Actualizacin

Mdica Peridica
Nmero 145

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Junio 2013

ARTCULO DE REVISIN
Dr. Orlando Quesada Vargas F.A.C.P.

ANTIPLAQUETARIOS AINES* INHIBIDORES BOMBA DE

PROTONES
Y EL APARATO DIGESTIVO
INTERACCIONES
PARTE II DE II

*Anti inflamatorios no esteroideos.

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ndice

Pgina

Introduccin,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.03

Resumen de recomendaciones,,,,,,,,,,,,,,,,,,.,..03

Respaldo,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,..07

Fisiopatologa,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,..07

Estudios clnicos,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.08

AINES y seguridad cardiovascular

Meta anlisis recientes,,,,,,,,,,,,,,,,,,,...16

Conclusiones,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.,..18

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Introduccin

l artculo de revisin n 142 publicado en este sitio en la edicin de marzo del ao en

curso, se enfoc a la interaccin entre frmacos antiplaquetarios, anticoagulantes y
AINES en pacientes que ameritaban procedimientos quirrgicos. Se escogieron de
preferencia, aquellos en quienes se deba practicar una endoscopa digestiva y sus diferentes
procedimientos diagnsticos, analizados bajo la perspectiva del riesgo de sangrado.
El presente artculo se orienta a revisar la interaccin entre antiplaquetarios (especialmente
aspirina), anti inflamatorios no esteroideos e inhibidores de bomba de protones, y su
repercusin en relacin con el riesgo gastrointestinal o cardiovascular.
Los frmacos anti inflamatorios no esteroideos y la aspirina son ampliamente usados en la
prctica mdica desde hace muchas dcadas, debido a su eficacia como analgsicos,
antipirticos y anti inflamatorios. Su empleo a mediano plazo ha estado en parte restringido
por los efectos adversos gastrointestinales. A la vez, diversas patologas digestivas limitan su
empleo.
La aspirina representa uno de los principales componentes del arsenal terapetico disponible
para la prevencin de eventos cardiovasculares, especialmente en el escenario de la
prevencin secundaria. El uso de la misma se limita con frecuencia por problemas de
adherencia relacionados con los efectos potenciales adversos en el aparato digestivo. La
magnitud de este problema se traduce en un incremento significativo de la morbilidad
cardiovascular, dada la importancia de la accin antiplaquetaria en estos pacientes (1).

En 2010, el Colegio Americano de Cardiologa, Colegio Americano de Gastroenterologa y la

Asociacin Americana de Cardiologa emitieron un documento con el fin de actualizar las
recomendaciones relacionadas con el uso de inhibores de bomba de protones y las
tienopiridinas. A su vez la publicacin por consenso se enfoc a los riesgos gastrointestinales
de la terapia antiplaquetaria y del uso de anti inflamatorios no esteroideos (1).

