Urgencias Metabólicas Neonatales 2016

E 4-049-K-30
Urgencias metablicas neonatales

A. Brassier
La mayora de las enfermedades metablicas se debe a una deciencia enzimtica en alguna de las
numerosas vas metablicas derivadas de los carbohidratos, las protenas o los cidos grasos o del trco
intracelular. Una deciencia enzimtica implica la ausencia de una sustancia que se forma tras su intervencin y/o la acumulacin de un compuesto txico situado antes de dicha deciencia. Se maniesta
en cualquier momento de la vida, sobre todo en el perodo neonatal, pero tambin puede hacerlo en la
infancia o en la edad adulta si se trata de una deciencia enzimtica parcial. Cualquier rgano puede
resultar afectado, pero los que ms sufren son el sistema nervioso central, el hgado, el corazn y los
ri
nones. Los cuadros clnicos que se maniestan en edades precoces y que pueden recibir tratamiento son
el coma neonatal progresivo de las enfermedades por intoxicacin, la insuciencia hepatocelular de las
enfermedades por intoxicacin, la insuciencia multiorgnica, una miocardiopata y/o un trastorno del
ritmo cardaco y una hipoglucemia relacionados con defectos del uso de las grasas. Los otros cuadros clnicos clsicos de las enfermedades metablicas de presentacin neonatal son la acidosis metablica grave,
la encefalopata, en general toda afeccin de un rgano aislada o mltiple y, rara vez, las convulsiones.
Adems, hay que conocer las hipoglucemias neonatales, porque son de origen endocrino o metablico
y constituyen urgencias teraputicas. Es posible tratar un gran nmero de enfermedades metablicas.
La ausencia de tratamiento provoca secuelas muy graves o la muerte. El tratamiento es diettico, con
supresin del compuesto txico asociada a la recuperacin del anabolismo en las enfermedades por intoxicacin, el aporte de un cofactor que el paciente no puede sintetizar o que puede paliar la deciencia
sintomtica, una enzimoterapia que aporte la enzima ausente o evitar el ayuno y las circunstancias que
conducen a la descompensacin del paciente. Otras enfermedades metablicas no tienen tratamiento,
pero es indispensable llegar a su diagnstico preciso para poder emitir un consejo gentico y un diagnstico prenatal lo ms a menudo posible. En caso de muerte, es indispensable recoger muestras de plasma,
orina y tejidos para conseguir el diagnstico.
2016 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Metabolismo; Urgencia neonatal; Coma por intoxicacin; Insuciencia heptica;
Sndrome de Reye; Hipoglucemia; Miocardiopata; Lactato; Amoniemia; Dcit energtico;
Convulsiones neonatales
Plan
Introduccin
Enfermedades por intoxicacin

Presentacin clnica
Estudio metablico de un coma neonatal
Interpretacin del estudio metablico
Tratamiento de las enfermedades por intoxicacin proteica
Enfermedades por intoxicacin por carbohidratos: estudio
metablico y tratamiento
Consejo gentico
2
3
4
5
5
10
12
13
Anomalas de la sntesis y del catabolismo de molculas

complejas
Enfermedades lisosmicas
Enfermedades peroxismicas
Anomalas de la glucosilacin de las protenas
Sndrome de Smith-Lemli-Opitz
13
13
14
14
15
Volume 51 > n 1 > marzo 2016

http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(16)76564-4
16
16
Hipoglucemia
Criterios diagnsticos
Etiologas
17
17
17
Causas metablicas asociadas a algunos sntomas
17
8
8
Enfermedades energticas
Anomalas de la oxidacin de los cidos grasos
Rabdomilisis graves en las deciencias de LPIN1
Deciencias de piruvato carboxilasa, piruvato deshidrogenasa,
ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria mitocondrial
Glucogenosis y deciencias de la neoglucognesis
Consejo gentico
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Nuevas vas metablicas descritas en los recin nacidos

Deciencia de la sntesis de la creatina
Hipoglucorraquia por deciencia del transportador
de la glucosa de tipo 1
Anomala de los neurotransmisores
Aciduria mevalnica
Defecto de sntesis de las purinas y las pirimidinas
Defecto del metabolismo de los leucotrienos
Deciencia de la sntesis de serina
Deciencia de glutamina
Deciencias de la va de las pentosas-fosfatos con acumulacin
de polioles
9
9
10
16
16
16
16
16
16
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17
Introduccin
Las enfermedades hereditarias del metabolismo han venido
nos un lugar cada vez mayor en
ocupando en los ltimos 40 a
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patologa peditrica. Su nmero no ha dejado de aumentar a

medida que avanzan los conocimientos en biologa celular y las
tcnicas de investigacin [1, 2] .
Las enfermedades metablicas se deben a una deciencia enzimtica en una de las numerosas vas metablicas derivadas de los
carbohidratos, las protenas o los cidos grasos. Estas vas metablicas permiten la transformacin bioqumica de un compuesto en
otro y, por consiguiente, la degradacin y la sntesis de molculas
necesarias para el organismo. Una deciencia enzimtica implica
la ausencia de una sustancia que se forma tras su intervencin y/o
la acumulacin de un compuesto txico situado antes de dicha
deciencia enzimtica. Por lo tanto, una deciencia enzimtica
produce un trastorno celular por carencia de un compuesto y/o
toxicidad de compuestos que se acumulan.
Aunque estas enfermedades son muy numerosas (hay ms
de 500 deciencias enzimticas que afectan al metabolismo
intermedio o al metabolismo de los organelos y del trco intracelular) y explican la gran frecuencia acumulada (del orden de
1/5.000 nacimientos), la frecuencia individual es baja, para la
mayora de ellas inferior a 1/100.000 nacimientos. Se maniesta
en cualquier momento de la vida, sobre todo en el perodo neonatal, pero tambin puede hacerlo en la infancia o en la edad adulta
si se trata de una deciencia enzimtica parcial. La cantidad de
diagnsticos sigue siendo insuciente, en particular en patologa
del adulto, en la que las deciencias enzimticas parciales pueden
presentar cuadros clnicos muy variados, sobre todo manifestaciones digestivas, episodios psiquitricos o retraso mental.
Puede afectar a cualquier rgano, ya que cada clula tiene su
propio metabolismo, pero los cuadros clnicos principales en el
nen bsicamente al sistema nervioso central
perodo neonatal ata
(SNC) y a las funciones heptica y cardaca. Los cuadros clnicos
que se maniestan en edades precoces y que pueden recibir tratamiento son el coma neonatal progresivo de las enfermedades por
intoxicacin, la insuciencia hepatocelular de las enfermedades
por intoxicacin, la insuciencia multiorgnica, una miocardiopata y/o un trastorno del ritmo cardaco y una hipoglucemia
relacionados con defectos del uso de las grasas. Los otros cuadros
clnicos clsicos de las enfermedades metablicas de presentacin
neonatal son la acidosis metablica grave, la encefalopata, en
general toda afeccin de un rgano, aislada o mltiple, y, rara
vez, las convulsiones. Adems, hay que conocer las hipoglucemias neonatales, porque son de origen endocrino o metablico y
constituyen urgencias teraputicas.
El neonatlogo debe identicar estas enfermedades porque son
urgencias diagnsticas y muchas de ellas pueden tratarse. La
ausencia de tratamiento produce secuelas neurolgicas muy graves o el fallecimiento del paciente.
Punto importante
Conducta teraputica en caso de enfermedades
metablicas tratables
Tratamiento diettico con supresin de un compuesto
que el organismo no puede usar.
Aporte de un cofactor que no puede ser sintetizado o
que puede paliar la deciencia enzimtica.
Aporte calrico suciente para favorecer el anabolismo
en las enfermedades por intoxicacin.
Supresin del ayuno prolongado.
Vigilancia de las situaciones que conducen a la descompensacin del paciente (ebre, infeccin, anestesia
general, etc.).
Enzimoterapia sustitutiva que aporta la enzima ausente
(al contrario que en las otras situaciones, nunca se trata de
una urgencia teraputica).
Muchas de estas enfermedades no tienen tratamiento, pero es

indispensable llegar a su diagnstico preciso para poder emitir
un consejo gentico y un diagnstico prenatal lo ms a menudo

posible. En caso de muerte, es indispensable recoger muestras de
plasma, orina y tejidos para buscar el diagnstico.
Las enfermedades hereditarias del metabolismo son afecciones
genticas, principalmente de transmisin autosmica recesiva,
pero tambin recesiva o dominante ligada al X, autosmica
dominante o de transmisin mitocondrial. Pueden clasicarse
en tres grupos segn su mecanismo patgeno: enfermedades
por intoxicacin proteica o por carbohidratos, enfermedades
energticas y anomala de sntesis o de catabolismo de las
molculas complejas, incluidas las enfermedades lisosmicas,
las enfermedades peroxismicas, los trastornos congnitos de la
glucosilacin (CDG, congenital disorders of glycosylation) de las
protenas, los trastornos hereditarios de la sntesis endgena del
colesterol, etc. La comprensin de esta clasicacin esquemtica
contribuye al diagnstico ante la sospecha de una enfermedad
metablica.

Producen un coma neonatal despus de un intervalo libre y,
para algunos, una insuciencia hepatocelular.
Este grupo est constituido por los errores innatos del metabolismo intermedio, que provocan una intoxicacin aguda o
rpidamente progresiva y secundaria a la acumulacin de metabolitos txicos retenidos antes de un bloqueo enzimtico [3] .
Se trata de enfermedades de expresin posnatal (con excepno est protegido por la
cin de la galactosemia), ya que el ni
madre hasta el nacimiento gracias a la depuracin placentaria.
Las manifestaciones clnicas son posnatales y progresivas porque el metabolito necesita tiempo para acumularse e intoxicar
no.
al ni
El grupo incluye principalmente las deciencias enzimticas
que afectan a la va de degradacin de las protenas y la va de
degradacin de los carbohidratos.
Las deciencias enzimticas de la va de degradacin de las protenas [4] necesitan medidas teraputicas de urgencia.
Despus de ingerirse, las protenas se absorben en el tubo
digestivo como aminocidos y as pueden circular en la sangre.
Cada clula va a captar los aminocidos que necesita. La clula
vuelve a ensamblar los aminocidos para reconstituir sus propias protenas. Los aminocidos excedentes se tornan intiles y
son degradados en cidos orgnicos, indetectables en el plasma
o la orina de la persona sana. Esta degradacin puede efectuarse
gracias a las enzimas. Una deciencia enzimtica conduce a la
acumulacin de los aminocidos o los cidos orgnicos afectados por la enzima decitaria, o a un defecto de sntesis de otros
compuestos despus de la deciencia, con la consecuencia de
la acumulacin de sustancias txicas como el amonaco (NH3 ).
El nitrgeno est presente en todos los aminocidos y es liberado durante la degradacin de stos. El nitrgeno es incluido
en una molcula de amonio (NH4 + ). El NH4 + pasa a la sangre
para ser transportado hasta el hgado, donde son necesarias dos
molculas para formar una molcula de urea, que representa la
forma de excrecin urinaria del nitrgeno. As, el ciclo de la
urea es indispensable para la eliminacin del nitrgeno txico.
Una deciencia del ciclo de la urea produce una hiperamoniemia
grave. Los aminocidos provienen de las protenas alimentano,
rias (intoxicacin exgena) y del catabolismo propio del ni
particularmente intenso despus del nacimiento (intoxicacin
endgena).
Las enfermedades por intoxicacin ms frecuentes y que tienen
tratamiento son las aminoacidopatas, principalmente la leucinosis (intoxicacin aguda) y la fenilcetonuria (intoxicacin crnica),
las acidurias orgnicas con la acidemia metilmalnica, la acidemia propinica y la acidemia isovalrica (AIV), las deciencias del
ciclo de la urea y la tirosinemia de tipo I. En este grupo se incluyen
las anomalas del metabolismo y de la sntesis de los folatos y las
cobalaminas, la homocistinuria, la anomala del transporte de los
aminocidos neutros (intolerabilidad a las protenas dibsicas) y
las anomalas del metabolismo de la biotina, que tambin tienen
un tratamiento especco.
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Algunas enfermedades por intoxicacin no tienen tratamiento,

como la hiperglicinemia sin cetosis y la deciencia de sulto oxidasa (SO).
Las deciencias enzimticas de la va de degradacin de los carbohidratos (galactosemia, intolerabilidad hereditaria a la fructosa)
son intoxicaciones endgenas que afectan sobre todo al hgado y
cuyos sntomas desaparecen cuando el carbohidrato responsable
se retira de la alimentacin.
maple syrup urine disease), mientras que el olor a pies sudados orienta hacia una AIV o una aciduria glutrica de tipo II
(o deciencia mltiple de acil-coenzima A [CoA] deshidrogenasa). Es importante distinguir estos diagnsticos, ya que algunos
tratamientos son especcos (administracin de glicina para la
AIV, mezcla de aminocidos para la leucinosis, contraindicacin de los cidos grasos para la aciduria glutrica de tipo II,
cf infra).
Presentacin clnica
Tirosinemia de tipo I, galactosemia

e intolerabilidad hereditaria a la fructosa
Todas estas afecciones tratables tienen en comn manifestaciones clnicas que incluyen un intervalo libre entre el nacimiento
y la aparicin de las manifestaciones por intoxicacin aguda.
El intervalo libre previo a la aparicin de las primeras manifestaciones depende del tiempo necesario para la acumulacin
de los compuestos txicos, ya que la placenta ha efectuado la
depuracin durante el embarazo. Por lo tanto, estas enfermedades por intoxicacin no tienen una manifestacin prenatal. El
nacimiento es normal luego de un embarazo a trmino y sin
particularidad, con un recin nacido eutrco y una primera
exploracin fsica normal. Los rganos principalmente afectados por la intoxicacin son el SNC en las deciencias de la
va de los aminocidos, con la posibilidad de observar despus del coma neonatal secuelas neurolgicas graves que revelan
la mayora de estas deciencias, y el hgado en las deciencias del metabolismo de los carbohidratos y la tirosinemia de
tipo I.
Leucinosis, acidurias orgnicas y defectos

del ciclo de la urea de presentacin neonatal
En la gran mayora de los casos, se presentan como una intoxicacin aguda con coma.
Las manifestaciones neurolgicas se expresan por un trastorno
de la conciencia de aparicin progresiva, siempre despus de un
intervalo libre con una exploracin neurolgica normal, rechazo
no cada vez ms somnoliento que, en ausena beber, un ni
cia de tratamiento, avanza de forma progresiva hacia un coma
profundo. Este coma es distinto a los dems tipos, ya que, a
no se manpesar del trastorno profundo de la conciencia, el ni
tiene hiperestimulable y la hipotona central marcada contrasta
con una hipertona perifrica. La mnima estimulacin de las
no produce sacudidas o clonas de los cuaextremidades del ni
tro miembros y movimientos especcos de pedaleo y boxeo.
Los miembros pueden quedar suspendidos sobre el plano de la
cama. Durante las estimulaciones tambin puede aparecer una
hipertona generalizada con episodios de opisttonos. La hipertona perifrica, asociada a trastornos de la conciencia, y una
hipotona axial marcada (de instauracin progresiva) deben hacer
sospechar de inmediato una enfermedad por intoxicacin proteica e instaurar a tiempo un tratamiento diettico dirigido a
detener el proceso por intoxicacin. En las acidurias orgnica,
na de deshidratacin por
esta semiologa neurolgica se acompa
el rechazo a beber y por hiperosmolaridad (deshidratacin intracelular) y, a veces, de vmitos e intolerabilidad digestiva. En el
caso de los trastornos profundos, se presenta a los 2-15 das de
vida y la manifestacin ms precoz son los defectos del ciclo
de la urea. Sin embargo, una deciencia parcial puede revelarse a cualquier edad por cualquier manifestacin neurolgica
y/o heptica (retraso mental, acceso de somnolencia, sndrome
de Reye), digestiva (vmitos) o psiquitrica (trastornos de la
conducta), de un modo crnico o mediante accesos agudos
recurrentes. La expresin clnica de estas deciencias parciales
depende entonces de otros factores (catabolismo que induce
una protelisis, cambio de alimentacin con aporte excesivo de
protenas).
Esta descripcin clnica certica una enfermedad por intoxicacin aguda que constituye una urgencia teraputica. El
tratamiento es casi idntico al de todas las enfermedades por
intoxicacin. Sin embargo, algunos signos clnicos y sobre todo
biolgicos pueden orientar hacia una etiologa precisa. As, la
orina con olor a jarabe de arce o a curry orienta hacia una leucinosis, enfermedad de orina con olor a jarabe de arce (MSUD,
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La mayora de las veces se maniestan por una insuciencia

