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E 36-320-A-10
Farmacologa de los anestsicos

locales
H. Beloeil, J.-X. Mazoit
Los anestsicos locales (AL) son agentes que bloquean de forma reversible la conduccin
nerviosa. Se trata de aminoamidas o de aminosteres. En trminos de farmacocintica,
son bases dbiles que se fijan a los componentes de la sangre: eritrocitos y protenas
sricas. Puesto que se administran de forma local, las concentraciones de AL son
particularmente elevadas en el sitio de accin. La duracin de accin de los AL depende
de la velocidad de su reabsorcin sistmica. Los steres son hidrolizados en el suero y los
eritrocitos, por esterasas inespecficas. Tras pasar a la corriente sangunea, los AL amidas
son metabolizados en el hgado por el sistema del citocromo P450. Los AL se usan por su
capacidad para bloquear la transmisin del impulso nervioso a lo largo de la membrana
lipdica axonal. Actan por obstruccin del poro central del canal de sodio, al que llegan
por la cara citoplasmtica. Su accin no se limita a los canales de sodio: los AL tambin
actan en los canales de potasio y de calcio. Los AL tienen propiedades antiinflamatorias
intrnsecas y pueden modular la respuesta inflamatoria. Adems, un bloqueo nervioso
atena la sensibilizacin del sistema nervioso secundaria a una agresin tisular (por
ejemplo, una intervencin quirrgica) y causante de hiperalgesia, lo cual reduce la
morbilidad postoperatoria y acelera la rehabilitacin. Los AL influyen en numerosos
procesos celulares, sobre todo respecto a las prostaglandinas implicadas en la
inflamacin, las protenas cinasas activadas por mitgenos (MAPK) que cumplen una
funcin principal en la transduccin de la seal de la superficie de la clula hasta el
ncleo y el mantenimiento de la seal tras la inflamacin, los receptores acoplados a las
protenas G que actan en la comunicacin intra e intercelular y los receptores del
N-metil-D-aspartato (NMDA), factor fundamental del desarrollo de la hiperalgesia
perioperatoria. Los AL tambin alteran el metabolismo energtico, lo que podra explicar
su miotoxicidad. En trminos de toxicidad, la mayora de los anestsicos son inicialmente
txicos en el sistema nervioso central y despus, a mayor concentracin, se tornan
cardiotxicos. Los AL reducen la conduccin intraventricular y prolongan el perodo
refractario. Adems, provocan una toxicidad directa sobre la fibra nerviosa, lo cual puede
ocasionar trastornos neurolgicos transitorios. Los enantimeros S, como la ropivacana
y la levobupivacana, si bien no protegen de los accidentes cardacos, al parecer
permitiran una reanimacin mucho ms eficaz. Esta reanimacin ha sido modificada
hace poco a partir de publicaciones relativas al inters de la perfusin de una emulsin
lipdica en el momento en que aparecen los signos cardacos o nerviosos de toxicidad.
Hoy se recomienda formalmente tener a mano frascos de emulsin grasa cuando se
administra una anestesia locorregional.
2010 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Anestsicos locales; Emulsiones grasas; Canal de sodio; Transporte axonal;
Bupivacana; Ropivacana; Levobupivacana
Plan
Introduccin
Propiedades fisicoqumicas de los anestsicos locales

Quiralidad
Formas galnicas
2
2
2
Anestesia-Reanimacin
Farmacocintica
Unin a los componentes de la sangre
Concentracin en el sitio de accin y absorcin
Distribucin
Eliminacin
3
3
4
6
6
E 36-320-A-10 Farmacologa de los anestsicos locales
Farmacodinmica
Modo de accin de los anestsicos
Accin sobre la conduccin nerviosa
Accin de los adyuvantes
Accin sobre el sistema nervioso central
Accin sobre el sistema cardiovascular
8
8
11
12
12
13
Toxicidad
Toxicidad sobre la fibra nerviosa
Toxicidad sobre el sistema nervioso central
Toxicidad cardaca
Otras acciones txicas
Alergia
Interaccin con otros medicamentos
13
13
14
14
14
15
15
Consideraciones prcticas
Posologa
Control
15
15
15
Perspectivas
16
aminosteres; el grado de sustitucin del ncleo aromtico influye en la hidrofobia y el impedimento estrico,
as como en el pKa ade los steres (Fig. 1). Todos los AL
que se usan en la prctica clnica tienen un grupo
amino terciario entre la cadena intermedia y el residuo
hidrfilo que proporciona un mejor equilibrio entre la
forma ionizada y la no ionizada. El pKa de los AL vara
de 7,6 para la mepivacana a 8,9 para la procana. Con
un pH plasmtico de 7,40, el 60-85% de las molculas
amidas estn en forma ionizada; este valor supera el
90% para los steres (Cuadro II). Este predominio de la
forma ionizada es responsable de una amplia difusin
en todos los sectores hdricos del organismo. Los AL son
muy solubles en los solventes orgnicos (el coeficiente
de particin aceite/agua vara entre 1,7 para la procana
y 800 para la etidocana), lo que explica su difusin
rpida a travs de las membranas biolgicas.
Quiralidad
Muchas molculas contienen un carbono asimtrico [3] el cual permite distinguir ismeros llamados
enantimeros o ismeros pticos (denominacin que se
debe al poder rotatorio de estas molculas en solucin).
La lidocana no posee carbono asimtrico ni, por tanto,
enantimeros. En cambio, la mayora de las otras
aminoamidas (mepivacana, prilocana, bupivacana)
tiene un carbono asimtrico y se observan grandes
diferencias de actividad y toxicidad entre las formas
levgiras y dextrgiras de estos productos. La ropivacana es un enantimero S puro. Lo mismo sucede con
la levobupivacana, enantimero S de la bupivacana.
Introduccin
En 1884, 24 aos despus de la extraccin de la
cocana (Niemann, 1860), Kller utiliz por primera vez
sus propiedades anestsicas. Desde entonces se han
sintetizado muchas molculas: qumicos alemanes, antes
de la segunda guerra mundial, sintetizaron los steres y,
ms recientemente, qumicos suecos han hecho lo
propio con las amidas. Parece haberse alcanzado el
punto final de esta clase farmacolgica cuyas ltimas
formas son la ropivacana y la levobupivacana. A pesar
de la existencia de nuevas formas galnicas y del uso de
nuevos agentes, el conocimiento detallado de los mecanismos que conducen a la transmisin de las seales
dolorosas debe hacer dudar respecto a la posibilidad de
sintetizar el agente ideal. El uso perfectamente seguro de
estos agentes depende del mejor conocimiento de la
farmacologa y de las condiciones de prescripcin [1].
Formas galnicas
La mayora de los AL se comercializa en forma de
sales (en Europa, clorhidratos) cuyo pH se mantiene
entre 4,0-5,5 para asegurar una solubilidad perfecta [4]. A
las soluciones sin adrenalina ya no se les aade conservante ni antioxidante. En cambio, las formas con
adrenalina contienen conservantes de tipo oxibenzoato
o metabisulfito, incriminados en reacciones alrgicas. La
crema EMLA (eutectic mixture of local anesthetics), destinada a aplicacin tpica, est compuesta por una
mezcla equimolar de prilocana y lidocana [5].
Propiedades fisicoqumicas
de los anestsicos locales
Los anestsicos locales (AL) son sustancias que bloquean de manera reversible la conduccin nerviosa. Son
bases dbiles con un peso molecular comprendido entre
220-288 daltons (Da) (Cuadro I). Su estructura consta de
un ncleo aromtico (hidrfobo), una cadena intermedia y un residuo hidrfilo que contiene una amina
terciaria [2]. El tipo de unin entre el ncleo aromtico
y la cadena intermedia distingue las aminoamidas de los
a
El pKa es el pH en el cual la mitad de las molculas est en forma
ionizada (forma con buena difusin en los compartimentos hdricos) y
la otra mitad en forma no ionizada (forma con buena difusin a travs
de las membranas celulares).
Cuadro I.
Propiedades fisicoqumicas de los principales anestsicos locales.
Agente
Peso
molecular
pKa
Procana
236
8,9
Cloroprocana
271
8,7
Tetracana
264
8,5
Coeficiente
de particin
Fijacin
protenica
Intervalo
de accin
Duracin
de accin
Potencia
0,02
6%
Largo
1 h-1 h 30 min
0,5
0,14
Corto
30 min-1 h
4,1
80%
Largo
3-4 h
steres
Amidas
Lidocana
234
7,9
2,9
65%
Corto
1 h 30 min-2 h
Prilocana
220
7,9
0,9
55%
Corto
1 h 30 min-2 h
Mepivacana
246
7,6
0,8
75%
Corto
2-3 h
Bupivacana
288
8,1
27,5
95%
Intermedio
3 h-3 h 30 min
Levobupivacana
288
8,1
27,5
95%
Intermedio
3 h-3 h 30 min
Etidocana
276
7,7
141
95%
Corto
3 h-4 h
Ropivacana
274
8,1
6,1
94%
Intermedio
2 h 30 min-3 h
3,3
Coeficiente de particin n-Heptano/amortiguador de pH 7,40. Datos de Denson y Mazoit, 1992
[1].
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O
CH3
OCH3
O
O
Cocana (1884)
steres
Amidas
O
H2N
CH3
CH2
O
CH2
CH2
NH
CH3
CH2
O
CH2
CH2
Lidocana (1944)
O
C
CH2
CH3
Procana (1905)
C2 H5
C2H5
CH2
H9C4
NH
(CH2)3CH3
N
Figura 1. Estructura de los anestsicos

locales. Desde el descubrimiento de la
cocana por Niemann en 1860, se han
sintetizado otras molculas. Hay dos familias: los steres y las amidas. Abajo se
representa la frmula de la bupivacana.
Los anestsicos locales son pequeas molculas que tienen una parte lipfila (o
hidrfoba segn la nomenclatura actual),
una cadena intermedia que determina el
tipo (ster o amida) y un residuo hidrfilo
que tiene un grupo amina terciaria. Este
residuo hidrfilo determina la potencia y
la duracin de accin, las cuales dependen del impedimento estrico de la molcula, pero sobre todo del coeficiente de
particin entre las grasas y el agua. El
grupo amina terciaria es capital, puesto
que, debido a sus propiedades de ionizacin, permite el paso a travs de las membranas biolgicas.
CH2
CH3
Tetracana (1930)
Bupivacana (1963)
CH3
(CH2)3CH3
O
NH
CH3
Ncleo aromtico
(hidrfobo)
Cadena
intermedia
Residuo amina
(hidrfilo)
Farmacocintica (Cuadros II y III)

Unin a los componentes de la sangre
Los AL se fijan a los eritrocitos y a las protenas
sricas (1'a-1-glucoprotena cida [AGA] y albmina).
Estos sistemas amortiguadores varan en importancia,
pero la AGA es con mucho el sistema ms importante,
porque es especfico.
Fijacin a los eritrocitos

Los elementos formes de la sangre participan poco en
la fijacin de los AL (la relacin de concentracin entre
la sangre y el plasma vara entre el 65-80%, lo que
corresponde al 15-30% de las molculas de AL presentes
en la sangre, fijadas por los glbulos) [6]. El reservorio de
los eritrocitos es poco importante en la prctica porque
es el resultado de una conjuncin de difusin pasiva y
una fijacin inespecfica. Esta fijacin es no saturable y
el sistema amortiguador puede cobrar importancia en
dos situaciones opuestas:
si la concentracin sangunea est por encima de las
concentraciones txicas;
lo contrario en caso de anemia.
En el primer caso, los sistemas habituales de fijacin
(en particular, AGA) son sobrepasados y entran en juego
todos los sistemas anexos: eritrocitos, albmina srica.
En el segundo caso, los eritrocitos fijan menos del 15%
de las molculas de anestsico local cuando el hematocrito cae por debajo del 30%.
Unin a las protenas sricas