Resumen de recomendaciones
Se resumirn a continuacin, las recomendaciones publicadas por organizaciones de
reconocido prestigio internacional relacionadas con el objetivo de este artculo. Las mismas se
complementan en el captulo siguiente con datos relacionados con farmacocintica y
farmacodinamia y los estudios clnicos que las respaldan.
a) American College of Gastroenterology(2):
Estas recomendaciones estn orientadas a la prevencin de las complicaciones
gastrointestinales inducidas por AINES (anti inflamatorios no esteroideos) y toman en cuenta
la toxidad a nivel del aparato digestivo y el riesgo cardiovascular asociado; ver figura n 1.
Hubo consenso unnime de que los inhibidores de bomba de protones (IBP) son efectivos,
poseen efectos secundarios limitados y representan los frmacos de primera lnea para la
profilaxis contra la enfermedad ulcerosa.
El misoprostol es un anlogo sinttico de la prostaglandina E1 que ejerce un efecto protector en
la mucosa gastrointestinal. ste, se ve comprometido con algunas terapias que inhiben las
prostaglandinas como es el caso de los AINES; a su vez, misoprostol disminuye la secrecin de
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cido por las clulas parietales del estmago. Sus efectos secundarios, especialmente diarrea,
su costo y las restricciones para obtenerlo (abortgeno) limitan su empleo. An a dosis mnimas
es tan efectivo como las IBP y representa la segunda escogencia.
Los bloqueadores H2, a pesar de emplearlos a altas dosis son menos eficaces con respecto a
los IBP y el misoprostol; generalmente no se recomiendan para prevenir el dao inducido por
AINES.
Para pacientes que ameritan continuar con terapia basada en AINES, a pesar de un riesgo
gastrointestinal alto o moderado, se sugiere el empleo de un AINE no selectivo (como
naproxeno) asociado con un IBP o misoprostol. Una estrategia alternativa, para aquellos de alto
riesgo es usar un inhibidor de ciclo-oxigenasa (COX 2) junto con el IBP o misoprostol.
Los inhibidores COX 2 ofrecen una reduccin significativa de las complicaciones ulcerosas, al
compararlas con los AINES no selectivos. Sin embargo, los COX 2 reducen pero no eliminan
el riesgo de inducir injuria gastrointestinal. La accin gastroprotectora de los COX 2 se pierde
ante el uso concomitante de dosis bajas de aspirina; un AINE no selectivo junto con IBP o
misoprostol estaran indicados en aquellos pacientes que ameritan mantener la terapia con
aspirina (vide infra).
Los inhibidores COX 2 se han asociado con un incremento significativo y dosis dependiente
de eventos cardiovasculares isqumicos. Los mecanismos fisiopatlogicos involucrados se
discutirn en el siguiente captulo. Se sugiere el uso muy restringido en cardipatas, empleando
la menor dosis y durante el lapso ms breve posible. Otros AINES no selectivos, con excepcin
de naproxeno, acarrean este mismo riesgo (ver captulo final). Por lo tanto, en aquellos con un
riesgo gastrointestinal y cardiovascular elevado, se deben evitar tanto los COX 2 como los
AINES no selectivos.
Los AINES y la aspirina cubiertos con capa entrica, no son efectivos para prevenir la
enfermedad ulcerosa y sus complicaciones.
Las guas sugieren la erradicacin del H. pylori, con el fin de obtener una proteccin adicional
en pacientes que requieran terapia a largo plazo con AINES. En pacientes mayores de 50 aos
que ameritan tratamiento sostenido con AINES, est justificado descartar y tratar la infeccin
por H.pylori. La incidencia de enfermedad ulcerosa cido pptica en estos casos alcanza un
25%; muchos de los pacientes cursan asintomticos.
Las guas consignan los siguientes factores de riesgo, relacionadas con la toxicidad
gastrointestinal inducida por los AINES: RIESGO ALTO
1) Historia de enfermedad ulcerosa pptica complicada (sangrado o perforacin)
2) 2 o ms de los siguientes factores:
edad superior a 65 aos
alta dosis requerida de AINES
uso concomitante de aspirina
uso concomitante de esteroides
uso concomitante de anticoagulantes
historia de enfermedad ulcerosa no complicada

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Figura n 1
Prevencin de lceras y Complicaciones Gastrointestinales
Inducidas por AINES*

Bajo Riesgo
GI

Bajo Riesgo

Bajo Riesgo
CV

AINES aislados,
dosis mnima

Alto Riesgo
CV(a)

Alto Riesgo
GI(T)

Moderado Riesgo
GI

Bajo Riesgo
CV

Bajo Riesgo

Alto Riesgo
CV(a)

Alto Riesgo Bajo Riesgo

CV
CV(a)

Naproxeno
+ IBP** o
misoprostol

Evitar AINES o
Inh. Cox-2,
emplear otras
alternativas

Emplear
sustitutos de
AINES o Inh.
COX-2 + IBP o
misoprostol

AINES + IBP o
misoprostol

Naproxeno
+ IBP o
misoprostol

Adaptada de 2

T = ver texto, pag n 4

* = anti inflamatorios no esteroideos


= gastrointestinal
** = inhibidores de bomba de protones
(a) = necesidad de aspirina para prevencin de eventos cardiovasculares

b) American College of Rheumatology:

Las guas de este Colegio, se enfocaron a pacientes con osteoartrosis. Las mismas fueron
publicadas en el 2012 y se asemejan a las del Colegio de Gastroenterologa de ese pas (3).
Ellas sugieren que ante un paciente con osteoartrosis y el antecedente de enfermedad
ulcerosa gastrointestinal sintomtica o complicada, pero en ausencia de sangrado digestivo
durante el ao previo, se puede prescribir un AINE por va oral. El panel de expertos
recomienda emplear un inhibidor COX 2 selectivo o un AINE no selectivo en combinacin
con IBP. Los autores enfatizan que el empleo de los AINES en este escenario debe llevarse a
cabo con gran precaucin y nicamente ante indicaciones precisas. Se sugiere considerar, el
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uso de analgsicos alternativos como acetaminofn a dosis plena, tramadol, inyecciones intra
articulares de hialuronato o cortico esteroides.
Las guas recomiendan enfticamente no emplear ibuprofeno (AdvilR) en pacientes que
reciben aspirina en la prevencin secundaria de eventos cardiovasculares. En estos pacientes,
ante circunstancias muy calificadas, se empleara un AINE no selectivo junto con el IBP. El
ibuprofeno interfiere con los receptores plaquetarios para la aspirina, aboliendo su efecto
cardioprotector.
La recomendacin para evitar el empleo de AINES en pacientes que reciben cardioproteccin
con aspirina se extiende al uso de los inhibidores COX 2 selectivos.
c) American Heart Association (AHA):
Considerando la trascendencia del problema, la AHA realiz un anlisis de la informacin
clnica disponible relacionada con el empleo de anti inflamatorios y el riesgo gastrointestinal
y cardiovascular.
Se analizaron estudios clnicos aleatorizados, los datos se resumen en el cuadro n 1.
Cuadro n 1
Riesgo cardiovascular asociado al uso de AINES, basado en el resultado de estudios
clnicos aleatorizados, segn la Asociacin Americana del Corazn (AHA)*
Comparacin

Riesgo relativo

Intervalo de confianza 95%

Naproxeno vs placebo

0.92

0.67-1.26

Ibuprofeno vs placebo

1.51

0.96-2.37

Diclofenaco vs placebo

1.63

1.12-2.37

Coxibs vs placebo

1.86

1.33-2.59

Naproxeno vs coxibs

0.64

0.49-0.83

Otro AINE (no naproxeno) vs coxibs

1.14

0.89-1.45

*Modificado de la referencia 4

Se muestra como el riesgo cardiovasculares similar entre naproxeno y placebo. El riesgo

relativo es significativamente menor con naproxeno versus inhibidores COX 2.
Ibuprofeno, diclofenaco y los inhibidores COX 2 presentan un mayor riesgo al compararlos
con placebo.