hepatocelular.
La lesin heptica se expresa por una insuciencia heptica
progresiva, en ocasiones precedida por colestasis e intolerabilidad digestiva con vmitos, diarrea y deshidratacin. Comienza
entre los primeros 7 das y el segundo mes de vida, pero rara vez
antes de la primera semana. La insuciencia heptica de la tirona de una tubulopata que puede ser
sinemia de tipo I se acompa
la primera manifestacin. La intolerabilidad hereditaria a la fructosa y la galactosemia tambin pueden asociarse a una tubulopata
proximal o presentarse con hipoglucemias.
Fenilcetonuria
Al contrario que las enfermedades antes citadas por intoxicacin proteica, la fenilcetonuria no se expresa mediante un coma.
Se trata de una intoxicacin crnica sin riesgo de descompensacin aguda. La fenilcetonuria por deciencia de fenilalanina
hidroxilasa, enzima implicada en la degradacin de la fenilalanina, produce en ausencia de tratamiento un retraso psicomotor
no de vida. Ha sido objeto
que se detecta despus del primer a
de una deteccin sistemtica debido a su frecuencia (en Francia,
nos por a
no) y a la posibilidad de ser tratada.
por ejemplo, 60 ni
No hay un episodio de intoxicacin aguda neonatal como en las
otras aminoacidopatas, lo que retrasa el diagnstico en ausencia de deteccin sistemtica. Debido al riesgo de retraso mental a
largo plazo, existe una urgencia en normalizar la concentracin de
fenilalanina. Las madres fenilcetonricas tienen hijos expuestos a
un riesgo considerable de embriofetopata si no siguen un rgimen
estricto con baja cantidad de fenilalanina antes de la concepcin y
durante el embarazo: retraso de crecimiento intrauterino (RCIU),
microcefalia, malformaciones cardacas y retraso mental. Este trastorno puede afectar a todas las mujeres fenilcetonricas en edad
de procrear.
Homocistinuria y anomalas de los folatos

y las cobalaminas
Las deciencias de cobalaminas suelen revelarse en perodo
neonatal. La presentacin clnica es hematolgica (anemia macroctica megaloblstica), neurolgica y digestiva (diarrea con atroa
de la mucosa digestiva). As, ante una anemia macroctica arregenerativa deben buscarse, adems de una citopata mitocondrial
y una anemia sensible a la tiamina (cf infra), una anomala de la sntesis o del metabolismo de los folatos y/o de
las cobalaminas (vitamina B12 ), en particular las deciencias
de metionina sintetasa, dihidrofolato reductasa, metilcobalamina y adenosilcobalamina (coenzima de la metilmalonil-CoA
mutasa implicada en la acidemia metilmalnica). Un hematoma subdural o una hidrocefalia asociados a una anemia
macroctica tambin debe hacer pensar en una deciencia de
cobalaminas.
El diagnstico de la homocistinuria en perodo neonatal es
mucho ms raro. Siempre debe sospecharse en caso de morfotipo marfanoide, ectopia del cristalino, miopa grave no familiar,
deformacin del esqueleto y accidentes vasculares trombticos,
sobre todo en la medida en que el rgimen diettico previene los
accidentes vasculares si la concentracin plasmtica de homocistena total es inferior a 50 mol/l. El cuadro neurolgico puede
complicarse con trombosis vasculares precoces debidas a la homocistinuria y con una retinitis pigmentaria.
Intolerabilidad a las protenas dibsicas

La intolerabilidad a las protenas dibsicas no suele manifestarse en el perodo neonatal. Aunque es una enfermedad poco
comn, es probable que algunas veces pase inadvertida debido
nos de vida la semiologa casi siempre
a que en los primeros a
es incompleta, y el diagnstico de laboratorio, difcil. Es producto de un defecto de transporte intestinal de los aminocidos
dibsicos (lisina, arginina y ornitina) y de un defecto de reabsorcin de estos aminocidos por el tbulo renal. La semiologa
clnica de la intolerabilidad a las protenas dibsicas puede ser
metablica, con trastornos neurolgicos por la hiperamoniemia,
inmunohematolgicas con mayor sensibilidad a las infecciones y
hepatoesplenomegalia, o visceral, con diarrea crnica o neumopata intersticial grave. Las manifestaciones hemticas consisten en
una anemia arregenerativa, casi siempre asociada a neutropenia
y trombocitopenia. En la anamnesis deben buscarse una aversin
nos de mayor
a las protenas o trastornos alimentarios en los ni
edad.
Deciencia mltiple de carboxilasa (biotinidasa

y holocarboxilasa sintetasa)
Es muy importante conocer estas anomalas del metabolismo de
la biotina (vitamina B8 o vitamina H) porque son perfectamente
tratables con biotina. La deciencia de holocarboxilasa sintetasa
(HCS) suele expresarse de forma precoz en el perodo neonatal
mediante coma con convulsiones, manifestaciones digestivas y
disnea de Kssmaul. Las formas tardas de deciencia de HCS se
asemejan a la deciencia de biotinidasa, que en general se presenta
no con signos neurolgide forma ms tarda en el lactante o el ni
cos (hipotona, convulsiones), lesiones cutneas bastante tpicas
(alopecia, exantema, lesiones eccematiformes perioriciales, queratoconjuntivitis). En caso de diagnstico tardo, en general se
observa retraso psicomotor y a veces sordera central y atroa
ptica.
En las pruebas de laboratorio se detecta cetoacidosis e hiperlactatemia. La cromatografa de los cidos orgnicos (CAO)
urinarios orienta el diagnstico (lactaturia, cetonuria considerable, cido 3-OH-isovalrico, 3-metilcrotonilglicina, metilcitrato
y 3-OH-propionato). El diagnstico se conrma mediante la
determinacin enzimtica de biotinidasa y HCS y por biologa
molecular.
El tratamiento consiste en biotina de por vida (5-10 mg/da en
el dcit de biotinidasa y 20-40 mg/da en el de HCS).
Convulsiones neonatales y enfermedades

metablicas dependientes de vitaminas
Las convulsiones neonatales de origen metablico son infrecuentes, salvo las sensibles a la vitamina B6 (piridoxina), las
dependientes del piridoxal fosfato, las tratables con biotina
(B8 ) en el contexto de una deciencia mltiple de carboxilasa, algunas enfermedades peroxismicas y dos afecciones
por intoxicacin: la hiperglicinemia sin cetosis y el dcit de
SO, que no tienen tratamiento. La epilepsia es bsicamente
mioclnica en la hiperglicinemia sin cetosis y polimorfa en
el dcit de SO. Estas patologas deben formar parte (con
las convulsiones dependientes de la piridoxina) del diagnstico diferencial de las epilepsias refractarias de comienzo precoz
(antes de los 12 meses). El trazado electroencefalogrco, conocido como peridico, es tpico con intervalos de actividad
paroxstica explosiva, en contraste con fases de aplanamiento
considerable del trazado (supresin de descargas). Una hiperglicinemia demostrada mediante la cromatografa de los aminocidos
(CAA) plasmticos, asociada a una concentracin elevada de
glicina en el lquido cefalorraqudeo (LCR) y una relacin
LCR/plasma superior a 0,04, orienta hacia una hiperglicinemia sin
cetosis.
Estudio metablico de un coma neonatal

El diagnstico de las enfermedades por intoxicacin proteica se
establece al demostrar compuestos acumulados antes de la deciencia enzimtica [5] .
Cuadro 1.
Evaluacin biolgica simple de un coma neonatal por intoxicacin.
Leucinosis
Muestra fra: NH3 , lactato, pH, HCO3 , cetonas

Olor de la orina: jarabe de arce
Prueba de la DNPH
Diagnstico: CAA plasmtica
Ciclo de la urea
NH3 aumenta cada hora

Alcalosis respiratoria
Lactato, cetonas: normal
Diagnstico: CAA plasmtica, oroticosuria
Acidurias orgnicas
Acidosis metablica
Hiato aninico positivo
NH3 aumentado
Lactato aumentado
Cetonas (prueba muy positiva)
Aciduria isovalrica: olor a pies sudados
Diagnstico: CAO urinaria
NH3 : amonaco; pH: potencial hidrgeno; HCO3 : bicarbonato; CAA: cromatografa de los aminocidos; CAO: cromatografa de los cidos orgnicos; DNPH:
dinitrofenilhidralazina.
Cuando la deciencia es citoslica, la CAA plasmtica revela la

acumulacin de uno o ms aminocidos dependientes de la va
metablica deciente. Si la deciencia se sita ms lejos en la va
metablica, no se verica la acumulacin de uno o ms aminocidos en el plasma, sino la acumulacin anormal de compuestos
derivados de este metabolismo, los cidos orgnicos, eliminados
con la orina (CAO).
Adems de la CAA plasmtica y la CAO urinaria, la valoracin incluye estudios que permiten orientar el diagnstico:
ionograma sanguneo en busca de una acidosis metablica (inducida por la acumulacin de compuestos cidos) y clculo del hiato
aninico, bsqueda de cuerpos cetnicos en la orina (tiras reactivas de tipo Keto-Diabur Test), determinacin de la amoniemia
(extraccin ideal sin torniquete, de fcil obtencin, transporte
rpido en hielo), punto redox (lactato, piruvato, cuerpos cetnicos), hepatograma (alanina y aspartato aminotransferasas, ndice
de protrombina [IP], tiempo de tromboplastina parcial activada,
bringeno, factores de la coagulacin, bilirrubina), oroticosuria,
determinacin de la carnitina plasmtica, la homocistena plasmtica y la CAA urinaria en caso precisos.
En caso de acidosis, el ionograma sanguneo revela un hiato
aninico debido a la acumulacin de un cido orgnico. El hiato
aninico corresponde a la diferencia entre la suma de los aniones (cloro en mmol/l, bicarbonatos en mmol/l, protenas en g/l
dividido por 4,5) y la suma de los cationes (sodio en mmol/l,
potasio en mmol/l y calcio en mmol/l). El hiato aninico existe
si la diferencia entre aniones y cationes es superior a 15. Por lo
na de hipocloremia (el
general, la acidosis metablica se acompa
cloro sanguneo disminuye para compensar la acumulacin de un
anin).
Pruebas de laboratorio simples permiten orientarse hacia
un tipo de enfermedad por intoxicacin: hemograma completo/plaquetas, ionograma sanguneo, cuerpos cetnicos urinarios, potencial hidrgeno (pH) sanguneo, hiperamoniemia,
lactato sanguneo, hepatograma con IP y factor V, glucemia,
creatina cinasa (CK) (Cuadro 1). Estas pruebas simples deben
poder efectuarse en cualquier momento del da en todos los
hospitales.
Ante la sospecha de leucinosis, si est disponible puede efectuarse la prueba de dinitrofenilhidrazina (DNPH). Permite detectar
los cetocidos producidos por la degradacin de los aminocidos ramicados (leucina, valina, isoleucina). Es necesario poner
na cantidad de orina del paciente en un
en contacto una peque
tubo con la misma cantidad de DNPH. Si no produce ninguna
reaccin (el color de la orina no se modica), se habla de prueba
negativa. Cuando de inmediato se forma un precipitado turbio
blanquecino que puede virar al amarillo uorescente, se habla de
prueba positiva que indica una concentracin de leucina elevada,
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superior a 15 mg/100 ml en la sangre. Sin embargo, existen falsos

positivos y falsos negativos (producto perimido, prueba mal realizada) de interpretacin subjetiva. El diagnstico de leucinosis se
conrma con una CAA plasmtica.
Punto importante
Obtencin de muestras en caso de coma neonatal
Para obtener muestras de buena calidad es necesario
disponer de un catter venoso perifrico. El reujo sanguneo en el momento de la extraccin debe obtenerse de
forma natural, sin torniquete.
Lactato, piruvato y cuerpos cetnicos (punto redox):
0,5 ml de sangre en contacto con 1 ml de cido perclrico al 10% en un tubo seco; la mezcla genera de forma
instantnea un precipitado pardo. Los cidos grasos libres
se obtienen en un tubo con heparina de litio.
Hiperamoniemia: tubo de tapn verde con heparina de
litio. Esta prueba siempre se solicita de urgencia.
Lactacidemia de urgencia: realizada fuera de un punto
redox con un microtubo de tapn gris.
Todas estas muestras deben colocarse de inmediato en
hielo y transportarse lo antes posible hacia los diversos
laboratorios. Si los laboratorios estn cerrados, el tubo de
los cidos grasos libres (tubo verde) es centrifugado en el
servicio, se recupera el plasma y se congela a 20 C. El
tubo de los cuerpos cetnicos, lactato y piruvato (tubo
seco que contiene el precipitado parduzco) es directamente congelado a 20 C.
CAA, CAO (cf infra).
Interpretacin del estudio metablico

Cuadro clnico por intoxicacin proteica
con coma neonatal
Una hiperamoniemia mayor sin acidosis metablica ni hiperlactatemia orienta hacia una anomala del ciclo de la urea. A
menudo se observa una alcalosis respiratoria. Con frecuencia se
asocian una insuciencia heptica y una citlisis heptica. La
hiperamoniemia se agrava cada hora. La CAA plasmtica y la oroticosuria detectada de forma semicuantitativa orientan despus el
diagnstico enzimtico.
Una acidosis metablica con hiato aninico aumentado
e hiperamoniemia (moderada, pero en ocasiones elevada al
punto de imitar una deciencia del ciclo de la urea) con
cetosis y, en ocasiones, una acidosis lctica orientan hacia
una aciduria orgnica. Puede observarse citlisis heptica y,
rara vez, insuciencia heptica. Con frecuencia se detecta
leucopenia, a veces trombocitopenia e incluso pancitopenia
(toxicidad medular de los cidos orgnicos acumulados). La
CAO urinaria orienta el diagnstico preciso al demostrar cidos
orgnicos anormalmente elevados: cido metilmalnico, cido 3hidroxibutrico, cido 3-hidroxipropinico y cido metilctrico
para la acidemia metilmalnica; 3-hidroxipropionato, propionilglicina, triglicina y metilcitrato para la acidemia propinica;
isovalerilglicina y cido 3-hidroxi-isovalrico para la AIV. La
CAA revela una hiperglicinemia, mientras que los aminocidos
de los cuales derivan los cidos orgnicos (valina, isoleucina,
metionina y treonina) son normales. La deciencia mltiple
de carboxilasa es un diagnstico diferencial: las pruebas de
laboratorio demuestran cetoacidosis e hiperlactatemia. La CAO
urinaria orienta el diagnstico: lactaturia, cetonuria considerable, cido 3-OH-isovalrico, 3-metilcrotonilglicina, metilcitrato
y 3-OH-propionato.
EMC - Pediatra
Una evaluacin bioqumica normal (sin acidosis ni alcalosis

con amoniemia normal o moderadamente aumentada, cetonuria negativa o dbilmente positiva y una prueba de DNPH
positiva) orienta hacia una leucinosis. sta corresponde a una
deciencia enzimtica en la va de degradacin de la leucina,
la valina y la isoleucina. La leucina es neurotxica, al contrario que la valina y la isoleucina. La CAA plasmtica gua el
diagnstico al revelar una concentracin plasmtica anormalmente elevada de leucina, valina, isoleucina y aloisoleucina. No se
observa acidosis metablica porque la leucina es un aminocido
neutro.
Cuadro clnico de intoxicacin proteica

sin coma neonatal
Una anemia macroctica y un cuadro digestivo con diarrea y
retraso ponderoestatural en el lactante orientan hacia una anomala de las cobalaminas. La CAA plasmtica revela un aumento
de homocistena, y la CAO urinaria, un aumento del cido metilmalnico.
Una hiperamoniemia con hiperoroticosuria (defecto secundario del ciclo de la urea) y disminucin de las concentraciones de
arginina, lisina y ornitina en el plasma es indicio de intolerabilidad a las protenas dibsicas. La hipoaminoacidemia contrasta
con un aumento de estos aminocidos en la orina (CAA urinaria). La hiperamoniemia explica los posibles trastornos de la
conciencia.
La insuciencia heptica induce a buscar succinilacetona,
fumaril-acetoacetato y cido -aminolevulnico en la orina para
el diagnstico de una tirosinemia de tipo I. Una elevacin de la
-fetoprotena es constante en la fase aguda (cuidado con la interpretacin, puesto que las normas dieren en funcin de la edad),
y la CAA plasmtica demuestra una elevacin de la tirosina y la
metionina (marcadores de insuciencia heptica pero inespeccas de la tirosinemia de tipo I). Estas pruebas deben solicitarse
con extrema urgencia, porque, en caso de tirosinemia de tipo I,
debe administrarse lo antes posible un tratamiento especco con
2-(2-nitro-4-triuoro-metilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona (nitisinona [NTBC]). Una insuciencia heptica debe hacer buscar
una tirosinemia, pero tambin una intoxicacin por azcares (galactosemia, intolerabilidad hereditaria a la fructosa,
cf infra).
Una hiperfenilalaninemia descubierta gracias a la deteccin
sistemtica obliga a buscar una deciencia de cofactores de la fenilalanina hidroxilasa (tetrahidrobiopterina-BH4) que actan en el
metabolismo de la fenilalanina y tambin en la sntesis de neurotransmisores (dopamina y serotonina).
Aunque el estudio metablico orienta fcilmente el diagnstico, ste debe conrmarse con la determinacin de la enzima
incriminada en los linfocitos o los broblastos. En algunos casos,
el diagnstico se conrma de forma directa por biologa molecular
(por ejemplo, en los dcits de ornitina transcarbamilasa [OTC],
puesto que la determinacin enzimtica necesitara una biopsia
de hgado o intestino, que no se efectan como primera eleccin
por ser tcnicas invasivas).
Tratamiento de las enfermedades

