FARMACOGENTICA

Aunque el objetivo de la terapia de frmacos es producir un efecto

farmacolgico especfico sin producir efectos adversos, a menudo es difcil
predecir la eficacia o qu tan seguro puede ser un medicamento para un
paciente particular. Si el mismo medicamento se administr a 10 pacientes con
una enfermedad en particular, cada uno puede responder de manera diferente
con respecto a la eficacia del frmaco y la probabilidad de una reaccin
adversa. Un nmero de factores que pueden influir en la respuesta de un
paciente a la terapia de drogas, incluyendo la edad, la salud del paciente o
estado de la enfermedad, medicaciones concurrentes, especies, y otros. La
consideracin de todos estos factores a menudo no es suficiente para explicar
el grado de variacin entre pacientes observado, sin embargo. La variabilidad
entre pacientes observados en respuesta a los frmacos puede resultar
principalmente de las diferencias de origen gentico en el metabolismo de
drogas, distribucin de drogas, y las protenas diana de drogas.
Farmacogentica, el estudio de los determinantes genticos de la respuesta a
la terapia con medicamentos, es probable que la mejor manera de establecer
el medicamento correcto y la dosis para cada paciente, optimizando as la
eficacia y minimizar la toxicidad. A pesar de que esta rama de la farmacologa
es todava en su infancia como una ciencia, una serie de descubrimientos
importantes ya han contribuido a la mejora de la farmacoterapia en pacientes
humanos y veterinarios.
HISTORIA DE LA FARMACOGENTICA
El concepto de que la herencia podra explicar la variacin individual en la
eficacia del frmaco y la susceptibilidad a las interacciones farmacolgicas
adversas fue propuesta en 1957. La farmacogentica trmino fue introducido
por primera vez poco despus, en 1959. Curiosamente, relativamente poca
investigacin farmacogentica se produjo durante los prximos 3 aos. Un
resurgimiento en la investigacin farmacogentica se produjo coincidiendo con
la llegada del Proyecto Genoma Humano en 1990. La investigacin en
farmacogentica se ha expandido a un ritmo notable desde entonces. Hay por
lo menos dos revistas dedicadas exclusivamente a farmacogentica /
farmacogenmica investigacin y muchas otras revistas mdicas y
farmacolgicas alentadores presentaciones informaron resultados de la
investigacin farmacogentica. Tras la finalizacin del Proyecto Genoma
Humano (anunciado en 2003), el Instituto Nacional de Investigacin del
Genoma Humano desafi a los investigadores a desarrollar enfoques de base
genmica para predecir la respuesta a los frmacos. Esto sin duda sienta las
bases para un crecimiento continuo en el campo de la farmacogentica.
CONCEPTOS GENTICOS BASICOS

El genoma humano contiene aproximadamente 3 mil millones de bases de

nucletidos, que representan aproximadamente 30.000 genes. Cuando se
expresa un gen, el ADN se transcribe en ARN, que se traduce a continuacin,
para producir protenas. Tres bases de nucletidos consecutivos forman un
codn especfico, especificar un aminocido particular o terminacin de la
cadena de aminocidos (codones de parada). El cdigo gentico se dice que
tiene redundancia, que simplemente significa que puede haber dos o ms
codones diferentes para el mismo aminocido. En los seres humanos, por
ejemplo, GGA y el cdigo de GGC para el cido glicina amino. Un gen es
simplemente la secuencia de ADN que representa una serie de codones que
especifican una protena particular. La variacin que se produce entre los
individuos en una poblacin es el resultado de mutaciones en genes
especficos.
Una mutacin altera la secuencia de bases de ADN, el cual, a su vez, altera el
ARN transcrito y crea un codn diferente. Algunas mutaciones son silenciosos,
en que si los resultados de mutacin en un cambio de base que conduce a un
codn para el mismo aminocido (es decir, GGA a GGC) como en la secuencia
de ADN original, no hay ningn cambio en la estructura de la protena o de la
funcin. Si los resultados de mutacin en un aminocido diferente o la creacin
de un codn de parada, sin embargo, el cambio en la estructura de la protena
y la funcin pueden ser perjudiciales. En cada locus del gen, una persona tiene
dos alelos, uno de cada padre. Un alelo se define como la secuencia de ADN en
la ubicacin de un gen dado en el cromosoma. Si una persona tiene dos alelos
idnticos, se dice que el individuo a tener un genotipo homocigtico. Si una
persona tiene dos alelos diferentes, se dice que el individuo para tener un
fenotipo heterocigtico. El fenotipo de cada individuo con respecto a un gen
especfico es la manifestacin fsica exterior de un determinado genotipo. Esa
manifestacin fsica exterior podra ser algo obvio en un individuo dado, como
el color de ojos, o puede que no sea evidente hasta que se le da un
medicamento en particular.
Las variaciones genticas en un gen dado pueden estar presentes en una
poblacin rara vez o en un nmero relativamente grande en una poblacin. Los
polimorfismos se definen como las variaciones genticas que ocurren a una
frecuencia de 1% o mayor en la poblacin (especies de inters). En los seres
humanos, muchos de los genes que codifican las enzimas del citocromo P450
son polimrficos (mutaciones especficas estn presentes en ms del 1% de la
poblacin), mientras que algunas enfermedades humanas hereditarias, como la
fibrosis qustica, son causadas por mutaciones raras que ocurren en menos de
1 % de la poblacin. Identificacin de la mutacin especfica puede ser
utilizada para proporcionar regmenes de tratamiento especficos y, en el caso
de los pacientes veterinarios, para guiar las decisiones de cra tambin.
Muchas enfermedades humanas comunes, tales como la diabetes mellitus o la
hipertensin, son polignicas, sin embargo, ms de un gen que contribuye a la
enfermedad. Para las enfermedades que son de naturaleza polignica, la
fisiopatologa de la enfermedad es compleja y especficos tratamientos
basados en mutaciones particulares son mucho ms difciles de resolver. Es