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Respaldo
Fisiopatloga
En la edicin n 73 publicada en este sitio, el Dr. Arguedas Quesada present en el captulo de
Actualizacin en Farmacoterapia, un resumen de los mecanismos involucrados en estas
interacciones. De dicha fuente (5) se resumen los siguientes conceptos.
Mltiples clulas y sustancias participan en los mecanismos que conducen a las tendencias pro
y antitrombticas en el endotelio vascular. Se trata de un proceso complejo, pero con fines
didcticos lo resumiremos enfatizando los principales mecanismos involucrados con el uso de
frmacos antiinflamatorios. En condiciones normales a travs de la COX-2 las clulas
endoteliales producen prostaciclina, que es un antiagregante plaquetario, mientras que las
plaquetas producen tromboxanos, que son potentes estimulantes de la agregacin plaquetaria;
la COX-1 es la nica isoforma de la enzima que se expresa en las plaquetas. A su vez, la
produccin endotelial de xido ntrico estimula la sntesis de prostaciclina e inhibe la de
tromboxanos. Como resultado de todo ese proceso, se mantiene un equilibrio entre las
concentraciones vasculares de COX-1 y COX-2 y, en general, en la tendencia hacia el estmulo
y la inhibicin de la agregacin de las plaquetas.
En ausencia de enfermedad vascular la actividad de todas esas sustancias es discreta, por lo
que el equilibrio no se altera de manera importante a pesar de que se usen frmacos que
inhiban de manera selectiva a cualquiera de las isoenzimas. Esto permite explicar el por qu
no se justifica usar aspirina como prevencin primaria en los sujetos de bajo riesgo
cardiovascular, y tambin explica por qu es mnimo el riesgo de provocar algn evento
trombtico con el uso de un frmaco que inhiba selectivamente la COX-2 en el mismo grupo de
poblacin.
La situacin es muy diferente en presencia de un estado inflamatorio a nivel vascular, como es
el caso de la aterosclerosis. En estas condiciones se da un aumento en la produccin local de
especies reactivas de oxgeno que, al unirse al xido ntrico producen peroxinitrito; una de las
mltiples acciones del peroxinitrito es estimular la agregacin plaquetaria por estmulo sobre el
receptor de tromboxanos y por inhibicin de la sintetasa de prostaciclina. Esta cascada de
eventos puede neutralizarse, al menos parcialmente, mientras el endotelio mantenga cierta
capacidad funcional que le permita aumentar la actividad de la COX-2 y con ello la sntesis de
prostaciclina. En estas circunstancias, el uso de dosis bajas de aspirina permite inhibir de
manera irreversible a la COX-1 plaquetaria, ayudando a restablecer el equilibrio; este es el
sustrato terico que explica el efecto protector cardiovascular de la aspirina en los individuos de
alto riesgo. Por el contrario, bajo esos mismos postulados, la inhibicin selectiva de la COX-2
agravara an ms la situacin, pues el equilibrio se deteriorara todava ms al inhibir la
sntesis de prostaciclina sin afectar la de tromboxanos, favoreciendo los procesos locales que
inducen a la formacin de trombos plaquetarios.
Los AINES no selectivos inhiben a su vez la ciclo oxigenasa 1 (COX 1). A diferencia de la
aspirina, ellos se unen de manera reversible en el sitio de accin de la isoenzima, provocando
disfuncin plaquetaria durante una porcin del intervalo entre las dosis. La aspirina y los
AINES comparten el mismo sitio de unin en la COX 1, promoviendo una interaccin
competitiva entre ambas.

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Existen reportes relacionados con el uso crnico de AINES y la inhibicin de los beneficios
clnicos de la aspirina (6).

Estudios clnicos
1. La figura n 2 ilustra las razones por las cuales un grupo de 3,429 mdicos britnicos
suspendieron la aspirina, 500 mgs diarios a un plazo de 1 y 2 5 aos (7). Inicialmente la
causa ms frecuente fue dispepsia, 9.9%. Los autores recuerdan que no existe una
correlacin entre los hallazgos endoscpicos y los sntomas de dispepsia. Los factores de
riesgo gastrointestinales se consignaron en el texto, previo a la figura n 1.
Figura n 2
(7)

2. El cuadro n 2 resume el meta anlisis publicado por Spigel et al (8).

Los pacientes que recibieron AINES e IBP presentaron menos sntomas disppticos (dolor
epigstrico, nusea, plenitud) comparados con aquellos asignados a inhibidores de COX 2 (COXIBS); la reduccin del riesgo absoluto fue muy significativa en el primer grupo.

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Cuadro n 2
(8)

3. Los factores de riesgo para presentar eventos cardiovasculares se traslapan con aquellos
que implican mayor riesgo de sangrado gastro intestinal. Lo anterior se ilustra en el
estudio VALIANT (9), figura n 3 se analizaron 17,703 pacientes, posterior a infarto agudo
del miocardio, cursando con disfuncin sistlica. 90% recibieron aspirina, 23% terapia dual
(DAPT) antiplaquetaria durante el primer mes y 5% al cabo de 3 meses.
Sangrado digestivo ocurri en pacientes con historia de tabaquismo 39.2%, un 37.8%
tenan antecedentes de diabetes mellitus y 22.5% de insuficiencia cardiaca.
Figura n 3
(9)

4. El clopidogrel ha sido el antiplaquetario empleado con mayor frecuencia, en conjunto con la

aspirina, para el manejo de los sndromes coronarios agudos durante los ltimos 15 aos.

