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El concepto clsico de que el desarrollo ovrico inicia como un proceso pasivo en ausencia de
SRY hoy en da es obsoleto. En la actualidad, existen evidencias que demuestran que la
diferenciacin de esta gnada no se debe a la ausencia de los procesos gnicos que rigen la
formacin testicular, ya que est dirigida por genes que promueven el desarrollo ovrico y genes
que antagonizan el desarrollo testicular para favorecer especficamente la formacin del ovario.
RSPO1. (R-spondin family, member 1). Est localizado en 1p34.3, es miembro de una familia
pequea de protenas ligando hurfanas recientemente caracterizadas, que actan mediante la
activacin de las vas de sealizacin WNT y -catenina. En condrocitos de ratn, la degradacin
de Sox9 es a travs de la va de -catenina, si este evento ocurre en la gnada, Rspo1 podra
reprimir la determinacin testicular al degradar a Sox9 por lo que fue postulado como un gen
determinante de ovario
Las mutaciones con prdida de funcin en RSPO1 fueron identificadas en un sndrome recesivo
caracterizado por reversin sexual XX, hiperqueratosis palmoplantar y predisposicin a carcinoma
de clulas escamosas de la piel. Los afectados con este sndrome son fenotpicamente masculinos
(XX o XY), el primero de estos casos fue una reversin sexual completa XX mujer-varn. La
presencia de testculos funcionales en los sujetos descritos se confirm por ausencia de derivados
mllerianos y por la virilizacin de genitales externos e internos, debido quiz a la funcionalidad de
las clulas de Leydig y Sertoli durante la vida intrauterina. La expresin de RSPO1 est
incrementada durante la sexta a novena semanas de gestacin, etapas crticas del desarrollo
ovrico temprano en el humano. Tambin puede funcionar como amplificador de la sealizacin de
- catenina para antagonizar la determinacin testicular.
RSPO1 acta de manera extracelular para incrementar la sealizacin de WNT4. En el ratn
Rspo1 activa la va d sealizacin cannica de -catenina, para la diferenciacin de las clulas
somticas femeninas y para comprometer a las clulas germinales a entrar en meiosis.
WNT4.
(Wingless-type MMTV integration site family, member 4), la unin de WNT a miembros
de la familia Frizzeld de receptores de superficie celular genera una degradacin reducida de catenina, con la consecuente induccin de genes de respuesta a WNT. La sealizacin de WNT
puede ser transducida mediante tres diferentes vas, conocidas como la va cannica (WNT/ catenina), la va WNT/Ca2+ y la va de polaridad celular planar. En el ratn, Wnt4 es un factor de
crecimiento que acta de manera paracrina para regular mltiples procesos del desarrollo, tales
como la formacin del rin, suprarrenal, glndula mamaria, hipfisis y sistema reproductor
femenino. Durante la embriognesis se expresa en la gnada de uno y otro sexo, antes de que los
eventos de la determinacin sexual tomen lugar a continuacin se subexpresa en la gnada
masculina. Adems, est implicado en la regresin de los conductos mllerianos, formacin de la
vasculatura sexo especfica, inhibicin de la esteroidognesi a travs de incrementar la expresin
de DAX1/NR0B1 que antagoniza a SF1/NR5A1 y adems participa en los eventos de migracin
celular sexo-especfica. WNT4 es producido por las clulas somticas del ovario (clulas
pregranulosa) y se ha sugerido que interviene en la supervivencia de las clulas germinales
femeninas fundamentales en el proceso de formacin y mantenimiento del ovario. En humanos con
ms copias de WNT4 (locus 1p35), por duplicaciones de la regin 1p31-p35, se observaro
genitales ambiguos, hipospadias, estras fibrosas y remanentes de mllerianos y wolffianos. En
cambio, la inactivacin de las dos copias de WNT4 se traduce en un sndrome clnico grave
conocido como SERKAL. Este sndrome autosmico recesivo fue descrito en tres fetos y se
caracteriza por genitales ambiguos, morfologa gonadal que va desde ovotestes a testculo normal,
agenesia renal, hipoplasia suprarrenal y malformaciones cardiacas y pulmonares. Tambin se han
descrito pacientes con mutaciones heterocigotas en WNT4 que cursan con ausencia de estructuras
mllerianas y signos clnicos de hiperandrogenismo, un fenotipo similar al sndrome de MayerRokitansky- Kster-Hauser y al ratn nulo Wnt4- femenino.
FOXL2.
que puede estar asociada a insuficiencia ovrica primaria (IOP). Se ha planteado que las
mutaciones dominantes negativa de FOXL2 pudieran incrementar la expresin de StAR y de otros
genes de la diferenciacin en folculos de tama pequeo y mediano, acelerando as el desarrollo
folicular. Lo anterior dara como resultado un aumento en el reclutamiento inicial de los folculos
latentes y por lo tanto del fenotipo de IOP.