probable que muchas enfermedades importantes en la medicina veterinaria (es

decir, la displasia de cadera, la epilepsia, la mayora de los tipos de cncer) son
polignica tambin, por lo tanto, los genes vinculados a la susceptibilidad a la
enfermedad no se discuten en este artculo. Ms bien, este artculo se centra
en las variaciones genticas relacionadas con las respuestas a los agentes
farmacolgicos.
FARMACOGENTICA
La variacin gentica puede afectar a la farmacocintica (es decir, la absorcin
del frmaco, distribucin, metabolismo, excrecin) y la farmacodinmica (es
decir, la interaccin con receptores y transportadores de frmacos) de los
agentes farmacuticos. Actualmente, el mayor cuerpo de conocimientos con
respecto a la farmacogentica implica la variacin gentica en el metabolismo
de frmacos. En efecto, el concepto de la farmacogentica se origin en la
dcada de 1950 como resultado de la observacin de que la primaquina
antipaldico causado hemlisis en una subpoblacin de individuos [1]. Estos
individuos se encontr que han disminuido los niveles funcionales de la enzima
glucosa 6-fosfato deshidrogenasa en comparacin con la mayora de la
poblacin [1]. En ese momento, las tcnicas de biologa molecular an no se
haban descubierto, por lo que el campo de la farmacogentica se bas
inicialmente exclusivamente en observaciones fenotpicas (medicin de la
funcin de la enzima). El descubrimiento de la mutacin de un gen especfico
se producira unas dcadas ms tarde.
Con el rpido avance de las tcnicas moleculares, la investigacin
farmacogentica moderna es muy diferente de las observaciones fenotpicas
iniciales. En la actualidad, consiste en identificar el fenotipo y la variacin
gentica responsable de la misma. Los investigadores llevan a cabo bsquedas
sistemticas para identificar variaciones significativas funcionalmente en
secuencias de ADN en genes que afectan la disposicin del frmaco. En
muchos casos, la variacin gentica en un gen se identifica antes de que se
conoce la consecuencia fenotpica. La secuenciacin del genoma humano, y
ahora el genoma canino, debera acelerar el progreso de los descubrimientos
de farmacogentica, facilitando el objetivo final de la farmacogentica, que es
la individualizacin de la terapia con medicamentos.
Es importante tener en cuenta que la individualizacin de la terapia con
medicamentos abarca dos distintas pero igualmente importantes implicaciones
clnicas. En primer lugar es la capacidad de predecir aquellos pacientes en alto
riesgo para el desarrollo de la toxicidad del frmaco. Estos pacientes pueden
tener una mutacin en una enzima de metabolizacin de frmaco que resulta
en bajas tasas de aclaramiento para el frmaco. Para estos pacientes, una
dosis de frmaco inferior o frmaco alternativo deben administrarse. En
segundo lugar est la capacidad para predecir aquellos pacientes que tienen
ms probabilidades de beneficiarse de un medicamento en particular debido a
las interacciones receptor apropiado. Los pacientes con mutaciones en los
receptores de drogas pueden ser pobres respondedores a ciertos agentes