por intoxicacin proteica
El tratamiento de las enfermedades por intoxicacin aguda es
una urgencia teraputica.
Principios
Supresin de las protenas
En las enfermedades por intoxicacin proteica es necesario
interrumpir el aporte de los aminocidos implicados en la va
metablica deciente, es decir, el aporte de protenas.
Bloqueo del catabolismo
El tratamiento esencial consiste en la reanudacin del anabolismo mediante un aporte considerable de energa en forma de
carbohidratos y cidos grasos. En este sentido, el recin nacido se
Punto importante
Tcnicas de obtencin de muestras
Las CAA sanguneas pueden obtenerse por micromtodo (sin necesidad de extraccin de sangre venosa), en un
microtubo que contiene heparina de litio (tubo con tapn
verde) o incluso en papel secante (tipo Guthrie: rellenar
con sangre tres crculos de papel secante).
Para las CAO urinarias se enva al laboratorio una parte
de la muestra de orina, anotando con precisin el volumen
total de orina y la duracin de la recogida de la muestra.
La orina y la sangre se envan lo antes posible al laboratorio en un recipiente con hielo. Si el laboratorio est cerrado
(n de semana o noche), deben congelarse el plasma (previa centrifugacin) y la orina a 20 C y despus enviarlos
en hielo seco en cuanto sea posible.
El estudio metablico permite el diagnstico cuando se
realiza durante el coma, ya que en este momento el dcit
enzimtico es completo.
El estudio metablico (CAA sangunea, CAO urinaria)
puede ser normal en estado basal y esto no descarta
una enfermedad metablica de presentacin tarda. Hay
que repetirlo, sobre todo en perodo de descompensacin
(plasma y orina congelados a 20 C).
encuentra en situacin de catabolismo porque deja de depender

de la depuracin placentaria, por la supresin de los aportes alimentarios debido al coma neurolgico y por una perfusin que
a menudo es demasiado insuciente en energa (caloras). La reanudacin del anabolismo es el medio privilegiado para depurar
los aminocidos acumulados en la leucinosis o en la fenilcetonuria porque se vuelven a usar para sintetizar protenas, siempre
nada una mezcla de aminocidos desprovista de los amique se a
nocidos precursores (es decir, sin leucina, valina e isoleucina
en la leucinosis y sin fenilalanina en la fenilcetonuria). En las
otras enfermedades por intoxicacin, la reanudacin del anabolismo marca el nal de la produccin endgena del txico (por
el catabolismo proteico, es decir, la liberacin de las protenas
por los msculos) que a menudo perdura bastante tiempo despus de la supresin del aporte exgeno de las protenas de la
alimentacin. Si la tolerabilidad digestiva y el estado neurolgico del paciente lo permiten, se preere la va enteral, a travs
de una nutricin enteral de ujo continuo (NEFC) isocalrica
(1 kcal = 1 ml), ya que a volumen idntico es ms energtica. La
va digestiva se empieza a usar de forma progresiva. La insulina a bajas dosis puede ser til por sus propiedades anabolizantes.
Hidratacin
Los recin nacidos con signos de enfermedad por intoxicacin suelen estar deshidratados, hipovolmicos y en estado
de insuciencia renal funcional debido al rechazo a la alimentacin por los trastornos neurolgicos, a la polipnea por
acidosis y al aumento de las prdidas renales en algunas
situaciones.
La rehidratacin es una de las etapas fundamentales del
tratamiento. Adems, las situaciones de cetoacidosis (acidurias
orgnicas) son a menudo responsables de deshidratacin intracelular. En este caso, una rehidratacin demasiado agresiva o con
soluciones hipotnicas y una alcalinizacin intempestiva podran
provocar o agravar un edema cerebral preexistente. Por consiguiente, la rehidratacin debe planicarse para 48-72 horas sin
superar 150 ml/kg por da en el recin nacido y 3 l/m2 /24 horas en
no de mayor edad (enteral y parenteral). El lquido de perel ni
fusin debe ser lo ms isotnico posible, con una concentracin
de sodio superior a 70 mmol/l de ion sodio. Los otros electrolitos deben ajustarse al ionograma plasmtico. Debe aumentarse
Cuadro 2.
Ejemplo de rehidratacin.
Nutricin enteral de
ujo continuo (ml/h)
Nutricin
parenteral (ml/h)
110 = x ml/h
5 = x1
17 = x2
120
15
125
10
12
130
12
10
140
15
Aporte energtico
(kcal/kg)
de forma progresiva la NEFC para conservar la va digestiva y,

al mismo tiempo, reducir la va parenteral. En el Cuadro 2 se
da un ejemplo: deben tenerse en cuenta los aportes enterales y
parenterales.
Correccin de la acidosis
Hay que mantener la acidosis en la medida de lo posible, sin
corregirla de forma intempestiva con bolos de carbonato de calcio.
nalar que la toxicidad del amonio es menor en
Es importante se
medio cido porque impide su disociacin en NH4 + .
Lucha contra la infeccin
Es una prioridad en los recin nacidos fragilizados por su
degradacin clnica y por las numerosas puertas de entrada iatrognicas, ya que el catabolismo inducido por las infecciones puede
ser una de las causas principales de fracaso del tratamiento. Lo
mismo puede decirse de cualquier agresin innecesaria. Cabe
se
nalar la frecuencia de las infecciones micticas favorecidas por la
acidosis.
Tratamientos medicamentosos
En caso de hiperamoniemia se prescriben benzoato de sodio y/o
fenilbutirato de sodio para la depuracin del amonio y L-carnitina
para la depuracin en forma de acilcarnitinas de los compuestos
txicos de las acidurias orgnicas.
El N-carbamilglutamato se prescribe en la deciencia de Nacetilglutamato sintetasa (NAGS). Estimula la carbamil-fosfato
sintetasa (CPS) y normaliza el ciclo de la urea. Tambin puede
corregir la hiperamoniemia de las acidurias orgnicas debidas a
una deciencia secundaria del ciclo de la urea por el bloqueo de
la NAGS.
El clorhidrato de arginina es un tratamiento sustitutivo que se
prescribe la mayora de las veces en las deciencias del ciclo de la
urea, salvo en las deciencias de arginasa.
La citrulina es un tratamiento sustitutivo que se prescribe en las
deciencias de OTC y de CPS.
Tambin se prescriben cofactores segn la supuesta deciencia
en las infrecuentes formas sensibles a las vitaminas: la vitamina B8
para las acidurias propinicas y la vitamina B12 para las acidurias
metilmalnicas.
Mezclas de aminocidos desprovistos de los precursores (leucina, valina, isoleucina) se prescriben por va oral o intravenosa
continua en la leucinosis, a efectos de favorecer la sntesis proteica
(y hacer bajas las concentraciones de leucina demasiado elevadas).
Tambin se prescriben cpsulas de valina y de isoleucina para favorecer la sntesis proteica cuando las concentraciones de estos dos
aminocidos son bajas (< 2 mg/dl).
La L-glicina por va intravenosa continua o por va oral es un
medio muy ecaz de depuracin del cido isovalrico, debido a su
gran anidad por la isovaleril-CoA. La isovalerilglicina as formada
es excretada de forma masiva con la orina.
El NTBC, inhibidor de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa
que se administra por va oral en caso de tirosinemia de tipo I,
ha sustituido al trasplante heptico desde la dcada de 2000 y ha
modicado el pronstico de esta enfermedad. El objetivo es inhibir la va metablica de la tirosina a nivel de la tirosina hidroxilasa,
es decir, antes de la deciencia de fumaril-acetoacetasa, con el n
de disminuir la toxicidad heptica y renal de los metabolitos producidos. Constituye el tratamiento curativo de las tirosinemias de
tipo I.
EMC - Pediatra
Depuracin extrarrenal
Debe considerarse si la situacin clnica y metablica no mejora
en las horas siguientes al comienzo del tratamiento nutricional y
medicamentoso, es decir, si la hiperamoniemia se mantiene por
encima de 300 mol/l (aciduria orgnica o deciencia del ciclo de
la urea) o si la concentracin de leucina es superior a 1.500 mol/l
o 20 mg/dl (leucinosis) en el momento del diagnstico o en caso
de descompensacin. Las tcnicas de depuracin extrarrenal del
recin nacido son la exanguinotransfusin, la dilisis peritoneal y
la hemoltracin o la hemodialtracin venovenosa. La exanguinotransfusin no es una tcnica de depuracin ecaz, y su prctica
ya no se considera. La dilisis peritoneal tiene una ecacia limitada y es fuente de dicultades de alimentacin por leo intestinal.
Sus ventajas son el equipamiento mnimo, la rapidez con la que se
no. En cambio, el
efecta y la preservacin del capital venoso del ni
rendimiento de la depuracin es mucho menor que el de la hemoltracin y produce un aclaramiento de 6-12 ml/min/m2 para el
amonio, la leucina, el cido propinico y el cido metilmalnico.
El aclaramiento renal espontneo del cido metilmalnico es dos
veces superior al de la dilisis peritoneal, lo que excluye este modo
de depuracin en esta afeccin. La hemodialtracin venovenosa resulta muy interesante en trminos de rapidez y resultados
de la depuracin, Permite obtener una leucina plasmtica inferior a 1.000 mol/l en 8-12 horas. El aclaramiento del amonio
es de 8-21 ml/min/m2 , y el de la leucina, de 8-50 ml/min/m2 .
Esta tcnica necesita un equipo entrenado, material sosticado
nable para
adaptado al recin nacido y un tiempo nada desde
efectuarla.
En la prctica
Ante un coma neonatal con presuncin de una enfermedad por
intoxicacin, y en espera del traslado a un centro especializado en
el que se ajustar el tratamiento, la prescripcin es la que se detalla
a continuacin.
Supresin de las protenas y aportes energticos
Aporte hdrico: 70 ml/kg por da a un recin nacido de menos
de 24 horas de vida, 100 ml/kg por da entre 24-48 horas,
125 ml/kg por da entre 48-72 horas y 150 ml/kg por da despus
de los 3 das de vida, contando los aportes venosos y enterales
(con aumento progresivo y modicado segn la evolucin);
aporte energtico: 80-150 kcal/kg por da (aumento progresivo);
aportes venosos: solucin glucosada al 15% en caso de va de
acceso central y al 10% en caso de va de acceso perifrica;
1-2 g/kg de intralpidos por da (no contados en los aportes
hdricos pero indispensables para el aporte calrico); cloruro de
sodio (NaCl): 7-10 mEq/kg por da; cloruro de potasio (KCl): 23 mEq/kg por da; calcio y fsforo: 1 mEq/kg por da (adaptado
al ionograma sanguneo y urinario).
La perfusin venosa se reduce de forma progresiva a favor
de la nutricin enteral continua si la tolerabilidad digestiva lo
permite.
En caso de deshidratacin grave (frecuente en las acidurias
orgnicas), se recomienda una expansin volmica con solucin
siolgica (20 ml/kg):
aportes enterales: NEFC isocalrica, es decir, para 500 ml de
volumen total: 75 g de dextrina maltosa, 25 g de aceite y 425 ml
de agua, o polvo glucidolipdico enriquecido con vitaminas
y minerales (PFD1, protein and amino acid-free diet powder) al
20%, es decir, 100 g de polvo ms 430 ml de agua, o 330 ml
de lquido Duocal (solucin glucidolipdica dbilmente enriquecida con minerales) ms 170 ml de agua. Debe vigilarse la
buena tolerabilidad digestiva y aumentar los aportes enterales de forma progresiva: comenzar, por ejemplo, con 3 ml/h y
aumentar 3 ml/h cada 2-3 horas en funcin de la tolerabilidad
digestiva del recin nacido;
nadir insulina en caso de hiperglucemia conside es posible a
rable (> 12 mmol/l), pero slo puede ser ecaz en ausencia de
hiperlactatemia, es decir, la glucosa debe poder metabolizarse
en el ciclo de Krebs;
hay que tolerar la acidosis metablica, salvo que el pH sea inferior a 7,10, ya que en este caso la acidosis va a ser responsable
EMC - Pediatra
de una resistencia a la insulina. En este caso, se efecta una

alcalinizacin prudente con bicarbonato de sodio.
Depuradores
L-carnitina. En caso de aciduria orgnica: 100 mg/kg por da
y por va intravenosa.
En caso de hiperamoniemia.
Benzoato de sodio y/o fenilbutirato de sodio:.
en caso de hiperamoniemia de 100-300 mol/l, prescribir
250 mg/kg/da de benzoato de sodio por va intravenosa continua (dosis mxima para un adulto: 12 g/da);
en caso de hiperamoniemia de 300-500 mol/l, prescribir
250 mg/kg de benzoato de sodio en 2 horas (dosis de carga),
luego 400 mg/kg por da en cuatro perfusiones intravenosas,
por va intravenosa continua o por la nutricin enteral, y fenilbutirato de sodio: 250 mg/kg en 2 horas y despus 250 mg/kg
por da en cuatro administraciones por la nutricin enteral. Este
medicamente existe slo en forma oral.
Estos dos medicamentos pueden sustituirse por una asociacin
de benzoato de sodio y fenilacetato de sodio (forma inyectable).
El medicamento se diluye en glucosa al 10% y se prescribe a la
dosis de 250 mg/kg (dosis de carga si el paciente no ha recibido
benzoato de sodio previamente) y despus 250 mg/kg/da por va
intravenosa continua en dosis de sostn. Se recomienda administrar este medicamento por catter central (riesgo considerable de
necrosis tisular) en una unidad de cuidados intensivos:
si la hiperamoniemia es superior a 500 mol/l: instaurar los mismos tratamientos ya mencionados en espera de la depuracin
extrarrenal. Los tratamientos continan durante la depuracin;
si la hiperamoniemia es superior a 1.000 mol/l de forma prolongada, el pronstico neurolgico es sombro y la decisin de
continuar la reanimacin debe tomarse de forma colegiada. No
hay consenso sobre los criterios de continuar o limitar los cuidados intensivos en este contexto. Para tomar la decisin se
tienen en cuenta el tiempo de exposicin a la hiperamoniemia
y todas las comorbilidades.
N-carbamilglutamato. Se recomienda su prescripcin en todos
los casos de hiperamoniemia, pero slo es ecaz en los dcits de
NAGS y a veces en las acidurias orgnicas. Dosis de carga de 100
mg/kg por da y despus dosis de sostn de 50-200 mg/kg por da
en cuatro tomas orales.
Glicina. Ante la presuncin de AIV (en caso de acidosis metablica con hiperamoniemia y olor a pies sudados), se prescribe
glicina asociada a carnitina, a la dosis de 250 mg/kg por da en
cuatro administraciones intravenosas u orales.
Aminocidos
Prescribir 200 mg/kg de clorhidrato de arginina (sospecha de
defectos del ciclo de la urea, es decir, en caso de hiperamoniemia superior a 300 mol/l y ausencia de cetoacidosis) en
1-2 horas por va intravenosa y despus 200 mg/kg/da por va
intravenosa continua o por va enteral;
prescribir 100-200 mg/kg por da de citrulina por va oral slo
en caso de deciencias de OTC y CPS, previa conrmacin
mediante CAA plasmtica;
en caso de leucinosis, prescribir una mezcla de aminocidos sin
leucina, valina e isoleucina, por va oral o, en caso de coma o
de intolerabilidad digestiva marcada, por va intravenosa para la
leucinosis descompensada (52 g/l de aminocidos). Esta mezcla se administra por va intravenosa continua: va perifrica
o central a la dosis de 2 g/kg por da (en el recin nacido y el
lactante).
Hay que tener en cuenta las caloras proporcionadas por la
nadir una mezcla isocamezcla de aminocidos por va oral y a
lrica (por ejemplo, para 2 g/kg de aminocidos y un peso de
3,2 kg: 8 g MSUD 2-secunda + 40 ml de agua = 23 kcal = 2 ml/h
de forma paralela a los aportes energticos). Con relacin a la
mezcla de aminocidos por va intravenosa en una leucinosis descompensada, hay que tener en cuenta el volumen hdrico de la
mezcla.
En todos los casos, hay que vigilar las concentraciones sanguneas de valina y de isoleucina y prever lo antes posible un
suplemento medicamentoso (cpsulas de 50 mg de valina y de 50
mg de isoleucina) en caso de carencia (< 3 mg/100 ml), a efectos de
facilitar el anabolismo proteico (la nica manera de disminuir la

concentracin de leucina que no puede eliminarse con la orina o
con un quelante). El mejor criterio de pronstico inmediato es la
duracin de la intoxicacin. Si la intoxicacin ha sido prolongada,
la depuracin extrarrenal se propone de forma sistemtica debido
al riesgo de hipertensin intracraneal y de herniacin aguda.
Cctel vitamnico
El cctel vitamnico es la asociacin de varias vitaminas para
tratar sntomas inexplicados que pueden orientar hacia una causa
metablica curable con una vitamina. En caso de enfermedad
sensible a vitaminas, los resultados son notables rpidamente despus de la administracin de la vitamina. Las vitaminas se dan en
una toma diaria y, mientras se espera un diagnstico preciso, se
prescriben de forma sistemtica porque no son txicas.
Atencin
Estos tratamientos deben instaurarse antes del traslado
del paciente a un hospital especializado, ya que cada hora
cuenta.
En un recin nacido con diagnstico prenatal de enfermedad hereditaria del metabolismo (enfermedad por
intoxicacin proteica y coma neonatal) conrmado, cuya
gestacin continu por deseo de los padres, es esencial
bloquear el catabolismo desde el nacimiento y proponer
de inmediato una nutricin enteral de ujo continuo (compuesto glucidolipdico sin protena).
Hay que comenzar con un bajo ujo de 70 ml/kg/24
horas el primer da de vida y aumentar de forma progresiva por niveles de 24 horas, en funcin de la tolerabilidad
digestiva. Esta nutricin limita los efectos negativos del
catabolismo posnatal.
No debe dejarse de amamantar al ni
no neurolgicamente normal. La carnitina se administra de forma
sistemtica en caso de aciduria orgnica, lo mismo que
la mezcla de aminocidos especcos para leucinosis en
presencia de sta.
Con excepcin de la galactosemia y de las anomalas
de la oxidacin de los cidos grasos, la lactancia materna
puede seguir (al menos de forma parcial) despus de la
fase aguda. En ausencia de diagnstico preciso, hay que
ser prudente respecto al anuncio de la supresin de la lactancia materna, a menudo traumatizante para la madre en
este contexto, y contactarse con un centro especializado
en enfermedades metablicas.
Deciencia mltiple de carboxilasa

