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10. Neoplasias endocrinas mltiples

ENDOCRINOLOGA
Enfermedades de la hipfisis y
el hipotlamo
Enfermedades tiroideas
Enfermedades de las
glndulas suprarrenales
Diabetes mellitus
Recomendaciones para la
atencin y el cuidado de
pacientes diabticos
Dislipidemias
Sobrepeso y obesidad
Trastornos del metabolismo
del calcio
Osteoporosis y osteomalacia
Neoplasias endocrinas
mltiples
Tumores de las clulas de los
islotes pancreticos
Tumores carcinoides
Trastornos del desarrollo
sexual
Medicamentos antidiabticos
Casos clnicos en
Endocrinologa

TV

INTRODUCCIN
Las neoplasias endocrinas mltiples (MEN) son un grupo de
Las neoplasias
enfermedades
hereditarias
caracterizadas
por
lesiones
endocrinas
proliferativas (hiperplasia, adenoma o carcinoma) de algunos
mltiples se
tejidos endocrinos (Cuadro 5-10-1). El trmino de neoplasia
heredan de forma
autosmica
endocrina mltiple implica tumores multifocales, la secrecin de
dominante.
mltiples hormonas y numerosos rganos afectados durante el
curso de la enfermedad. Estas neoplasias se heredan de forma
autosmica dominante, la mayora son benign as y aparecen a una edad ms temprana que
los tumores espordicos de las mismas localizaciones. Las neoplasias pueden ser
sincrnicas (presentarse al mismo tiempo) o metacrnicas (aparecer tiempo despus de la
neoplasia ndice).
Cuadro 5-10-1. Clasificacin de las neoplasias endocrinas
mltiples
Tipo

Mutacin

Caractersticas

MEN 1

Gen MEN 1 (menin)

Hiperparatiroidismo
primario, tumores de las
clulas de los islotes
pancreticos y
adenomas hipofisiarios

MEN 2 A

Protooncogn RET

Protooncogn RET

Cncer medular de
tiroides, feocromocitoma
e hiperparatiroidismo
primario

Carcinoma medular de
tiroides familiar

Protooncogn RET

Ausencia de
feocromocitoma e
hiCncer medular de
tiroides, feocromocitoma
e hiperparatiroidismo
primarioperparatiroidismo
primario en dos
generaciones de una
misma familia

MEN 4

Gen del inhibidor de

cinasa dependiente de
ciclina

Hiperparatiroidismo
primario, adenomas
hipofisiarios y otras
neoplasias endocrinas

MEN 2 B

P ERL AS

END O CRINO LO G A

Enfermedades tiroideas

RET OS

NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO 1 (MEN 1)

Esta neoplasia, tambin llamada sndrome de Wermer, es una enfermedad rara, con una
prevalencia de 1 a 10 casos por cada 100 000 habitantes; se caracteriza por neoplasias
en paratiroides, pncreas endocrino y adenohipfisis. MEN 1 puede presentarse adems
con tumores carcinoides localizados en estmago, bronquios o timo; adenomas tiroideos

o suprarrenales; angiofibromas faciales; colagenomas, y lipomas tanto viscerales como

cutneos (Cuadro 5-10-2). Se hereda de forma autosmica dominante, y la mayor parte
de los pacientes presenta sntomas antes de los 50 aos de edad.
END O CRINO LO G A

Adenoma hipofisiario

Cuadro 5-10-2. Asociaciones en MEN I

Endocrinas
Hiperplasia o adenoma paratiroideo (80 a 100%)
Tumores de las clulas de los islotes pancreticos (80%)
Gastrinoma (60%)
Insulinoma (30%)
Polipptido pancretico (20%)
Glucagonoma (5 a 10%)
VIPoma (3 a 5%)
Somatostatinoma (1 a 5%)
Adenomas hipofisiarios (20 a 65%)
Prolactinoma (20%)
Adenoma no funcionante
Somatotropinoma
Adenoma productor de adrenocorticotropina
Tumores carcinoides
Adenoma tiroideo
Adenoma suprarrenal no funcionante
Noendocrinas
Angiofibromas faciales (85%)
Colagenomas (70%)
Lipomas (30%)
Leiomioma
Ependimoma
Mculas hipopigmentadas en tronco
Ppulas gingivales mltiples

En esta neoplasia el gen MEN 1 que codifica la protena menin se

encuentra mutado (el locus se localiza en el cromosoma 11); este
gen pertenece a la familia de genes supresores de tumores, cuyo
funcionamiento normal ayuda a evitar el desarrollo de hiperplasias y
neoplasias, las cuales aparecen cuando los dos alelos son
inactivados; en este caso el primero se inactiva por una mutacin
germinal y el segundo por una delecin somtica.

MEN I se caracteriza
por neoplasias en
paratiroides,
pncreas endocrino
y adenohipfisis; en
este padecimiento
el gen MEN I que
codifica la protena
menin se encuentra
mutado.