farmacuticos. En lugar de utilizar un enfoque de ensayo y error a la terapia de

drogas, un veterinario podra seleccionar el frmaco ms probable para
producir la respuesta teraputica deseada en un paciente en particular, la
disminucin de la cantidad de tiempo en el que el estado de enfermedad del
paciente est mal controlada.
Varios descubrimientos recientes en la farmacogentica veterinarios se
describen en este artculo, y se proporcionan ejemplos de las diferencias
basadas farmacogentica en la absorcin del frmaco, distribucin,
metabolismo, excrecin y las interacciones frmaco-receptor. Tambin se
presenta la funcin de estos descubrimientos en la medicina veterinaria clnica.
Hasta la fecha, la mayora de los descubrimientos farmacogenticos
clnicamente relevantes implican perros. Cuando tambin se incluye aplicable,
informacin acerca de otras especies.
FARMACOGENTICA DE ABSORCIN DE MEDICAMENTOS ORALES
Hasta hace poco, la biodisponibilidad sistmica de frmacos administrados por
va oral se ha considerado como una funcin de las caractersticas
fisicoqumicas del frmaco y el metabolismo heptico posterior. Se ha
demostrado recientemente un nmero de otros factores a tener un impacto en
la capacidad de un frmaco para ser absorbido en la circulacin sistmica
despus de la administracin oral. Fase intestinal que el metabolismo de
frmacos y extrusin frmaco activo por transportadores de salida estn ahora
considerado como uno de los determinantes ms importantes de la
biodisponibilidad del frmaco oral. En consecuencia, la variacin gentica en
las enzimas intestinales que metabolizan frmacos y transportadores de drogas
debera afectar dramticamente la absorcin del frmaco oral.
En las personas, CYP3A se expresa en niveles ms altos en la punta de
vellosidades enterocitos maduros que en los hepatocitos. Debido a que las
vellosidades intestinales comprenden un rea tan grande superficie, hay una
alta probabilidad de frmaco absorbido interactuar con la enzima CYP3A
intestinal, lo que facilita el metabolismo de primer paso considerable.
Variabilidad entre pacientes en los niveles de CYP3A intestinales se ha
estudiado en una muestra pequea de pacientes humanos. Se identificaron
variaciones once veces en el contenido de protena CYP3A y variaciones de seis
veces en la actividad enzimtica, lo que sugiere que existen polimorfismos de
CYP3A en la poblacin humana. Aunque el metabolismo intestinal del frmaco
tambin se piensa que es importante en los pacientes veterinarios,
relativamente poco se sabe con respecto a la variabilidad en la actividad de la
enzima.
Transportadores de frmacos tambin se sabe que juegan un papel importante
en la absorcin del frmaco. Muchos transportadores de frmacos se han
identificado en las personas, pero el transportador de frmaco ms
wellcharacterized es P-glicoprotena (P-gp), el producto de la MDR1 (tambin
conocida como la ABCB1) gen. El impacto potencial de la farmacogentica
transportador sobre la farmacocintica de drogas se ilustra dramticamente