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La interaccin en su farmacocintica (PK) y farmacodinamia (PD) secundaria al empleo

concomitante de PPIs (inhibidores de bomba de protones) ha motivado numerosas
publicaciones (10,11).
El impacto en el ndice de reactividad plaquetaria evaluada midiendo la vasodilatacin
estimulada mediante la fosforilacin de fosfoprotena (VASP PPI) se ilustra en la figura n
4. Se compara en el panel de la izquierda clopidogrel aislado o combinado con omeprazole
y a la derecha empleando pantoprazole. Hay menor interferencia con la accin del
clopidogrel al emplear pantoprazole, en relacin con omeprazole (3.9% vs 20.7%).
Figura n 4
(10)

5. En un meta anlisis reciente (11) se evalu el efecto de los inhibidores de bomba de

protones (PPI) al administrarlos con clopidogrel en la tasa de eventos cardiovasculares
mayores (MACE). El mayor impacto, negativo (odds ratio 1.49) se observ en los pacientes
cardiovasculares de alto riesgo, en donde la accin antiplaquetaria es de trascendental
importancia (ver figura n 5).
Figura n 5
(11)

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10

El impacto sobre la farmacocintica (PK) y farmacodinamia (FD) del clopidrogel a travs de la

administracin concomitante de diversos inhibidores de bomba de protones (PPIs) se ilustra en
la figura n 6.
Figura n 6
(12)

La reactividad plaquetaria se evalu de acuerdo al parmetro consignado en la figura n 4

(VASP PR1%). El mayor impacto se observa con el uso de omeprazole (OPZ) (12).
6. El efecto protector los IBP (PPI) en relacin al riesgo de lcera gastroduodenal y sus
complicaciones inducidas por AINES, depende en parte de la adherencia a los IBP s. EL
cuadro n 3 muestra las diferencias al evaluar una adherencia < 80% vs > 80% (5-11). El
beneficio es evidente con la mejor adherencia (OR 2.38).
Cuadro n 3
(13)

7. El estudio COGENT fue un ensayo prospectivo, aleatorizado en pacientes que reciban

aspirina. Se asignaron a clopidogrel y placebo versus clopidogrel y omeprazole (14).
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11

El objetivo primario fue analizar la tasa de sangrado gastroduodenal y el sangrado digestivo

alto de fuente no precisa. Como se muestra en la figura n 7 la tasa de eventos se redujo
significativamente en el grupo donde se incluy el IBP (HR de 0.13 y 0.34, respectivamente).
Figura n 7
(14)

La proteccin del IBP en este grupo de pacientes que ameritaba terapia dual antiplaquetaria
fue evidente.
8. En el estudio WOEST, se analizaron las tasas de sangrado en pacientes que reciban
terapia anticoagulante oral y que ameritaron una intervencin percutnea coronaria con
stents. En un grupo (N = 279) se agreg clopidogrel; en el otro, clopidogrel y aspirina
(terapia triple; N:284). Estas ltimas presentaron un mayor riesgo de sangrado (HR 0.36) y
tasa mayor de muerte, infarto del miocardio (MI), necesidad de revascularizacin (TVP),
ictus (stroke) y trombosis del stent (ST) (15).
Figura n 8
(15)

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12

9. Kelly et al (16) reportan un anlisis retrospectivo de 550 pacientes con historia de sangrado
digestivo alto versus controles, que la aspirina con capa entrica no protege contra el
sangrado digestivo; ya sea empleando < 325 mg o ms de 325 mgs. El riesgo relativo fue
muy similar como se muestra en la figura n 9.
Figura n 9
(16)

10. Whellan et al (17) confirmaron los hallazgos mencionados relacionados con aspirina de
capa entrica. En pacientes coronaripatas que ameritaban su empleo, el incorporar
omeprazole disminuye la incidencia de lceras gstricas confirmadas endoscpicamente y
mejora la adherencia al tratamiento como se muestra en la figura n 10.
Figura n 10
(17)

11. El registro REACH, puso en evidencia la subutilizacin de la aspirina en pacientes que

ameritaban su empleo. Se analizaron 25,686 pacientes con aterotrombosis o ms de 2
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13

factores de riesgo mayores. Aquellos que la empleaban, la tomaban aisladamente 70% y

18% como terapia antiplaquetaria dual (DAPT). El grupo que no reciba aspirina, 50% no
tomaba ningn agente, 27% estaba con anticoagulantes orales (OAC) y 16% otros
antiplaquetarios (APTD; 5-16) ver figura n 11.
Figura n 11
(18)

