Bases genticas y

moleculares de cncer
Yasser Sullcahuaman Allende
Medico Genetista

Definicin
Proliferacin
celular
descontrolada

Control de ciclo celular

Mitosis

Apoptosis

Supresor tumoral

Proto oncogen

Carcinogenesis

Ectodermo
Mesoderm
o
Endodermo

Mecanismos GENETICOS regulan la

transformacin de un cigoto en un organismo
multicelular

Ciclo celular
Supresor
tumoral

Crecimiento
celular
Equilibrio

Muerte
celular
Proto
oncogen

Vas de muerte celular

Croce CM. N Engl J Med 2008;358:502-511.

Informacin gentica

Codigo gentico:

cgc

cgc tgc tgc gta atg atg tga cga

acg
agc cgc tgc gtt gaa

Amo a Mara

Mutacin
Amo

a Maria = Ama Maria

Amo a Maria= Amo a Marta
Amo a Maria= Amo a Mario

Dogma Central
DNA
Replicacion

Transcripcion
RNA

Traduccion

PROTEINA

Cncer: Desequilibrio
Crecimiento
celular

Crecimiento
celular

Muerte
celular

Muerte
celular

Sobreactividad de
oncogenes

Ausencia de supresor
tumoral
Mutacin
del ADN

Mutacin
del ADN

Variaciones, polimorfismos y
mutaciones Humanas

Feero WG et al. N Engl J Med

2010;362:2001-2011.

Origen de las mutaciones

Mutaciones
espontaneas
Reacciones
qumicas celulares
Radiacin UV
Sustancias Qumicas
Herencia

Leukemia study

Ph

Identificar
Gen alterado
ABL-BCR

Blood Sample

Cromosomopatas

Laboratorio de Genetica INEN

t(9;22

Laboratorio de Genetica INEN

t(8;21)

Laboratorio de Genetica INEN

Laboratorio de Genetica INEN

t(15;17)

t(8;21)(q22;q22)

t(12;21)

Estudios
Genticos

q22
9 exones

15
e1

e2

e3

e4

e5

e6

e7

e8

e9

PML

q12

17

9 exones

e1

e2

e3

e4

e5

e6

e7

e8

e9

RAR

Consecuencias
moleculares

Frhling S, Dhner H. N Engl J Med 2008;359:722-734.

Anormalidades cromosmicas

Frhling S, Dhner H. N Engl J Med 2008;359:722734.

Evolucin de clulas
neoplsicas
Segunda
mutacin

Primera
mutacin

Seleccin y
proliferacin

Mutacin y
proliferacin

Seleccin
de clon
Tercera
mutacin

En menos de dos
meses se puede
tener un numero de
clulas de un adulto

Clula
Neoplsica
Clula pre
neoplsica
Inestabilidad
genmica

Magnitud del dao del ADN

ADN tiene mecanismos de
reparacin
Modificacin qumica del
ADN permanente
Acumulacin de
mutaciones
Inestabilidad Genmica

Mecanismos de
reparacin del
ADN

Breast cancer

Progresin tumoral
Inactivacion de
telomerasa
Acumulacion de
mutaciones

Sobreactivacion de
telomerasa

Mecanismos de mutagnesis
Metabolismo
celular, oxigeno
reactivo, per
oxidacin
Reacciones
espontaneas del
ADN(Hidrlisis,
deaminacin)

Agentes qumicos
o fsicos externos
externos

Dao
del
ADN

Inestabilidad genetica

Markowitz SD, Bertagnolli MM. N Engl J Med 2009;361:2449-2460.

CLULAS NEOPLSICAS

Incremento
factor
crecimiento

Incremento
receptor
factor
crecimiento

Aumento de
seales de
transduccin

Incremento
en la
actividad de
transcripcin

Croce CM. N Engl J Med 2008;358:502-511.

Receptor tirosino quinasa

Croce CM. N Engl J Med 2008;358:502-511.

Protoncogen y angiognesis

Croce CM. N Engl J Med 2008;358:502-511.