por P-gp. P-gp es una protena transmembrana que fue descrita por primera
vez en las lneas celulares de tumores muy resistentes. Las clulas tumorales
que expresan P-gp mostraron resistencia cruzada a varios agentes
antineoplsicos (antraciclinas, alcaloides de la vinca, taxanos y otros). P-gp
desde entonces se ha demostrado que acta como una bomba dependiente de
ATP que exporta medicamentos a partir de clulas no neoplsicas, as. En los
tejidos de mamferos normales, la P-gp parece funcionar en una capacidad
protectora. P-gp se expresa en los canalculos biliares, las clulas epiteliales
tubulares renales, la placenta, clulas endoteliales capilares del cerebro, y en
la frontera luminal de las clulas epiteliales intestinales. En estos lugares,
bombas de P-gp seleccionan los medicamentos fuera del cuerpo (en la bilis,
orina, o la luz intestinal) o alejado de los sitios protegidos (por ejemplo, tejido
cerebral de un feto).
El importante papel que intestinal P-gp puede desempear en la determinacin
de la biodisponibilidad oral de la droga se ha demostrado en estudios con
roedores. En mdr1 (- / -) ratones knock-out, la biodisponibilidad oral de muchos
frmacos sustrato P-gp (vinblastina, paclitaxel, digoxina, loperamida, la
ivermectina, ciclosporina A, y otros) es sustancialmente mayor que en los
ratones de tipo salvaje. Del mismo modo, MDR1 polimorfismos en personas
han sido demostrado que el resultado en la biodisponibilidad oral alterada de
frmacos sustrato de la P-gp.
Los estudios han demostrado que la biodisponibilidad oral de digoxina, un
sustrato de P-gp, es mayor en los sujetos con el genotipo MDR1 3435TT en
comparacin con aquellos con el genotipo 3435CC MDR1. Del mismo modo, la
fenitona sustrato de P-gp se ha demostrado que tiene una biodisponibilidad
oral menor en los sujetos con el genotipo 3435CC MDR1.
P-gp ha sido bastante bien caracterizado en los perros. La distribucin en los
tejidos de la P-gp en los perros es similar a la de las personas, y se ha
demostrado que contribuyen a la resistencia a frmaco quimioteraputico in
vitro e in vivo. Aunque su papel en la determinacin de la biodisponibilidad del
frmaco oral no est bien caracterizado, existe alguna evidencia de que la P-gp
es importante. La biodisponibilidad del agente contra el cncer (y sustrato de
la P-gp) docetaxel se aument 17 veces cuando se coadministra con un
inhibidor de P-gp. Un polimorfismo del gen MDR1 se ha descrito tambin en los
perros, pero los resultados de los estudios que investigan el efecto de este
polimorfismo en la biodisponibilidad oral de frmacos an no estn disponibles.
El polimorfismo MDR1 en los perros consta de una mutacin por delecin de
cuatro pares de bases. Esta delecin resultados en un cambio del marco de
lectura que genera varios codones de parada prematuros. Debido a que la
sntesis de protenas se termina antes de que se sintetiza incluso 10% del
producto de la protena, los perros con dos alelos mutantes exhiben un fenotipo
nulo de P-gp, similar a MDR1 (- / -) Ratones knockout. Los perros afectados
incluyen muchas razas de pastoreo. Por ejemplo, ms o menos 75% de Collie
en los Estados Unidos, Francia, y Australia tienen al menos un alelo mutante.

Otros afectados razas de la reunin, aunque con menor frecuencia, incluyen

perros pastor ingleses viejos, pastores australianos, shelties, Pastor ingls,
Border collies, pastores alemanes, windhounds Silken, McNabs y lebreles de
pelo largo. Los estudios que investigan el efecto de la supresin mutacin
MDR1 en la biodisponibilidad del frmaco oral en pastoreo razas estn llevando
a cabo en el laboratorio del autor.
FARMACOGENTICA DE LA DISTRIBUCIN DE MEDICAMENTOS
La distribucin de medicamentos, su entrega de la circulacin sistmica a los
tejidos, pueden ser dramticamente afectados por la farmacogentica. El
transportador de drogas P-gp sirve como una barrera importante para la
distribucin de medicamentos de sustrato a los tejidos seleccionados. Por
ejemplo, P-gp es un componente de la barrera sangre-cerebro, la barrera
bloodtestes, y la placenta. Por lo tanto, la distribucin de los medicamentos
sustratos P-gp a estos tejidos es mucho mayor en los perros con la mutacin de
delecin MDR1. Perros homocigotos para la delecin (MDR1 [mutantes /
mutante]) experimentan efectos neurolgicos adversos despus de una dosis
nica de ivermectina (120 lg / kg). Heterocigota (MDR1 [wild-type/mutant]) o
perros de tipo salvaje homocigotos no son sensibles a la neurotoxicidad
ivermectina a la dosis 120-lg/kg, pero los animales heterocigotos puede
experimentar neurotoxicidad a dosis mayores de ivermectina 300 lg / kg, en
particular si dosis diarias se administran (es decir, los protocolos para el
tratamiento de la sarna). Perros homocigotos para el alelo normal MDR1
(normal / normal) pueden recibir 2,000 lg / kg en una dosis nica sin signos de
toxicidad y pueden recibir 600 lg / kg / d durante meses sin signos de toxicidad.
Collies afectados tambin parece haber una mayor susceptibilidad a los efectos
adversos neurolgicos de otras avermectinas, incluyendo milbemicina,
selamectina y moxidectina.
Curiosamente, un estudio retrospectivo realizado por un centro de control de
intoxicaciones veterinaria inform que Collies fueron excesivamente
representados en los casos caninos de la neurotoxicidad inducida por
loperamida. Muchos Collies muestran signos de toxicidad neurolgica despus
de la administracin de las dosis recomendadas de forma rutinaria de la
loperamida agente antidiarreico. La loperamida es un opioide que es
generalmente desprovisto de sistema nervioso central (SNC) la actividad, ya
que se excluye del cerebro por P-gp. Neurotoxicidad loperamida se inform
recientemente en un collie que haban recibido una dosis de rutina (0,14 mg /
kg administrado por va oral). El perro en este informe tena el genotipo MDR1
(mutante / mutante). Perros de tipo salvaje (normal / normal) homocigticos,
que no presentan signos neurolgicos despus de recibir dosis an ms altas
de loperamida, lo que indica que la P-gp juega un papel clave en la modulacin
de la distribucin de sustratos como loperamida al tejido cerebral canino. Hay
menos informacin disponible acerca de P-gp y la barrera hematoenceflica en
los gatos. El autor ha recibido informes de casos de toxicidad ivermectina en
los gatos despus de la dosis estndar, pero si la causa subyacente es el

