosis aumentando 5 mg semanalmente, en una o dos tomas diarias, de la siguiente manera:
1er. Semana (da 1 a 7): 1 comprimido de 5 mg una vez por da, durante 7 das; 2da. Semana (da 8 a 14): 1 comprimido de 10 mg una vez
por da 1 comprimido de 5 mg dos veces por da, durante 7 das; 3er. Semana (da 15 a 21): 1 comprimido de 15 mg una vez por da
1 comprimido de 5 mg y 1 comprimido de 10 mg, dos veces por da, durante 7 das; A partir de la 4ta.semana: 1 comprimido de 20 mg
una vez por da 1 comprimido de 10 mg dos veces por da. Se puede tomar TONIBRAL con o sin alimentos. Dosis en Poblaciones Especiales: Se debe considerar una reduccin de la dosis en pacientes con insuciencia renal severa. ADVERTENCIAS: Informacin para
pacientes y cuidadores de los enfermos: Se deber instruir a los cuidadores de los enfermos sobre la administracin y el escalonamiento
de la dosis (intervalo mnimo de una semana entre los aumentos de dosis). Afecciones neurolgicas: Precaucin en pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia. Condiciones genitourinarias: Los
factores que aumenten el pH urinario pueden disminuir la eliminacin urinaria de memantina incrementndose sus niveles plasmticos.
Condiciones cardiolgicas: Los pacientes que presentan infarto de miocardio reciente, enfermedad cardaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensin no controlada, deben supervisarse cuidadosamente ya que hay datos limitados. PRECAUCIONES: Interacciones medicamentosas: Antagonistas del NMDA: Se debe evitar la administracin concomitante de otros antagonistas del NMDA como la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos actan sobre el mismo sistema receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas pueden
ser ms frecuentes o ms intensas (psicosis farmacotxica). Posible riesgo de la combinacin de memantina y fenitona. Sustratos de las
enzimas microsomales: Estudios in vitro con sustratos de las enzimas del CYP450 (1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) presentaron una inhibicin mnima de estas enzimas por parte de la memantina. No se esperan interacciones farmacocinticas con drogas metabolizadas por
estas enzimas. Efectos de inhibidores y/o sustratos de enzimas microsomales sobre el metabolismo de la memantina: La memantina se elimina predominantemente por va renal y no se espera que las drogas que son sustratos y/o inhibidores del sistema CYP450, alteren el metabolismo de la memantina. Inhibidores de la Acetilcolinesterasa (AChE): La co-administracin de memantina con donepecilo HCl no afect la farmacocintica de ninguno de los compuestos. No se observaron efectos relevantes de memantina sobre la farmacocintica de la
galantamina. Drogas eliminadas por va renal: Dado que la memantina se elimina en parte por secrecin tubular, la co-administracin de
drogas que usan el mismo sistema de eliminacin renal (hidroclorotiazida, triamtereno, metformina, cimetidina, ranitidina, procainamida,
quinidina, quinina y nicotina), podran resultar potencialmente en niveles plasmticos alterados de ambos agentes. La memantina no modic los efectos hipoglucemiantes de la asociacin metformina-glibenclamida, indicando ausencia de interacciones farmacodinmicas.
Drogas que alcalinizan la orina: La depuracin de memantina se redujo en aproximadamente 80% bajo condiciones de alcalinizacin de
la orina con pH 8. Las alteraciones del PH de la orina hacia la alcalinidad pueden producir acumulacin de la droga con un posible incremento de los eventos adversos. Anticoagulantes orales: Realizar una monitorizacin estrecha del tiempo de protrombina o INR (cociente
internacional normalizado), en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales. Otras interacciones: El mecanismo de
accin sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminrgicos y los anticolinrgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante con antagonistas del NMDA como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitricos y de los neurolpticos. La administracin concomitante de memantina y agentes antiespasmdicos, como el dantroleno o el baclofeno, puede modicar sus efectos y
hacer necesario un ajuste de la dosis. Embarazo: La memantina se utilizar durante el embarazo solamente si el benecio potencial justica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Las mujeres que tomen memantina deben suspender la lactancia materna. Uso peditrico:
No se recomienda su uso en menores de 18 aos. Disfuncin heptica: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con deterioro heptico
leve o moderado. No se recomienda la administracin de memantina a pacientes con insuciencia heptica severa. Disfuncin renal: No
se requiere ajuste de dosis en pacientes con deterioro renal leve y moderado. Se recomienda una reduccin de la dosis en pacientes con
deterioro renal severo (clearance de creatinina 5-29 ml/min) a 10 mg/d. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias:
Memantina presenta una inuencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas, se debe advertir especialmente a los pacientes ambulatorios para que tomen precauciones especiales. REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas fueron
generalmente de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparicin fueron: vrtigo, cefalea,
constipacin, somnolencia e hipertensin. Las reacciones adversas descriptas a continuacin tienen una frecuencia entre 1/100 a <1/10:
Trastornos del sistema inmunolgico: Hipersensibilidad al medicamento. Trastornos psiquitricos: Somnolencia. Trastornos del sistema
nervioso: Vrtigo, alteracin del equilibrio. Trastornos vasculares: Hipertensin. Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: Disnea.
Trastornos gastrointestinales: Constipacin. Trastornos hepatobiliares: Pruebas de funcin heptica elevadas. Trastornos generales: Cefaleas. PRESENTACIONES: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel:
(011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto completo del producto o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin: Dic-2013.

