PROCESAMIENTO DE ANTGENOS PROTENICOS

Las vas de procesamiento del antgeno convierten los antgenos protenicos

presentes en el citosol o interiorizados del ambiente extracelular en pptidos, y
los cargan en las molculas del MHC para mostrrselos a los linfocitos T (fig. 614).
Los mecanismos de procesamiento del antgeno estn diseados para generar
pptidos que tengan las caractersticas estructurales requeridas para asociarse
a molculas del MHC y colocarlos en el mismo lugar que las molculas del MHC
adecuadas que tengan disponible la hendidura de unin al pptido. La unin
del pptido a lasmolculas delMHC se produce antes de que se exprese en la
superficie celular, y es un componente integral de la biosntesis y el
ensamblaje de las molculas del MHC. De hecho, como se mencion antes, es
necesario que el pptido se asocie para el ensamblaje estable y la expresin en
la superficie de las molculas de las clases I y II del MHC.
Los antgenos protenicos presentes en el citosol (habitualmente sintetizados
en la clula) generan pptidos asociados a la clase I que reconocen los
linfocitos T CD8+, mientras que los antgenos interiorizados en las vesculas de
la APC desde el ambiente extracelular generan pptidos que se muestran en
molculas de la clase II del MHC y reconocen los linfocitos T CD4+. Los
diferentes destinos de los antgenos citoslicos y vesiculares se deben a las
vas segregadas de biosntesis y ensamblaje de las molculas de las clases I y II
del MHC (v. fig. 6-14 y tabla 6-5). Esta diferencia fundamental entre los
antgenos citoslicos y vesiculares se ha demostrado de forma experimental
analizando la presentacin del mismo antgeno introducido en una APC de
diferentes formas (fig. 6-15). Si se produce un antgeno protenico en el citoplasma de
una APC como el producto de un gen transfecto (modificado de modo que su producto protenico
no pueda entrar en la va secretora) o se introduce directamente en el citoplasma de la APC por
choque osmtico, se presenta en forma de pptido asociado a la clase I que reconocen los
linfocitos T CD8+. Por el contrario, si se aade la misma protena en una forma soluble a la APC y
esta se interioriza a travs de vesculas, despus es presentada como un pptido asociado a la
clase II y reconocido por los linfocitos T CD4+ especficos frente al antgeno.
En primer lugar describiremos estas dos vas de procesamiento del antgeno, y despus su
significado funcional.

La va de la clase I del MHC para el procesamiento y presentacin de

protenas citoslicas
Los pptidos asociados a la clase I del MHC se producen por la degradacin proteoltica de
protenas citoslicas, el transporte de los pptidos generados al retculo endoplsmico (RE) y su
unin a molculas recin sintetizadas de la clase I. Esta secuencia de acontecimientos se ilustra
en la figura 6-16, y cada paso a continuacin.