resultado de una alteracin en la expresin o funcin de P-gp no se conoce

actualmente.
Distribucin de algunos frmacos a los testculos y el feto tambin puede estar
limitado por P-gp. En pacientes humanos, esto crea un problema para el
tratamiento de ciertas enfermedades. Por ejemplo, los testculos y el cerebro se
considera que son sitios de santuario para el VIH. Como inhibidores de la
proteasa del VIH-1 son sustratos de la P-gp, el virus puede permanecer viable
en estos sitios santuario, lo que dificulta el tratamiento eficaz. Del mismo
modo, las concentraciones teraputicas de ciertos agentes quimioteraputicos
pueden no ser alcanzables para el cncer testicular a causa de expulsin activa
por P-gp. El efecto de la placenta P-gp en la distribucin de medicamentos para
que el feto es un rea de investigacin activa en la medicina humana.
Comprender el papel de las hormonas relacionadas con el embarazo en la
regulacin de la expresin y la funcin P-gp es una posible clave en el
desarrollo de estrategias para ofrecer medicamentos a la madre con el riesgo
fetal mnimo.
FARMACOGENTICA DEL METABOLISMO DE LOS FRMACOS
Farmacogentica variacin puede afectar a la fase I y la actividad de la enzima
metablica fase II. Una mutacin en la enzima seudocolinesterasa sirve como
un ejemplo de cmo la variacin farmacogentica puede dar lugar a diferencias
dramticas en la respuesta al frmaco entre los pacientes. Los pacientes con
un genotipo normal pseudocolinesterasa metabolizan succinilcolina y
recuperarse de bloqueo neuromuscular rpidamente, mientras que aquellos
con el genotipo mutante se someten sostenida bloqueo neuromuscular que
puede dar lugar a apnea prolongada y la necesidad de ventilacin
mecnica. Un nmero de polimorfismos se han descrito en las enzimas del
citocromo P450 humano, con muchos de stos resulta en profundas variaciones
en la respuesta clnica. Por ejemplo, CYP2D6 es una ruta del citocromo P450
muy variable en las personas, con las personas que van de la actividad no
detectable (que se encuentra en el 6% -10% de los blancos) a'''' ultrarrpido
actividad (que se encuentra en 3% -10% de los europeos y 30% de una
poblacin negro) .El fenotipo ultrarrpido es atribuible a una duplicacin de
genes altamente inusual. Los frmacos que son sustratos para CY2D6 en las
personas incluyen los antagonistas de los receptores B (por ejemplo,
propranolol, timolol, metoprolol), antiarrtmicos (por ejemplo, quinidina,
flecainida), antidepresivos (por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, fluoxetina,
imipramina), neurolpticos, y ciertos opioides derivados. Dependiendo de
genotipo CYP2D6 del paciente, puede ser necesario disminuir la dosis tpica''''
de un frmaco sustrato (metabolizadores pobres requieren un dcimo de la
dosis estndar de la nortriptilina para evitar la toxicidad) o mayor
(metabolizadores ultrarrpidos requieren cinco veces la dosis estndar para
alcanzar concentraciones teraputicas).