La unin de los AL de tipo amida a las protenas del
suero es considerable. Al igual que todas las bases
dbiles, las amidas se unen principalmente a la AGA y

a la albmina srica [7]. La AGA es 50-80 veces menos
abundante en el plasma que en la albmina, en especial
en el lactante. La fijacin de los AL a la albmina srica
se caracteriza por una baja afinidad y una gran capacidad (casi insaturable), mientras que la afinidad de la
fijacin a la AGA es elevada y su capacidad es baja [8].
Unin a la l-1-glucoprotena cida
La AGA u orosomucoide es la principal protena
srica implicada en la unin de las amidas. Es una de las
protenas implicadas en la llamada reaccin de fase
aguda. Su concentracin es baja en el nacimiento
(0,2 g/l) y aumenta de forma progresiva en el primer
ao de vida hasta 0,8-1 g/l. La concentracin de AGA
aumenta en caso de sndrome inflamatorio y, en especial, dentro de las 6 horas siguientes a una intervencin
quirrgica o a un traumatismo. Adems, todos los
estados inflamatorios, incluido el cncer, estn acompaados por una modificacin estructural de la protena
con aumento de afinidad por molculas como los AL. Es
importante sealar que la acidosis disminuye la afinidad
de los AL por la AGA [9]. En el lactante, la unin a la
AGA se satura con rapidez hasta las concentraciones
habituales [10]. Las capacidades de fijacin de los AL
merman durante los 6-9 primeros meses de vida. Conviene tener en cuenta esto respecto a las dosis que se
usan a esta edad.
Unin a la albmina
La albmina es la protena ms abundante en el suero
y su concentracin media en el adulto es de 40 g/l. Las
molculas bsicas como los AL se fijan a la albmina de
manera inespecfica, con una afinidad muy inferior a la
Cuadro II.
Farmacocintica de la bupivacana y de la ropivacana.
S/P
fu
Vss
CLT/f
CLU/f
T1/2
(l)
(ml/min/kg)
(ml/min/kg)
(h)
0,85-1,3
4,5-8,1
100
Bupivacana
i.v. adulto
0,6
0,05
Peridural adulto
4-5,6
1,8
5,1-10,6
Caudal inyeccin nica

Lactantes
0,16 (0,05-0,35)
3,9
7,1
Nios (5-10 aos)
2,7
10
Peridural continua
Lactantes
(0,06-0,24)
5,5-7,5
(0,03-0,18)
3,5-4
36-73
36-73
Ropivacana
i.v. adulto
0,7
0,05
0,5-0,6
Peridural adulto
4,2-5,3
100
1,7
4,0-5,7
70
2,9-5,4

Recin nacidos
0,07
Lactantes
0,05-0,10
2,1
5,2
50-58
Nios
5,2 (1,3-7,3)
2,4
7,4
Recin nacidos
2,4
4,26
Lactantes
2,4
6,15
151
Peridural continua
Nios
0,04
8,5
220
4,2
116
Levobupivacana
i.v. adulto
0,045
0,72
2,6

Lactantes
6,3
Obsrvense las diferencias de semivida (T1/2) entre la va intravenosa (i.v.) y la va peridural (debido al fenmeno de flip-flop). Asimismo, existen grandes
diferencias de aclaramiento (CL) entre adultos, nios y lactantes y entre va i.v., inyeccin nica y administracin peridural prolongada. Estas diferencias
se explican simplemente por el fenmeno de medio tiempo contextual que sesga los clculos, por una parte, y por otra parte por el sndrome inflamatorio
postoperatorio que aumenta la unin a las protenas sricas. El aclaramiento de la forma libre se ve poco afectado por el proceso inflamatorio. Tras inyeccin
por va caudal o peridural, Tmx, el intervalo hasta el pico de concentracin (Cmx) es de 20-30 minutos con la lidocana, la mepivacana o la bupivacana.
Tmx es mucho ms tardo con la ropivacana (45-120 minutos). S/P es la relacin de concentracin sangre/plasma, fu es la fraccin libre en el suero y Vss es
el volumen de distribucin en equilibrio. CL/f: Aclaramiento/biodisponibilidad. T: fraccin total; U: fraccin libre.
a
Volumen aparente, T1/2 y volmenes medidos tras inyecciones no intravenosas son sobrestimados a causa del efecto flip-flop.
b
Al cabo de 3 horas de administracin.
c
A las 48 horas, CLT disminuye con el tiempo porque aumenta la unin protenica.
d
Extraccin en un perodo corto (4 horas), lo que conduce a una sobrestimacin de CL.
que tienen para la AGA [8]. Sin embargo, cuando la

fijacin a la AGA se satura, hay dos sistemas que
continan fijando los AL: los eritrocitos y la albmina.
Casi todas las hipoalbuminemias se acompaan de un
aumento del nivel de AGA, de modo que una protena
compensa a la otra. Slo el sndrome nefrtico presenta
un descenso considerable de las dos protenas sricas, lo
que puede conducir a una gran disminucin de las
capacidades de fijacin de los AL.
Consecuencias clnicas
La acidosis es la principal causa de aumento de la
fraccin libre de los AL [9]. La insuficiencia renal y la
ictericia, circunstancias clsicas de aumento de la
fraccin libre de muchos medicamentos cidos, no
parecen alterar la fijacin protenica de los propios
AL [11].
En resumen, en el perodo postoperatorio existe un
sndrome inflamatorio que aumenta las capacidades de
fijacin en el suero. As, la concentracin total subir
sin que la concentracin libre (que es la nica txica en
el perodo postoperatorio) aumente de forma peligrosa.
A pesar de todo, hay que sealar que la consiguiente
disminucin de la fraccin libre produce una disminucin del aclaramiento heptico. Entonces, la ganancia
respecto a la toxicidad sigue siendo modesta puesto que,
dado que todo se mantiene igual, la concentracin libre
tampoco se modifica.
Durante una administracin perinerviosa prolongada
de bupivacana en el adulto se ha demostrado que la
toxicidad se relacionaba directamente con la concentracin libre (los primeros signos de toxicidad neurolgica
aparecen con concentraciones libres superiores a 0,250,30 mg/l) [12]. Cabe sealar que esta concentracin es la
misma que la de los ensayos en voluntarios que reciban
una perfusin corta de bupivacana [13]. En cambio,
siempre en circunstancias de sndrome inflamatorio, la
concentracin total puede ser muy elevada, pero tener
en cuenta slo esta concentracin total no proporciona
ningn elemento para guiar el tratamiento. En resumidas cuentas, la vigilancia clnica dos veces al da (como
mnimo) sera la forma ms simple y eficaz de detectar
los efectos secundarios.
Concentracin en el sitio de accin

y absorcin
Las concentraciones de AL en el sitio de accin son
elevadas puesto que estos frmacos se administran de
forma local. Concentraciones excesivas podran tener
una accin neurotxica directa, mecanismo que ha sido
mencionado como causante de algunas complicaciones
neurolgicas posraquianestesia [14] . La duracin de
accin de los AL depende de la velocidad de su reabsorcin sistmica, algo que est bien estudiado en la
anestesia epidural (Fig. 2). La reabsorcin a partir del
sitio de accin puede variar con la edad debido a
cambios de la vascularizacin o a la cantidad de grasa
en el espacio epidural.
Cuadro III.
La farmacocintica en la prctica: concentraciones con distintas
vas de administracin.
Cmx
Tmx
400 mg 2%
3-4
25
0,53
21
Lidocana
Adulto bloqueo
axilar
Bupivacana
Adulto peridural
100 mg 0,5%
Nios (caudal)
1-6 meses
2,5 mg/kg 0,5%
0,6-1,9
28
5,5-10 aos
2,5 mg/kg 0,25%
0,96-1,64
29
Nios (peridural)
a
3-36 meses
3,75 mg/kg 0,5%
7,5-10 aos
1,875 mg/kg 0,25%
1,35
20
0,55-1,10
20
Nios (bloqueo ilioinguinal)

10-15 kg
0,25 ml/kg 0,5%
0,43-4,0
18
15-30 kg
0,35-1,34
16
150 mg 0,75%
1,09
25
0-3 meses
2 mg/kg 0,2%
0,42-1,58
10-143
3-12 meses
0,41-1,28
7-67
1-7 aos
2 mg/kg 0,2%
0,49-1,05
65
3 -11 meses
1,7 mg/kg 0,2%
0,55-0,72
60
12-48 meses
0,54-0,75
60
Ropivacana
Adulto peridural
Nios (caudal)
Tras aplicacin tpica
Nios (peridural)
Nios (bloqueo ilioinguinal)

1-2 aos
3 mg/kg 0,5%
0,68-1,84
45
3-4 aos
0,90-4,77
52
5-12 aos
0,64-4,77
45
127,5 mg 0,75%
1,20
15
2 mg/kg 0,2%
0,80
30
Levobupivacana
Adulto peridural
Nio (caudal)
<1 ao
a
Con adrenalina 1/200.000.
Tras raquianestesia, anestesia peridural

o bloqueo nervioso perifrico
Entre adultos, nios y lactantes existen marcadas
diferencias anatmicas y fisiolgicas de la regin perirraqudea. El volumen de lquido cefalorraqudeo en el
Log concentracin (mg/ml)
1,00
0,90
Fraccin absorbida
La absorcin rpida y considerable de los AL mediante

pulverizacin de las mucosas faringolarngeas hizo que
durante mucho tiempo esta tcnica se temiese para nios
de corta edad. Sin embargo, en un estudio reciente, las
concentraciones plasmticas de lidocana siempre se
mantuvieron inferiores a las concentraciones txicas
subsiguientes a una o dos pulverizaciones farngeas de
lidocana al 5% (8-16 mg de lidocana) en lactantes que
deban someterse a una intervencin otorrinolaringolgica (ORL), por lo que sera una tcnica segura [18].
En anestesia de heridas cutneas se han estudiado
distintas mezclas de AL en forma de gel. La absorcin,
a partir de este sitio, vara con la vascularizacin de la
zona y la magnitud de la prdida de sustancia. Tras la
aplicacin de una mezcla equimolar de prilocana y
lidocana (crema EMLA), la reabsorcin sistmica de los
AL es sumamente moderada, incluso despus de aplicarlos sobre una cicatriz [19] . Sin embargo, algunos no
recomiendan usar EMLA en el recin nacido por el
riesgo de metahemoglobinemia debido a la prilocana.
En realidad, la metahemoglobinemia es excepcional,
0,80
0,70
0,60
0,50
0,40
0,30
0,20
0,10
2,048
1,024
0,512
0,256
0,128
0,064
0,032
0,016
Venoclisis
Dosis
que se desplazan las molculas de AL es, con relacin al

