Only one case of TEN was included, a 48 month old girl exposed to an

epicutaneous patch testing for mercury allergy.

Hanya satu kasus TEN termasuk , seorang gadis berusia 48 bulan terkena
epicutan patch test untuk alergi merkuri .

Cases were more frequently exposed to drugs in the three weeks

preceding the onset of symptoms (79% vs 58% in the control
group; OR adjusted by age: 2.4; 95% CI 1.06.1). The proportion
of children exposed to vaccines were 14% among cases and 10%
among controls, even though the difference was almost entirely
explained by the difference in the age distribution (adjusted OR
0.9; 95% CI 0.32.8).
Kasus lebih sering terkena obat dalam tiga minggu sebelum timbulnya gejala
( 79 % vs 58 % di kontrol kelompok ; OR disesuaikan usia : 2,4 ; 95 % CI 1,0-6,1 )
. proporsi anak-anak terkena vaksin adalah 14 % di antara kasus dan 10 %
antara kontrol , meskipun perbedaan itu hampir seluruhnya dijelaskan oleh
perbedaan dalam distribusi umur ( OR 0,9 ; 95 % CI 0,3-2,8 ) .

Only 5 of the 29 cases (17%) did not receive either drugs or

vaccines before the index date. The main characteristics of each
SJS or TEN case are detailed in Table 2.
Hanya 5 dari 29 kasus ( 17 % ) tidak menerima baik obat-obatan atau vaksin
sebelum tanggal indeks . Karakteristik utama dari setiap SJS atau TEN kasus
yang rinci dalam Tabel 2 .

The duration of drug use was generally short, with the exception
of homeopathic remedies and food supplements. Nine children
(out of the 23 with previous use of drugs) continued to receive, after
admission, at least one of the drugs that were used prior to
the hospitalization. All patients fully recovered from SJS or TEN.
Durasi penggunaan narkoba umumnya pendek , dengan pengecualian obat
homeopati dan suplemen makanan . sembilan anak ( keluar dari 23 dengan
penggunaan sebelumnya obat ) terus menerima , setelah masuk , setidaknya
salah satu obat yang digunakan sebelum rawat inap . Semua pasien sepenuhnya
pulih dari SJS atau TEN .

Crude and adjusted ORs (adjustment by age and concomitant

use of any other drugs) were estimated for all drugs with at least 2
exposed cases (Table 3). Antiepileptics presented the highest
adjusted OR: 26.8 (95% CI 8.486.0). Within this category, the
adjusted OR for valproic acid was 48.1 (95% CI 9.7237.5), even
though 1 out of the 3 exposed children recovered despite the
treatment continued during hospitalization. The second largest
risk was estimated for corticosteroids (adjusted OR: 4.2; 95% CI
1.89.9), followed by antibiotics (adjusted OR: 3.3; 95% CI 1.5
7.2), with overlapping confidence intervals of the various antibiotic
categories. Significantly elevated risks were also estimated for
paracetamol (adjusted OR: 3.2; 95% CI 1.56.9), but not for
NSAIDs use (adjusted OR: 2.4; 95% CI 0.87.3).

Minyak mentah dan disesuaikan OR ( penyesuaian berdasarkan usia dan

bersamaan Penggunaan obat lain ) diperkirakan untuk semua obat dengan
setidaknya 2 kasus terkena ( Tabel 3 ) . Antiepileptics disajikan tertinggi OR :
26,8 ( 95 % CI 8,4-86,0 ) . Dalam kategori ini, OR untuk asam valproik adalah
48,1 ( 95 % CI 9,7-237,5 ) , bahkan meskipun 1 dari 3 anak-anak terkena pulih
meskipun pengobatan dilanjutkan selama rawat inap . Terbesar kedua risiko
diperkirakan untuk kortikosteroid (OR : 4,2 ; 95 % CI 1,8-9,9 ) , diikuti dengan
antibiotik (OR : 3,3 ; 95 % CI 1,5-7.2 ) , dengan tumpang tindih interval
kepercayaan dari berbagai antibiotik kategori . Secara signifikan risiko tinggi juga
diperkirakan untuk parasetamol (OR : 3,2 ; 95 % CI 1,5-6,9 ) , tetapi tidak untuk
NSAID digunakan ( OR : 2,4 ; 95 % CI 0,8-7,3 ) .