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TONIBRAL MD. Comprimidos recubiertos. Venta bajo receta. COMPOSICION: Cada envase de TONIBRAL MD 10/5 contiene: memantina clorhidrato 10 mg; donepecilo clorhidrato 5 mg; excipientes c.s. Cada envase de TONIBRAL MD 10/10 contiene: memantina
clorhidrato 10 mg, donepecilo clorhidrato 10 mg; excipientes c.s. ACCION TERAPEUTICA: Antagonista no competitivo de los receptores
NMDA. Inhibidor selectivo y reversible de la acetilcolinesterasa. INDICACIONES: Tratamiento de la demencia tipo Alzheimer grado moderado a severo. En pacientes con tratamiento ya establecido a base de la monoterapia con donepecilo o memantina y se pretenda asociarlas. POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION: TONIBRAL MD, es recomendado para pacientes que necesiten ser medicados
con la asociacin memantina 20 mg/da y donepecilo 5 10 mg/da. La administracin diaria ser de un comprimido de TONIBRAL 10
mg dos veces al da (uno por la maana y otro por la noche), y un comprimido de 5 10 mg de donepecilo, preferentemente por la noche. Ambos medicamentos pueden tomarse juntos y con o sin alimentos. La dosis inicial sugerida de TONIBRAL es de 5 mg en una
toma diaria. La dosis diaria denida es de 20 mg diarios (10 mg dos veces al da). El intervalo mnimo recomendado entre los incrementos de la dosis es de una semana, aumentando 5 mg cada semana. Se debe considerar una reduccin de la dosis de memantina en pacientes con insuciencia renal severa (clearance de creatinina 5-29 mL/min). Las dosis de donepecilo que demostraron ser ecaces en
los estudios clnicos controlados de enfermedad de Alzheimer leve a moderada, son 5 y 10 mg administrados una vez al da. En los estudios clnicos en Enfermedad de Alzheimer severa, donepecilo demostr ser ecaz con la administracin de 10 mg una vez al da. La
dosis de 10 mg no deber alcanzarse hasta que los pacientes hayan recibido la dosis de 5 mg durante 4 a 6 semanas. CONTRAINDICACIONES: TONIBRAL MD est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de memantina, al clorhidrato de donepecilo o derivados de la piperidina, o a cualquiera de los excipientes utilizados en la frmula. ADVERTENCIAS: Memantina:
Informacin para pacientes y cuidadores de los enfermos: Se deber instruir a los cuidadores de los enfermos sobre la administracin
recomendada (dos tomas diarias para dosis superiores a los 5 mg) y el escalonamiento de la dosis (intervalo mnimo de una semana entre los aumentos de dosis). Afecciones neurolgicas: Crisis convulsivas: En ensayos clnicos con memantina, se registraron crisis convulsivas en el 0,2% de los pacientes tratados con memantina y en el 0,5% de los pacientes tratados con placebo. Condiciones genitourinarias: Las condiciones que aumentan el pH de la orina pueden disminuir la eliminacin urinaria de memantina, resultando en mayores
niveles plasmticos de memantina. Donepecilo: Anestesia: como inhibidor de la colinesterasa, puede exagerar la relajacin muscular
tipo succinilcolnica durante la anestesia. Trastornos cardiovasculares: los inhibidores de la colinesterasa pueden producir efectos vagotnicos sobre los ndulos sinoauricular y aurculoventricular. Este efecto podr manifestarse como bradicardia o bloqueo aurculoventricular. Trastornos gastrointestinales: los inhibidores de la colinesterasa pueden incrementar la secrecin del cido gstrico debido a su
mayor actividad colinrgica. Por lo tanto, ser necesario controlar estrechamente a los pacientes bajo tratamiento con donepecilo para
detectar la presencia de sntomas de sangrado gastrointestinal activo u oculto, especialmente a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar lceras, por ej. pacientes con antecedentes de lcera o que reciben tratamiento concomitante con agentes antiinamatorios no
esteroides (AINEs). Como consecuencia previsible de sus propiedades farmacolgicas, con donepecilo se han registrado casos de diarrea, nuseas y vmitos con mayor frecuencia con la dosis de 10 mg/da, estos efectos fueron leves y transitorios, a veces se prolongaron por una a tres semanas y se resolvieron durante la continuacin del tratamiento. Trastornos genitourinarios: Aunque no se observ
en los estudios clnicos con donepecilo, los agentes colinomimticos pueden provocar obstruccin del ujo vesical. Trastornos neurolgicos: Convulsiones: Se cree que los agentes colinomimticos pueden provocar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las convulsiones tambin pueden ser una manifestacin de la Enfermedad de Alzheimer. Trastornos respiratorios: se deber prestar precaucin al