peso, cuatro veces ms abundante en el recin nacido y
el lactante que en el adulto. La produccin de lquido
cefalorraqudeo (LCR) tambin es claramente ms alta
en el lactante que en el adulto. Todo esto explica en
parte que la duracin de accin de una raquianestesia
sea mucho ms corta en un lactante que un adulto, a
pesar de administrarse una dosis proporcionalmente
ms alta. En cambio, el volumen de LCR es menor en
la mujer embarazada y por esto, para alcanzar el mismo
nivel de analgesia, las dosis deben ser menores que las
usadas fuera del embarazo.
El espacio epidural es una regin adiposa localizada
entre la duramadre y las vrtebras, provista de una
abundante red venosa en su parte anterior. La inyeccin
de tan slo 2 ml en el espacio epidural basta para elevar
la presin del LCR del adulto en 20 mmHg durante
unos 10-20 minutos [16], ms todava en caso de hipertensin intracraneal y disminucin de la distensibilidad
cerebral. Los AL actan de forma directa sobre las races
nerviosas en su paso por el LCR y tambin cuando
atraviesan el espacio epidural. La magnitud del paso de
los AL por las meninges no se conoce bien, pero se
supone que ms del 5-10% de la dosis inyectada en el
espacio epidural atraviesa las meninges [17].
0,008
0,004
0,002
0
200
400
600
800
Tiempo (min)
1000
1200
100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200
Tiempo (min)
Figura 2.
A. Fracciones de lidocana (crculos blancos) y de bupivacana (crculos negros) absorbidas a partir del espacio peridural en la corriente
sangunea en dos pacientes. Tres horas despus de una sola inyeccin epidural, el 50% de la bupivacana y el 30% de la lidocana siguen
en el espacio epidural.
B. Efecto de esta reabsorcin tarda sobre la disminucin de concentracin plasmtica (efecto flip-flop). La curva inferior (tringulos y
lneas de puntos) representa la concentracin tras inyeccin intravenosa (i.v.) de una pequea cantidad de bupivacana marcada, mientras
que la curva superior (cuadrados y lnea continua) representa la concentracin plasmtica tras inyeccin epidural en el mismo momento y
en la misma persona. La lenta disminucin de concentracin tras la inyeccin epidural se debe al fenmeno de absorcin tarda que
interfiere con la fase de eliminacin. Segn Burm et al [15].
aun en el recin nacido, y de pronstico excelente. En

cambio, debe evitarse el uso de EMLA en el lactante
tratado con trimetoprima-sulfametoxazol, pues se
suman otros factores de riesgo [20] . La EMLA se usa
mucho para las punciones venosas, las circuncisiones,
las punciones lumbares u otras intervenciones invasivas
en el nio e incluso en el recin nacido, aunque su
eficacia haya sido puesta en duda con relacin a las
punciones venosas en el prematuro [21]. Esta ineficacia
podra explicarse por el flujo sanguneo cutneo elevado
propio del lactante, con reabsorcin rpida de los
principios activos.
En el nio mayor y en el adulto, la reabsorcin de los
AL tras la inyeccin subcutnea es muy rpida, sobre
todo en las zonas muy vascularizadas como el cuero
cabelludo. Para minimizar los riesgos de toxicidad
sistmica, es imperativo limitar las dosis, usar soluciones
con adrenalina y prohibir la administracin por esta va
de los productos ms potentes (bupivacana).
Reinyecciones
Aclaramiento pulmonar
En los primeros minutos siguientes a una inyeccin
intravenosa rpida, los AL de tipo amida son captados
temporalmente por el pulmn [25]: la captacin pulmonar de la bupivacana sera mayor que la de la lidocana.
Sin embargo, este sistema se satura rpidamente y el
pulmn no previene por completo un aumento rpido
de las concentraciones sricas.
Aclaramiento cerebral
Tras un aumento rpido de la concentracin arterial
de los AL, como en el caso de una administracin en
bolo, la extraccin cerebral de los AL es muy superior a
la que hara presagiar la concentracin de su fraccin
libre. En una administracin continua, en cambio, la
toxicidad de la bupivacana es paralela a la concentracin de su fraccin libre.
Aclaramiento miocrdico
Las reinyecciones en el quirfano suelen ser necesarias; hay dos opciones posibles:
usar un agente de corta duracin de accin y menos
txico, pero que puede acumularse peligrosamente;
usar un agente de larga duracin de accin, ms
txico, pero que necesita menos reinyecciones. En la
prctica, los agentes de accin corta son menos
hidrfobos y se absorben mucho ms rpido que los
agentes de accin larga.
Si se prev una intervencin de ms de una hora y
media de duracin, deben preferirse los agentes de
accin prolongada.
La toxicidad miocrdica de la bupivacana ha sido

objeto de numerosas publicaciones, pero la captacin de
este anestsico local por el corazn no es bien conocida.
En una serie de estudios con un corazn aislado de
conejo, se ha establecido que la extraccin miocrdica de
la bupivacana y de la lidocana era ms baja que lo
esperado [26]. En especial, la bupivacana no se acumulara
en el miocardio, cualquiera que sea el enantimero [27].
Es lo que sucede tambin con la ropivacana [27]. Adems,
se elimina con rapidez si se mantiene el flujo coronario,
lo cual resalta el inters de un masaje cardaco eficaz en
los paros cardacos que induce la bupivacana, pues es lo
que va a permitir la eliminacin de la molcula.
Efectos de los adyuvantes
Paso transplacentario
La adrenalina y la clonidina se usan a menudo para

prolongar la accin de los AL en el sitio de accin. Este
efecto se ha estudiado sobre todo con los bloqueos
centrales. La adrenalina disminuye la altura del pico de
concentracin srica de los AL (la concentracin mxima
de la lidocana puede disminuir en un 40%), pero no el
lapso para alcanzar este pico (Tmx). Prolonga el bloqueo
al reducir el flujo sanguneo local y hacer ms lento el
aclaramiento de los AL [22]. Tras una inyeccin epidural
en el adulto, el efecto de la adrenalina es ms claro con
los AL de corta duracin, como la lidocana, pero es
menos eficaz con la bupivacana [23]. Los efectos de la
clonidina sobre la reabsorcin de los AL a partir del
espacio epidural se conocen mal. Con las dosis habituales
(1 g/kg), la clonidina no disminuye su reabsorcin.
Todos los AL pueden usarse en obstetricia. La hidrlisis plasmtica rpida de los steres limita su paso
transplacentario, pero su metabolito, el cido paraaminobenzoico, atraviesa libremente la barrera placentaria.
Sin embargo, no influira sobre el feto. Los AL de tipo
amida atraviesan la placenta con facilidad, pues en gran
medida se encuentran en forma no ionizada (pKa bajo,
hidrofobia acusada, etc.). As, el paso transplacentario de
la lidocana es algo mayor que el de la bupivacana [28]
y aumenta ms en caso de acidosis fetal [29]. Por tanto,
la lidocana debe emplearse con prudencia en este
contexto. En especial, se puede observar un aumento
brusco de su concentracin en las arterias uterinas tras
la prctica de un bloqueo paracervical, exponiendo al
feto a un riesgo txico. Se observar igualmente que las
concentraciones plasmticas fetales elevadas y potencialmente txicas pueden producirse tras una administracin epidural de lidocana al 2%, incluso con
adrenalina, para la anestesia de una cesrea [30].
Distribucin
Los procesos de distribucin intervienen poco en la
cintica observada en fase postoperatoria. Tras una
inyeccin nica, hay que esperar entre 2-3 horas para
que las curvas de concentracin arterial y venosa se
crucen [24] . Esto se observa con todos los agentes y
demuestra la importancia del procedimiento de distribucin. La distribucin alcanzara su equilibrio tras unas
12-18 horas de administracin [23] . El volumen de
distribucin de los AL de tipo amidas es de 1,5-2 l/kg,
lo que permite un relativo efecto amortiguador frente a
variaciones bruscas de las concentraciones. Si una
inyeccin (o una reinyeccin) se hace accidentalmente
de manera intravascular, la concentracin txica inicialmente observada (concentracin que puede provocar
accidentes graves) decrece con rapidez.
El aclaramiento de los medicamentos por un rgano es
complejo y depende del tiempo de paso a travs del
rgano en cuestin, as como de las constantes de asociacin y disociacin con las protenas y los eritrocitos. Tras
pasar a la corriente sangunea, las molculas de AL
atraviesan el pulmn, donde una parte nada desdeable
es retenida antes de alcanzar el cerebro o el corazn.
Eliminacin
Metabolismo
steres
Como la succinilcolina, la cocana o la herona, los
steres son hidrolizados en el suero y los eritrocitos, por
esterasas inespecficas o seudocolinesterasas. Slo la
cocana tiene un metabolismo heptico de relativa
importancia. Los steres fueron considerados durante
mucho tiempo como agentes muy seguros por su rpida
degradacin plasmtica; sus metabolitos son inactivos y
atxicos, y slo el cido paraaminobenzoico puede
inducir reacciones txicas, principalmente alrgicas. Pese
a todo, algunos pacientes tienen una deficiencia de
seudocolinesterasa y un riesgo de desarrollar reacciones
txicas, en especial con la tetracana, que es un agente
bastante txico. En cambio, ni la procana ni la
2-cloroprocana se han relacionado con estos accidentes.
Conjugacin
CH3
HO
NH
CH2
C2H5
CH3
CH3
Conjugacin
NH
H
CH2
N
C2H5
CH3
CH3
NH
Monoetilglicina xilidida
(MEGX)
C2H5
CH2
N
C2H5
CH3
CH3
NH
Lidocana
O
C
CH2
NH2
CH3
CH3
NH2
2-6-xilidida
Glicina xilidida
(GX)
CH3
Conjugacin
Conjugacin
Conjugacin
Figura 3. Metabolismo de la lidocana. La lidocana es metabolizada principalmente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450. Los
metabolitos son MEGX (monoetilglicina xilidida), metabolito principal, activo y potencialmente txico, y GX (glicina xilidida), metabolito
accesorio.
Conjugacin
CH3
H
HOOC
HO
NH
HO
NH
O
C
CO
(CH2)3CH3
CO
HO
Conjugacin
NH
CO
CH3
NH
(CH2)2CH3
CH3
cido pipeclico
CH3
(CH2)2CH3
N
CO
CH3
(CH2)2CH3
N
Conjugacin
CH3
CH3
NH
H
CO
CH3
2',6'-pipecoloxilidina (PPX)
Figura 4. Metabolismo de la bupivacana. La bupivacana es

metabolizada principalmente por la isoenzima 3A4 del citocromo P450. El metabolito principal es PPX (2,6pipecoloxilidina), producido en una cantidad suficientemente
dbil como para que su toxicidad potencial sea desdeable. Los
otros productos del metabolismo son los derivados hidroxilados
y el cido pipeclico.
Amidas (Figs. 3-5)

Tras su paso a la corriente sangunea, los AL amidas
son eliminados por el hgado. Esta eliminacin depende
del sistema del citocromo P450. La lidocana y la
bupivacana son metabolizados principalmente por la
NH
CH3
CH3
Bupivacana
HO
(CH2)3CH3
N
H
HOOC
CH3
NH
CH3
(CH2)3CH3
CH3
cido pipeclico
CH3
Conjugacin
Ropivacana
CH3
NH
H
CO
CH3
2',6'-pipecoloxilidina (PPX)
Figura 5. Metabolismo de la ropivacana. Al contrario que la

lidocana y la bupivacana, la ropivacana es metabolizada principalmente por el CYP1A2. Los metabolitos principales son los
derivados hidroxilados, entre ellos 3-hidroxiropivacana. La PPX y
el cido pipeclico son producidos en mucha menor cantidad.
isoenzima CYP3A4 [31], mientras que la ropivacana es

metabolizada principalmente por CYP1A2 y, en menor
grado, por CYP3A4 [32]. Estas enzimas no estn maduras
en el nacimiento, lo que explica que el aclaramiento de
la bupivacana, bajo en el nacimiento, aumente durante
el primer ao de vida [33]. Respecto a la ropivacana, el
proceso sera ms importante todava porque CYP1A2 es
deficiente en el nacimiento y tarda varios aos en

hacerse totalmente funcional. As, se ha demostrado que
el aclaramiento de la ropivacana alcanza su mximo
hacia los 8 aos de edad [34] . El aclaramiento de la
bupivacana, como el de la ropivacana, es de 3-6 ml/kg
por minuto en una administracin prolongada. Este
aclaramiento es relativamente reducido (representa de
un tercio a una quinta parte del flujo sanguneo heptico). Es ms bajo que el observado tras una administracin nica. El aumento de la fijacin protenica es en
gran parte responsable de la disminucin del aclaramiento. En realidad, tras 12-24 horas de administracin,
la concentracin libre alcanza una meseta tanto en el
adulto como en el nio [10]. Sin embargo, no puede
excluirse un descenso del aclaramiento intrnseco con el
paso del tiempo, descenso que se ha podido demostrar
con la lidocana en el ser humano y con la bupivacana
en el animal.
Algunos metabolitos podran ser txicos. Por suerte,
ninguno alcanza el umbral de concentracin txica, ya
se trate de la monoetilglicina xilidida (MEGX), metabolito principal de la lidocana, o de la pipecoloxilidina
(PPX), metabolito principal de la bupivacana y de la
ropivacana.
bicapa, intercambia de forma permanente dos iones K+,

que son atrados hacia el interior, por tres iones Na+,
que son expulsados hacia el exterior. En resumen, la
concentracin de Na+ es de 140 mmol en el exterior y
de 14 mmol en el interior, mientras que la de K+ es de
4 mmol en el exterior y de 140 mmol en el interior. As
se produce una diferencia de potencial entre ambos
lados de la membrana. Se ha convenido en dar el
potencial cero al exterior de la clula. El potencial de
membrana es de ms o menos -90 mV.
Accin en el canal de sodio