Only minor changes were observed in the OR estimates when

the sensitivity analysis was carried out by considering unexposed
both cases and controls with drug use started in the index date or
in the two previous days. Specifically, with regard to any drug use,
21 cases and 623 controls were still exposed (adjusted OR: 2.9;
95% CI 1.26.6). Negligible differences were also observed for
drug use more sensitive to the shift in the exposure window:
antibiotics (adjusted OR: 4.2; 95% CI 1.89.4); corticosteroids
(adjusted OR: 4.1; 95% CI 1.710.1); paracetamol (adjusted OR:
2.9; 95% CI 1.36.5). No increased risk was observed for NSAIDs
(adjusted OR: 1.2; 95% CI 0.35.5).
Hanya perubahan kecil yang diamati dalam perkiraan OR saat analisis
sensitivitas dilakukan dengan mempertimbangkan terpajan kedua kasus dan
kontrol dengan penggunaan narkoba dimulai pada tanggal indeks atau dalam
dua hari sebelumnya . Secara khusus , berkaitan dengan penggunaan narkoba ,
21 kasus dan 623 kontrol yang masih terkena (OR : 2,9 ; 95 % CI 1,2-6,6 ) .
Perbedaan diabaikan juga diamati untuk obat menggunakan lebih sensitif
terhadap pergeseran di jendela eksposur : antibiotik (OR : 4,2 ; 95 % CI 1,89,4 ) ; kortikosteroid (OR : 4,1 ; 95 % CI 1,7-10,1 ) ; parasetamol (OR : 2,9 ; 95 %
CI 1,3-6,5 ) . Tidak ada peningkatan risiko diamati untuk NSAID (OR : 1,2 ; 95 %
CI 0,3-5,5 ) .

An increased risk was estimated for concomitant use of

antibiotics and paracetamol (adjusted OR: 5.1; 95% CI 2.0
13.2). However, when the time window of exposure did not
include the drugs assumed in the two days before the onset of
symptoms the adjusted OR decreased to 3.9 (95% CI 1.311.9),
similar to the risk estimates observed for antibiotics alone.
Peningkatan risiko diperkirakan untuk digunakan bersamaan antibiotik dan
parasetamol (OR : 5,1 ; 95 % CI 2,0-13.2 ) . Namun, ketika jendela waktu
paparan tidak termasuk obat diasumsikan dalam dua hari sebelum timbulnya
Gejala yang disesuaikan OR menurun menjadi 3,9 ( 95 % CI 1,3-11,9 ) , mirip
dengan perkiraan risiko diamati untuk antibiotik saja .
DISKUSI
Penelitian kami memberikan bukti tambahan mengenai peranan obat-obatan dan
vaksin dalam terjadinya SJS pada anak-anak . Terutama sekali, peningkatan risiko
dua puluh tujuh kali lipat diperkirakan untuk obat antiepilepsi. Peningkatan risiko
tiga kali lipat untuk antibiotik , meskipun keterbatasan penelitian tidak