12. La efectividad de los IBP se puso de manifiesto en un grupo de 123 pacientes reportados
por Lai et al (19). Ellos haban cicatrizado una lcera pptica relacionada con aspirina y se
les haba erradicado el H. pylori. Fueron aleatorizados a lansoprazole 30 mg qd o placebo
ms aspirina 100 mgs diarios durante 12 meses. Los resultados se muestran en la figura n
12. La recurrencia de la lcera pptica o sus complicaciones fue menor en el grupo
protegido por el IBP.
Figura n 12
(19)

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13. En el escenario clnico de la prevencin secundaria, el empleo de ASA asociada con el IBP
ha probado ser costo efectivo. Una mnima mejora en la adherencia con la aspirina, se
traduce en reduccin de costos y un mejor ICER (relacin costo efectividad incremental)
ver cuadro n 4.
Cuadro n 4

Adaptado de (20)

14. La importancia de la adherencia al tratamiento antiplaquetario con aspirina se pone de

manifiesto al observar el incremento en las tasas de mortalidad al suspenderla. sta se
incrementa a los 7 das de su suspensin, en pacientes que la reciban a baja dosis como
parte de su prevencin secundaria cardiovascular (CVD), incluyendo CcVD
(cerebrovascular). Lo anterior se ilustra en la figura n 13, (21) analizando la tasa de
mortalidad total a un plazo corto.
Figura n 13
(21)

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Es preciso sealar que desde noviembre 2009, la FDA en EEUU emiti un pronunciamiento
relacionado con el uso de omeprazole y clopidogrel. Ellos recomiendan no emplearlo por el
efecto del primero sobre el metabolito activo del clopidogrel y su intolerancia con la accin
antiplaquetaria.
Espaciando la dosis de los frmacos, en tiempo, no reduce esta interaccin farmacolgica.
Un ao despus, este organismo seal, que la recomendacin previa aplica solamente a
omeprazole y no a todos los IBPs, ya que no poseen el efecto inhibitorio sobre la enzima
CYP2C19, crucial para la conversin de clopidogrel a su forma activa (22).

AINES y Seguridad Cardiovascular

Meta anlisis recientes
La poblemtica para el empleo de los anti inflamatorios no esteroideos (AINES) no se limita a
la injuria potencial al aparato gastrointestinal, sino que debe evaluarse como las guas
recomiendan, el riesgo cardiovascular asociado.
Un meta anlisis reciente fue presentado en el artculo del mes n 118, marzo 2011(23). Se
estudiaron todos los ensayos clnicos controlados y aleatorizados comparando cualquier AINE
con otras drogas de su clase, analgsicos o placebo hasta julio 2009.
El objetivo primario fue infarto del miocardio fatal o no fatal; entre los resultados secundarios
se analiz la tasa de muerte cardiovascular.
En relacin con el objetivo primario, los resultados se presentan en el cuadro n 5.
Cuadro n 5
Valores estimados de la relacin de riesgo de infarto de miocardio para las drogas
antiinflamatorias no esteroideas en comparacin con placebo
Droga

Relacin de riesgo (intervalo de credibilidad del 95%)

Naproxeno

0.82 (0.37-1.67)

Ibuprofeno

1.61 (0.50-5.77)

Diclofenaco

0.82 (0.29-2.20)

Celecoxib

1.35 (0.71-2.72)

Etoricoxib

0.75 (0.23-2.39)

Rofecoxib

2.12 (1.26-3.56)

Lumiracoxib

2.00 (0.71-6.21)

Con respecto a la relacin de riesgo de muerte por causas cardiovasculares, los resultados se
presentan en el cuadro n 6.