prescribir inhibidores de la colinesterasa a pacientes con antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva. PRECAUCIONES: Interacciones medicamentosas: Memantina: No se ha evaluado sistemticamente el uso combinado de memantina con otros antagonistas NMDA (amantadina, ketamina y dextrometorfano) y dicho uso combinado deber considerarse con precaucin. Drogas que
alcalinizan la orina: las alteraciones del pH de la orina hacia la alcalinidad pueden producir una acumulacin de la droga con un posible
incremento en los eventos adversos. En consecuencia, memantina debe ser utilizada con precaucin bajo estas condiciones. Donepecilo: Ketoconazol y quinidina, inhibidores de la CYP3A4 y CYP2D6, respectivamente, inhiben el metabolismo de donepecilo in vitro. Con
ketoconazol se observ un incremento de las concentraciones medias de donepecilo (5 mg una vez al da) en un 36%. Los inductores
de la CYP2D6 y CYP3A4 (fenitona, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) podran incrementar la velocidad de eliminacin de donepecilo. Debido a su mecanismo de accin, los inhibidores de la colinesterasa poseen el potencial de interferir con la
actividad de las medicaciones anticolinrgicas. Efecto sinrgico cuando se coadministran inhibidores de la colinesterasa con succinilcolina, bloqueantes neuromusculares similares o agonistas colinrgicos, tales como el betanecol. Embarazo: Memantina y donepecilo
se utilizarn durante el embarazo solamente si el benecio potencial justica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Se deber tener
precaucin al administrar memantina a madres en el perodo de lactancia. Donepecilo no est indicado para su empleo durante la lactancia. Uso en Pediatra: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados para documentar la seguridad y ecacia de memantina y donepecilo en cualquier enfermedad peditrica. Uso en Geriatra: No se observaron diferencias clnicamente signicativas en
la mayora de los eventos adversos informados por los grupos de pacientes 65 aos y <65 aos de edad tratados con donepecilo. Disfuncin heptica: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con deterioro heptico leve o moderado. TONIBRAL debera administrarse con precaucin en pacientes con deterioro heptico severo. REACCIONES ADVERSAS: Memantina: La experiencia descrita en esta
seccin deriva de estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia vascular. Eventos adversos reportados en estudios
controlados: Los signos y sntomas emergentes del tratamiento, registrados en al menos 2% de los pacientes en los estudios controlados en demencias y cuyo ndice de frecuencia fue superior para los pacientes tratados con memantina que para aquellos tratados con
placebo: fatiga, dolor, hipertensin, mareos, cefalea, constipacin, vmitos, dolor de espalda, confusin, somnolencia, alucinaciones,
tos, dicultad para respirar, agitacin, cadas, lesiones, incontinencia urinaria, diarrea, bronquitis, insomnio, infeccin del tracto urinario,
estado pseudogripal, marcha anormal, depresin, infeccin del aparato respiratorio superior, ansiedad, edema perifrico, nuseas, anorexia y artralgias. Otros eventos frecuentes en estudios clnicos: sncope, insuciencia cardiaca, accidente isqumico transitorio, accidente cerebrovascular, vrtigo, ataxia, hipoquinesia, anemia, incremento de la fosfatasa alcalina, disminucin del peso corporal, reaccin agresiva, neumona, rash, cataratas, conjuntivitis, miccin frecuente. Donepecilo: Eventos adversos que derivaron en la discontinuacin del tratamiento: Enfermedad de Alzheimer leve a moderada, los eventos adversos ms comunes fueron: nuseas, diarrea y vmitos. Enfermedad de Alzheimer severa, los eventos adversos ms comunes fueron: anorexia, nuseas, diarrea e infeccin urinaria.
Eventos adversos ms frecuentemente asociados con el uso de donepecilo: nuseas, diarrea, insomnio, vmitos, calambres musculares, fatiga, anorexia y equimosis. Estos eventos adversos fueron generalmente transitorios y de intensidad leve, resolvindose durante
la continuacin del tratamiento sin necesidad de modicar la dosis. PRESENTACIONES: TONIBRAL MD 10/5: Envase Memoripak conteniendo 56 comprimidos recubiertos de TONIBRAL 10 mg + 28 comprimidos recubiertos de donepecilo 5 mg. TONIBRAL MD 10/10:
Envase Memoripak conteniendo 56 comprimidos recubiertos de TONIBRAL 10 mg + 28 comprimidos recubiertos de donepecilo 10
mg. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor informacin, leer el prospecto completo del
producto o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de ltima revisin ANMAT: Jun-2010.