memungkinkan untuk membedakan antara tiga golongan utama : penisilin

,sefalosporin dan makrolida. Di antara obat lain, peningkatan risiko yang
signifikan secara statistik diamati untuk parasetamol dan kortikosteroid , dengan
OR berkisar antara 3,2 dan 4.2 .
Temuan kami sejalan dengan orang-orang yang menganalisis dua studi case
control multicenter internasional [ 10 ] di mana 80 anak-anak dengan SJS atau
TEN dan 216 kontrol dianalisis . Semua perkiraan umumnya lebih rendah dalam
penelitian kami , meskipun seluruhnya kompatibel ketika mempertimbangkan
bahwa interval kepercayaan diperkirakan dalam studi internasional yang cukup
besar , karena baik hanya satu atau tidak ada kontrol termasuk dalam banyak
kategori obat. Misalnya , perkiraan OR terkait dengan penggunaan kortikosteroid
adalah 5,6 ( 95 % CI 0.8- ' ) dalam penelitian Levi dan 4,2 ( 95 % CI 1,8-9,9 )
dalam penelitian kami.
Tingginya proporsi kasus terkena setidaknya satu obat adalah mirip dengan yang
dilaporkan oleh Levi et al. (79% vs 92%), meskipun definisi yang berbeda dari
periode risiko dipertimbangkan untuk evaluasi paparan: 3 minggu sebelum
tanggal indeks dalam penelitian kami dan 7 hari menurut Levi et al. Selang
waktu 7 hari setelah paparan terakhir dianggap sesuai dengan hipotesis
farmakokinetik bahwa obat tidak bisa menginduksi reaksi apapun jika benarbenar dihilangkan dari tubuh [10]. Dalam penelitian kami, dengan pengecualian
vaksin, sebagian besar dari penggunaan obat masih terjadi pada minggu terakhir
sebelum hari indeks. Awal pengobatan juga menjadi perhatian, dan jendela
waktu untuk paparan obat sejalan dengan sejarah alami SJS. Misalnya, ALDEN
(Algoritma Kausalitas Obat untuk Epidermal Necrosis) kriteria untuk penilaian
kausalitas SJS terkait obat mempertimbangkan penundaan dari asupan obat awal
untuk terjadinya peristiwa sebagai ''sugestif'' 5-28 hari, dan '' kompatibel '' 29-56
hari [16].
Hanya satu kasus TEN termasuk dalam penelitian kami , sedangkan dalam
kumpulan studi Case Control, 27 dari 80 kasus (34 %) mendapat diagnosis TEN
[ 10 ]. Kesenjangan angka ini dapat dijelaskan karena perbedaan usia anak-anak
(median usia 3 tahun dalam penelitian kami dan 6 tahun dalam Levi et al.) ,
dimana prognosis yang lebih baik ada pada pasien yang lebih muda [ 17 ] , [ 18 ]
.
Kami menyadari kesulitan dalam mendiagnosis SJS di praktek klinis , terutama
pada anak-anak. Namun, sembilan rumah sakit termasuk dalam penelitian Italia
adalah pusat terkenal : lima diantaranya adalah rumah sakit anak (rumah sakit
pendidikan dan non pendidikan)dan empat sisanya adalah departement
pendidikan. Prosedur validasi dilakukan pada hampir semua kasus dan hanya
satu dari dua anak yang tidak ada catatan klinisnya telah terpapar obat. Jika 8
kasus tanpa konfirmasi diagnosis dimasukkan dalam analisis sensitivitas, tidak
ada perubahan yang akan diamati dalam perkiraan OR.
Kemungkinan kesalahan klasifikasi kasus yang lebih berat ( TEN ) harusnya tidak
membuat bias perkiraan OR , karena SJS dan TEN dianggap sebagai dua varian
dari penyakit yang sama , yang terkait dengan paparan obat sekitar 70 % dari
kasus [ 9 ] . Penurunan kekuatan penelitian yang diharapkan jika kasus yang
lebih parah hilang dalam pengawasan kami . Kemungkinan bahwa beberapa
kasus eritema multiforme Majus diklasifikasikan sebagai SJS dan termasuk
sebagai kasus penelitian bahkan setelah proses validasi adalah tidak mungkin .
Kesalahan klasifikasi ini akan menyebabkan nilai OR yang rendah terkait dengan
penggunaan obat, di bawah hipotesis bahwa eritema multiforme yang kurang