El tratamiento se basa en la biotina (B8 o vitamina H) de por
vida (5-10 mg/da en la deciencia de biotinidasa y 20-40 mg/da
en la deciencia de HCS).
Hiperglicinemia sin cetosis y deciencia

de sulto oxidasa
Las formas neonatales de hiperglicinemia sin cetosis y de deciencia de SO tienen un pronstico sombro, con compromiso del
pronstico vital, y no tienen un tratamiento curativo especco.

por carbohidratos: estudio metablico
y tratamiento
El diagnstico de las enfermedades por intoxicacin por carbohidratos depende de la bsqueda especca de productos
acumulados:
galactosa y galactosa-1-fosfato eritroctica y despus anlisis de
la actividad enzimtica de la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa, a partir de un simple papel secante para la galactosemia
o 5 ml de sangre en heparinato de litio, transportados al laboratorio a temperatura ambiente (avisar al laboratorio antes del
envo); atencin: esto no puede hacerse en caso de transfusin;
en esta situacin, puede determinarse el galactitol (polioles
urinarios) en la orina, que si est muy elevado orienta el diagnstico;
prueba teraputica (supresin de la fructosa alimentaria) para
la deciencia de aldolasa B y, por tanto, el diagnstico de la
intolerabilidad hereditaria a la fructosa. Como las actividades
enzimticas se analizan en relacin con el hgado, el tubo digesnn, el estudio molecular se efecta en primer lugar.
tivo o el ri
La galactosemia y la intolerabilidad hereditaria a la fructosa
necesitan un tratamiento diettico con supresin de cualquier alimento que contenga uno de estos carbohidratos (cf Tratamiento
diettico de las enfermedades hereditarias del metabolismo [6] ).
El tratamiento de la intolerabilidad hereditaria a la fructosa consiste en un rgimen restringido en fructosa (presente sobre todo
en las frutas, los dulces a base de sacarosa y algunos vegetales)
y en una suplementacin de vitamina C. En general, este rgimen se cumple de forma correcta porque los pacientes tienen una
aversin espontnea al azcar.
El tratamiento de la galactosemia se basa en la eliminacin total
y denitiva de la galactosa de la alimentacin, al principio con
leches especiales sin lactosa y despus con la exclusin de los alimentos que aportan galactosa. Se trata sobre todo de la leche y sus
derivados. Existen listas que clasican a los alimentos en tres categoras: prohibidos, limitados y autorizados, segn su contenido de
galactosa. La vigilancia debe ser regular, diettica (cumplimiento
del rgimen, prevencin de las carencias, en particular del calcio) y
biolgica (anlisis de la galactosa-1-fosfato, que debe mantenerse
en menos de 3 mg/100 ml).
Insuciencia heptica
Una insuciencia heptica neonatal grave necesita la supresin
de las protenas (por una posible tirosinemia y debido a la insuciencia heptica), as como de la galactosa y la fructosa (cf infra), la
administracin de vitamina K y plasma fresco congelado (en caso
de hemorragia activa), una perfusin de glucosa y la disminucin
o incluso la supresin de los cidos grasos debido a la insuciencia
heptica. La tirosinemia de tipo I puede tratarse de manera ecaz
con NTBC por va oral (2 mg/kg por da en dos tomas) y una dieta
hipoproteica. La concentracin de tirosina durante el seguimiento
de una tirosinemia debe ser inferior a 500 mol/l.
Intolerabilidad a las protenas dibsicas

El tratamiento de la intolerabilidad a las protenas dibsicas es
diettico (con la supresin de las protenas desde el diagnstico y
un rgimen hipoproteico adaptado a la tolerabilidad del paciente).
Adems, se prescriben arginina y citrulina por va oral para paliar
el defecto secundario del ciclo de la urea.
Consejo gentico
Estas enfermedades enzimticas suelen transmitirse de forma
autosmica recesiva, excepto en el caso de la OTC, que es el
defecto del ciclo de la urea ms frecuente y cuyo gen se localiza en el cromosoma X. El consejo gentico y la posibilidad de
un diagnstico prenatal necesitan la conrmacin del diagnstico con estudio molecular, que en la actualidad es el mtodo de
eleccin (se efecta en primer lugar) y por la determinacin enzimtica en algunas enfermedades cuando la enzima se mide en los
broblastos o los linfocitos. En cambio, para algunos defectos del
ciclo de la urea en los que la enzima se mide en el hgado (sobre
todo el dcit de OTC), slo se usa el estudio molecular. Lo mismo
sucede para la galactosemia y la hiperglicinemia sin cetosis. Adems, es indispensable prever una biopsia de piel para cultivo de
broblastos (que debe dejarse a temperatura ambiente en medio
de cultivo Roswell Park Memorial Institute Medium [RPMI] o en
solucin siolgica) y una biopsia de hgado (que debe colocarse
EMC - Pediatra
en un tubo seco y congelarse de inmediato en nitrgeno lquido)

en caso de agravacin de un coma neonatal o inmediatamente
despus del fallecimiento por insuciencia heptica si todava no
se hubiera establecido el diagnstico.
Enfermedades energticas
Se maniestan en perodo neonatal por insuciencia multiorgnica, gran acidosis metablica sin intervalo libre o brusco,
miocardiopata asociada o no a un trastorno del ritmo cardaco,
hipoglucemia grave, insuciencia hepatocelular sin intervalo libre
o grave y rpidamente evolutiva.
nen a los errores innatos del
Las enfermedades energticas ata
metabolismo intermedio, que producen una deciencia de la produccin o de la utilizacin energtica. Se trata de las glucogenosis
hepticas y de las deciencias de la neoglucognesis de expresin
heptica, de las acidosis lcticas congnitas por deciencia de piruvato carboxilasa (PC), piruvato deshidrogenasa (PDH), enzimas de
la cadena respiratoria mitocondrial o enzimas del ciclo de Krebs y,
por ltimo, de las anomalas de la oxidacin mitocondrial de los
cidos grasos y, por tanto, una deciencia de la cadena respiratoria
mitocondrial [7] .
Conviene tratar primero las anomalas de la oxidacin de los
cidos grasos (OAG), porque son grandes urgencias neonatales
tratables que requieren una accin teraputica inmediata. Despus, las rabdomilisis por deciencias de LPIN1, las deciencias
de PC, PDH, del ciclo de Krebs y de la cadena respiratoria, por desgracia no tratables, con excepcin de las deciencias de quinonas.
Sin embargo, para las deciencias de PC y PDH se recomienda una
conducta teraputica. Por ltimo, las glucogenosis y las anomalas
de la neoglucognesis se tratan rpidamente.
Anomalas de la oxidacin de los cidos

grasos
Metabolismo
La -oxidacin de los cidos grasos permite la sntesis de acetilCoA, cuyo uso directo o indirecto a travs de los cuerpos cetnicos
permite el suministro de adenosn trifostato (ATP) mitocondrial.
Todas las clulas del organismo necesitan uno o ms sustratos
energticos para asegurar su integridad funcional. Adems de la
glucosa, indispensable para los rganos estrictamente glucolticos,
algunos rganos usan preferentemente los cidos grasos. Aprovechados como reserva en forma de triglicridos, los cidos grasos
son la principal fuente de energa del corazn y del msculo
en reposo o durante el esfuerzo prolongado. En este sentido, el
ATP necesario para las clulas musculares, cardacas y hepticas
durante la neoglucognesis (para mantener una glucemia normal
en ayunas) es suministrado por la oxidacin de los cidos grasos. El hgado es tambin el sitio principal de aprovechamiento
de los cidos grasos porque la acetil-CoA, producto de la oxidacin de los cidos grasos, es el punto de partida de la sntesis de
los cuerpos cetnicos en el hgado. Los cuerpos cetnicos vertidos a la circulacin son usados entonces con nes energticos por
nn, etc.) que
numerosos tejidos perifricos (cerebro, msculo, ri
los degradan en acetil-CoA (lo que posibilita la sntesis de ATP y la
neoglucognesis). As, la oxidacin de los cidos grasos, la cetognesis heptica y la cetlisis aumentan de forma notable en todas
las situaciones que imponen un ahorro del consumo de glucosa
por el organismo (ejercicio fsico, ayuno, ebre, infeccin, etc.).
En la OAG interviene un conjunto de enzimas y protenas,
de las cuales un gran nmero ha sido identicado en los ltinos. De forma esquemtica, los cidos grasos entran en
mos a
las clulas gracias a una o ms protenas especcas. Luego son
transportados hacia las mitocondrias por protenas transportadores de cidos grasos. La OAG se efecta en dos fases metablicas
principales y en cada una pueden localizarse defectos especcos. La primera se reere al transporte mitocondrial de los cidos
grasos de cadena larga, y la segunda, a la -oxidacin intramitocondrial. La transferencia de las acil-CoA de cadena larga
(14-20 carbonos) comienza en el citoplasma con la activacin en
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acil-CoA, catalizada por la acil-CoA sintetasa. La transferencia a

la mitocondria activa la accin concertada de la carnitina, de la
carnitina-palmitol transferasa 1 (CPT1), de la acilcarnitina translocasa y de la carnitina-palmitol transferasa 2 (CPT2). En cambio,
los cidos grasos de cadena media (6-12 carbonos) y corta (24 carbonos) entran en la mitocondria por simple difusin. En la
matriz, las acil-CoA son oxidadas en acetil-CoA por una secuencia de cuatro reacciones enzimticas (hlice de Lynen). Con cada
vuelta de hlice se libera un residuo acetil-CoA. En las reacciones
participa un sistema de transporte de electrones y existen varias
isoenzimas segn la longitud de las cadenas de carbono de los
cidos grasos.
Desde la primera demostracin de una anomala de la OAG
mitocondrial en 1973 se han identicado unas 15 deciencias.
En cada etapa de estas vas de transporte o de oxidacin puede
localizarse un defecto [8] .
Clnica
Sea cual sea la localizacin del defecto, una anomala de la OAG
es responsable de una carencia energtica de expresin clnica
aguda o crnica, uni o plurivisceral. Sin embargo, debido al papel
primordial de los cidos grasos en el metabolismo energtico del
msculo, las lesiones musculares y miocrdicas son frecuentes.
Los principales cuadros posibles son las insuciencias multiorgnicas con lesiones hepticas e hipoglucemias graves sin cetosis,
colapso, trastornos del ritmo cardaco e hiperamoniemia (formando o no parte de un sndrome de Reye) en el nacimiento
(situacin de catabolismo intenso). As, en el perodo neonatal
se producen numerosos fallecimientos de forma repentina. Sin
embargo, si no se detecta en estos casos el antecedente de un desarrollo progresivo del episodio agudo como en las enfermedades
por intoxicacin, existe un intervalo libre de al menos algunas
horas antes de la insuciencia multiorgnica, es decir, el tiempo
necesario para que el lactante sea privado del aporte glucdico de
la placenta y deba usar sus propias reservas de cidos grasos. As,
no suele tratarse de un coma aislado de aparicin progresiva,
sino de una insuciencia multiorgnica, repentina y grave, con
frecuencia asociada a acidosis lctica e hiperamoniemia pero con
poca cetosis o sin sta.
El cuadro clnico tambin puede manifestarse en los primeros
meses de vida, durante un ayuno prolongado o una infeccin
intercurrente, con insuciencia multiorgnica, hipoglucemia y
coma, miocardiopata hipertrca o dilatada, arritmias paroxsticas responsables de muerte sbita, accidentes agudos de
rabdomilisis o de insuciencia cardaca, cuadros de debilidad
muscular generalizada con hipotona, cuadros de insuciencia
heptica y/o de citlisis heptica, clsicamente un sndrome de
Reye [9, 10] . La presencia de este sndrome debe hacer sospechar
una anomala de la OAG y un defecto del ciclo de la urea. Estas
revelaciones pueden ser bruscas, comprometiendo el pronstico
vital inmediato, y hacer pensar en la posibilidad de una muerte
sbita. Una miocardiopata, hipertrca o dilatada, que se desarrolla de forma solapada, es otro modo de expresin de algunas
deciencias, sobre todo las primarias, de carnitina, perfectamente
tratables. Por ltimo, una intolerabilidad al ayuno se sospecha
a veces en lactantes que han sufrido hipoglucemias mal interpretadas, ya sea en perodo neonatal o bien en el transcurso de
infecciones intercurrentes. Todas estas situaciones son urgencias.
Otro factor desencadenante es el fro.
Diagnstico
Sea cual sea el modo de presentacin, la bsqueda de manifestaciones asociadas es un elemento principal del diagnstico. Las
lesiones hepticas, cardacas, neurolgicas o sensoriales permiten
orientar el diagnstico.
En el recin nacido o el lactante, el antecedente de un sndrome
HELLP (hemlisis, enzimas hepticas elevadas y trombocitopenia)
o de una esteatosis gravdica en la madre puede orientar hacia una
deciencia de 3-hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa (LCHAD) o de
protena trifuncional en el recin nacido. Existe, en este sentido,
una asociacin entre esteatosis gravdica y sndrome HELLP en
la madre y dcit de LCHAD en el recin nacido, de mecanismos
siopatolgicos mltiples (mujeres heterocigotas, disminucin de
la OAG durante el embarazo, aumento de los cidos grasos libres