INFORMACION BASICA para

PRESCRIBIR
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TRATAMIENTO
COMBINADO

Desarrollado y diseado para

un mejor control posolgico
Efectividad en los cuatro dominios: funcin cognitiva, actividades
de la vida diaria, comportamiento y el estatus clnico global 1
Retrasa el tiempo hasta la institucionalizacin 2
Mejora los sntomas conductuales (agitacin-agresin) del
paciente y su impacto en el distrs del cuidador 2, 3
La terapia combinada con un inhibidor de la colinesterasa es
segura, bien tolerada y puede considerarse como Gold Standard
para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer moderada a
severa 4

PRESENTACIONES:
TONIBRAL MD 10/5:
Envase Memoripak conteniendo 56
comprimidos recubiertos de Memantina
10 mg + 28 comprimidos recubiertos de
Donepecilo 5 mg.
TONIBRAL MD 10/10:
Envase Memoripak conteniendo 56
comprimidos recubiertos de Memantina 10 mg
+ 28 comprimidos recubiertos de Donepecilo
10 mg.
BIBLIOGRAFIA:
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severe Alzheimer Disease already receiving donepezil, a randomized
controlled trial. JAMA 2004; 291(3):317-324. 2- Molinuevo J. Memantina:
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Behavioral effects of memantine in Alzheimer disease patients receiving
donepezil treatment. Neurology 2006; 67(1):57-63. 4- Patel L, et al.
Combination Therapy for Alzheimers Disease. Drugs Aging 2011; 28 (7):
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Memantina 20 mg

20

Memantina + Donepecilo