kuat terkait dengan paparan obat . Namun, eritema multiforme adalah salah satu
kondisi yang memenuhi syarat dan diagnosis banding dengan SJS diharapkan
akan dilakukan selama rawat inap . Selama masa penelitian, 47 dari 2.483 anakanak yang dirawat di rumah sakit dengan kelainan mucosa-kulit ( 1,8 % )
mendapat diagnosis eritema multiforme .
Hal ini tidak mungkin bahwa diagnosis SJS dipengaruhi oleh Informasi pada
paparan sejak anamnesis obat dipastikan oleh pemantau independen . Hal ini
juga mungkin bahwa bias recall mungkin menjelaskan peningkatan risiko diamati
dalam penelitian kami karena kedua kasus dan kontrol dirawat di rumah sakit
untuk kondisi akut di pengaturan yang sama . Selanjutnya , penelitian ini
dilakukan tanpa hipotesis yang telah ditetapkan dan dengan demikian pemilihan
kasus yang terkait dengan pajanan obat tertentu dapat cukup dikecualikan .
Terlepas dari kenyataan bahwa hanya 29 anak-anak dengan SJS yang
terdaftar ,mereka mewakili serangkaian kasus terbesar kedua , dan mungkin
yang termuda( usia rata-rata : 3 tahun ) termasuk dalam pengamatan studi .
Meskipun SJS merupakan penyakit yang sangat langka , mengingat keparahan
kondisinya, maka penting untuk menyelidiki lebih lanjut kemungkinan
hubungannya dengan obat . Ini akan memberikan kontribusi untuk estimasi yang
lebih tepat tentang peran obat sudah terlibat dalam terjadinya SJS dan
mengkonfirmasi dan / atau menyoroti potensi baru.
Dalam beberapa tahun terakhir , penemuan hubungan antara alel HLA dan
beberapa ADR kulit (seperti allopurinol terkait SJS dan SJS terkait dengan
antikonvulsan amina aromatik )memberikan kemajuan penting dalam
pengetahuan [ 19 ] . Adanya HLA dan analisis genome pada anak-anak dengan
ADR kulit yang parah tidak termasuk dalam tujuan penelitian kami . Namun,
sistem surveillance saat ini, bersama-sama dengan penelitian observasi baru
pada anak-anak , mungkin didorong untuk memverifikasi hipotesis variasi
genetik yang menyebabkan perubahan metabolisme obat , terutama untuk
kategori obat seperti antikonvulsan yang ditargetkan pada kelompok pasien
tertentu . Aturan umum menilai manfaat / risiko masing-masing pengobatan dan
menghindari peresepan yang tidak pantas merupakan tindakan yang paling
aman untuk mengurangi terjadinya SJS terkait dengan obat dalam penggunaan
umum.

Ucapan Terima Kasih

Kelompok studi multicenter Italia dalam keselamatan pemakaian obat dan vaksin
pada anak-anak.
Francesca Menniti- Ippolito, Roberto Da Cas, Luciano Sagliocca, Giuseppe
Traversa (Pusat Nasional untuk Epidemiologi, National Institute of Health, Roma,
Italia); Fernanda Ferrazin, Carmela Santuccio, Loriana Tartaglia, Francesco Trotta
(Italia Obat Badan, Roma, Italia); Pasquale Di Pietro, Salvatore Renna, Rossella
Rossi, Bianca Domenichini, Stefania Gamba, Francesco Trovato (Giannina Rumah
Sakit Pediatri Gaslini, Genova, Italia); Pier-Angelo Tovo, Manuela Bianciotto,
Carmelina Calitri, Clara Gabiano, Irene Raffaldi, Antonio Urbino (Regina Rumah
Sakit Pediatri Margherita, Torino, Italia); Liviana Da Dalt, Valentina Favero, Laura
Giordano, Maura Baraldi, Federica Bertuola, Eleonora Lorenzon, Francesca Parata,
Giorgio Perilongo, Silvia Vendramin (Departemen Pediatri, Universitas Padova,
Italia); Monica FRASSINETI, Anna Maria Calvani, Elena Chiappini, Maurizio De
Martino, Claudia Fancelli, Francesco Mannelli, Rachele Mazzantini, Sara Sollai,

Elisabetta Venturini (Rumah Sakit Universitas Anna Meyer Anak, Firenze, Italia);
Mario Furbetta, Piera Abate, Ilaria Leonardi (Departemen Pediatri, Universitas
Perugia, Italia); Nicola Pirozzi, Umberto Raucci, Antonino Reale, Rossella Rossi
(Pediatri Darurat Departemen, Bambino Rumah Sakit Gesu` Anak, Roma, Italia);
Nadia Mores, Giulia Bersani, Adele Compagnone, Antonio Chiaretti , Riccardo
Riccardi , Costantino Romagnoli ( Farmakologi dan Pediatri , Universita` Cattolica
S. Cuore , Roma , Italia ) ; Vincenzo Tipo , Michele Dinardo , Fabiana Auricchio
( Santobono Rumah Sakit Pediatri , Napoli , Italia ) ; Annalisa Capuano ,
Alessandra Maccariello , Elisabetta Parretta , Concita Rafaniello ( Departemen of
Experimental Medicine , Bagian Farmakologi ' ' L. Donatelli ' ' , Kedua Universitas
Napoli , Italia ) ; Fortunata Fuca` , Eleonora Di Rosa ( Giovanni Di Rumah Sakit
Cristina Pediatri , Palermo , Italia ) .