Fuentes de antgenos protenicos citoslicos

La mayora de los antgenos protenicos citoslicos se sintetizan dentro de las clulas, y algunos
son fagocitados y transportados al citosol. Los antgenos extraos en el citosol pueden ser los
productos de virus u otrosmicrobios intracelulares que infecten a tales clulas. En las clulas
tumorales, varios genes mutados o que se expresan en exceso pueden producir antgenos
protenicos que son reconocidos por CTL restringidos por la clase I (v. captulo 17). Los pptidos
que se presentan asociados a molculas de la clase I tambin pueden derivar de microbios y
otros antgenos particulados que se interioricen en fagosomas, pero se escapen al citosol.
Algunos microbios son capaces de daar las membranas del fagosoma y crear poros a travs de
los cuales ellos y sus antgenos entra en el citosol.
Por ejemplo, las cepas patgenas de Listeria monocytogenes producen una protena, llamada
listeriolisina, que hace que las bacterias puedan escapar de las vesculas hacia el citosol. (Este
escape es un mecanismo que la bacteria puede haber adoptado para resistirse a los mecanismos
microbicidas de los fagocitos, que se concentran en su mayora en los fagolisosomas.) Una vez
que los antgenos de losmicrobios fagocitados estn en el citosol, son procesados como otros
antgenos citoslicos. En las clulas dendrticas, algunos antgenos ingeridos en vesculas entran
en la va citoslica de la clase I, en el proceso llamado presentacin cruzada que describiremos
ms adelante. Otras fuentes importantes
de pptidos en el citosol son protenas mal plegadas en el RE que pasan al citosol y se degradan
como otras protenas
citoslicas; este proceso se llama degradacin asociada al RE.
Digestin proteoltica de protenas citoslicas
El principal mecanismo para la generacin de pptidos a partir de antgenos protenicos
citoslicos es la protelisis realizada por el proteosoma. Los proteosomas son grandes complejos
enzimticos multiprotenicos con un abanico amplio de actividad proteoltica que se encuentran
en el citoplasma y los ncleos demayora de las clulas. El proteosoma aparece como un
compuesto cilndrico de una serie apilada de dos anillos b internos y dos anillos a externos, cada
uno compuesto de siete subunidades, con una estructura parecida a una capucha en cada
extremo del cilindro. Las protenas de los anillos a externos son estructurales y carecen de
actividad proteoltica; en los anillos b internos, tres de las siete subunidades (b1, b2yb5) son los
lugares catalticos que realizan la protelisis.
El proteosoma realiza una funcin de cuidado de la casa bsica en las clulas, al degradar
muchas protenas daadas o mal plegadas. La sntesis de protenas se realiza normalmente con
rapidez, de manera que se incorporan unos seis a ocho aminocidos a las cadenas que crecen
cada segundo. El proceso tiende al error, y se calcula que alrededor del 20% de las protenas
recin sintetizadas estn mal plegadas. Estos productos ribosmicos defectuosos, as como las
protenas viejas agotadas, se dirigen a su degradacin en el proteosoma mediante el enlace
covalente de varias copias de un pequeo polipptido llamado ubicuitina. La capucha del
proteosoma reconoce las protenas ubicuitinadas, con cadenas de cuatro o ms ubicuitinas, que
despus se despliegan, se les retira la ubicuitina y se enhebran en los proteasomas, donde son
degradadas en pptidos. Los proteasomas tienen una especificidad amplia por el sustrato y
pueden generar una amplia variedad de pptidos a partir de las protenas citoslicas (aunque
por lo general no degradan las protenas completamente en aminocidos). En las clulas
tratadas con la citocina IFN-g, hay una mayor transcripcin y sntesis de tres nuevas subunidades
catalticas del proteosoma, llamadas b1i, b2i y b5i, que reemplazan a las tres subunidades
catalticas del anillo b del proteosoma. Esto da lugar a un cambio en la especificidad por el
sustrato del proteosoma, de modo que los pptidos producidos suelen contener aminocidos
hidrfobos en el carboxilo terminal, como la leucina, la valina, la isoleucina y la metionina, o
aminocidos bsicos, como la lisina o la arginina. Estos tipos de C terminales son tpicos de los
pptidos que se transportan a la va de la clase I y se unen a molculas de la clase I.
Este es un mecanismo por el cual el IFN-g potencia la presentacin del antgeno, y otro
mecanismo es la mayor expresin de molculas del MHC (v. fig. 6-9). De este modo, los

proteasomas son ejemplos excelentes de orgnulos cuya funcin celular bsica se ha adaptado
para un papel especializado en la presentacin del antgeno.
Algunos antgenos protenicos no precisan aparentemente la ubicuitinacin ni proteasomas para
ser presentados por la va de la clase I del MHC, y probablemente sean degradados por
proteasas citoslicas. Adems, las secuencias seal de la membrana y las protenas secretadas
suelen ser escindidas por una peptidasa de seal y degradadas mediante protelisis poco
despus de su sntesis y paso al RE. Este procesamiento en el RE genera pptidos unidos a la
clase I sin necesidad de protelisis en el citosol.
Transporte de pptidos desde el citosol al retculo endoplsmico
Los pptidos generados en el citosol pasan al RE por la accin de un transportador especializado,
donde hay disponibles molculas recin sintetizadas de la clase I del MHC para unirse a los
pptidos. Como los pptidos antignicos para la va de la clase I se generan en el citosol, pero las
molculas de la clase I del MHC se sintetizan en el RE, es necesario algn mecanismo que lleve
los pptidos citoslicos al RE. Este transporte est mediado por una protena dimrica llamada
transportador asociada al procesamiento del antgeno (TAP), que es homloga a la familia de
protenas transportadoras ABC que median el transporte dependiente del ATP de compuestos de
masa molecular baja a travs de las membranas celulares. La protena TAP se localiza en la
membrana del RE, donde media el transporte activo y dependiente del ATP de pptidos
procedentes del citosol hacia la luz del RE. Aunque el heterodmero TAP tiene una amplia
variedad de especificidades, transporta de forma ptima pptidos de 8 a 16 aminocidos de
longitud y contiene carboxilos terminales que son bsicos (en los seres humanos) o hidrfobos
(en los seres humanos y los ratones). Como se mencion antes, estas son las caractersticas de
los pptidos que se generan en el proteosoma y son capaces de unirse a molculas de la clase I
del MHC. En el lado luminal de la membrana del RE, la protena TAP se asocia a una protena
llamada tapasina, que tambin tiene afinidad por molculas de la clase I del MHC vacas recin
sintetizadas. La tapasina lleva as el transportador TAP al complejo con las molculas de la clase I
del MHC que esperan la llegada de los pptidos.