Son relativamente pocos los polimorfismos de las enzimas que metabolizan

frmacos se han descrito en pacientes veterinarios, aunque es probable que
esto cambie, porque la investigacin en esta rea se encuentra actualmente en
curso. Sin embargo, la variacin en el metabolismo de algunos frmacos se ha
documentado en perros. CYP2B11 se ha demostrado que tiene al menos una
variacin de 14 veces en la actividad en los perros de raza mixta. Galgos han
demostrado tener actividad CYP2B11 particularmente baja, lo que resulta en
concentraciones en plasma sostenidos de propofol y la recuperacin retardada
en comparacin con los perros de raza mixta. La alteracin gentica especfica
responsable de la reduccin en CYP2B11 galgos en comparacin con otras
razas caninas no se ha determinado. Existe alguna evidencia para sugerir que
CYP2D15 tambin puede ser polimrfica en los perros. El frmaco antiinflamatorio no esteroide (AINE), celecoxib se metaboliza en gran medida por
CYP2D15. Liquidacin de celecoxib en Beagles es polimrfico, con
aproximadamente la mitad de la poblacin de ser metabolizadores rpidos y
siendo el resto etabolizers pobres. El celecoxib tiene un 1,5-a 2 horas de vida
media en metabolizadores extensos y una vida media de 5 horas en los
metabolizadores pobres. Una variante farmacogentica que ha sido
identificado en el gen canino CYP2D15, una delecin del exn 3, los resultados
en el metabolismo de celecoxib indetectable. La distribucin de frecuencias y
la raza de este polimorfismo todava no se han determinado. Es probable que
tenga importancia clnica para otros frmacos que son sustratos CYP2D15, sin
embargo, incluyendo dextrometorfano, imipramina, y otros.
Un nmero de otras mutaciones en las enzimas metabolizantes de frmacos se
han descrito en los animales, pero la relevancia clnica de estas mutaciones, en
su caso, sin embargo, tiene que ser determinado. Por ejemplo, 10% de beagles
en un estudio tenan deficiencia de CYP1A2 debido a una mutacin que result
en la terminacin prematura de la sntesis de protenas [30]. CYP1A2 no parece
ser responsable de metabolizar los frmacos utilizados clnicamente en
medicina veterinaria, pero CYP1A2 se estudia con frecuencia en las personas
con respecto a la susceptibilidad a ciertos tipos de cnceres. Un polimorfismo
CYP2E heptica felina ha sido identificado, pero la relevancia clnica de este
polimorfismo no se ha descrito. Del mismo modo, los polimorfismos se han
descrito en varias enzimas metabolizantes de frmacos en el ganado, pero
estos polimorfismos de nucletido nico se utilizan como marcadores
moleculares disponibles en el ganado para el anlisis de ligamiento, pruebas
de paternidad, y la distincin de las razas ms que para predecir la respuesta a
la terapia con medicamentos.
Con respecto a la fase II enzimas metablicas, un defecto panspecies en
uridina difosfato (UDP)-glucuronil transferasa existe en gatos. Aunque este no
es un verdadero ejemplo de la farmacogentica, que sirve como un ejemplo de
la variacin gentica entre las especies en lugar de dentro de una especie que
afecta significativamente la disposicin del frmaco. Los gatos tienen un
pseudogen en lugar de un gen lucuronyltransferase funcional, por lo tanto, el
paracetamol y otros frmacos no estn conjugados con glucurnido como lo
son en otras especies. Otra panspecies fase defecto metablico II se produce

en los perros. N-acetiltransferasa es la enzima responsable de sulfonamidas

que metabolizan, procainamida, hidralazina, y otros frmacos. Ambos genes Nacetiltransferasa estn ausentes en perros, aumenta el riesgo de reacciones de
hipersensibilidad y los efectos adversos de estos frmacos con respecto a otras
especies.
Existe una variacin farmacogentica cierto para la enzima tiopurina
metiltransferasa (TPMT). TPMT es una enzima de fase II, que es responsable de
metabolizar azatioprina y sus metabolitos activos a sus formas inactivas. Existe
una gama de nueve veces en la actividad de TMPT en los perros, y el nivel de
actividad de la enzima parece estar relacionada con la raza. Schnauzers
gigantes tenido actividad TPMT menor, mientras Alaskan Malamute tenan una
alta actividad TMPT. Disminucin de la actividad de TPMT se ha documentado
que se asocia con una mayor susceptibilidad a la supresin de la mdula sea
azathioprineinduced.