La estructura del canal de sodio difiere sensiblemente
segn las especies y en una misma una especie en
funcin del tejido. Se trata de una voluminosa glucoprotena a la que se asocian subunidades accesorias [35].
El canal est compuesto por una subunidad a de
260 kDa asociada a dos subunidades b de 33-36 kDa
(Fig. 6). La subunidad a posee cuatro protenas homlogas y cada una de ellas tiene seis dominios transmembrana con un poro hidrfilo. El paso de la posicin de
reposo a la posicin abierta y a la posicin inactiva se
debe al cambio de conformacin estrica con transferencia de alrededor de 12 cargas elctricas a lo largo del
poro. Las subunidades b que rodean el poro parecen
participar en la modulacin de la seal y en las relaciones con el entorno inmediato, en particular a nivel de
los ndulos de Ranvier. El uso de diversas toxinas y la
realizacin de quimeras (canales cuya secuencia de
aminocidos ha sido modificada mediante ingeniera
gentica) han permitido comprender mejor el funcionamiento de los canales y la accin de los agentes farmacolgicos. Un dominio transmembrana sirve de sensor
sensible a la diferencia de potencial a cada lado de la
membrana. Cuando el voltaje alcanza un umbral definido, el canal se abre bruscamente y deja entrar los
iones sodio a la clula. Algunos milisegundos ms tarde,
el canal se inactiva. Esta rpida inactivacin se debe al
cierre de una puerta en la cara citoplasmtica. Esta
puerta est formada por un gran bucle intracelular.
Mientras que la mayora de las toxinas animales (escorpin, pez fugu productor de tetrodotoxina [TTX]) acta
unindose fuertemente a la parte externa del canal, la
Farmacodinmica
Modo de accin de los anestsicos
Los AL actan bloqueando la transmisin del influjo
nervioso a lo largo de la membrana lipdica axonal. Esta
membrana citoplasmtica est formada por una doble
capa de fosfolpidos, relativamente fluida, en la cual se
insertan numerosas protenas con diversas funciones. A
pesar de que esta membrana contiene en su centro
elementos hidrfobos, deja pasar libremente grandes
cantidades de agua. En cambio, el movimiento de los
iones, en especial el de los cationes, est totalmente
controlado. La membrana fosfolipdica es casi impermeable a los aniones, que son molculas demasiado
grandes para pasar libremente. La bomba Na+/
K + adenosina trifosfatasa (ATPasa), que mantiene el
gradiente de potencial elctrico de cada lado de la
NH
II
III
IV
Exterior
Membrana
+
12345
12345
+
12 345
+
+
12 34 5
+
Interior
P
COO
X
ScT
COO
TTX
P
NH
Intracelular
P
P
P
P
A
Figura 6. Canal de sodio. La glucoprotena que forma el canal est compuesta por cuatro subunidades a, rodeadas por subunidades b.
A. Representacin 3D del canal.
B. Puentes disulfuros, sitios de fijacin de las toxinas principales y sitios de fosforilacin (P) que permiten la modulacin de la actividad del
canal. Los anestsicos locales (AL) se fijan dentro del canal. Adaptado de Catterall [36].
mayora de los agentes farmacolgicos (AL, antiepilpticos, antiarrtmicos) lo hace por obstruccin del poro
central, al que llegan por la cara citoplasmtica. Lo
mismo sucede con los bloqueadores de los canales de
potasio y de calcio. Hoy da, entre las 10-11 variantes de
canales conocidos [37], el sistema nervioso perifrico
expresa ocho de ellos de manera ms o menos abundante. Por ejemplo, el canal Nav 1.6 es el canal especfico de los ndulos de Ranvier. Aparece de forma
progresiva durante el desarrollo, con la mielinizacin
axonal [38].
Como en todos los canales, la accin en los canales
de sodio est modulada, sobre todo por las enzimas de
fosforilacin. Pocas cosas se conocen en lo que se refiere
al efecto de tales enzimas. A nivel de la neurona sensitiva primaria, los dos tipos principales de canales, los
canales sensibles y los canales resistentes a la TTX
participan en esta neuromodulacin. As, en las pequeas fibras Ad y C en el transcurso de la mayora de los
estados dolorosos crnicos, existe una rpida plasticidad
que produce un cambio en el contenido de los canales.
Los canales Nav 1.7 (TTX sensibles) y, sobre todo, los
canales Nav 1.8 (TTX resistentes), son regulados al
alza [39] . Los canales Nav 1.8 parecen cumplir una
funcin principal en la cronicidad de la hiperalgesia.
Adems, parece que esta neuroplasticidad podra sobrevenir con suma rapidez, en pocas horas. Los mismos
canales tambin podran, segn las circunstancias, ser
inactivados ms o menos rpidamente. Esta modificacin de la velocidad de inactivacin, que se observa en
particular en las lesiones tisulares crnicas, conduce a
potenciales tardos y a oscilaciones que cronifican el
dolor [40, 41]. Estas alteraciones de la descarga de los
canales de sodio son muy acusadas cuando disminuye el
pH local y es bien conocido que este factor es crucial
para desatar las manifestaciones dolorosas [42] . La
lidocana atenuara este tipo de descarga anmala,
produciendo un efecto beneficioso en dosis bajas sobre
los dolores neuropticos [40, 41].
La intensidad del bloqueo es mxima (bloqueo
tnico) cuando el canal est bloqueado por agentes no
ionizados, mientras que la intensidad del bloqueo que
producen los agentes ionizados aumenta con la frecuencia de estimulacin (bloqueo fsico, use-dependent bloc o
rate dependent bloc) (Fig. 7) [44]. Este fenmeno sera
producto de una accin preferente de los AL sobre los
canales abiertos o inactivados. En cambio, con los
canales en reposo, el acceso o la fijacin de los AL
ionizados es ms difcil. Adems, segn el acceso al
receptor se haga por la va hidrfila (es decir, por el
citosol) o por el interior de la membrana, el efecto es
ms o menos intenso y prolongado. Al respecto, la
hidrofobicidad de los AL cumple una funcin capital.
Esta observacin llev a formular las teoras del receptor
modulado o del receptor protegido aunque, desde que
se conocen con precisin los mecanismos moleculares
bsicos de la accin bloqueante de los AL en el canal,
estas teoras han perdido inters [45]. En realidad, la
hidrofobicidad (o de forma impropia, pero ms grfica
la liposolubilidad) es el factor principal que gobierna la
latencia de accin, la potencia y la duracin de accin
de los AL; los factores restantes son el peso molecular y
el pKa.
Accin sobre los otros canales

transmembrana
Canales de potasio
La familia de los canales de potasio es muy variada.
Comprende tres tipos de canales: los canales dependientes del voltaje, los canales de fuga o de fondo y los
canales de rectificacin entrante. A diferencia del
sistema nervioso central y del miocardio, los nervios
perifricos slo expresan unos pocos canales de potasio.
200
M lidocana
Nmero de impulsos precedentes
I
Na
30 40
20
10
4
2
1
0
50 60
1,8 nA
Inhibicin tnica
0,9 mseg
- 20
Control
- 100
10 Hz
16 mseg
Figura 7. Ilustracin del bloqueo fsico. La conduccin nerviosa, como la conduccin cardaca, es un fenmeno que se
repite con una frecuencia elevada, incluso en reposo. Esta figura
muestra un experimento mediante pinzamiento de voltaje sobre
un axn de calamar gigante, en el que se ha medido la corriente
de sodio entrante (por eso el sentido negativo de las curvas), INa
a continuacin de una estimulacin. Las curvas sucesivas estn
superpuestas. La curva controlada se obtiene sin anestsico local.
La curva 0 se obtiene en presencia de 200 M de lidocana en la
preparacin (se trata de una concentracin ya elevada): es el
bloqueo tnico. Cuando se estimula el axn de forma repetida
(10 veces por segundo), la intensidad del bloqueo aumenta: es el
bloqueo fsico que se superpone al bloqueo tnico. Este fenmeno, debido al fenmeno de receptor modulado, explica las
caractersticas de la toxicidad cardaca de los anestsicos locales
(AL). Segn Chernoff [43].
Los canales de potasio activados por el voltaje (como

los canales de sodio) estn formados por un tetrmero
de una protena constituida por seis regiones transmembrana. Durante la despolarizacin, un canal de potasio
se abre al mismo tiempo que uno de sodio. Este canal
es relativamente lento en tal sentido, de modo que el
flujo de iones de potasio desde la clula aumenta ms
lentamente y se hace significativo cuando el canal de
sodio est cerrado. Este canal se cierra de forma espontnea, sin fase de inactivacin. La salida de iones
K+ acelera la repolarizacin. Al respecto, la accin de la
Na+/K+ ATPasa es demasiado lenta para repolarizar por
s sola la membrana con rapidez. A diferencia del
msculo, el potencial de accin en el nervio es corto. La
repolarizacin se efecta con preferencia por los canales
de potasio activados por el voltaje Kv1.1, Kv1.2 y
Kvb2.1. Sus efectos pueden ser modulados de una forma
relativamente intensa por cinasas, fosfatasas y guanosinas trifosfatasas (GTPasas). As como la modulacin de
la expresin de los canales de sodio ocupa el primer
lugar respecto a la hiperalgesia y la alodinia, se observa
un fenmeno similar (aunque con menor intensidad)
con los canales de potasio e incluso de calcio [46].
A diferencia de los canales de sodio, los canales de
potasio no varan en funcin de que se trate de fibras
mielnicas o amielnicas. La nica diferencia consiste en
un agrupamiento de los canales de potasio a nivel
yuxtaparanodal (la parte de la fibra cubierta por la
mielina, justo antes de que empiece a hacerse ms fina
a nivel del ndulo de Ranvier) y un poco a nivel
internodal central en las fibras mielnicas, mientras que
los canales se distribuyen de modo uniforme en las
fibras amielnicas.
Canales de calcio
Los canales de calcio lentos son numerosos y diversificados en cuanto a su naturaleza y funcin. Efectan el
enlace entre la transmisin de la seal y el efecto
(contraccin muscular, secrecin). Tambin provocan la
liberacin de neuromediadores como la acetilcolina. Se
encuentran en gran cantidad en las sinapsis, en las
clulas musculares lisas y en el miocardio. A diferencia
de los canales de sodio, no se inactivan bruscamente y,

por tanto, producen una despolarizacin prolongada. Su
funcin en la conduccin neuronal es modesta. Mientras las sinapsis contienen todos los tipos de canales de
calcio, los axones tienen muy pocos. Sin embargo,
recientemente se ha demostrado que las fibras amielnicas e incluso las fibras mielnicas tienen canales de
calcio que cobran cierta importancia desde el punto de
vista funcional [47].
Accin sobre los procesos celulares