y de los triglicridos durante el embarazo y acumulacin de derivados 3-hidroxilados txicos para el hgado materno). As, ante
cualquier sndrome HELLP o esteatosis gravdica del tercer trimestre del embarazo, en el recin nacido debe estudiarse lo antes
posible el patrn de las acilcarnitinas plasmticas. Si el patrn
orienta hacia una deciencia de LCHAD, debe solicitarse un anlisis molecular para conrmar el diagnstico (mutacin recurrente
c.1528 G > C). Segn las publicaciones, alrededor del 15% de las
esteatosis gravdicas y el 2% de los sndromes HELLP se asocian a
deciencias de LCHAD neonatales.
El diagnstico de anomala de la oxidacin mitocondrial de los
cidos grasos se orienta por el estudio de las concentraciones plasmticas de glucosa, lactato, piruvato, cuerpos cetnicos, cidos
grasos libres (punto redox), amonio en la sangre, carnitina total y
libre, completado con una CAO urinaria en busca de una aciduria
dicarboxlica y del patrn de acilcarnitinas plasmticas. El diagnstico denitivo se basa en el estudio de la OAG en los linfocitos
o los broblastos a partir de la incorporacin de cidos grasos de
cadenas corta, media y larga marcados con carbono 14. Despus,
las determinaciones enzimticas en broblastos y la bsqueda de
mutaciones dependen de la longitud de los cidos grasos incriminados, ya que la mayora de las enzimas son especcas para una
longitud de cadena. Por lo general, la biopsia muscular es intil,
aunque un aspecto de lipidosis masiva puede guiar el diagnstico si no ha sido sospechado antes. Las indicaciones de pruebas
de suspensin de la va oral con objetivo diagnstico en caso de
hipoglucemia en ayunas reveladora son excepcionales y deben
efectuarse en laboratorios muy especializados, porque son potencialmente muy peligrosas. Nunca deben efectuarse en el recin
nacido.
La aciduria glutrica de tipo II (o deciencia mltiple de acilCoA deshidrogenasa) corresponde a un defecto de transferencia de
los electrones a la cadena respiratoria. Afecta a la OAG y al metabolismo de algunos aminocidos. En algunas formas neonatales
graves a veces se observan malformaciones faciales y cerebrales,
as como quistes renales. Esta patologa se puede expresar tambin
por sndrome de Reye, acidosis metablica, hipoglucemia y encefalopata progresiva. Se observa un aumento de las acilcarnitinas
de C4 a C18 (todas las longitudes de cadena) y una CAO urinaria
anormal.
Tratamiento
Estas patologas necesitan un aporte de glucosa inmediato y
suciente para hacer frente al requerimiento energtico y bloquear la liplisis, y tambin la vigilancia y la prevencin de la
insuciencia renal en caso de asociarse una mioglubinuria. Puede
evolucionar tanto hacia el fallecimiento del paciente como hacia
la recuperacin total o parcial. Tambin puede hacerlo hacia
un cuadro de miopata crnica. Una gran insuciencia cardaca
tras algunos meses de vida debe orientar hacia una deciencia
primaria de carnitina, perfectamente tratable con el aporte de
carnitina.
As, en fase aguda, la urgencia consiste en suministrar en cantidad suciente el nico sustrato energtico disponible, es decir,
glucosa: 10 mg/kg por minuto en el recin nacido y el lactante,
no de corta edad y 6-8 mg/kg en
8-10 mg/kg por minuto en el ni
no mayor. Las glucemias deben mantenerse por debajo de los
el ni
5 mmol/l. La inhibicin de la liplisis se verica por el descenso
de los cidos grasos libres circulantes. En caso de hiperglucemia,
es preferible recurrir a la insulinoterapia en lugar de disminuir los
aportes de glucosa, salvo que los lactatos permanezcan elevados
como indicio de falta de uso de la glucosa administrada debido
a parlisis mitocondrial (esto debe consultarse con el especialista
en metabolismo).
La suplementacin con 50-100 mg/kg/24 horas de L-carnitina
na a la
permite compensar la carencia de carnitina que acompa
mayora de estos trastornos. La L-carnitina a altas dosis (100300 mg/kg por da) es beneciosa en las deciencias primarias de
carnitina, que casi siempre se sospechan ante una miocardiopata
no de vida. Se trata de la nica
y una miopata en el segundo a
deciencia perfectamente tratable con el aporte de carnitina por
va oral (4-6 tomas por da).
10
El tratamiento de fondo se basa en la prevencin de las situaciones de ayuno prolongado, sobre todo en el transcurso de
infecciones intercurrentes, y en un aporte energtico adecuado.
El tratamiento diettico consiste en una alimentacin controlada en cidos grasos en las anomalas de la OAG referidas a
los cidos grasos de cadenas largas y las deciencias generalizadas: el bajo porcentaje de triglicridos de cadenas largas sirve
slo para cubrir las necesidades de cidos grasos esenciales (que
el organismo no sintetiza). Las necesidades de cidos grasos
son cubiertas por triglicridos de cadenas medias (TCM) en las
anomalas de la OAG referidas a los cidos grasos de cadenas
largas, con un aporte total de cidos grasos normal en relacin con la racin calrica (en forma de TCM). En la aciduria
glutrica de tipo II o las deciencias generalizadas, el aporte de
cidos grasos es muy limitado (el 10% de la racin calrica), sin
a
nadir TCM. Se trata de un rgimen libre de cidos grasos en
las deciencias de acil-CoA deshidrogenasa de los cidos grasos
de cadenas medias (MCAD), ya que los MCAD no estn presentes en la alimentacin. El ayuno nocturno es sustituido por una
alimentacin nocturna continua con un ujo constante de glunos de mayor
cosa (en funcin de la edad) y maicena en los ni
edad.
Hay que prever una suplementacin con vitaminas liposolubles. La adicin de vitamina B2 (riboavina, cofactor de las
deshidrogenasas) se prescribe en caso de aciduria glutrica de tipo
II a la dosis de 150 mg/da.
La gran mayora de estas deciencias es accesible al tratamiento,
siempre que el diagnstico sea rpidamente orientado y que las
situaciones de riesgo (infecciones, gastroenteritis, etc.) sean tratadas con un aporte masivo de glucosa. Para las deciencias de
presentacin neonatal se recomienda colocar un catter central
permanente o una cmara implantable de tipo Port-a-Cath con
el n de administrar glucosa rpidamente en caso de infeccin
intercurrente, a raz de la muy baja tolerabilidad al ayuno y de
las frecuentes situaciones de riesgo de catabolismo en la primera
infancia.
Rabdomilisis graves en las deficiencias

de LPIN1
Las rabdomilisis de origen metablico suelen ser consecutivas
a una anomala de la OAG, pero tambin puede tratarse de mutaciones en el gen LPIN1, una nueva enfermedad descrita como
nos de
responsable de rabdomilisis precoces (antes de los 5 a
edad) y graves (CK durante los accesos > 10.000 UI/l). Es una causa
grave de rabdomilisis, mortal en un tercio de los casos, casi siempre por paradas cardacas por hiperpotasemia, aunque tambin
probablemente por lesin miocrdica. Siempre existe un factor
desencadenante de los accesos (ebre, infeccin, anestesia general). Las CK pueden ser normales al principio, incluso en presencia
de dolores musculares, y aumentar de forma secundaria. Entre los
nos se encuentran bien, usualmente sin sntomas y
accesos, los ni
con una fuerza muscular normal.
Debido al riesgo agudo, el tratamiento se efecta en una unidad de cuidados intensivos o en un sector cercano a sta y con
la participacin de especialistas en metabolismo. Los aspectos
esenciales son la determinacin de la potasemia, el electrocardiograma (ECG) y las concentraciones de CK. Consiste en
expansin volmica con solucin salina isotnica, seguida de una
hiperhidratacin basada en 3 l/m2 (solucin glucosada al 30%,
bicarbonatos de sodio y de NaCl, sin KCl ni calcio) y la administracin de carnitina (50-100 mg/kg por da).
Deficiencias de piruvato carboxilasa, piruvato

deshidrogenasa, ciclo de Krebs y de la cadena
respiratoria mitocondrial
Estas deciencias se maniestan por acidosis lcticas neonatales graves, episodios neurolgicos agudos, insuciencia heptica
grave sin intervalo libre o de evolucin rpidamente desfavorable,
miocardiopata o cualquier otra lesin de rgano.
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Clnica
Las deciencias de la cadena respiratoria mitocondrial pueden
expresarse en numerosos tejidos con presentaciones clnicas diversas [11] . Las deciencias de PC, PDH y enzimas del ciclo de Krebs
son enfermedades bsicamente neurolgicas: encefalopata en el
no de vida y/o sndrome de Leigh. Con frecuencia, en las
primer a
deciencias de PC se observa hipoglucemia (porque esta enzima
participa en la sntesis de glucosa por la va de la neoglucognesis)
y hepatomegalia. En cambio, la encefalopata de las deciencias
de PDH y de las enzimas del ciclo de Krebs suele ser aislada.
La expresin de los dcits energticos es a menudo prenatal,
al contrario que las enfermedades por intoxicacin. As, la hiperlactacidemia de una deciencia de la cadena respiratoria y de una
deciencia de PC puede observarse sin intervalo libre, ya en la sala
de trabajo de parto. Asimismo, un RCIU, observado en el 20% de
las anomalas de la cadena respiratoria, es un elemento de orientacin cuando, ante un cuadro de acidosis lctica, se vacila entre
un defecto de la cadena respiratoria y una aciduria orgnica en
ausencia de historia clnica, CAA y CAO, por ejemplo durante el
n de semana (el antecedente de intervalo libre despus del nacimiento puede ser confuso, y la hiperlactacidemia o el sntoma de
alarma, manifestarse de forma secundaria).
La amoniemia es tambin un elemento de orientacin: est elevada en las acidurias orgnicas (con cetosis) y las anomalas de la
OAG (sin cetosis), as como en las deciencias muy infrecuentes
de PC, pero es normal en los defectos de la cadena respiratoria y
en las deciencias de PDH.
Tcnicas de obtencin de muestras

Una hiperlactacidemia puede ser errnea a causa de una tcnica
defectuosa (torniquete, dicultades de extraccin como, por ejemplo, en un recin nacido con capital venoso pobre) o secundaria a
anoxia (hipoperfusin tisular por anemia, estado de shock, insuciencia cardaca, hemorragia intraventricular, ejercicio muscular
no de mayor edad). Por lo tanto, en el caso de una
intenso en el ni
hiperlactacidemia debe reexionarse y evaluarse el contexto.
Para obtener una muestra de buena calidad debe colocarse un
minicatter venoso perifrico. El reujo sanguneo en el momento
de la extraccin debe efectuarse de forma natural, sin torniquete,
y el lactante debe estar lo ms tranquilo posible. Para la determinacin de lactato, piruvato y cuerpos cetnicos (punto redox)
se extraen 0,5 ml de sangre que se pone en contacto con 1 ml de
cido perclrico al 10% en un tubo seco. La mezcla forma en el
acto un precipitado pardo. Los cidos grasos libres se determinan
en un tubo con heparina de litio. Si tambin es necesario determinar la amoniemia, se usa el tubo de tapn verde con heparina
de litio. Cuando la lactacidemia se solicita de urgencia, se efecta fuera de un punto redox a partir de un microtubo de tapn
gris. Debido a su gran fragilidad, es fundamental hacer todas estas
pruebas lo antes posible y de inmediato colocar las muestras en
hielo para trasladarlas rpidamente hacia los diversos laboratorios. Si los laboratorios estn cerrados en ese momento, los tubos
deben acondicionarse de manera precisa hasta el momento de
ser transportados. El tubo de cidos grasos libres (tubo verde) es
centrifugado en el propio servicio, y el plasma se recupera y se congela a 20 C. El tubo de los cuerpos cetnicos, lactato y piruvato
(tubo seco con el precipitado pardo) se congela de forma directa
a 20 C.
En caso de acidosis metablica grave basta con una sola extraccin. A veces son necesarias varias extracciones para demostrar
una hiperlactacidemia. Se efectan entonces en los perodos pre
y posprandial (1 hora antes del comienzo de la comida y 1 hora
despus) en relacin con una o ms comidas cuando se trata de
no que recibe alimentacin. Si la extraccin se presenta difun ni
cil, es preferible determinar el lactato en el LCR y la orina. Una
hiperlactacidemia puede estar oculta en caso de tubulopata, por
lo que resulta conveniente medir la lactaturia (CAO urinaria).
Diagnstico
Un punto redox completo (medicin de forma simultnea de
lactato, piruvato, -hidroxibutirato, acetoacetato, cidos grasos
libres, glucemia) permite orientar el diagnstico hacia uno u otro
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Cuadro 3.
Punto redox en una acidosis lctica.
Deciencia de
piruvato
deshidrogenasa
Hiperpiruvicemia hiperlactacidemia,
relacin lactato/piruvato baja ( 10)
Sin cuerpo cetnico
Sin intermediario del ciclo de Krebs (CAO
urinaria)
Deciencia de
piruvato carboxilasa
Hiperlactacidemia con relacin

lactato/piruvato alta (> 20)
Presencia de cuerpos cetnicos con relacin
3-hidroxibutirato/acetoacetato baja (< 1)
Hipercitrulinemia e hipoglutaminemia (CAA
plasmtica)
Deciencia de la
cadena respiratoria
mitocondrial
Hiperlactacidemia con relacin

lactato/piruvato alta (> 15)
Presencia de cuerpos cetnicos con relacin
3-hidroxibutirato/acetoacetato elevada (> 1)
Intermediarios del ciclo de Krebs (CAO
urinaria)
CAA: cromatografa de los aminocidos; CAO: cromatografa de los cidos orgnicos.
de los dcits energticos al estudiar el estado de oxidorreduccin de la clula. En este sentido, los valores de lactato, piruvato y
cuerpos cetnicos varan en funcin de la acumulacin de equivalente reducidos, como el dinucletido de nicotinamida y adenina
reducido (NADH), que permite la transformacin del acetoacetato
en 3-hidroxibutirato (3-OHB) en la mitocondria y la transformacin del piruvato en lactato en el citosol. As, un aumento del
NADH mitocondrial eleva la relacin entre 3-OHB y acetoacetato,
mientras que un aumento del NADH en el citosol transforma el
piruvato en lactato y eleva la relacin lactato/piruvato.
Segn la deciencia enzimtica de que se trata, los valores de NADH en los compartimentos citoslico y mitocondrial
se modican, as como las relaciones lactato/piruvato y 3OHB/acetoacetato. El punto redox permite orientar el diagnstico
en caso de hiperlactacidemia neonatal primaria (Cuadro 3). Esto es
particularmente cierto en el perodo posprandial, cuando la oxidacin de los sustratos glucolticos conduce a una mayor produccin
de piruvato.
na de un aumento del NADH
As, la deciencia de PC se acompa
en el citosol pero no en el compartimento mitocondrial, lo que
explica la gran acidosis lctica con relaciones lactato/piruvato
elevadas (> 15) y cuerpos cetnicos normales o elevados con
una relacin 3-OHB/acetoacetato baja (< 1). La CAA sangunea
demuestra hipercitrulinemia e hipoglutaminemia, orientadoras
de un diagnstico que se conrma mediante la determinacin
enzimtica a partir de los broblastos.
na de hiperlactacidemia e
La deciencia de PHD se acompa
hiperpiruvicemia, con relaciones lactato/piruvato inferiores o
iguales a 10 y cuerpos cetnicos bajos. No hay intermediarios del
ciclo de Krebs en la CAO urinaria, a diferencia de las deciencias
del ciclo de Krebs.
Las deciencias de la cadena respiratoria mitocondrial se
acompa
nan de una hiperlactacidemia con una relacin lactato/piruvato elevada (aumento del NADH en el citosol) y
de cetognesis con una relacin 3-OHB/acetoacetato elevada
(aumento del NADH en el compartimento mitocondrial). Debido
a que el lactato procede de la glucosa, la hiperlactacidemia y la
cetognesis aumentan en el perodo posprandial. Por eso se busca
una hiperlactacidemia posprandial en las deciencias de la cadena
respiratoria y se habla de cetognesis paradjica (en condiciones
normales no hay cuerpos cetnicos en perodo de no ayuno). En la
CAO urinaria se detectan intermediarios del ciclo de Krebs (cido
fumrico, cido mlico, -cetoglutarato).
Las deciencias enzimticas se conrman mediante estudio
enzimtico a partir de linfocitos o broblastos para las deciencias
de PC, PDH o enzimas del ciclo de Krebs [12] .
El diagnstico de las citopatas mitocondriales se basa en el estudio enzimtico de los diversos complejos de la cadena respiratoria
a partir de mitocondrias aisladas del tejido o tejidos afectados, con
11
tcnicas de polarografa y de espectrofotometra. Es indispensable

congelar las muestras de inmediato y mantenerlas de forma permanente en nitrgeno lquido (en el peor de los casos a 80 C),
pues las enzimas respiratorias se degradan rpidamente a temperatura ambiente. En caso de fallecimiento, las extracciones post
mrtem tambin deben efectuarse de inmediato y colocarse en
nitrgeno lquido. Sea cual sea el rgano afectado, es fundamental
obtener una biopsia de piel (incluso en post mrtem inmediato)
para futuras investigaciones enzimticas o moleculares a partir de
broblastos en cultivo. En este sentido, de este estudio a partir de
broblastos en cultivo depende la posibilidad de un futuro diagnstico prenatal en los embarazos siguientes. Sin embargo, cabe
se
nalar que, en alrededor del 50% de los casos, las deciencias de
la cadena respiratoria se expresan en los broblastos y su cultivo
debe efectuarse forzosamente con uridina y piruvato.
La caracterstica histolgica de las miopatas mitocondriales
es la presencia de bras rojas rasgadas (RRF, ragged red bers),
demostradas por coloracin tricrmica de Gomori, que revela la
acumulacin de mitocondrias anormales en la periferia de las
bras musculares. Sin embargo, la ausencia de RRF no excluye
el diagnstico y, al contrario, la presencia de RRF no sera especca de una deciencia de la cadena respiratoria mitocondrial.
Adems, estudios histoenzimticos del tejido afectado con anticuerpos contra subunidades de la succinato deshidrogenasa o la
citocromo oxidasa son un criterio diagnstico de citopata mitocondrial ms able que la presencia de RRF. La espectroscopia
de resonancia magntica tambin permite estudiar in vivo el
metabolismo energtico en el msculo y el cerebro. Incluso pueden estudiarse el fosfato inorgnico, la fosfocreatina, el adenosn
mono, di o trifosfato y el pH intracelular. Se aplica ms la relacin fosfato inorgnico/fosfocreatina, que en estos pacientes est
aumentada. Estas anomalas se convierten en un elemento diagnstico y de evolucin de la enfermedad, pero no son especcas
de las deciencias de la cadena respiratoria.
Tratamiento
Deciencias de la cadena respiratoria
No existe un tratamiento curativo de las deciencias de la
cadena respiratoria, con excepcin de la ataxia de Friedreich
(enfermedad no neonatal que no se detallar aqu) y de la deciencia de quinona.
En las deciencias de sntesis de las quinonas, la administracin
oral de coenzima Q10 constituye el tratamiento sustitutivo de la
deciencia con notable ecacia (10 mg/kg/da de ubiquinona en
tres tomas orales), excepto en las formas neurolgicas, porque el
tratamiento no atraviesa la barrera hematoenceflica.
Los tratamientos de las otras deciencias de la cadena respiratoria son sintomticos y modican muy poco la evolucin de la
enfermedad. Sin embargo, se han formulado algunas recomendaciones.
La acidosis metablica neonatal grave, dependiente de una
hiperlactacidemia mayor, puede tratarse con dicloroacetato o
2-cloropropionato (50 mg/kg por da). Este tratamiento mantiene activa la PDH de forma permanente y permite reducir la
hiperlactacidemia con mayor ecacia que el aporte masivo de
bicarbonatos. Sin embargo, este tratamiento se usa en un perodo
corto y su administracin a largo plazo es motivo de controversia
a causa de posibles efectos adversos.
La acidosis metablica crnica se trata con bicarbonatos a largo
plazo cuando la concentracin de bicarbonato sanguneo es inferior a 18 mmol/l, debido al riesgo de osteoporosis a largo plazo.
Las deciencias de complejo I (CI) de la cadena respiratoria y la
hiperlactacidemia tambin conducen a recomendar un rgimen
pobre en carbohidratos y rico en cidos grasos (el 60-70% de la
racin calrica), que corresponde a un rgimen cetgeno 1/1. El
aporte calrico masivo de glucosa no se recomienda porque la
glucosa no puede aprovecharse debido al bloqueo enzimtico.
La administracin de riboavina (vitamina B2 , 100 mg/da) se
recomienda en las deciencias de CI y CII debido a la unin
covalente de la avina en estos complejos.
Algunos medicamentos estn prohibidos por su accin inhibidora de la sntesis de las protenas mitocondriales como el
cloranfenicol, las tetraciclinas y algunos anestsicos (halotano,
12
isourano). Del mismo modo, el cido valproico y los barbitricos