Clnico-Molecular

Markowitz SD, Bertagnolli MM. N Engl J Med 2009;361:2449-2460.

Dogma central de la biologa

Molecular

Microarreglos

Feero WG et al. N Engl J Med

2010;362:2001-2011.

Perfil de expresin genmica

Microarrays

Permite el estudio de cientos o miles de genes a la vez

Epigentica y progresin
tumoral

Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-1159.

Hipermetilacin y cncer

Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-1159.

Nucleosoma y regulacion
epigenetica

Dawson MA et al. N Engl J Med 2012;367:647-657.

Inhibidores BET(Bromodominio y
extraterminal inhibidores)

Dawson MA et al. N Engl J Med 2012;367:647-657.

Evolucion clonal: teoria

Darwiniana

Aparicio S, Caldas C. N Engl J Med 2013;368:842-851.

Impacto de la genmica en el
manejo del cncer

Aparicio S, Caldas C. N Engl J Med 2013;368:842-851.

Incremento de la complejidad del

Dogma central de la biologa Molecular

Analisis clonal

Aparicio S, Caldas C. N Engl J Med 2013;368:842-851.

Manejo del Cncer y epigentica

Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-1159.

Monitoreo
tumoral
genmico en
Plasma

La biologa molecular y la
prevencin en cncer
Gracias

Utilidad de Biologa Molecular

Marcadores
biologicos
fiables

Individualizado

Tratamiento
mas eficaz

Diagnostico
mas precoz

Pronostico
menos incierto

Terapia especfica

Croce CM. N Engl J Med 2008;358:502-511.

Tratamiento especifico

Genetica del virus

PVH
PVH
cutaneo

Alto riesgo
PVH
mucosa Bajo riesgo

Principio de causalidad
Cofactores huesped
Cofactores PVH

Tipo de
virus

Infeccion
multiple

cantidad

Inmunidad

Partos

Coinfecciones

Tabaquismo
Anticoncepcion

Indian J Med Res 130, September 2009, pp 286-295

Infeccin y Cncer

Schiffman M, Solomon D. N Engl J Med 2013;369:2324-2331.

Edad y cancer de cuello uterino

Schiffman M, Solomon D. N Engl J Med 2013;369:2324-2331.

Evolucin de 10 a 20 aos

Opciones de manejo y control

PAP. 1950-1960
Cada ao, por tres
aos seguidos.
Luego cada 3 aos

PVH. 1990
Cada 5 a 10 aos

Vacunacin 2005

Sensibilidad 92 a 98% Pubertad 3 dosis

Sensibilidad 40 a 60%
Nmero de controles Solo cubre 2 a 4
Nmero de controles 3 a 5
genotipos virales
20 a 30
No se sabe la
persitencia de los
anticuerpos 10 a
20aos

Enfermedades genticas
Enfermedades
Cromosmicas
Enfermedades
monognicas
Enfermedades
Multifactoriales

Cromosoma

ADN: Genes

Poliposis Adenomatosa Familiar

Edad de presentacin
variable
Mas de 100 plipos a
cualquier edad
Mas de 20 plipos en
menores de 20 aos
Osteomas, etc

Sndromes genticos y cncer

# tumores
Solo Cncer

Patologa

Frecuencia

Manchas
Cncer y..

Talla
Cabello
Conducta
Cardiopatias

Obesidad..

Envejecimiento precoz:

Sndrome de Werner

Noonan Syndrome

Riesgo de Cancer: Sarcoma.

Xeroderma Pigmentosum

Fotosensibilidad
Riesgo de cancer de piel 100%
Manejo:
Bloqueador solar
Ropa adecuada
No exposicion solar

PERCS 416

Historia familiar
Cncer
estomag
o
Ca
Colon

Ca
Colon

Ca
Colon

Cncer
endometrio

Cncer
Espordico

Cncer
Hereditario
APC

MMR

Inestabilidad Microsatelital

Cncer
Familiar

Cncer hereditario

5-10% de todos los cnceres

Los afectados aparecen en generaciones consecutivas

Varios miembros de la familia afectados por el mismo cncer
Aparicin del cncer a edad temprana
Genes de alta penetrancia

Familia con cncer de mama

59a.