Efecto antiinflamatorio
Las propiedades antiinflamatorias de los AL se conocen desde hace ms de 10 aos [48]. Estas propiedades
son intrnsecas [49] y capaces de modular la respuesta
inflamatoria [50]. As, la ropivacana atena la inflamacin creada in vitro por la adicin de lipopolisacrido
(LPS) sobre las clulas epiteliales de ratas. Resultados in
vivo en el mismo estudio tambin han puesto de relieve
una reduccin de la inflamacin del lquido broncoalveolar de ratas por efecto de la ropivacana [51] . La
bupivacana puede modificar la respuesta inflamatoria
sistmica secundaria a un traumatismo local (inyeccin
de carragenina) en un modelo validado de dolor inflamatorio postoperatorio en la rata. As, la produccin
sistmica de citocinas, inducida por un traumatismo
inflamatorio perifrico, es inhibida por la bupivacana
administrada por va sistmica intramuscular [50] o por
un bloqueo nervioso homo o contralateral [52] . La
inhibicin de la produccin sistmica de citocinas por la
bupivacana dependera de un mecanismo distinto al
del bloqueo de los canales de sodio. En modelos de
lesin inflamatoria o trmica en voluntarios sanos, el
efecto protector de los AL se manifiesta en relacin a la
hiperalgesia secundaria y, sobre todo, trmica. Este
efecto se expresa en clnica humana por un beneficio de
la administracin intravenosa de lidocana en algunas
intervenciones quirrgicas. Esto se ha demostrado en
ciruga clica [53] y prosttica [54]: disminuyen la intensidad del dolor con el movimiento y el consumo de
morfina al segundo o tercer da postoperatorio. Estos
estudios han revelado una disminucin de la duracin
de la estancia hospitalaria, una reanudacin del trnsito
intestinal ms precoz y una rehabilitacin postoperatoria ms rpida. La lidocana disminuy de manera
significativa la liberacin perioperatoria de citocinas
proinflamatorias.
Adems, el bloqueo nervioso atena el desarrollo de
la sensibilizacin del sistema nervioso, secundaria a la
agresin tisular y causante de hiperalgesia, lo cual
reduce la morbilidad postoperatoria y acelera la rehabilitacin [55]. Por ejemplo, Beilin et al [56] han demostrado que una menor intensidad de dolor postoperatorio
se asociaba a una disminucin significativa de la produccin de citocinas proinflamatorias en pacientes que
reciban analgesia peridural mixta (opiceos y anestsicos locales), en comparacin con una analgesia controlada por el paciente (PCA) de tipo morfina. Este efecto
es ms intenso cuando la analgesia peridural comienza
en la fase preoperatoria y es producto de la aptitud de
los AL o del bloqueo del influjo nervioso para modular
la respuesta inflamatoria. As, un bloqueo citico prolongado en el animal puede inducir una reduccin de la
hiperalgesia, del edema y del dolor inflamatorio [57]. Un
bloqueo perifrico ejerce entonces un doble efecto sobre
la inflamacin y la hiperalgesia, aunque este efecto se
manifiesta slo si la duracin del bloqueo nervioso
perifrico es suficiente. Al bloquearse la transmisin
nerviosa en el sitio de la agresin tisular, los AL pueden
atenuar la inflamacin de origen neurgeno.
10
Accin sobre el transporte axonal

El estudio del efecto de los AL sobre el transporte
axonal de las molculas que participan en la inflamacin (sobre todo el factor de necrosis tumoral alfa
[TNF-a]) es reciente. Una investigacin sobre cultivos
celulares ha demostrado que la lidocana poda inhibir
el transporte axonal en su totalidad, con una inhibicin
reversible, dependiente de la dosis y bidireccional [58].
Trabajos muy recientes y todava no publicados, realizados por el equipo del laboratorio de anestesia de la
Universidad de Pars-Sur, demostraron un transporte
lento retrgrado del TNF-a en condiciones inflamatorias
experimentales. Este transporte axonal era abolido por
un bloqueo perinervioso con bupivacana y tambin
con una perfusin perinerviosa in vitro.
Accin de los anestsicos locales sobre
la prostaglandina E2 (PGE2)
La PGE2 es el principal neurotransmisor no especfico
del asta posterior de la mdula. La PGE2 interviene en
los procesos inflamatorios al sensibilizar los receptores
perifricos, pero tambin a nivel del sistema nervioso
central al aumentar sobre todo la excitabilidad de las
neuronas. Aparte de la participacin de las prostaglandinas en la inflamacin, la PGE2 facilitara la transmisin medular del dolor. Adems, la expresin de
ciclooxigenasa 1 (COX-1) y de COX-2 en el asta dorsal
de la mdula aumenta en el mismo lado en una incisin plantar en la rata. El aumento de PGE2 en el LCR,
que se observa tras una inflamacin perifrica experimental (inyeccin intraplantar de carragenina), se anula
si los animales han recibido previamente bupivacana
en modalidad de bloqueo citico. En este estudio, la
administracin sistmica de bupivacana no reduca las
concentraciones de PGE2 en el LCR, lo que habla a
favor de un proceso segmentario [59]. Recientemente se
ha demostrado que la inhibicin de la hiperalgesia y de
la inflamacin local con un bloqueo nervioso se asociaba a una inhibicin del aumento de la expresin de
COX-2 en la mdula y los ganglios raqudeos. Tambin
se inhiba la produccin secundaria de PGE2 en el LCR.
La bupivacana administrada por va sistmica no
modificaba la hiperalgesia ni la expresin de COX2 [59]. En otro estudio no se demostr la disminucin de
la expresin de COX-2 tras la realizacin de un bloqueo
nervioso con ropivacana antes de una incisin
plantar [60].
Accin de los anestsicos locales sobre la va
de las protenas cinasas activadas por mitgenos
(MAPK)
Las MAPK desempean un papel fundamental en la
transduccin de la seal de la superficie de la clula
hasta el ncleo y el mantenimiento de la seal despus
de la inflamacin. Estn reguladas por una cascada de
fosforilacin que consta de tres niveles: cinasa regulada
por seal extracelular (ERK), cinasa terminal c-Jun N
(JNK) y MAPK p38, activadas por distintas vas y con
una funcin en la inflamacin. Existe una activacin de
las dos isoformas de ERK (ERK1/2) en las neuronas
medulares tras la inflamacin perifrica. En varios
estudios se ha demostrado el papel de MAPK p38 en la
sealizacin del dolor. En el ganglio de la raz dorsal de
las neuronas primarias sensitivas, las MAPK p38 son
activadas por la inflamacin perifrica y por una lesin
nerviosa. Svensson et al [61]han demostrado su funcin
clave en la facilitacin de la sealizacin nociceptiva a
nivel medular. Se ha demostrado una accin de los AL
en la va de las MAPK, aunque hasta ahora est poco
dilucidada. Tan et al han sido los primeros en demostrar in vitro una accin de los AL sobre la va de las
MAPK. En su primer estudio, los AL (en concentraciones clnicamente pertinentes) inhibieron in vitro la
activacin de ERK mediada por el receptor muscarnico,

por un mecanismo que no implicaba la participacin
de los canales de sodio [62]. En el segundo estudio, la
tetracana produjo in vitro la muerte celular y una
fosforilacin de MAPK, ERK, JNK y p38 [63]. Ms recientemente, Yanagidate et al [64] han demostrado, tambin
in vitro, que la bupivacana inhiba la activacin de
ERK al bloquear el influjo clcico a nivel medular. Los
resultados in vitro no se han confirmado ex vivo. En
este sentido, Beloeil et al [65], durante una inflamacin
creada localmente mediante la inyeccin de carragenina, no han observado ningn efecto de la bupivacana o de la TTX administradas por un bloqueo citico
o por va sistmica sobre las concentraciones de citocinas y de MAPK p38 a nivel espinal y en los ganglios
raqudeos.
Potencial de membrana (mV)
Stim
Accin de los anestsicos sobre los receptores

N-metil-D-aspartato (NMDA)
Los AL alteran el metabolismo energtico desacoplando la fosforilacin oxidativa de las mitocondrias in

vitro. In vivo, los AL modifican el metabolismo energtico mitocondrial disminuyendo de forma significativa
la actividad enzimtica de la cadena respiratoria [68].
Estos procesos podran explicar la miotoxicidad de los
AL. Adems, se he demostrado que la lidocana ejerce
un efecto proapoptsico a travs de las mitocondrias,
previa administracin intratecal [69].
Accin sobre la conduccin nerviosa
20
0
mseg
-20
-40
-60
-80
Los receptores acoplados a las protenas G desempean un papel esencial en la comunicacin intra e
intercelular. Estn implicados, sobre todo, en la transmisin de la informacin del sistema nervioso autnomo. Los AL ejercen una accin inhibidora sobre
algunos de estos receptores: receptores del tromboxano
A2, del cido lisofosfatdico, muscarnicos m1 y m3, etc.
En una serie de varias publicaciones, Hollman et al han
demostrado que los AL inhiben ms especficamente la
protena Gq [66]. Estas propiedades pueden manifestarse
mediante concentraciones inferiores a las necesarias
para inhibir los canales de sodio. Los efectos de los AL
no atribuibles a su accin sobre los canales de sodio
(antiinflamatorio, antitrombtico) podran explicarse
parcialmente por esta inhibicin de las protenas G.
Accin de los anestsicos locales sobre

las mitocondrias
40
Figura 8. Conduccin decremental. En la parte superior de la

figura se representa un axn cuya zona media est sumergida en
una solucin de anestsico local (AL). Los potenciales generados
por los ndulos sucesivos estn representados abajo. Tras estimulacin (a la izquierda), la despolarizacin se propaga de
ndulo en ndulo. En la parte sumergida en la solucin de AL, la
intensidad del potencial decrece de forma progresiva y cada vez
menos canales alcanzan el umbral de despolarizacin. Sin embargo, el primer ndulo siguiente a la zona sumergida puede
despolarizarse por completo, lo que permite la transmisin del
influjo. Puesto que la conduccin se efecta por trenes de
despolarizacin, est implicado el bloqueo fsico. Puesto que el
bloqueo fsico aade a estos efectos los del bloqueo tnico, la
conduccin se altera cada vez ms y el potencial se interrumpe
tras algunos ndulos. La parte derecha de la figura representa
el efecto que se obtiene tras 10 estimulaciones de 50 Hz.
Accin de los anestsicos sobre los receptores

acoplados a las protenas G
A partir del desarrollo de la ketamina como medicamento antihiperalgsico, la activacin de los receptores
NMDA se ha identificado como un factor clave en la
aparicin de hiperalgesia. In vitro, todos los AL pueden
inhibir la activacin de los receptores NMDA por varios
mecanismos, probablemente indirectos [67]. Se ha
demostrado que la lidocana disminuye las despolarizaciones postsinpticas desencadenadas por la activacin
de los receptores NMDA y las neurocininas y reduce las
manifestaciones de hipersensibilidad (wind-up) de los
potenciales de accin a nivel espinal, que son otras
etapas implicadas en la gnesis de la hiperalgesia y la
alodinia.
Longitud de la exposicin
y el endoneuro o tejido conjuntivo entre las fibras. Estos