estn formalmente contraindicados por los riesgos de insuciencia heptica.
Las vacunaciones son controvertidas en los cuadros neurolgicos porque podran favorecer los accesos de sndrome de Leigh
(sobre todo en los cuadros neurolgicos asociados a una deciencia de CI).
Deciencia de piruvato carboxilasa
La deciencia de PC, que se sospecha por hiperlactacidemia
con una relacin lactato/piruvato elevada, cetognesis con una
relacin 3-OHB/acetoacetato baja (< 1), hiperamoniemia, hipoglutaminemia e hipercitrulinemia, produce una deciencia de
la neoglucognesis y, por consiguiente, el paciente no puede
tolerar el ayuno. La hipoglucemia se corrige con aporte de
glucosa.
El tratamiento se basa ante todo en la supresin del ayuno prolongado. En las formas neonatales se prescribe una sonda enteral
nocturna, y en las formas ms tardas, maicena al acostarse. La
biotina (vitamina B8 ) se prescribe en calidad de cofactor de la PC
(10 mg/da). Se recomienda la administracin de citrato porque
permite compensar la acidosis y hacer funcionar mejor el ciclo de
Krebs.
El tratamiento con aceite de triheptanona, usado en las anomalas de la OAG de cadena larga, permite el aporte de acetil-CoA
y de succinato para hacer funcionar el ciclo de Krebs (anaplerosis).
Este medicamento, asociado al citrato, ha permitido equilibrar de forma notable pero transitoria la situacin metablica
no afectado por una deciencia de PC grave de
en el ni
revelacin neonatal. Adems, podra ser un tratamiento de
espera hasta un posible trasplante heptico en las formas graves neonatales. Incluso hay ensayos teraputicos en desarrollo
para otras indicaciones (anomalas de la OAG de cadenas
largas).
Deciencia de piruvato deshidrogenasa
La deciencia de PDH, caracterizada por hiperpiruvicemia y una
relacin lactato/piruvato baja (alrededor de 10), necesita un rgimen rico en grasas (rgimen cetgeno con una relacin de 1/1,
es decir, la racin debe suministrar 1 g de cidos grasos por 1 g
de protenas y carbohidratos, es decir, el 70% de cidos grasos, el
10% de protenas y el 20% de carbohidratos) y la administracin
de su cofactor, la tiamina (vitamina B1 , 100 mg/da). El objetivo
del rgimen cetgeno es suministrar acetil-CoA, para hacer funcionar el ciclo de Krebs y disminuir el lactato procedente de la
gluclisis.
Deciencias del ciclo de Krebs
Son enfermedades muy infrecuentes (deciencia de fumarasa,
de succinato deshidrogenasa, de dihidrolipoamida deshidrogenasa o E3) de expresin bsicamente neurolgica (microcefalia,
retraso psicomotor, movimientos anormales, etc.), en ocasiones
asociada a acidosis lctica. La expresin de algunas formas de deciencia de E3 es slo heptica, con episodios de sndrome de Reye
de repeticin. Se ha recomendado la administracin de sustratos
o precursores del ciclo de Krebs (citrato de betana [suministra
citrato], aspartato [precursor del oxaloacetato] y cetoglutarato de
ornitina [suministra -cetoglutarato]), pero la ecacia de estos
tratamientos no ha sido demostrada.
Glucogenosis y deficiencias
de la neoglucognesis
Entre las deciencias energticas, la hiperlactacidemia puede
estar vinculada a un defecto de la neoglucognesis y de la gluna de hipoglucemia inducida
cogenlisis. En este caso, se acompa
por ayuno corto (glucogenosis de tipo I) o prolongado (deciencia
de la neoglucognesis).
La glucogenosis de tipo Ia, que es la ms frecuente, se presenta
con hipoglucemias inducidas por ayuno corto asociadas a hepatomegalia, que se constituye de forma progresiva en el primer mes
de vida, y a acidosis lctica en el momento de las hipoglucemias.
Orientan el diagnstico una hipertrigliceridemia, una hiperuricemia y la ausencia de respuesta de la hipoglucemia a la inyeccin
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de glucagn. La glucogenosis Ib tambin se acompa

na de neutropenia y de una lesin inamatoria digestiva que evoluciona por
accesos.
Los otros tipos de glucogenosis asocian manifestaciones hepticas y/o musculares, con miopata crnica o aguda y enzimas
musculares elevadas. Las hipoglucemias de estas otras glucogenan de hipolactacidemia.
nosis se acompa
La glucogenosis de tipo II o enfermedad de Pompe, enfermedad
de sobrecarga lisosmica, es puramente cardaca (miocardiopata
hipertrca) y muscular. El diagnstico debe establecerse de forma
urgente debido a una posibilidad de enzimoterapia sustitutiva.
Las biopsias tisulares revelan la presencia de una sobrecarga de
glucgeno.
Las deciencias de la neoglucognesis (en particular la deciencia de fructosa 1,6 difosfato, que es la ms frecuente) se
maniestan por hipoglucemias aisladas inducidas por el ayuno
prolongado (ms 6 horas de ayuno) y se asocian a hiperlactacidemia e hiperalaninemia, ya que ni el lactato ni algunos
aminocidos usualmente usados para fabricar glucosa durante
el ayuno pueden metabolizarse. A menudo se observa hepatomegalia en el momento de las hipoglucemias, as como
citlisis y en algunos casos una insuciencia hepatocelular
moderada. Estas manifestaciones se corrigen por completo y
rpidamente tras la administracin inmediata y continua de
glucosa.
Las diversas deciencias enzimticas se conrman mediante
estudio enzimtico a partir de linfocitos, eritrocitos o biopsia de
hgado para las glucogenosis y las enzimas de la neoglucognesis [12] . El diagnstico de glucogenosis Ia y Ib se establece mediante
secuenciacin del gen causal.
Las glucogenosis de tipo I, que son las ms frecuentes y exponen
al riesgo de hipoglucemia grave inducida por ayuno corto, necesitan el aporte regular de glucosa cada 2-3 horas (en funcin de los
pacientes) durante el da y por nutricin enteral nocturna, con
el n de mantener un ujo glucdico suciente en los primeros
meses de vida. La maicena (almidn) cruda puede administrarse a
partir de los 12 meses de vida y permite prolongar el ayuno. El tratamiento diettico tambin consiste en la supresin de la lactosa,
que se almacena muy rpido en el hgado como glucgeno y no
permite mantener una glucemia normal, as como de la sacarosa
y la fructosa.
El tratamiento de las deciencias de la neoglucognesis es
preventivo (supresin de los episodios de ayuno). En los lactantes y la primera infancia se usa un catter enteral nocturno
para evitar el ayuno prolongado. En el hospital se pone a
no de mayor
prueba la interrupcin del catter, que en el ni
edad se sustituye inicialmente por maicena (1-2 g/kg por da) al
acostarse.
Consejo gentico
Las glucogenosis hepticas, las deciencias de la neoglucognesis, de la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos y de
PC se transmiten de forma autosmica recesiva (excepto un tipo
de glucogenosis infrecuente, la deciencia de fosforilasa heptica ligada al X). El diagnstico prenatal no plantea problemas
tcnicos.
Las deciencias de PDH pueden tener varias transmisiones, recesiva o por lo general ligada al X. En este sentido, la PDH es un
amplio complejo enzimtico. Una de las subunidades es codicada por un gen localizado en el cromosoma X, que explica la
mayora de las deciencias de PDH en el varn.
Las deciencias de la cadena respiratoria mitocondrial pueden
trasmitirse de todos los modos posibles: transmisin materna
en el 10-20%, transmisin autosmica dominante, ligada al X
o, la mayora de las veces, autosmica recesiva. En todos los
casos, una biopsia de piel en cultivo de broblastos, en presencia de uridina y piruvato, es indispensable para hacer el
diagnstico prenatal en ausencia de una mutacin identicada.
En este sentido, el diagnstico prenatal slo es posible si la deciencia se expresa en los broblastos o si se conocen las bases
moleculares.
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Anomalas de la sntesis
y del catabolismo de molculas
complejas
Este grupo rene las enfermedades hereditarias del metabolismo
que alteran la sntesis o el catabolismo de las molculas complejas,
con inclusin de las enfermedades lisosmicas, las enfermedades
peroxismicas, los CDG de las protenas y, por ltimo, los trastornos hereditarios en la va de sntesis endgena del colesterol, como
el sndrome de Smith-Lemli-Opitz y la deciencia de mevalonato
cinasa. A este grupo pueden sumarse la deciencias del metabolismo de los neurotransmisores y otras deciencias recientemente
implicadas en encefalopatas, como las de creatina, leucotrienos,
serina, de la va de las pentosas-fosfatos, etc.
De forma esquemtica, las enfermedades de organelas inducen
una lesin neurolgica, una lesin heptica y, segn los casos,
hiperecogenicidad renal, hepatoesplenomegalia y anomalas del
esqueleto.
Enfermedades lisosmicas
Presentaciones clnicas
Las enfermedades lisosmicas son el resultado de la acumulacin de molculas complejas no hidrolizadas, glucolpidos,
glucoprotenas y mucopolisacridos por deciencia de enzimas
lisosmicas o por anomalas que intereren con la enzima.
Esta acumulacin se produce en tejidos especcos como el
SNC, las clulas de renovacin rpida (clulas sanguneas) y los
macrfagos. Las manifestaciones principales son neurolgicas,
hepatoesplnicas y seas.
Las principales afecciones responsables de hepatoesplenomegano de corta edad (pancitopenia) son
lia y de hemopatas en el ni
la enfermedad de Gaucher [13] , con mucho la ms frecuente (deciencia de glucocerebrosidasa, sobrecarga de glucocerebrsido), y
la enfermedad de Niemann-Pick (deciencia de esngomielinasa
en los tipos A y B y de colesterol libre en el tipo C, sobrecarga
de esngomielina). La presencia de una oftalmopleja orienta el
diagnstico de estas dos enfermedades en su forma neurolgica en
nos de corta edad con hepatoesplenolos recin nacidos o los ni
megalia y hemopata [14] . Del mismo modo, la ictericia neonatal
orienta hacia una enfermedad de Niemann-Pick C. La enfermedad
de Wolman, con una hepatoesplenomegalia mucho ms voluminosa asociada a un cuadro digestivo grave con desnutricin, es
mucho ms infrecuente (deciencia de lipasa cida, acumulacin
de colesterol y triglicridos) y puede sospecharse por la presencia
de calcicaciones en las glndulas suprarrenales.
Una anemia hemoltica neonatal con anasarca que imita un
cuadro de incompatibilidad maternofetal tambin debe orientar
hacia una enfermedad lisosmica (enfermedad de Gaucher, de
Niemann-Pick, mucopolisacaridosis de tipo VII, gangliosidosis de
tipo I, enfermedad de Landing).
Las lesiones seas se observan en las mucopolisacaridosis, con
excepcin del tipo III. Tambin se observa un dismorsmo facial
con rasgos toscos de aparicin progresiva, hipertricosis, hepatoesplenomegalia por sobrecarga, cifosis lumbar, dedos en garra y
defecto del crecimiento. En las radiografas del esqueleto se buscan espolones en las vrtebras lumbares, as como un defecto de
modelado de los huesos largos y los metacarpianos. Sin embargo,
el diagnstico rara vez se formula en el primer mes de vida.
En las otras oligosacaridosis y neurolipidosis [15] , la neuropata
es predominante con deterioro neurolgico, retraso psicomotor,
epilepsia, ataxia, distona, trastornos psiquitricos, demencia, leucodistroa, retinitis pigmentaria, una mancha de color rojo cereza
en el fondo de ojo y sndrome de sobrecarga: hepatoesplenomegalia, invasin medular con anemia, trombocitopenia y leucopenia.
Estudio celular y biolgico

Las clulas sobrecargadas pueden estar presentes en la sangre
y la mdula. La tincin con negro Sudn de las clulas de la
mdula revela la presencia de cidos grasos, pero no permite orientarse hacia una u otra de las sustancias acumuladas. En la sangre,
13
los linfocitos vacuolados se encuentran en muchas enfermedades

lisosmicas pero de forma inconstante (ausentes en la enfermedad
de Gaucher), de modo que la solicitud de bsqueda al laboratorio debe ser explcita. En la sangre tambin pueden identicarse
los linfocitos de Gasser, pero orientan hacia una mucopolisacaridosis. En la mdula, los histiocitos anormales adoptan formas
variables en funcin de la sustancia acumulada y su aspecto es ms
o menos especco, de modo que orientan el diagnstico. Las clulas de Gaucher son histiocitos caracterizados por un aspecto de
cscara de cebolla del citoplasma. La enfermedad de NiemannPick de tipo A incluye histiocitos vacuolados y en el tipo B se
observan histiocitos azules que se visualizan con la coloracin de
May-Grnwald-Giemsa. Los histiocitos sobrecargados de mucopolisacrridos se denominan histiocitos de Gasser y tienen el
citoplasma lleno de numerosas granulaciones de color violeta
oscuro en la coloracin de May-Grnwald-Giemsa.
Las pruebas de laboratorio incluyen la bsqueda de sulfatiduria,
sialiluria y el estudio de los glucosaminoglucanos (mucopolisacridos y oligosacridos urinarios). El anlisis se efecta a partir de
muestras de orina de 24 horas (10-15 ml) o nocturna (primera miccin matinal). Si la espera es inferior a 48 horas se conservan a
+4 C; si no, se congelan a 20 C y se envan al laboratorio en
hielo seco. Una anomala en los resultados debe inducir al estudio enzimtico en linfocitos (10 ml de sangre en tubo con cido
etilendiamina tetraactico transportado a temperatura ambiente
a un centro especializado) o broblastos.
Las deciencias enzimticas se clasican en glucolipidosis
(GM1, Tay-Sachs, GM2, Sandhoff, Fabry, Gaucher), mucopolisacaridosis (Hurler, Hunter, Sanlippo, Morquio, Maroteaux-Lamy,
Sly), oligosacaridosis por anomalas de las glucoprotenas (manosidosis, fucosidosis, aspartilglucosaminuria, sialidosis, galactosialidosis, enfermedad de Schindler), anomalas del transporte de
las enzimas lisosmicas (mucolipidosis de tipo II o enfermedad
de clulas de inclusin, mucolipidosis de tipo III), anomalas del
transporte intermembrana en los lisosomas (cistinosis, enfermedad de Salla, transporte del cido silico) y enfermedades por
almacenamiento de cidos grasos: Niemann-Pick C y D, enfermedad de Wolman, lipofuscinosis ceroidea.
Gentica
Las enfermedades lisosmicas suelen transmitirse de forma
autosmica recesiva con un riesgo de recidiva del 25%, excepto
la enfermedad de Hunter, de transmisin recesiva ligada al X,
y algunas lipofuscinosis ceroideas, de transmisin autosmica
dominante.
Tratamiento
Muy pocas deciencias lisosmica tienen un tratamiento curativo. Hay tratamientos enzimticos sustitutivos para algunas
enfermedades lisosmicas (enfermedad de Hurler, Hunter, Morquio, Maroteaux-Lamy, Gaucher, Fabry, Pompe). Estn en estudio
otros tratamientos enzimticos sustitutivos para la enfermedad
de Wolman y la enfermedad por almacenamiento de steres de
colesterol (CESD, cholesterol ester storage disease). Para algunas
mucopolisacaridosis, como la enfermedad de Hurler y la enfermedad de Maroteaux-Lamy, un trasplante de mdula muy precoz
con donante HLA (antgenos leucocticos humanos) compatible
es una alternativa teraputica interesante. En la actualidad se estn
realizando ensayos clnicos de terapia gnica para la enfermedad
de Sanlippo (tipos III A y III B) y tambin ensayos de molculas
chaperonas para varias enfermedades lisosmicas.
Enfermedades peroxismicas
Los peroxisomas son organelas celulares que participan en el
metabolismo de los cidos grasos con la OAG de cadenas muy largas, la sntesis de los glicerolpidos, de los plasmalgenos (mielina,
factor activador de plaquetas [PAF], etc.) y de los cidos biliares a
partir del colesterol [16] . Tambin permiten la oxidacin del cido
rico, de los aminocidos y de diversos compuestos.
Las presentaciones clnicas de las enfermedades peroxismicas
son neurolgicas, hepticas, seas, dismrcas y renales. El dis-
14
morsmo se expresa por fontanela ancha, frente alta y epicanto. El

patrn malformativo puede presentar quistes renales, anomalas
de la formacin de las circunvoluciones y de la migracin neuronal. La neuropata se basa en una gran hipotona generalizada,
una encefalopata evolutiva con desmielinizacin, una neuropata
perifrica, retinitis pigmentaria y sordera. La hepatopata consiste
en citlisis heptica, insuciencia heptica y/o colestasis. La lesin
sea consiste en epsis punteadas de forma muy particular.
La gravedad del cuadro clnico depende de la edad de aparicin de las primeras manifestaciones y del tipo de deciencia.
Puede tratarse de una deciencia generalizada de las funciones
peroxismicas por anomala de ensamblado peroxismico, de una
deciencia enzimtica nica o de una deciencia plurienzimtica
con o sin anomala estructural del peroxisoma. El diagnstico de
laboratorio se basa en la determinacin de los cidos grasos de
cadena muy larga, de los cidos tnico y pipeclico, de los cidos biliares y de la sntesis de los plasmalgenos, as como en el
estudio de los peroxisomas por microscopia electrnica a partir de
una biopsia de hgado.
La transmisin es a priori autosmica recesiva, con una gran
heterogeneidad gentica.
Anomalas de la glucosilacin de las protenas