FARMACOGENTICA DE EXCRECIN MEDICAMENTOS:

Los frmacos se eliminan del cuerpo sin cambios o en forma de metabolitos. La
excrecin renal y la excrecin biliar son las vas ms importantes de la
eliminacin del frmaco, pero la excrecin pueden producirse por otras vas,
as. Como se seal anteriormente, P-gp se expresa en las clulas tubulares
renales y clulas canalicular biliar, lo que sugiere que puede jugar un papel en
la excrecin de frmacos. La administracin concomitante de un inhibidor de la
P-gp disminuye el aclaramiento biliar y renal de la doxorrubicina en ratas. En
un estudio separado, la excrecin biliar y renal de la digoxina y vincristina se
incrementaron en ratas despus del tratamiento con un inhibidor de P-gp. Se
necesita ms investigacin para definir el papel de la P-gp en la regulacin de
la excrecin renal y biliar drogas plenamente en pacientes veterinarios.
Alteracin de la excrecin biliar o renal puede desempear un papel en el
aumento de la sensibilidad aparente de cra de razas a los medicamentos
quimioteraputicos que son sustratos de la P-gp, sin embargo. Por ejemplo, un
collie con linfoma desarrollado mielosupresin y toxicidad gastrointestinal (GI),
despus de los tratamientos con vincristina o doxorubicina, incluso a dosis
bajos, pero tolerada ciclofosfamida en la dosis completa. El paciente fue
posteriormente genotipo y estaba decidido tener un alelo mutante MDR1 y un
alelo normal de MDR1. Es posible que la deficiencia de P-gp en este paciente
como resultado de la excrecin renal o biliar retardada y toxicidad
subsiguiente. Otros informes de la doxorrubicina severo o sensibilidad
vincristina en los collies y otras razas de pastoreo han aparecido en Internet de
los grupos de discusin veterinarios. La mutacin MDR1 puede ser una
explicacin razonable para esta predileccin raza evidente para
quimioteraputico (por ejemplo, alcaloides de la vinca, antraciclinas)
sensibilidad a los frmacos.

FARMACOGENTICA DE RECEPTORES DE MEDICAMENTOS

Una relativamente nueva e importante rea de investigacin farmacogentica
implica polimorfismos en genes que codifican los receptores de drogas y
protenas efectoras. En pacientes humanos, polimorfismos se han descrito en la
enzima convertidora de la angiotensina, receptores b2-adrenrgicos, los
receptores de la dopamina, el receptor de estrgeno, y otros. En estudios
funcionales in vitro sugieren que estos polimorfismos tienen un significado
funcional, pero los informes sobre los efectos clnicos no estn disponibles. Un
polimorfismo en el receptor de la dopamina D4 canino gen ha sido descrito,
pero sus implicaciones clnicas, si los hay, todava no se entienden.
FARMACOGENTICA Y REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Diferencias farmacogentica en las vas metablicas no slo pueden afectar
tipo A reacciones adversas a los medicamentos (es decir, previsible y
generalmente se correlaciona con la concentracin plasmtica del frmaco),
pero tambin puede afectar a las reacciones adversas de tipo B
(idiosincrsica). Toxicidad idiosincrsica a las sulfonamidas es similar en perros
y personas y se caracteriza por fiebre, artropata, discrasias sanguneas
(neutropenia, trombocitopenia o anemia hemoltica), hepatopata que consiste
en la colestasis o necrosis, erupciones cutneas, uvetis o queratoconjuntivitis
seca. En las personas, por acetilacin lenta NAT2 se ha demostrado que es un
factor de riesgo para las reacciones de hipersensibilidad de sulfonamida. Se ha
propuesto que la ruta metablica alternativa en estos individuos produce
metabolitos reactivos. Unin covalente de metabolitos reactivos de estos
frmacos a macromolculas celulares resultados en la citotoxicidad y la
respuesta inmune a neoantgenos. Las investigaciones en curso en un
laboratorio de farmacologa veterinaria (Departamento de Ciencias Mdicas de
la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Wisconsin-Madison,
Madison, Wisconsin, disponible en: atrepanier@svm.vetmed.wisc.edu) est
llevando a cabo para caracterizar los perros con una posible sulfonamida
idiosincrsico reacciones, utilizando varios mtodos, incluyendo ELISA para
anticuerpos anti-drogas, inmunotransferencia de anticuerpos dirigidos contra
las protenas del hgado, citometra de flujo de anticuerpos antiplaquetarios
dependientes de las drogas, as como en ensayos de citotoxicidad in vitro.
FARMACOGENTICA EN LA PRCTICA CLNICA
El inters cientfico en el campo de la farmacogentica humanos ha aumentado
cada ao en paralelo con el conocimiento del genoma humano. El inters en
este campo por los mdicos se ha quedado muy por detrs, sin embargo,
presumiblemente debido a que relativamente pocas consecuencias clnicas
significativas pueden ser correlacionadas con el gran nmero de mutaciones
farmacogenticos descritos en la literatura. Hay dos razones principales para
esta discrepancia. Hasta este punto, los polimorfismos descritos en pacientes
humanos han tenido bajas frecuencias allicas o la relevancia clnica de un
polimorfismo particular, no fue significativa. Por ejemplo, un polimorfismo
altamente clnicamente relevante en el gen TPMT humana ha sido descrita.