tejidos son buenos aislantes elctricos y permiten que la
informacin circule sin que ningn ruido parsito
perturbe la seal. Sin embargo, se advierte que el ruido
(en el sentido fsico del trmino) es un componente
importante de la seal. Un nervio agrupa un nmero
elevado de fibras. As, el nervio neumogstrico en el ser
humano contiene alrededor de 100.000 fibras.
Conduccin decremental
Se produce una extincin progresiva de la seal
nerviosa, denominada conduccin decremental, cuyas
particularidades dependen de la fibra y de su mielinizacin, la localizacin del bloqueo, la concentracin y la
naturaleza del agente. Adems, la intensidad del bloqueo producido por los AL se relaciona estrechamente
con la frecuencia de estimulacin del nervio. Tras una
primera estimulacin, la intensidad del potencial de
accin decrece de forma progresiva de un ndulo a otro
(son cada vez menos los canales que alcanzan el umbral
de despolarizacin debido a la disminucin regular del
campo elctrico provocado por los AL) (Fig. 8). Sin
embargo, tras salir de la zona baada por el anestsico,
las fibras recuperan todas sus propiedades conductoras
gracias a la funcin de repeticin de seal que cumplen los ndulos de Ranvier (Fig. 8). Pese a todo, puesto
que la seal nerviosa es un fenmeno repetitivo (incluso
en ausencia de cualquier estmulo, la frecuencia de
descarga de una fibra es habitualmente superior o
igual a 0,5 Hz) y que la intensidad del bloqueo causado
por los AL aumenta con la frecuencia de estimulacin,
la seal desaparece en la mayora de las fibras al cabo
de algunas estimulaciones.
Resea de la fisiologa de la conduccin

nerviosa
Bloqueo diferencial
Los nervios agrupan fibras de dimetro variable y

funciones diversas (fibras motoras, sensitivas). El nervio
est rodeado por vainas conjuntivas de proteccin. Se
distinguen, desde fuera hacia dentro, el epineuro que
rodea el nervio (la prolongacin de las meninges), el
perineuro que delimita los fascculos dentro del nervio
El efecto de los AL depende del grado de mielinizacin de las fibras: es ms acentuado en caso de fibras
poco o nada mielinizadas. Esto se explica sobre todo
porque la distancia entre los ndulos de Ranvier suele
correlacionar con el tamao de la fibra. As, se cuentan
20-30 ndulos por centmetro en las fibras Ad y como
11
Cuadro IV.
Clasificacin de las fibras nerviosas.
Tipo de fibra
Mielinizacin
Dimetro (m)
Velocidad de conduccin (m/seg)
Funcin
Aa
+++
10-25
60-100
Fibras motoras y propioceptivas
Ab, Ac
+++
4-12
20-100
Fibras sensitivas y propioceptivas
Ad
1-6
5-25
Dolor, temperatura, tacto
<3
3-15
SNA preganglionar
0,3-2
0,2-2,5
SNA posganglionar, dolor, temperatura, tacto
SNA: sistema nervioso autnomo.
mximo seis ndulos por centmetro en las fibras Aa.

Puesto que el influjo nervioso puede saltar dos o
incluso tres ndulos de Ranvier consecutivos, los AL
deben bloquear la despolarizacin de dos o tres ndulos
de Ranvier adyacentes para interrumpir la conduccin
nerviosa de los axones mielinizados. As, para la misma
distancia baada por el anestsico local, una fibra Ad
tiene de cinco a ocho veces ms ndulos bloqueados
que una fibra Aa. El bloqueo diferencial se observa sobre
todo cuando se realiza una anestesia espinal o epidural.
Este bloqueo diferencial se caracteriza por la disociacin
entre el bloqueo motor, el bloqueo sensitivo y el bloqueo vegetativo, que obedecen al boqueo respectivo de
las fibras Aa, Ab, Ad y de las fibras C (Cuadro IV). En
caso de administracin prolongada en perodo postoperatorio, se observa (y adems se busca) una disociacin
entre bloqueo sensitivo y bloqueo motor. Lo ideal es
tener un bloqueo de las aferencias dolorosas sin bloqueo
motor. El uso de soluciones poco concentradas, que
producen un gradiente longitudinal de concentracin
ms favorable, permite que el bloqueo diferencial se
exprese con todo su efecto. Este efecto tambin se
manifiesta a nivel de los nervios perifricos.
En el nio, se usan dos soluciones de AL en menor
concentracin que en el adulto. La mielinizacin progresiva de las fibras nerviosas con la edad explicara en
parte por qu las soluciones poco concentradas de
anestsicos producen con ms facilidad un bloqueo
motor prolongado en el lactante y el nio de corta
edad. La mielinizacin en el ser humano no termina
antes de los 12 aos de edad. Concentraciones de
bupivacana o de ropivacana al 0,15-0,2% seran adecuadas para las intervenciones quirrgicas en nios de
menos de 8-10 aos [70]. Concentraciones superiores
pueden inducir un bloqueo motor residual prolongado,
poco deseable en estos nios. En perodo postoperatorio
se recomiendan concentraciones mucho ms bajas.
Taquifilaxia
La taquifilaxia, es decir, la disminucin progresiva de
la eficacia de una dosis idntica de medicamento con el
tiempo, se ha observado tanto con las amidas como con
los steres en caso de bloqueos centrales o perifricos.
Para explicarla se pens en factores farmacocinticos (cf
supra) o en factores farmacodinmicos (regulacin de la
transmisin del dolor, etc.).
Accin de los adyuvantes

La instauracin del bloqueo depende de la cantidad
de fraccin libre disponible para atravesar la fibra
nerviosa (efecto del pKa) y de la liposolubilidad (hidrofobia). Los anestsicos de pKa bajo (lidocana y mepivacana), cercano al de los fluidos extracelulares, se
encuentran en un 50% en forma neutra y no ionizada,
por lo que se difunden fcilmente a travs de las
membranas. Su perodo de instauracin es ms corto
que el de los agentes de pKa elevado (tetracana,
bupivacana), que se encuentran ms ionizados en el
pH extracelular. Para aumentar la fraccin no ionizada
12
de los AL, algunos trataron de mejorar la solucin con

bicarbonato, pero los resultados fueron decepcionantes
y los riesgos inherentes a la precipitacin de las soluciones, nada desdeables [71].
La potencia y la duracin de accin dependen principalmente del grado de hidrofobia (liposolubilidad) y
del peso molecular de cada AL. La potencia y la duracin de accin de un AL dependen de su solubilidad en
los lpidos, la cual favorece la difusin a travs de las
membranas celulares. As, la procana y la cloroprocana,
poco liposolubles, tienen una potencia y una duracin
de accin mucho menores que la bupivacana o la
etidocana (muy liposolubles). Adems, la difusin
sistmica de un anestsico local hidrfobo puede ser
limitada si el medio en el que se inyecta (espacio
peridural, por ejemplo) contiene grasas en abundancia.
La adrenalina es el adyuvante ms usado, habitualmente en concentracin de 5 g/ml (1:200.000), para
atenuar el pico de concentracin srica [72], aumentar la
duracin de accin o detectar una inyeccin intravascular
en caso de dosis de prueba. Se ha establecido que, en el
adulto, esta concentracin es ptima con la mayora de
los AL. Concentraciones superiores no reducen la reabsorcin a partir del sitio de inyeccin. Algunos autores
han sostenido que, en el nio, las soluciones con adrenalina en concentracin de 1:200.000 podan provocar
complicaciones neurolgicas por disminucin del flujo
sanguneo medular y, en consecuencia, recomiendan
evitar concentraciones superiores a 1:400.000 antes del
primer ao de vida. Sin embargo, no se observ ninguna
diferencia de flujo sanguneo medular en conejos jvenes
que recibieron una anestesia epidural con lidocana al
2%, con y sin adrenalina [73].
La clonidina aumenta la duracin y la calidad de la
analgesia producida por los AL inyectados por va
perimedular. Actuara sobre los cordones posteriores de
la mdula facilitando las eferencias inhibidoras [74], pero
no puede excluirse que ejerza una accin sistmica. Con
las dosis usuales, la clonidina no acta por una reduccin de la reabsorcin de los AL, pero sin embargo
reduce el flujo sanguneo medular [75]. Por va epidural,
la dosis eficaz y desprovista de efectos secundarios
(sedacin, hipotensin arterial) es de 1 g/kg. Al contrario que con la clonidina, nunca se ha podido demostrar
un efecto farmacolgico directo de la adrenalina respecto a la estimulacin de los receptores a-2 adrenrgicos, lo que explicara el refuerzo del bloqueo producido
por la adrenalina.
Accin sobre el sistema nervioso

central
Al igual que todos los inhibidores del canal de sodio,
los AL en baja concentracin tienen efectos antiepilpticos. Para la lidocana, por ejemplo, concentraciones
sricas inferiores a 5 g/ml son anticomiciales y concentraciones de 7-10 g/ml son proconvulsivas. Concentraciones ms altas (15-20 g/ml) inducen una
depresin global con coma y colapso cardiovascular.
Accin sobre el sistema cardiovascular

Resea de la fisiologa de la conduccin
cardaca y accin de los anestsicos locales
sobre los canales transmembrana
Los AL bloquean intensamente los canales de sodio.
La lidocana es el principal antiarrtmico de clase IB de
la clasificacin de Vaughan-Williams. En el corazn, la
conduccin es mucho ms compleja que en las fibras
nerviosas. La conduccin auricular y la conduccin
ventricular se basan en los canales de sodio, mientras
que la conduccin nodal se basa de forma casi exclusiva
en los canales de calcio. Por tanto, casi no se ve afectada
en caso de accidentes cardacos, a no ser tal vez con
dosis extremas. As, la prctica de la anestesia locorregional no est contraindicada de ningn modo en caso
de bloqueo auriculoventricular [76]. La gravedad de los
accidentes provocados por la bupivacana se relaciona
con un retardo considerable de la conduccin intraventricular, con creacin de zonas de reentrada por gran
dispersin de las velocidades de conduccin intraventricular. El factor clave de la toxicidad est representado
por el bloqueo fsico (refuerzo del bloqueo debido al
aumento de la frecuencia de estimulacin) opuesto al
bloqueo tnico basal: los agentes ms txicos son los
que tienen un efecto que aumenta cuando tambin lo
hace la frecuencia cardaca. Es lo mismo que la usedependence o rate dependence observada en electrofisiologa a nivel celular. Con un modelo de corazn de
conejo aislado, De la Coussaye et al han demostrado
que los AL, muy particularmente la bupivacana, disminuyen la velocidad de conduccin ventricular sin
aumentar el perodo refractario en las mismas proporciones [77]. Esto conduce a un riesgo de reentrada, sobre
todo porque tambin existe una gran dispersin de las
velocidades de conduccin. Este efecto aumenta con el
bloqueo fsico, que se agrega cuando aumenta la frecuencia cardaca [78] y disminuye con algunos ismeros
(levobupivacana y ropivacana), de modo que es preferible usar estos ltimos. El efecto sobre los canales de
potasio, aunque se verifica en concentraciones ms
elevadas (salvo para el canal HERG [human ether-a-go-go
related gene] que se bloqueara en concentraciones ms
bajas), puede aadirse y conducir rpidamente a una
fibrilacin ventricular muy difcil de tratar.
Accin sobre la conduccin intraventricular

y la contractilidad
Los AL disminuyen la conduccin intraventricular y
prolongan el perodo refractario. Sin embargo, y he aqu
todo el problema, la conduccin ventricular es ms lenta
cuanto ms se alarga el perodo refractario [77-79]. Esta
disminucin de la longitud de onda tiende a inducir
mecanismos de reentrada, sobre todo porque se produce
una mayor dispersin de las velocidades de conduccin
intraventricular. La taquicardia aumenta el bloqueo
intraventricular y este aumento se relaciona con el
bloqueo fsico [80]. Al respecto, Mazoit et al demostraron
en el corazn aislado de conejo que los enantimeros S,
levobupivacana y ropivacana, son menos txicos que las
mezclas racmicas [68]. En la misma preparacin experimental se observ que los conejos recin nacidos se
comportaban del mismo modo que los conejos adultos.
En realidad, la mayor toxicidad de los AL en los recin
nacidos y los lactantes derivara slo del hecho de que los
pacientes jvenes tienen una frecuencia cardaca mucho
ms elevada que la observada habitualmente en el adulto.
Por esta misma razn, el uso de adrenalina para la
reanimacin de los paros cardacos a causa de la bupivacana ha sido puesto en tela de juicio. En realidad, en el
estado actual de los conocimientos, la adrenalina es el
nico medicamento manejable en estas circunstancias y
es el nico que ha dado pruebas de eficacia. Los AL
deprimen la contractilidad cardaca en concentraciones