Los CDG de las protenas se deben a un defecto de la sntesis
de los glucanos de las glucoprotenas. Debido a que stas cumplen mltiples funciones, un defecto de sntesis puede producir
perturbaciones tan variadas como en las deciencias de la cadena
respiratoria mitocondrial [17, 18] .
Los glucanos estn compuestos por osas, principalmente manosas, galactosas, fucosas, N-acetilglucosaminas y cidos silicos. Un
elemento esencial de estos glucanos es la manosa, suministrada
por la guanosina difosfato manosa en el citosol a partir de la
manosa intracelular, la glucosa y la fructosa de los alimentos. As,
la sntesis del precursor de la cadena glucano empieza en el citosol
y prosigue en el retculo endoplsmico. Una vez unida a la parte
proteica, la cadena sigue un proceso de maduracin en el aparato
de Golgi.
Los diversos grupos de CDG de las protenas se distribuyen en
funcin de la localizacin de la etapa bloqueante. Se describen dos
ne a la sntesis del precursor
tipos: el tipo I, en el que el defecto ata
de la cadena glucano en el citosol o en el retculo endoplsmico,
y el tipo II, en el que la anomala afecta la maduracin de esta
cadena en el aparato de Golgi (IIa) o el retculo endoplsmico
(IIb). En el tipo I pueden faltar una o ms cadenas glucanos por
defecto de produccin de guanosina difosfato manosa. El tipo Ia
es el ms frecuente y corresponde a una deciencia de fosfomanomutasa con ausencia de sntesis de manosa 1-fosfato, mientras
que el tipo Ib consiste en una deciencia de fosfomanosa isomerasa con ausencia de sntesis de manosa 6-fosfato a partir de la
fructosa. Slo el CDG de las protenas Ib es tratable con el aporte
externo de manosa libre, que permite suplementar la clula con
manosa 6-fosfato.
Las otras deciencias responsables de CDG de las protenas
se localizan en el retculo endoplsmico. La cadena glucano se
agranda normalmente a partir de su precursor oligosacardico en
la cara externa del retculo endoplsmico por adicin de manosas. A continuacin, es internalizada en el retculo endoplsmico
con adicin de manosas y glucosas. Se han descrito varios tipos I
correspondientes al defecto de la adicin de manosa y glucosa
en el retculo endoplsmico. La glucoprotena es transportada y
modicada en el aparato de Golgi con la sustitucin de manosas
por un residuo N-acetilglucosaminil, una galactosa y un cido silico. Los CDG de las protenas de tipo II corresponden a la ausencia
de modicaciones de estas cadenas glucosiladas.
Presentacin clnica
El tipo Ia asocia manifestaciones de neuropata neonatal y
lesiones multiorgnicas. Algunas orientan hacia un CDG de las
protenas de tipo Ia, como la hipoplasia y la atroa cerebelosa, el
estrabismo y los pezones invertidos, pero pueden faltar.
Existen dos presentaciones clnicas: una forma principalmente
neurolgica, sin compromiso del pronstico vital, y una forma
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multiorgnica de pronstico grave con asociacin de neuropata

y diversas lesiones de rganos. Cualquiera que sea la presentacin
clnica, las primeras manifestaciones son precoces, y las neurolgicas siempre estn presentes. Entre stas, la hipotona generalizada,
a menudo en contraste con un buen contacto, el estrabismo divergente y la hipoplasia cerebelosa se advierten en los primeros meses
de vida, mientras que la arreexia osteotendinosa, la retinopata
no de
y las convulsiones aparecen ms tarde, despus del primer a
vida. El retraso psicomotor es constante y a menudo marcado. Se
han descrito varios accidentes cerebrovasculares por hemorragia
o trombosis. Las anomalas cutneas en forma de cojines adiposos
suprapbicos o de las caderas, el aspecto de esclerema en los muslos y los pezones invertidos, orientadores del diagnstico, pueden
nos de mayor edad se han descrito deformaciofaltar. En los ni
nes esquelticas, en particular cifoescoliosis, proyeccin del trax
hacia delante y anquilosis articular. La adolescente suele caracterizarse por la ausencia de pubertad debida a una displasia ovrica.
En el adolescente, en cambio, estn presentes los caracteres sexuales secundarios, aunque con atroa testicular. Por ltimo, en los
adultos se verica un envejecimiento prematuro.
Las manifestaciones multisistmicas se revelan de forma precoz,
en el primer mes de vida. A los signos neurolgicos se asocia una
lesin multiorgnica que conduce a la muerte en un 50% de los
casos. El sntoma revelador de la enfermedad es muy variable de
nos puedan ser hosun paciente a otro, lo que explica que estos ni
pitalizados en servicios peditricos muy especializados como, por
ejemplo, en cardiologa (pericarditis, miocardiopata), nefrologa
(tubulopata proximal, sndrome nefrtico), hepatologa (insuciencia heptica) o endocrinologa. Es frecuente observar una
hiperecogenicidad renal como expresin de microquistes renales.
El cuadro clnico de los CDG de las protenas de tipo Ib asocia
hepatopata (hepatomegalia, a veces insuciencia heptica, brosis, degeneracin grasa, cirrosis), enteropata (vmitos, diarrea,
esteatorrea, atroa de las microvellosidades, enteropata exudativa, etc.) e hipoglucemias hiperinsulinmicas. En un 50% de
nalado accidentes tromboemblicos
las observaciones se ha se
(unos 10 casos en total en las publicaciones) y no se ha detectado ninguna manifestacin neurolgica fuera de una hipotona
en relacin con el retraso ponderoestatural. La hiperecogenicidad
renal tambin sera frecuente en el tipo Ib. Varios pacientes fallecen debido a una insuciencia heptica o a un episodio infeccioso
antes de que se conociera el dcit enzimtico de fosfomanosa isomerasa responsable del sndrome. ste puede paliarse con el aporte
exgeno de manosa. La manosa debe administrarse por va oral a
dosis progresivamente crecientes para obtener valores de manosemia superiores a 100 mol/l, idealmente en torno a los 150 mol/l.
Las dosis son de alrededor de 0,17 g/kg por toma cada 4 horas
al inicio del tratamiento. Entre los efectos adversos posibles se
se
nalan diarreas osmticas, distensin abdominal y en ocasiones
letargo, que aparecen con concentraciones de 200 mol/l y ms.
El pico sanguneo de manosa se obtiene 1-2 horas despus de la
ingestin oral. En resumen, un cuadro de diarrea, hepatopata,
hipoglucemias y/o trombosis vasculares sin neuropata es muy
orientador del diagnstico.
Los otros tipos de sndrome de hipoglucosilacin de las protenas se presentan como una enfermedad neurolgica que asocia
retraso psicomotor y convulsiones. Tambin se ha observado
microcefalia, estrabismo, hipsarritmia, atroa ptica, coloboma
del iris, retinopata e ictiosis, pero son inconstantes. Asimismo, se
ha descrito un sndrome dismrco moderado. Los signos caractersticos del tipo Ia estn ausentes, en particular la hipoplasia
cerebelosa. El fenotipo todava est mal dilucidado debido al bajo
nmero de casos descritos.
Presentacin y diagnstico de laboratorio

Las anomalas biolgicas son casi constantes: lesin heptica, trastornos de la coagulacin y anomalas hormonales. La
asociacin de citlisis heptica y alargamiento del tiempo de
tromboplastina parcial activada por disminucin del factor de
coagulacin XI permite orientar rpidamente el diagnstico.
El diagnstico de laboratorio se basa en la demostracin de
anomalas de la glucosilacin segn dos enfoques distintos: la
isoelectrofocalizacin de la transferrina srica, que requiere la
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demostracin de diferencias de carga elctrica, bsicamente en

el cido silico terminal de las cadenas glucnicas, y el Western
blot, que consiste en demostrar de forma directa la ausencia de
las cadenas glucnicas por la disminucin de masa molecular.
Puede efectuarse a partir de una simple muestra de sangre en papel
secante.
En caso de resultado positivo, la deteccin contina con la
determinacin de las actividades enzimticas antes descritas a partir de broblastos en cultivo o de leucocitos circulantes y con la
bsqueda de las mutaciones en el gen de la enzima decitaria.
Genticas y diagnstico prenatal

La transmisin de los diversos tipos de sndrome de hipoglucosilacin de las protenas es autosmica recesiva. Los estudios
genticos familiares de pacientes afectados por el tipo Ia han
permitido localizar e identicar el gen PMM2 que codica una
actividad fosfomanomutasa en 16p13. La gran mayora de los
pacientes Ia (forma neurolgica o multiorgnica) es heterocigota
compuesta para la mutacin R141H. Debido a que esta mutacin
nunca ha sido observada en estado homocigtico a pesar de su
frecuencia (1/60-1/80), la homocigosis en esta mutacin se considera letal. Asimismo, en los pacientes afectados por el tipo Ib,
la deciencia enzimtica de fosfomanosa isomerasa se asocia a
mutaciones en el gen PMI, localizado en 15q22. Tambin han
sido identicados los genes de los otros sndromes de hipoglucosilacin de las protenas.
El diagnstico prenatal se efecta por determinacin enzimtica
de la enzima causal en biopsia de trofoblastos y cultivo de clulas
amniticas, o bien por la bsqueda de las mutaciones observadas
en el paciente. Por lo tanto, slo es posible en los tipos en que se
conoce la deciencia enzimtica y/o las bases moleculares.
Sndrome de Smith-Lemli-Opitz
El sndrome de Smith-Lemli-Opitz es un sndrome polimalformativo transmitido de forma autosmica recesiva, resultado de
una deciencia de 7-deshidrocolesterol reductasa (DHCR), enzima
implicada en la sntesis del colesterol [19, 20] .
Presentacin clnica
Este sndrome asocia retraso psicomotor grave, dismorsmo
facial (narinas antevertidas, frente angosta, nariz corta con raz
ancha, microrretrognatia, ptosis, epicanto, cuello corto con pterigion cervical en algunos casos, implantacin baja de las orejas,
anomalas del paladar), anomalas de las extremidades, de las
cuales la ms tpica es la sindactilia de los dedos segundo y tercero, o bien polidactilias, anomalas de los rganos genitales en
el varn (criptorquidia, hipospadias, micropene, hipoplasia del
na (tero bicorne, hipertroa o
escroto) y en ocasiones en la ni
hipoplasia de los labios menores, seno urogenital) y un retraso
ponderoestatural pre y posnatal con microcefalia. Las malformaciones asociadas son frecuentes, en particular cerebrales (agenesia
del cuerpo calloso, hidrocefalia, anomalas en la formacin de
cisuras y circunvoluciones), cardacas (de todo tipo), renales (agenesia o hipoplasia renal, anomalas pieloureterales, displasia renal,
ri
nn en herradura), pulmonares (hipoplasia o anomala de la
segmentacin pulmonar), digestivas y oftalmolgicas (glaucomas,
cataratas, microftalmia, opacidades corneales). El RCIU es frecuente, la mayora de las veces aislado, seguido por una hipotroa
que se advierte en el momento del nacimiento en alrededor del
70% de los casos y se asocia a microcefalia. El retraso ponderoestatural posnatal (de 2 a 4 desviaciones estndar [DE]) y
las dicultades para alimentarse son constantes. El pronstico es
sombro, con un nmero considerable de fallecimientos en los
primeros meses de vida (causa cardiorrespiratoria, neurolgica,
digestiva).
Estudios bioqumicos y moleculares

Las concentraciones plasmticas de colesterol son bajas (despus de la deciencia), y las de deshidrocolesterol, elevadas (antes
de la deciencia). La DHCR es una protena del retculo endoplsmico. El gen de la DHCR se conoce y su estudio molecular
15
Cuadro 4.
Diagnstico de una deciencia de sntesis de la creatinina.
Deciencia de
Deciencia de
Deciencia
guanidinoacetato arginina-glicina de transpormetiltransferasa transaminidasa tador de la
creatina
Creatina
Disminuida
Disminuida
Aumentada
Guanidinoacetato Aumentado
Disminuido
Normal
es posible. En el perodo prenatal, el diagnstico de sndrome de

Smith-Lemli-Opitz debe sospecharse por la asociacin de RCIU
y una anomala morfolgica (polidactilia, nuca gruesa, malformacin de rgano) y debe conducir a una determinacin de
deshidrocolesterol si el cariotipo es normal. La demostracin
mediante espectrometra de masa de 7 y 8-deshidrocolesterol
(los dos ismeros producidos por el feto afectado) es un criterio
able.
Nuevas vas metablicas

descritas en los recin nacidos
Deficiencia de la sntesis de la creatina
La creatina se sintetiza en el hgado y el pncreas a partir de la
arginina. Es fosforilada por la creatina cinasa y suministra fosfatos a las clulas cerebrales y musculares para la sntesis de ATP.
Las deciencias de guanidinoacetato metiltransferasa (GAMT),
arginina-glicina transaminidasa (AGAT) y transportador de la
creatina son responsables de retraso mental [21] . ste puede ser
aislado o asociarse a autismo, sndrome extrapiramidal o convulsiones. El estudio por imagen cerebral es normal o revela una
hiperdensidad del globo plido (T2). La disminucin o la normalidad de la creatinina plasmtica determinada con el ionograma
sanguneo dependen del mtodo bioqumico empleado. En la
espectroscopia por resonancia magntica se demuestra la ausencia
de pico de creatina. Los anlisis de guanidinoacetato y de creatina
orientan el diagnstico (Cuadro 4).
Las determinaciones enzimticas se efectan a partir de linfocitos, tejido heptico o broblastos. En los dcits de GAMT y
AGAT, el estado neurolgico mejora despus de la administracin oral de 350 mg/kg por da a 2 g/kg por da de creatina. En
la deciencia de GAMT tambin se prescribe un rgimen pobre
en arginina y rico en ornitina debido a la toxicidad cerebral del
guanidinoacetato. En el varn, el defecto del transportador de
la creatina no es a priori tratable mediante el mero aporte de
creatina.
Hipoglucorraquia por deficiencia

del transportador de la glucosa de tipo 1
La deciencia del transportador de la glucosa de tipo 1 (GLUT1,
gen SLC2A1) se maniesta por retraso psicomotor precoz y
grave, convulsiones, microcefalia adquirida e hipoglucorraquia,
en contraste con una glucemia normal. En los diversos tejidos y rganos existen varios transportadores de la glucosa.
El GLUT1 (1p35-p31) se expresa en particular en los eritrocitos y el cerebro. En estos pacientes se observa un defecto del
transporte de la glucosa en los eritrocitos. Se han identicado
varias mutaciones heterocigticas del gen que codica el GLUT1.
Con un rgimen cetgeno se observa una mejora del estado
neurolgico [22] .
Anomala de los neurotransmisores

Se observa retraso mental, ms o menos asociado a un sndrome
distnico, convulsiones, movimientos anormales y movimientos oculares anormales [23] . Un defecto de la va del cido
-aminobutrico (GABA) puede detectarse con una cromatografa de los cidos orgnicos urinarios. La CAO urinaria tambin
16
revela los defectos de succinil semialdehdo deshidrogenasa.