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Cuadro n 6
Valores estimados de la relacin de riesgo de accidente vascular cerebral para las
drogas antiinflamatorias no esteroideas en comparacin con placebo
Droga

Relacin de riesgo (intervalo de credibilidad del 95%)

Naproxeno

1.76 (0.91-3.33)

Ibuprofeno

3.36 (1.00-11.60)

Diclofenaco

2.86 (1.09-8.36)

Celecoxib

1.12 (0.60-2.06)

Etoricoxib

2.67 (0.82-8.72)

Rofecoxib

1.07 (0.60-1.82)

Lumiracoxib

2.81 (1.05-7.48)

Los autores concluyen que la evidencia es insuficiente para afirmar que cualquiera de las
drogas evaluadas es segura en trminos cardiovasculares. Naproxeno parece ser la ms
inocua.
Si bien los inhibidores de COX-2 se han asociado con un aumento en la morbimortalidad
cardiovascular en comparacin con placebo; la diferencia no es significativa si se compara con
otros AINES. Con la nica excepcin de naproxeno, que se comparta neutro y de aspirina, que
es cardioprotectora, los dems AINES parecen asociarse con un riesgo aumentado de sufrir
eventos cardiovascularse, independiente de su selectividad sobre las isoformas de la ciclooxigenasa.
La dosis usual empleada del naproxeno al evaluar su seguridad cardiovascular fue de 500 mgs
cada 12 horas. Se asegura una inhibicin continua de la COX-1, pero a expensas de una
incidencia elevada de efectos adversos gastrointestinales.
En un meta anlisis reciente Mc Gettigan y Henry (24) revisaron los riesgos de los AINES a
nivel cardiovascular incluyendo estudios aleatorizados y observacionales. Rofecoxib, etoricoxib
y diclofenaco fueron los 3 agentes que se asociaron con un mayor riesgo al compararlos con
placebo. Indometacina y meloxicam se asociaron con leve incremento del riesgo, al
compararlos con naproxeno; celecoxib e ibuprofeno se asociaron con un riesgo cardiovascular
aumentado cuando se emplearon a altas dosis y durante lapsos prolongados. Los autores
comentan sobre el uso extendido del diclofenaco en varios pases y su riesgo cardiovascular
similar al rofecoxib (ya retirado del mercado).
Se recomienda evitar el uso de AINES en cardipatas, especialmente a dosis altas y durante
periodos prolongados. Estos frmacos alivian el dolor y otras manifestaciones reumatolgicas,
pero no son frmacos que modifican el curso natural de las entidades osteoarticulares (24).
Un ltimo meta anlisis para evaluar los efectos vasculares y gastrointestinales de los
AINES, incluyendo los inhibidores de COX 2 (COXIBS), fue publicado online esta semana
en Lancet (25).

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Los resultados muestran de nuevo que los riesgos vasculares asociados con dosis altas de
diclofenaco y posiblemente ibuprofeno son comparables a los riesgos ya establecidos con los
COXIBS.
Alta dosis de naproxeno, se asoci con menor riesgo vascular al compararlo con los otros
AINES. Lo anterior depende del grado y duracin de supresin de la actividad COX 1
plaquetaria. Alta dosis de naproxeno, induce una supresin casi completa de la sntesis de
tromboxano en las plaquetas (COX 1 dependiente). Los otros AINES solo poseen efectos
transitorios a este nivel.
El meta anlisis incluy 280 estudios de AINES vs placebo con 124,513 pacientes y 474
ensayos comparando AINES entre s (229,296 pacientes).
Los autores reportan un incremento de 33% aproximadamente de eventos cardiovasculares
mayores secundarios al empleo de COXIBS y otros AINES (excepto naproxeno).
Los principales resultados se muestran en el cuadro n 4.
Cuadro n 4

COXIB

Eventos
cardiovasculares
mayores (95% IC)
1.37 (1.14 1.66)

0.00009

Eventos
coronarios
mayores (95% IC)
1.76 (131 2.37)

Diclofenaco

1.41 (1.12 1.78)

0.0036

1.70 (1.19 2.41)

0.0032

Ibuprofeno

1.44 (0.89 2.33)

NS

2.22 (1.10 4.4)