1,5-2 veces ms altas (en trminos de mediana de dosis
eficaz, DE50) que las que deprimen la conduccin [81]. Sin
embargo, en el plano clnico, no es el descenso de la
contractilidad lo que determinar el pronstico del
paciente, sino ms bien los trastornos de conduccin que
generan arritmias graves.
Accin sobre los vasos

Los efectos de los AL sobre los vasos son mal conocidos. A menudo provocan vasodilatacin como resultado
del bloqueo simptico, pero tambin de forma directa.
Sin embargo, pueden ser vasodilatadores o vasoconstrictores en funcin de su concentracin y del vaso estudiado [82] . El mecanismo preciso por el cual los AL
actan sobre la vasomotricidad sigue siendo desconocido. La accin vasoconstrictora de la ropivacana sobre
los vasos epidurales podra explicar su menor reabsorcin durante las anestesias perimedulares.
Toxicidad
Toxicidad sobre la fibra nerviosa
Lesiones definitivas
Despus de varias observaciones de sndromes de la
cola de caballo tras raquianestesias con lidocana, se
pens en una toxicidad local de los AL. Por toxicidad
directa, este agente puede provocar accidentes graves y,
sobre todo, definitivos [83]. Las complicaciones a modo
de mielitis, de aracnoiditis o de sndrome de la cola de
caballo son infrecuentes (alrededor de 2/10.000), pero
sus consecuencias son dramticas. Se han observado tras
inyeccin nica o, con ms frecuencia, tras raquianestesia continua a travs de microcatteres, lo que lleva a
desaconsejar enrgicamente el uso de microcatteres por
va intratecal. Esta neurotoxicidad podra atribuirse a la
presencia de altas concentraciones de la solucin inyectada alrededor de las races nerviosas. Estas concentraciones son ms altas cuanto ms lentas son las
velocidades de inyeccin (<100 l/seg), si se usan agujas
pequeas de tipo Whitacre (ms que de tipo Sprotte) [84]
y si el bisel se orienta en direccin caudal. Se ha
comunicado un efecto txico directo de las molculas
de AL, principalmente con lidocana y tetracana. En
cuanto a la bupivacana, no estara incriminada porque
no causa lesiones histolgicas de neurotoxicidad, ni
siquiera en concentraciones elevadas (0,75%) y, sobre
todo, porque no se ha informado ninguna neurotoxicidad debido a su uso. As mismo, la prilocana nunca se
ha relacionado con estos accidentes. Se ha descrito
algn que otro caso con la mepivacana.
En el plano histolgico, esta neurotoxicidad se manifiesta por un edema e inclusiones lipdicas a nivel de las
fibras y por una citlisis de las clulas de Schwann,
lesiones que parecen correlacionar con la concentracin
del anestsico local [85]. El mecanismo que explicara
este fenmeno a nivel celular es:
una alteracin de la respiracin mitocondrial
por los AL [85];
una
apoptosis
celular
provocada
por
esta
alteracin [86].
Trastornos neurolgicos transitorios

Se han comunicado manifestaciones neurolgicas
transitorias en el 15-25% de los pacientes tras raquianestesia con lidocana al 5%. Estos trastornos, que
pueden detectarse mediante una anamnesis minuciosa
en los das siguientes al procedimiento, tambin han
sido descritos con la bupivacana al 0,5%, pero de forma
mucho ms espordica (alrededor del 1%) [87]. Estas
irritaciones radiculares transitorias se manifiestan por
13
dolores lumbares que empiezan 1-10 horas despus de

cesar el bloqueo, se irradian a lo largo de un trayecto
nervioso y a menudo persisten 1-4 das tras la raquianestesia. En la exploracin fsica no se detecta ningn
signo objetivo de dficit. Los dolores se exacerban con
la movilizacin y a menudo calman con antiinflamatorios no esteroideos. Tambin es posible que se produzca
una incontinencia urinaria moderada y pasajera. Estos
trastornos tambin fueron descritos despus de una
anestesia peridural. En obstetricia y pediatra, las irritaciones radiculares transitorias han sido estudiadas poco
y se conoce mal su incidencia real en estos contextos.
Toxicidad sobre el sistema nervioso

central
Por lo general, la concentracin de anestsico local
capaz de provocar accidentes sistmicos es inversamente
proporcional a la potencia del agente empleado. La
mayora de los anestsicos son inicialmente txicos en
el sistema nervioso central y luego, a mayor concentracin, se vuelven cardiotxicos. Sin embargo, ste no es
el caso de la bupivacana y la etidocana, que pueden ser
cardiotxicas antes de cualquier manifestacin neurolgica, sobre todo en el nio. La frecuencia de los accidentes convulsivos es de alrededor de 6001.000 bloqueos [88]. En este sentido, los bloqueos
cervicales e interescalnicos son los ms arriesgados.
La toxicidad neurolgica de los AL se expresa por
signos de alarma subjetivos (hormigueos en las extremidades, cefaleas, sabor metlico en la boca, malestar
general con angustia, mareo, vrtigos, logorrea, alucinaciones visuales o auditivas, zumbidos de odos, trastornos de la voz, nistagmo, fasciculaciones en los labios o
la lengua). Estos signos pueden estar ocultos, ya sea
durante una anestesia general o en el lactante. Los
signos objetivos (vmitos, contracciones musculares,
temblores) aparecen muy poco antes que las convulsiones, que pueden ser inaugurales bajo anestesia general,
en cuyo caso revelan la toxicidad neurolgica. La
hipercapnia es un factor de riesgo de convulsiones por
un efecto directo sobre el sistema nervioso central y por
aumento de la fraccin libre del producto. En un
estudio, ratas recin nacidas se mostraron menos sensibles a los efectos txicos de la ropivacana que los
animales ms viejos [89]. Cualquier agente anestsico
puede inducir una crisis convulsiva. La relacin de las
toxicidades neurolgicas de la bupivacana, la ropivacana y la lidocana es de alrededor de 4/3/1, lo que
corresponde a la razn de potencia aproximada de estos
agentes. Los accidentes neurolgicos en forma de
convulsiones son en general benignos cuando sobrevienen en el quirfano. No sucede lo mismo si el paciente
no se encuentra en un centro adecuado. Por eso es
fundamental prevenir este tipo de accidente en la etapa
postoperatoria. La administracin continua de los
agentes, adems del hecho de que protege del mecanismo de picos y valles, previene la inyeccin accidental en una va venosa. El tratamiento de las
convulsiones debe ser rpido: oxigenacin y control de
las vas respiratorias, administracin de anticomiciales
en caso de necesidad. Es eficaz el uso de benzodiazepinas y/o de tiopental para prevenir y/o tratar las convulsiones, pero debe ser prudente debido a los efectos
cardiovasculares propios de estos productos.
Toxicidad cardaca
Los AL de larga duracin de accin inducen efectos
txicos mayores con concentraciones plasmticas iguales
o superiores a 3-5 mg/l para la bupivacana racmica, a
5-6 mg/l para la levobupivacana y a 5-8 mg/l para la
ropivacana [90-92]. Una inyeccin intravascular produce
bradicardia, ensanchamiento del QRS, luego asistolia,
taquicardia ventricular tipo torsades de pointes y, por
14
ltimo, fibrilacin ventricular. Contrariamente a la

creencia popular, el embarazo no predispone especialmente a la toxicidad [93] . Los accidentes cardacos
pueden sobrevenir antes de cualquier prdromo neurolgico [93], algo que es especialmente cierto en el nio,
incluso en caso de administracin prolongada [94]. Para
tratar estos accidentes se han probado ms de 20 agentes farmacolgicos, pero hasta hace muy poco el nico
que demostr eficacia fue la adrenalina [95] en todos los
casos. Puede ser necesaria una reanimacin prolongada
mediante intubacin, ventilacin y masaje cardaco.
Deben inyectarse pequeas dosis de adrenalina (0,21 mg en bolo) hasta obtener eficacia o, en la mayora de
los casos, hasta el paso de la asistolia a la fibrilacin
ventricular. En tal caso son necesarios uno o ms shocks
elctricos externos. Tambin se recomienda cierta
alcalinizacin porque la acidosis agrava la toxicidad. Los
enantimeros S, como la ropivacana y la levobupivacana, aun cuando no protegen de los accidentes cardacos, haran posible una reanimacin mucho ms eficaz,
tal como lo demuestran las primeras publicaciones al
respecto [91, 92]. Todas estas recomendaciones han sido
transformadas por las publicaciones, primero experimentales [96] y a continuacin clnicas [97], que revelan
el inters de la perfusin de una emulsin grasa desde
la aparicin de los signos cardacos o nerviosos de
toxicidad. Esto permite una recuperacin simple y
rpida, pero no exime de las recomendaciones relativas
a la reanimacin. Aunque la duracin de la administracin de los lpidos y su eficacia en situaciones muy
especiales como la asfixia sean hoy motivo de discusin,
se recomienda formalmente tener a mano frascos de
emulsin grasa en el mbito en el que se practica una
anestesia locorregional.
Otras acciones txicas

Metahemoglobinemias
En las horas siguientes a la administracin de prilocana y, con menos frecuencia, de lidocana puede
desarrollarse una metahemoglobinemia [98]. Los nios
menores de 1 ao son especialmente sensibles. En los
pacientes predispuestos puede acumularse un metabolito
llamado ortotoluidina. Este potente agente oxidante
inhibe la metahemoglobina reductasa (cuyo nivel es
ms bajo en el lactante que en el adulto). La metahemoglobinemia se manifiesta por cianosis cuando la
concentracin de metahemoglobina supera el 20-30%
de la hemoglobina total; luego aparece disnea, taquicardia, cefaleas, vrtigos e hipoxia. Esta complicacin raras
veces es mortal (salvo si la metahemoglobinemia es
superior al 70%). El tratamiento se basa en inyecciones
intravenosas de azul de metileno (1-5 mg/kg) para
transformar la metahemoglobina en hemoglobina. La
crema EMLA contiene prilocana, pero carece de riesgos
si se emplea en cantidad normal, incluso en el recin
nacido (0,15-0,2 g/kg en el nio, 30 g en el adulto). Sin
embargo, deben conocerse los factores predisponentes:
hemoglobinopata, dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), exposicin a la anilina y otros
oxidantes, prematuridad y tratamiento con sulfamidas
(trimetoprima-sulfametoxazol) [99].
Toxicidad muscular de los anestsicos

locales
La bupivacana es miotxica cuando se inyecta localmente [100]. Esta toxicidad se observa en particular en la
musculatura ocular, pero tambin en otros msculos del
organismo. La fisiopatologa de esta complicacin no se
conoce bien. Parece tratarse, al igual que en la toxicidad
neurolgica local, de un trastorno de la homeostasis
clcica, posiblemente semejante al de la hipertermia
maligna [86]. La inyeccin intramuscular de bupivacana
es, adems, un modelo animal validado de miopata de