TMPT actividad metablica en los pacientes afectados es esencialmente

ausente, por lo que estos pacientes experimentan neutropenia grave despus
de una dosis de'''' normal de azatioprina. Debido a que este polimorfismo TPMT
afecta a aproximadamente el 0,3% de la poblacin blanca, pruebas de
farmacogentica no se realiza de forma rutinaria en la prctica clnica. Por el
contrario, la frecuencia allica de un polimorfismo gentico del gen MDR1
humano se ha demostrado que se asocia con niveles ms bajos de expresin
de P-gp en el duodeno y otros tejidos. Aunque la frecuencia allica de este
polimorfismo MDR1 en particular es relativamente alta (> 10%), no parecen
tener un impacto clnico importante y predecible sobre la disposicin de
frmacos. La mayora de investigaciones de farmacogentica en la medicina
humana no se ha extendido a la prctica mdica clnica.
Cuadro 1: sustratos de P-glicoprotena seleccionadas
AGENTES
CNCER

CONTRA

EL

AGENTES
ANTIMICROBIANOS

Diltiazema
Verapamila

La doxorrubicina

Erythromycina

Docetaxela

El ketoconazol

Vincristinea

Itraconazolea

LOS
INMUNOSUPRESORES

Vinblastinea

tetraciclina

Cyclosporinea

Etoposidea

Doxycycline

Tacrolimo

La mitoxantrona

Levofloxacin

DIVERSOS

actinomicina D

Sparfloxacin

La ivermectina

LAS
HORMONAS
ESTEROIDES
La aldosterona
Cortisola
Dexamethasonea
La metilprednisolona

talinolol

La amitriptilina
LOS OPIOIDES

terfenadina

La loperamida

ondansetrn

morfina

domperidona

MEDICAMENTOS
CARDACOS

fenotiazinas

Digoxina

vecuronio

En medicina veterinaria, sin embargo, un laboratorio veterinario

farmacogentica comercial (Laboratorio de Farmacologa Clnica
Veterinaria de la Universidad Estatal de Washington en Pullman,
Washington, disponible en www.vetmed.wsu.edu/ vcpl) es como un
genotipo MDR1 canina de los veterinarios, criadores de perros y dueos .
Razones importantes por las pruebas de farmacogentica comercial est
fcilmente disponible para los pacientes caninos y no para los pacientes
humanos se deben a que la mutacin MDR1 en perros tiene una alta
frecuencia allica (55% en Collies, 42% en Whippets de pelo largo, y
aproximadamente el 20% de los pastores australianos ) y debido a que
el polimorfismo es altamente predictivo de eventos farmacolgicos
adversos graves no slo para una clase de drogas, pero por varias clases
de frmacos. Una lista parcial de los medicamentos que son sustratos de
la P-gp se muestra en el Cuadro 1.
PERSPECTIVAS FUTURAS
El campo de la farmacogentica, en particular en la medicina
veterinaria, se encuentra todava en su infancia. Tenemos un arsenal
cada vez mayor de herramientas moleculares que se pueden utilizar
para expandir nuestro conocimiento de la farmacogentica, sin
embargo. Adems, con la reciente finalizacin del proyecto genoma
canino y el esclarecimiento permanente de sus datos, podemos conocer
pronto las secuencias de prcticamente todos los genes que codifican
las enzimas que metabolizan los frmacos, los transportistas de drogas,
receptores y otros objetivos de la droga. Con esta informacin, es
probable que d lugar a un enfoque de la farmacogenmica (genotipo a
fenotipo) el enfoque tradicional de la farmacogentica (fenotipo a
genotipo). En otras palabras, la variacin gentica identificada en un gen
especfico puede ser investigado para determinar si se altera la
respuesta
farmacolgica.
Aunque
el
objetivo
final
de
la
farmacogenmica modernas, la individualizacin de la terapia con
medicamentos, no se puede lograr por todos los medicamentos, sin
duda, tiene el potencial de aumentar la seguridad y eficacia de muchos
frmacos.