0.0253

AINE

Valor p

Valor p
0.0001

Naproxeno a alta
0.93 (0.69 1.27)
NS
0.84 (0.52 1.35)
NS
dosis
Todos los AINES (excepto naproxeno a alta dosis) al igual que los COXIBS, se asociaron con
riesgo incrementado x 2 de insuficiencia cardiaca.
Todos los AINES incrementaron el riesgo de complicaciones gastrointestinales superiores por
2-4 veces; el riesgo con COXIBS fue menor.
Conclusiones
La aspirina y los AINES representan importantes componentes del arsenal terapetico en la
prctica diaria. La primera es un pilar para la prevencin de los eventos cardiovasculares. Los
segundos, son frmacos con utilizacin extensa en todas las especialidades; se emplean
como analgsicos, antipirticos y anti inflamatorios.
La adherencia a la aspirina no es ptima; muchos pacientes no la reciben o la suspenden por
sus efectos secundarios gastrointestinales. Una mnima mejora en este parmetro, se traduce
en beneficios costo/efectivos para los pacientes con historia de eventos cardiovasculares
mayores.
Los desrdenes msculoesqueleticos son la principal causa de discapacidad a nivel global (ver
captulo de Preguntas y Respuestas en esta edicin). En este escenario clnico, el empleo de
AINES se ha extendido masivamente. Los mismos tienen el potencial de inducir efectos
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adversos en diferentes rganos o sistemas. Este artculo se ha enfocado a revisar los efectos
secundarios a nivel cardiovascular y del tracto gastrointestinal.
Es preciso, a todo nivel de atencin, que los mdicos estratifiquen cada paciente en particular
en relacin con los riesgos relacionados con los AINES en estos dos sistemas. Con ese fin, se
han resumido las recomendaciones de diversas Asociaciones de reconocido prestigio y se
incluye un algoritmo.
Los inhibidores de bomba de protones son recomendados por diversas guas, para prevenir
las lceras y complicaciones gastrointestinales inducidas por los AINES. Es preciso recordar
que el inhibidor de bomba de protones, involucrado con la accin antiplaquetaria del
clopidogrel, es el omeprazole. Esta accin no la comparten los otros agentes de esta familia.
El artculo revis el riesgo cardiovascular elevado, asociado con AINES no selectivos, as
como son los inhibidores selectivos de COX-2. Destaca en el reporte de varios meta anlisis,
la posicin neutra de naproxeno, contrario al incremento significativo del riesgo con los otros
agentes. En adultos mayores, convergen los principales factores de riesgo para presentar
eventos aterotrombticos y aquellos que se asocian con sangrado y otras complicaciones
gastrointestinales. El uso de AINES en esta poblacin debe llevarse a cabo con enorme
precaucin, durante el menor lapso de tiempo y a la menor dosis efectiva.
Bibliografa complementaria
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2013;DOI:10.1016/S0140-6736(13)60900-9. Avaliable at: http://www.thelancet.com

Palabras claves
gastroenterologa cardiologa hematologa antiplaquetarios aspirina clopidogrel inhibidores
bomba protones omeprazole pantoprazole naproxeno diclofenaco COX 2 COX 1 AINES
tromboxano prostaciclina H pylori lcera dispepsia IBP misoprostol ibuprofeno AHA ACG
coxibs VALIANT esomeprazole COGENT WOEST REACH
Autoevaluacin
1) Todos los siguientes factores son considerados de alto riesgo relacionados con la
toxicidad de los AINES en el tracto gastrointestinal; seale el enunciado falso:
a)
b)
c)
d)
e)

Edad superior a los 55 aos

Alta dosis requerida del AINE
Uso concomitante de aspirina
Uso concomitante de esteroides
Uso concomitante de anticoagulantes

2) Cul es el sustituto de un inhibidor de bomba de protones para minimizar la

toxicidad gastrointestinal de los AINES?
a)
b)
c)
d)
e)

Ramitidina
Cimetidona
Sucralfato
Misoprostol
Ninguna

3) Cul es el AINES con el menor potencial de dao gastrointestinal?

a) Ibuprofeno
b) Diclofenaco
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c) Meloxicam
d) Piroxicam
e) Naproxeno
4) Cul es la causa ms frecuente, responsable de la suspensin de la aspirina en el
escenario de la prevencin secundaria?
a)
b)
c)
d)
e)

Tinitus
Diarrea
Dispepsia
Melena
Equimosis

5) Cules factores de riesgo aumentan la tasa de sangrado digestivo y a la vez

incrementan el riesgo cardiovascular; seale el enunciado falso:
a)
b)
c)
d)
e)

Tabaquismo
Historia de insuficiencia cardiaca
Diabetes mellitus
Hipercolesterolemia
Abuso de alcohol

Respuestas correctas
1) a
2) d
3) e
4) c
5) d

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