En cambio, los defectos del metabolismo de las monoaminas
(tirosina hidroxilasa, L-dopa descarboxilasa, monoamina oxidasaA, B) no se detectan con los mtodos de rutina y necesitan
estudiarse mediante cromatografa lquida de alta resolucin
(HPLC): cido homovanlico (HVA), 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol
(MHPG), cido 5-hidroxiactico (5HIAA), L-dopa, cido vanililmandlico (VMA) y 5-hidroxitriptfano (5-HTP) en el LCR, la
orina y el plasma. Las muestras deben conservarse a 80 C. Dos de
estas deciencias pueden tratarse con L-dopa: tirosina hidroxilasa
y guanosina trifosfato ciclohidrolasa I.
Aciduria mevalnica
La aciduria mevalnica es producto de una deciencia de
mevalonato cinasa, una de las primeras enzimas mitocondriales implicadas en la sntesis del colesterol y de las quinonas. El
cuadro clnico puede ser muy variado. Una deciencia completa
provoca un cuadro multisistmico que asocia retraso psicomotor,
diarrea, retraso ponderoestatural, hepatoesplenomegalia, adenopatas, catarata, dismorsmo facial y pancitopenia variable, con
diseritropoyesis, trombocitopenia y neutropenia. Una deciencia
parcial imita una ebre peridica o un sndrome de hiperinmunoglobulinemia D con hepatoesplenomegalia, adenopatas y
episodios cclicos de ebre, artralgias, erupcin morbiliforme y,
en algunos casos, hiperinmunoglobulinemia D. Aunque el mecanismo de la inamacin est mal dilucidado, se recomienda un
tratamiento con anticitocinas.
Defecto de sntesis de las purinas

y las pirimidinas
Un defecto de sntesis de los cidos nucleicos puede ser responsable de cuadros clnicos variados, en particular de retrasos
mentales. Slo la deciencia de adenilosuccinato liasa suele buscarse con la determinacin de 5-aminoimidazol-4-carboxamida
ribonuclotido (AICAR) y succinilaminoimidazol-carboxamida
ribsido (SAICAR) en la orina. La determinacin de la uricemia (enfermedad de Lesch-Nyhan) y las cromatografas tambin
pueden revelar algunos sustratos acumulados. Sin embargo, un
cribado por HPLC de las dos vas metablicas (timina, uracilo,
otros metabolitos) podra estar justicado en caso de retraso mental.
Defecto del metabolismo de los leucotrienos

Los leucotrienos son compuestos lipdicos sintetizados en pocos
tejidos, entre ellos el SNC, e implicados en las enfermedades
alrgicas. Una deciencia en su va metablica se ha identicado en dos pacientes con retraso psicomotor grave, hipotona
central y muscular, microcefalia, disminucin de los reejos
osteotendinosos y disminucin de los movimientos y de las
velocidades de conduccin nerviosa. Ambos pacientes fallecieron a los 6 meses de edad. Se han comunicado otros casos con
retraso mental. El cribado de esta va metablica se efecta por
HPLC.
Deficiencia de la sntesis de serina

Otras encefalopatas con microcefalia congnita y epilepsia farmacorresistente han sido vinculadas a una deciencia de serina
en el LCR. La evaluacin de una encefalopata debe incluir entonces una CAA en el LCR, sobre todo porque esta deciencia puede
corregirse con el aporte de serina si el diagnstico es precoz.
Deficiencia de glutamina
Una deciencia en la sntesis de la glutamina se ha descrito en
recin nacidos con epidermlisis ampollosas y encefalopata. Esta
deciencia podra tratarse con el aporte de glutamina.
EMC - Pediatra
Deficiencias de la va de las pentosas-fosfatos

con acumulacin de polioles
Los polioles derivan del metabolismo de los azcares. Los
principales son el galactitol, que se acumula en la galactosemia, y los equivalentes reducidos implicados en la va de las
pentosas-fosfatos. La acumulacin de eritritol, arabitol y ribitol se debe a la deciencia de transaldolasa en pacientes con
insuciencia heptica (ms brosis y cirrosis) y anemia hemoltica. Tambin existen presentaciones multiorgnicas precoces
que se caracterizan por anasarca fetoplacentaria, insuciencia
hepatocelular, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, cutis laxa y
lesin renal. Es posible proponer un trasplante de hgado precoz. La deciencia de ribosa-5-fosfato epimerasa con acumulacin
de ribitol, arabitol y xilitol produce leucodistroa. La diversidad clnica de las deciencias de ribosa-5-fosfato isomerasa y
transaldolasa conrma que las anomalas de la va de las pentosasfosfatos constituyen un nuevo grupo de enfermedades multiorgnicas.
Hipoglucemia
El origen de la hipoglucemia en el perodo neonatal puede
ser hormonal o metablico. Nunca es normal y debe estudiarse,
puesto que el tratamiento es bsicamente preventivo.
naladas: anomalas de
Algunas causas metablicas ya fueron se
la oxidacin de los cidos grasos, glucogenosis y deciencias
de la neoglucognesis (cf supra). Sin embargo, los ms frecuentes son, con mucho, los hiperinsulinismos. Las caractersticas
de cada una de estas hipoglucemias, as como los criterios clnicos que permiten el diagnstico etiolgico, se detallan en el
Cuadro 5. Todas estas hipoglucemias son tratables. La ms rebelde
es la vinculada a un hiperinsulinismo (la nica causa de hipoglucemia que difcilmente se corrige con un aporte estndar
de glucosa equivalente a la produccin heptica de glucosa, es
decir, 10 mg/kg por minuto en un recin nacido). El diagnstico debe sospecharse lo antes posible para poder administrar
glucagn, el nico tratamiento que normaliza la glucemia en
la fase aguda. Las ms graves es trminos de pronstico vital
son las hipoglucemias debidas a una deciencia de OAG o de
cortisol.
Criterios diagnsticos
Hacen posible el diagnstico rpido de la hipoglucemia en el
90% de los casos.
Punto importante
Criterios diagnsticos de la hipoglucemia
Horario de la hipoglucemia con relacin a la ltima
comida.
Hepatomegalia.
Necesidades de glucosa para corregir la hipoglucemia.
Contexto de gravedad.
Permetro craneal.
Prueba de glucagn (para una hipoglucemia inducida
por ayuno corto exclusivamente).
Cuerpos cetnicos (para una hipoglucemia inducida por
ayuno prolongado).
Acidosis, hiperlactacidemia en estado de hipoglucemia,
estudio hormonal durante la hipoglucemia.
EMC - Pediatra
De forma esquemtica, una hipoglucemia muy grave, permano se est alimentando) y que
nente (presente aun cuando el ni
responde a la inyeccin de glucagn conrma un hiperinsulinismo. Esto va a necesitar un tratamiento estricto debido a
la gravedad de las hipoglucemias y un tratamiento de urgencia con glucagn si las hipoglucemias persisten a pesar de un
aporte considerable de glucosa. En las formas de hiperinsulinismo neonatal grave persistente, los aportes de azcar por
va oral e intravenosa se incrementan de manera progresiva
hasta ms de 12 mg/kg por minuto, pero esto no impide las
hipoglucemias. El glucagn por va subcutnea o intravenosa
continua suele administrarse de forma transitoria. Si las hipoglucemias persisten mientras los datos clnicos y biolgicos
orientan hacia un hiperinsulinismo, se instaura un tratamiento
prudente con diazxido (previa ecografa cardaca debido al riesgo
de edema e hipertensin arterial pulmonar [HTAP] y consulta
con un especialista en metabolismo). En el recin nacido, la
dosis de comienzo es de 5 mg/kg por da en dos tomas por va
oral.
En las primeras semanas de vida se desarrolla un hgado grande
con una hipoglucemia que siempre se produce antes de la comida,
se asocia a hiperlactatemia y no responde al glucagn, lo que
se
nala una glucogenosis.
La hipoglucemia que suele producirse a distancia de la comida
(al contrario que los hiperinsulinismos) de forma grave y aparatosa, asociada a otros signos clnicos (cardiopata y miopata) y
biolgicos (acidosis lctica, hiperamoniemia, etc.), debe conducir a investigar de forma sistemtica una anomala de la OAG
(sobre todo en ausencia de cuerpos cetnicos) y una deciencia de la neoglucognesis. En todos los casos de hipoglucemia
en el perodo neonatal, debe efectuarse un estudio hormonal en busca de una deciencia de cortisol o de hormona de
crecimiento.
no de vida, hay
Si esta hipoglucemia se produce en el primer a
que ir a priori hasta el nal de las investigaciones antes de dar el
no, con el n de asegurarse de que todas
alta hospitalaria al ni
las vas metablicas funcionan normalmente. Si la hipogluceno de vida, el alta del ni
no
mia se produce despus del primer a
puede autorizarse despus de vericar que ya no desarrolla hipoglucemia y que los anlisis bsicos son normales (cortisol, CAO
nana si la prueba no
urinaria, acilcarnitinas plasmticas por la ma
se efectu en el momento de la hipoglucemia) antes de contar
con los resultados de pruebas especializadas, sin olvidar las conno
signas de prevencin de ayuno estrictas, sobre todo si el ni
ya haba estado expuesto a suspensin de la va oral (gastroenteritis, infeccin, etc.) y sta ha sido bien tolerada. Las pruebas
de laboratorio en estado de hipoglucemia a menudo permiten
nos de edad) y, por tanto,
limitar los anlisis (despus de los 2 a
es fundamental efectuarlas. Adems, resulta imperativo recoger
plasma, suero y orina durante la hipoglucemia. La presencia
de cuerpos cetnicos durante una hipoglucemia inducida por
ayuno prolongado es tranquilizadora porque indica que la OAG se
realiza.
Etiologas
Las etiologas de las hipoglucemias metablicas y los hiperinsulinismos, as como sus principales caractersticas clnicas y
biolgicas se detallan en el Cuadro 5.
Causas metablicas asociadas

a algunos sntomas
En el perodo neonatal se han descrito las manifestaciones
siguientes: coma neonatal y cetoacidosis metablica, insuciencia
multiorgnica y acidosis lctica.
Las insuciencias hepatocelulares graves, las colestasis y
las miocardiopatas tambin responden a etiologas metablicas.
17
Cuadro 5.
Etiologas principales de las hipoglucemias metablicas y sus caractersticas.
Hiperinsulinismos
Hipoglucemia pre y posprandial

Necesidades de glucosa > 10 mg/kg/min
Prueba de glucagn positiva
Ausencia de cuerpos cetnicos
Hiperinsulinemia y aumento del pptido C durante la hipoglucemia
Glucogenosis
Hipoglucemia 2-6 horas despus de la comida

Hepatomegalia lisa, indolora, de consistencia blanda
Prueba de glucagn negativa
Hiperlactacidemia durante la hipoglucemia (antes de las comidas) por defecto de
neoglucognesis en caso de tipo I
Hipolactacidemia durante la hipoglucemia (antes de las comidas) en caso de otros tipos
(neoglucognesis funcional)
Hipertrigliceridemia
Hiperuricemia
Neutropenia (glucogenosis Ib)
Creatina cinasa
Deciencia de sntesis del glucgeno = deciencia

de glucgeno sintetasa
Hipoglucemia 2-6 horas despus de la comida

Hepatomegalia ausente o moderada
Prueba de glucagn negativa
Hiperlactacidemia despus de las comidas (en normoglucemia) (puesto que la glucosa no puede
transformarse en glucgeno debido al lactato)
Hipolactacidemia durante la hipoglucemia (antes de las comidas) por neoglucognesis funcional
Cetosis
Anomala de la neoglucognesis
Hipoglucemia despus de 8 horas de ayuno

Hepatomegalia en el momento del episodio
Acidosis
Hiperlactacidemia
Aumento de la alanina
Cuerpos cetnicos positivos en caso de ayuno prolongado
Citlisis heptica en el momento del episodio
Deciencia de la oxidacin de los cidos grasos
Hipoglucemia despus de ms de 12 horas de ayuno o en perodo neonatal

Insuciencia multiorgnica, trastorno del ritmo cardaco
Ausencia de cuerpos cetnicos pero con presencia de cidos grasos libres
Acidosis lctica leve e hiperamoniemia, citlisis heptica
A veces patrn caracterstico de los cidos orgnicos urinarios
A veces patrn caracterstico de las acilcarnitinas
Trastorno de la cetlisis
Hipoglucemia despus de ms de 8 horas de ayuno

Cuerpos cetnicos permanentes
Deciencia de hormona de crecimiento
Hipoglucemia en ayunas variable, con estudio hormonal normal

Hipogonadismo, panhipopituitarismo
cidos grasos libres ausentes
Cuerpos cetnicos ausentes
Deciencia de cortisol
La mayora de las veces ayuno prolongado o perodo neonatal, con estudio hormonal anormal
Hipoglucemia funcional
Hipoglucemia despus de ms de 15 horas de ayuno

Macrocefalia
Cuerpos cetnicos presentes durante la hipoglucemia
Hipolactatemia, hipoalaninemia durante la hipoglucemia
Patrn normal de los cidos orgnicos urinarios
Patrn normal de las acilcarnitinas
Anomala del transportador de la glucosa de tipo

2 = sndrome de Fanconi-Bickel
Simula una glucogenosis sin deciencia enzimtica

Hepatomegalia
Dicultad de alimentacin
Hipoglucemia antes de la comida, hiperglucemia despus de la comida
Glucosuria constante
Tubulopata
18
EMC - Pediatra
[4]
Puntos esenciales
[5]
Insuciencia hepatocelular en el primer mes de

vida
Causas tratables: galactosemia, tirosinemia, fructosemia, sndromes de hipoglucosilacin de las protenas Ib,
deciencia de la OAG, deciencia del ciclo de la urea, deciencia de sntesis de los cidos biliares. No hay que olvidar
las causas infecciosas (herpes).
Causas no tratables: deciencias de la cadena respiratoria, hemocromatosis neonatal (se ha propuesto el
tratamiento antioxidante en el recin nacido), enfermedades lisosmicas (Niemann-Pick de tipo C), anomala de
la va de las pentosas-fosfatos (acumulacin de polioles).
La galactosemia y la tirosinemia son excepcionales antes
de la primera semana de vida, al contrario que las deciencias de la cadena respiratoria, la hemocromatosis neonatal
y las deciencias de sntesis de los cidos biliares.
Las hemocromatosis neonatales probablemente tengan
una causa autoinmunitaria, por lo que se recomienda
administrar a la madre un tratamiento con inmunoglobulinas durante el embarazo.
Colestasis
Deciencia de 1-antitripsina.
Niemann-Pick de tipo C.
Anomalas de sntesis de los cidos biliares.
Enfermedades peroxismicas.
Sndromes de hipoglucosilacin de las protenas.
Deciencia de la OAG (3-hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa).
Miocardiopata neonatal
Tratables: deciencia de la OAG, enfermedad de Pompe.
No tratables: deciencia de la cadena respiratoria
mitocondrial, sndrome de Barth, sndromes de hipoglucosilacin de las protenas, glucogenosis musculares,
enfermedades lisosmicas (mucopolisacaridosis).
La deciencia primaria de carnitina no se revela a priori
en el perodo neonatal.
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A. Brassier (anais.brassier@nck.aphp.fr).
Dpartement de pdiatrie, unit de mtabolisme, Hpital NeckerEnfants-malades, 149, rue de Svres, 75743 Paris cedex 15, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Brassier A. Urgencias metablicas neonatales. EMC - Pediatra 2016;51(1):1-19
[Artculo E 4-049-K-30].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos
EMC - Pediatra
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complementarias
Videos/
Animaciones
Aspectos
legales
Informacin
al paciente
Informaciones
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clinico
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Urgencias metablicas neonatales

Enfermedades por intoxicacin

Anomalas de la sntesis y del catabolismo de molculas

Volume 51 > n 1 > marzo 2016

Causas metablicas asociadas a algunos sntomas

Nuevas vas metablicas descritas en los recin nacidos

E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales

patologa peditrica. Su nmero no ha dejado de aumentar a

Muchas de estas enfermedades no tienen tratamiento, pero es

un consejo gentico y un diagnstico prenatal lo ms a menudo

Enfermedades por intoxicacin

Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30

Algunas enfermedades por intoxicacin no tienen tratamiento,

Tirosinemia de tipo I, galactosemia

Leucinosis, acidurias orgnicas y defectos

La mayora de las veces se maniestan por una insuciencia

Homocistinuria y anomalas de los folatos

E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales

Intolerabilidad a las protenas dibsicas

Deciencia mltiple de carboxilasa (biotinidasa

Convulsiones neonatales y enfermedades

Estudio metablico de un coma neonatal

Muestra fra: NH3 , lactato, pH, HCO3 , cetonas

NH3 aumenta cada hora

Cuando la deciencia es citoslica, la CAA plasmtica revela la

Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30

superior a 15 mg/100 ml en la sangre. Sin embargo, existen falsos

Interpretacin del estudio metablico

Una evaluacin bioqumica normal (sin acidosis ni alcalosis

Cuadro clnico de intoxicacin proteica

Tratamiento de las enfermedades

E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales

encuentra en situacin de catabolismo porque deja de depender

de forma progresiva la NEFC para conservar la va digestiva y,

Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30

de una resistencia a la insulina. En este caso, se efecta una

E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales

facilitar el anabolismo proteico (la nica manera de disminuir la

Deciencia mltiple de carboxilasa

Hiperglicinemia sin cetosis y deciencia

Enfermedades por intoxicacin

Intolerabilidad a las protenas dibsicas

Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30

en un tubo seco y congelarse de inmediato en nitrgeno lquido)

Anomalas de la oxidacin de los cidos

acil-CoA, catalizada por la acil-CoA sintetasa. La transferencia a

E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales

la OAG durante el embarazo, aumento de los cidos grasos libres

Rabdomilisis graves en las deficiencias

Deficiencias de piruvato carboxilasa, piruvato

Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30

Tcnicas de obtencin de muestras

Hiperlactacidemia con relacin

Hiperlactacidemia con relacin

CAA: cromatografa de los aminocidos; CAO: cromatografa de los cidos orgnicos.

E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales

tcnicas de polarografa y de espectrofotometra. Es indispensable

isourano). Del mismo modo, el cido valproico y los barbitricos

Urgencias metablicas neonatales E 4-049-K-30

de glucagn. La glucogenosis Ib tambin se acompa

Estudio celular y biolgico

E 4-049-K-30 Urgencias metablicas neonatales

los linfocitos vacuolados se encuentran en muchas enfermedades

morsmo se expresa por fontanela ancha, frente alta y epicanto. El