Duchenne. No debe confundirse la toxicidad local de la
bupivacana (y, en menor proporcin, la de la lidocana)
y la prctica de la anestesia locorregional. Est claro que
los bloqueos centrales son beneficiosos para los pacientes que padecen miopata de Duchenne o miopata
mitocondrial, pero no sucede lo mismo con los bloqueos perifricos en los que la inyeccin perinerviosa,
que la mayora de las veces tambin es intramuscular,
estara relativamente contraindicada.
Porfirias
Los AL de tipo amidas tienen la reputacin de acelerar las crisis porfricas. Sin embargo, la clasificacin de
los agentes presenta divergencias segn los autores. Al
respecto, en ausencia de un accidente bien documentado, por lo general un agente es considerado txico en
funcin de criterios experimentales (prueba con
embrin de pollo) o cuando pertenece a una clase
qumica que se supone peligrosa debido a su metabolismo. Son pocos los estudios publicados al respecto. La
lidocana se considera potencialmente peligrosa, aun
cuando los estudios en los que se basa este dogma ya
son antiguos y contradictorios. Las publicaciones hacen
referencia bsicamente a anestesias locorregionales que
se han practicado sin inconvenientes, en particular con
la bupivacana, que sin ninguna duda es segura. Recientemente se han publicado dos actualizaciones excelentes
sobre este tema [101].
Alergia
La alergia a los AL de tipo amida es infrecuente [102].
La mayora de las reacciones comunicadas con relacin
a tratamientos dentales corresponden en realidad a la
entrada de adrenalina en la corriente sangunea. En la
prctica, la alergia atae a los steres con un ncleo
paraaminobenzoico, es decir, agentes como la procana,
la cloroprocana y la tetracana. En este caso, hay ms
de una alergia cruzada con algunos conservantes de las
soluciones con adrenalina (conviene destacar que slo
los agentes con adrenalina contienen sulfitos). Sin
embargo, se han comunicado algunos casos excepcionales de alergia a amidas como la lidocana o la bupivacana [103]. Estas reacciones no causan en general
cuadros dramticos y en las publicaciones no habra
ms que casos aislados de hipersensibilidad sin gravedad
alguna.
Consideraciones prcticas
Posologa
Tras una inyeccin inicial, la posologa se ajusta a las
reglas simples de la farmacocintica (Cuadro V). Dos
inyecciones sucesivas deben estar separadas por un
intervalo no menor a la mitad o a un tercio de la
semivida del agente de que se trata, es decir, 30 minutos
para la lidocana y la mepivacana y 45 minutos para la
bupivacana y la ropivacana. La dosis para la segunda
inyeccin debe corresponder como mximo a un tercio
de la dosis inicial mxima autorizada tras el intervalo
precitado o a la mitad de esta dosis despus de 60 y
90 minutos, respectivamente. Esto se basa en el efecto
reservorio (efecto amortiguador) en el sitio de inyeccin.
A partir de la 3.a o 4.a inyeccin, debe considerarse que
el reservorio est lleno y, por tanto, que se aplican las
reglas habituales de la farmacocintica: inyeccin de la
mitad de la dosis tras una semivida (90 minutos para la
lidocana y 120-150 minutos para la bupivacana y la
ropivacana) o la inyeccin de un tercio de la dosis tras
la mitad de una semivida (45 minutos para la lidocana
y 60-80 minutos para la bupivacana y la ropivacana).
La regla de la aditividad de la toxicidad de las mezclas
debe aplicarse rigurosamente.
Tras varias inyecciones, la perfusin perineural continua es de lejos preferible desde el punto de vista de la
seguridad. En este sentido, esta tcnica evita el fenmeno de picos y valles, as como la inyeccin intravenosa brusca en caso de error de lnea de perfusin. En
cuanto a seguridad, no es posible efectuar simultneamente una perfusin con objetivo analgsico e inyecciones discontinuas. En el Cuadro VI se resumen las
dosis recomendadas para la perfusin continua, las
cuales conviene no superar. Despus de los 4 meses de
edad, la adicin de opiceos se impone en el caso de las
analgesias peridurales, ya que una perfusin de AL solos
conduce inevitablemente a una taquifilaxia rpida.
Control
El control es nicamente clnico y est destinado a
buscar dos veces al da los signos de alarma de la
toxicidad. Las determinaciones analticas no son una
Cuadro V.
Dosis mximas permitidas para la primera inyeccin.
Agente
Interaccin con otros medicamentos

Los AL producen interacciones farmacolgicas farmacocinticas (desplazamiento de sitios de fijacin protenica, disminucin del flujo sanguneo heptico o del
aclaramiento intrnseco) o farmacodinmicas (desplazamiento del sitio efector), aunque no tan importantes
como se pensaba hace 10 aos. Los AL pueden ser
desplazados de su sitio de unin sobre la l'a-1glucoprotena cida por otros AL, de lo que resulta una
toxicidad aditiva. Por suerte, la mayora de las veces es
el agente ms txico el que desplaza al menos txico. La
extraccin heptica de la lidocana depende estrechamente del flujo sanguneo heptico. As, ante cualquier
descenso del flujo cardaco, las concentraciones plasmticas de lidocana pueden sobrepasar a las esperadas.
Debe recordarse igualmente que los metabolitos de la
lidocana disminuyen el aclaramiento intrnseco heptico. Por ltimo, entre los factores que pueden aumentar
la toxicidad de la bupivacana hay que citar la interaccin con las benzodiazepinas, si bien slo se ha observado en estudios experimentales y no ha tenido efectos
clnicos. Las benzodiazepinas conservan sus indicaciones
en la premedicacin o como anticomiciales.
Lidocana con adrenalina

Mepivacana
Bloqueo
en el miembro
superior
Bloqueo
en el miembro
inferior
500 mg
700 mg
400 mg
400 mg
Bupivacana con adrenalina 150 mg
180 mg
Ropivacana
300 mg
225 mg
Las soluciones con adrenalina no se recomiendan porque producen

concentraciones mximas superiores a las producidas por las soluciones
con adrenalina (el uso de adrenalina est contraindicado slo cuando
puede afectarse la circulacin distal: bloqueo peniano, espacios
interdigitales, raquianestesia, anestesias oculares [las dos ltimas
contraindicaciones son bastante relativas]).
Cuadro VI.
Posologa habitual en postoperatorio (bloqueos centrales o
perifricos).
Bupivacana
Ropivacana
3-6 meses
0,25 mg/kg/h
0,25 mg/kg/h
6 meses-2 aos
0,25-0,3 mg/kg/h
0,25-0,3 mg/kg/h
>2 aos
0,3-0,35 mg/kg/h
0,35-0,4 mg/kg/h
4-12 aos
0,4 mg/kg/h
0,4-0,5 mg/kg/h
Adultos
12-20 mg/h
12-25 mg/h
15
ayuda a la prescripcin (la concentracin libre no se

determina de rutina y no se dispone de una determinacin rpida que pueda llevarse a cabo on line). Las
determinaciones slo pueden servir a posteriori, posiblemente para confirmar o invalidar una entrada a la
corriente venosa.
Perspectivas
Algunas pistas futuras son la encapsulacin, las
amidas cuaternarias, la tetrodotoxina y los antidepresivos tricclicos. Para prolongar los efectos de los AL, un
mtodo interesante consiste en encapsularlos en los
liposomas. Varios equipos estn en las ltimas fases
animales antes de los primeros ensayos en el ser
humano. Sin embargo, conviene ser reservado, pues se
sabe bien, segn la experiencia adquirida en oncologa,
que las microesferas se degradan mal y que el vehculo
de los AL puede persistir mucho tiempo despus de la
inyeccin. El uso de aminas cuaternarias tambin sera
interesante. El mayor problema reside en hacerlas
atravesar la barrera celular o, al menos, en encontrar un
vehculo que, a la manera de los marcadores intracelulares que se usan en investigacin biolgica, les permita
a estos agentes entrar en la clula. La TTX es una toxina
marina sumamente potente que bloquea el canal de
sodio desde fuera. Su adicin a los AL debera permitir
modular la accin de stos alargando su efecto. Sin
embargo, la potencia excesiva de la TTX hace que su
manipulacin sea delicada; adems, los trabajos estn en
una fase inicial de investigacin. Se han estudiado as
mismo los antidepresivos tricclicos, que tambin son
bloqueadores de los canales de sodio. Permiten prolongar la duracin del bloqueo nervioso. Sin embargo, en
el animal se ha demostrado una toxicidad considerable.
Por ltimo, un equipo ha demostrado la posibilidad
de efectuar un bloqueo sensitivo puro. La asociacin de
capsaicina (que activa TRPV1, receptor presente en las
neuronas nociceptivas activadas por el calor y la capsaicina) y de un derivado de la lidocana (QX 314), amina
cuaternaria que bloquea los canales de sodio en administracin intracelular, permite obtener un bloqueo
sensitivo puro prolongado [104].
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H. Beloeil (helene.beloeil@bct.aphp.fr).
J.-X. Mazoit.
Dpartement danesthsie, Hpital Bictre, 78, rue du Gnral Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bictre cedex, France.
Laboratoire danesthsie UPRES EA3540, Facult de mdecine Paris-Sud, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Beloeil H., Mazoit J.-X. Pharmacologie des anesthsiques
locaux. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Anesthsie-Ranimation, 36-320-A-10, 2010.
Disponible en www.em-consulte.com/es
Algoritmos
18
Ilustraciones
complementarias
Vdeos /
Animaciones
Aspectos
legales
Informacin
al paciente
Informaciones
complementarias
Autoevaluacin
Caso
clnico

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E 36-320-A-10

Farmacologa de los anestsicos

Propiedades fisicoqumicas de los anestsicos locales

E 36-320-A-10 Farmacologa de los anestsicos locales

Coeficiente de particin n-Heptano/amortiguador de pH 7,40. Datos de Denson y Mazoit, 1992

Farmacologa de los anestsicos locales E 36-320-A-10

Figura 1. Estructura de los anestsicos

Farmacocintica (Cuadros II y III)

Fijacin a los eritrocitos

Unin a las protenas sricas

dbiles, las amidas se unen principalmente a la AGA y

E 36-320-A-10 Farmacologa de los anestsicos locales

Caudal inyeccin nica

Nios (5-10 aos)

Caudal inyeccin nica

Caudal inyeccin nica

que tienen para la AGA [8]. Sin embargo, cuando la

Concentracin en el sitio de accin

Farmacologa de los anestsicos locales E 36-320-A-10

2,5 mg/kg 0,5%

2,5 mg/kg 0,25%

3,75 mg/kg 0,5%

1,875 mg/kg 0,25%

Nios (bloqueo ilioinguinal)

0,25 ml/kg 0,5%

1,7 mg/kg 0,2%

Tras aplicacin tpica

Nios (bloqueo ilioinguinal)

Con adrenalina 1/200.000.

Tras raquianestesia, anestesia peridural

Log concentracin (mg/ml)

La absorcin rpida y considerable de los AL mediante

que se desplazan las molculas de AL es, con relacin al

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aun en el recin nacido, y de pronstico excelente. En

La toxicidad miocrdica de la bupivacana ha sido

Efectos de los adyuvantes

La adrenalina y la clonidina se usan a menudo para

Farmacologa de los anestsicos locales E 36-320-A-10

Figura 4. Metabolismo de la bupivacana. La bupivacana es

Amidas (Figs. 3-5)

Figura 5. Metabolismo de la ropivacana. Al contrario que la

isoenzima CYP3A4 [31], mientras que la ropivacana es

E 36-320-A-10 Farmacologa de los anestsicos locales

deficiente en el nacimiento y tarda varios aos en

bicapa, intercambia de forma permanente dos iones K+,

Accin en el canal de sodio

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Accin sobre los otros canales

Los canales de potasio activados por el voltaje (como

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de los canales de sodio, no se inactivan bruscamente y,

Accin sobre los procesos celulares

Accin sobre el transporte axonal

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activacin de ERK mediada por el receptor muscarnico,

Potencial de membrana (mV)

Accin de los anestsicos sobre los receptores

Los AL alteran el metabolismo energtico desacoplando la fosforilacin oxidativa de las mitocondrias in

Accin sobre la conduccin nerviosa

Accin de los anestsicos locales sobre

Figura 8. Conduccin decremental. En la parte superior de la

Accin de los anestsicos sobre los receptores