61a.

35a.

68a.

30a.

35a.

46a.

55a.

Ca ovario

Ca mama

Probabilidad de ser portador

44a.

- 50%

Probabilidad de enfermar
- mama 70%; ovario 10-20
- edad media 45 aos
- factores modificadores del riesgo
Probabilidad de transmitir

- 50% en cada gestacin

Cncer de Mama y Neoplasias en

Familiares

Mama
59%

Ovario
3% Pancreas
3%
Prostata
6%

Tiroides
3%

Utero
3%
Estomago
Higado Pulmon
11%
6%
6%
Prevalencia de cncer de mama familiar y
hereditrario. INEN 2006
Dr. Yasser Sullcahuaman Allende
Dr. Abelardo Arias Velsquez

Riesgo de cncer

- Espordico:
8% probabilidad de
desarrollar la enfermedad
- Hereditario:
60-80% probabilidad
de desarrollar la enfermedad

Cncer hereditario

Mutaci
n
BRCA1

Resumen de seis familias

Familias y riesgos
Mujeres Cancer

Mujeres Sanas

Varones Sanos

35
28

15

Mujeres Cancer

Mujeres Sanas

Varones Sanos

Riesgo acumulado
65 % de
mama
39 % de ovario

BRCA1
45 % de
mama

Riesgo 10%

11 % de
ovario

BRCA2

Manejo SCMOH - mujeres

18 aos

25 aos

> 25 aos

Autoexamen

Examen clnico

Mamografa y RMN

Mensual

Cada 6 -12 meses

Anual

Discutir riesgo de mastectomia profilactica (reconstruccion, etc)

Discutir riesgo de salpingo-ooforectomia profilactica:

> 30 aos
Ecografa transvaginal y
CA 125
cada 6 meses

Ideal 35-40 aos

Preguntar deseo de concebir
Individualizado segn antecedente del cncer de ovario en familiar mas joven
Tener en cuenta menopausia, terapia de reemplazo hormoanl por corto tiempo

Aspectos psicologicos, sociales por cirugias profilacticas.

Si no se opta por manejo quirurgico: seguimiento con ECO TV + CA 125, cada 6 meses desde los 30
aos 5-10 aos antes que el primer cncer de ovario diagnosticado en la familia.

Discutir opciones de quimioprevencion para cancer de mama y ovario: riesgos y beneficios (raloxifeno
o tamoxifeno)

Manejo SCMOH - varones

35 aos

35 aos

40 aos

40 aos

Autoexamen

Examen clnico

Mamografa / RMN

Tamizaje de cncer
prstata

Mensual

Cada 6 -12 meses

Anual

Anual

Manejo de pacientes
Ciruga

Seguimiento

Quimio
prevencin

Manejo del SCMOH - familiares

Asesoria gentica.
Actualizacin de historia clinica.
Estudios complementarios de
seguimiento.

Decisiones para los prximos 10

a 50 aos

Quienes deberan tener ciruga?

Cual es la mejor edad?
Cules son los riesgos y beneficios de ciruga profilctica?
Cual seria el proceso de atencin?

65 % de
mama

39 % de ovario

BRCA1

>10 % de
mama
>2 % de ovario

 Gracias

Markowitz SD, Bertagnolli MM. N Engl J Med 2009;361:2449-2460.

Markowitz SD, Bertagnolli MM. N Engl J Med 2009;361:2449-2460.

Hipo metilacin y mecanismo

de cncer
generation of chromosomal instability
, reactivation of transposable elements
, and loss of imprinting.

Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-1159.

Inactivacin de supresores
tumorales

Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-1159.

Dawson MA et al. N Engl J Med 2012;367:647-657.

Introduccin intracelular

Evolucin y expresin viral

gnica

Indian J Med Res 130, September 2009,

pp 277-285