HIPERPARATIROIDISMOPRIMARIO
Es la manifestacin ms comn (80 a 100%) y temprana del MEN 1. La causa ms
frecuente del hiperparatiroidismo es la hiperplasia paratiroidea y en algunos casos es
secundario a un adenoma. La mayora de las veces el hiperparatiroidismo es asintomtico,
pero puede manifestarse con sntomas y signos de hipercalciemia a nivel de sistema
nervioso central (fatiga, alteraciones en la memoria o personalidad, depresin, psicosis,
letargia), gastrointestinal (nusea, enfermedad acidopptica, pancreatitis, estreimiento),
renal (polidipsia, poliuria, urolitiasis, nefrocalcinosis, insuficiencia renal) y seo
(osteoporosis u ostetis fibrosa).
El diagnstico diferencial se realiza con el hiperparatiroidismo familiar y con la
hipercalciemia hipocalcirica familiar; en ambas enfermedades hay antecedentes familiares
y ausencia de otras manifestaciones de MEN 1. El tratamiento de eleccin es la
paratiroidectoma subtotal; se recomienda realizar timectoma de rutina para disminuir el
riesgo de carcinoide de timo, una de las principales causas de muerte.

TUMORESDELASCLULASDELOSISLOTES
PANCRETICOS
Son la segunda neoplasia ms frecuente en MEN 1 (80%). Los
tumores pueden ser gastrinomas (los ms frecuentes), insulinomas,
glucagonomas, VIPomas, somatostatinomas o secretar polipptido
pancretico. Una tercera parte de estas neoplasias es maligna. Los

El gastrinoma es el
tumor de las clulas
de los islotes
pancreticos ms
frecuente y es la
causa ms
importante de
morbimortalidad.

gastrinomas son la causa ms importante de morbimortalidad y la

mayora son mltiples. Los insulinomas son generalmente benignos
y nicos.

ADENOMASHIPOFISIARIOS
Habitualmente son multicntricos, lo que dificulta el tratamiento
quirrgico. Se presentan en 20 a 65% de los pacientes, siendo el
prolactinoma la neoplasia ms frecuente, seguido del adenoma no
funcionante, el somatotropinoma o tumor secretor de hormona del
crecimiento y el adenoma productor de adrenocorticotropina
(enfermedad de Cushing).

La enfermedad de
Cushing es
secundaria a un
adenoma hipofisiario
productor de
adrenocorticotropina.

DIAGNSTICO
El diagnstico se realiza en un paciente con dos de las tres neoplasias caractersticas de
este sndrome. MEN 1 familiar se define como la presencia de un paciente afectado con
esta enfermedad y un familiar de primer grado que presente al menos una de las tres
neoplasias caractersticas. En los familiares de los pacientes se debe buscar la mutacin, y
tanto los pacientes como los portadores de la mutacin deben recibir seguimiento con el
fin de detectar las neoplasias en etapa temprana, lo que se asocia a menor morbilidad y
mortalidad (Cuadro 5-10-3).
Cuadro 5-10-3. Seguimiento de los pacientes con el
diagnstico o la mutacin del gen MEN I

Inicio

Frecuencia

Contenido

Visitas mdicas

5 aos

Bianual

Historia clnica y
exploracin fsica

5 aos

Bianual

Calcio ionizado, cloro,

fsforo, hormona
paratiroidea, glucosa,
insulina, pptido C,
glucagon, gastrina,
polipptido pancretico,
prolactina, factor de
crecimiento similar a la
insulina tipo I, serotonina
plaquetaria y
cromogranina A

15 aos

Bianual
Cada 2 a 3 aos
Cada 3 a 5 aos

Resonancia magntica de
abdomen
Resonancia magntica de
hipfisis
Tomografa computada de
trax

Estudios de
laboratorio

Estudios de
imagen

TRATAMIENTOYPRONSTICO
La mayora de los pacientes requiere ciruga sobre dos o ms glndulas durante el
transcurso de su vida. El tratamiento del hiperparatiroidismo y de los adenomas
hipofisiarios productores de hormona del crecimiento, adrenocorticotropina y no
funcionantes con sntomas compresivos es quirrgico. En los prolactinomas el tratamiento
con bromocriptina o cabergolina es satisfactorio en casi todos los pacientes. La mayora
de los tumores de las clulas de los islotes pancreticos requieren ciruga.
Los pacientes con MEN 1 tienen una sobrevida menor que el resto de la poblacin, siendo
los tumores malignos de las clulas de los islotes pancreticos la principal causa de
muerte, seguidos por el carcinoide de timo. MEN 1 se asocia adems a morbilidad
importante por complicaciones posquirrgicas.

NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO 2 (MEN

2)
Se divide en MEN 2A (cncer medular de tiroides, feocromocitoma

MEN 2A se asocia a
cncer medular de
tiroides,
feocromocitoma e
hiperparatiroidismo
primario.

e hiperparatiroidismo primario), MEN 2B (cncer medular de

tiroides, feocromocitoma, neuromas mucosos, ganglioneuromatosis
intestinal, hbito marfanoide e incapacidad para llorar) y cncer
medular de tiroides familiar. Estas neoplasias se heredan de forma
autosmica dominante. La MEN 2, cuyo locus se localiza en el
cromosoma 10, es causada por la mutacin del protooncogn RET.

MEN2A

MEN 2B se relaciona
con cncer medular
de tiroides,
feocromocitoma,
neuromas mucosos,
ganglioneuromatosis
intestinal, hbito
marfanoide e
incapacidad para
llorar.

Tambin conocido como sndrome de Sipple, el cncer medular de

tiroides es la manifestacin ms frecuente (95%), aparece en la
infancia y es secundario a una hiperplasia de clulas C; suele ser multifocal y bilateral. El
feocromocitoma ocurre en 50% de los pacientes, es bilateral en la mitad de los casos y
produce mayor cantidad de adrenalina que de noradrenalina. El hiperparatiroidismo
primario (10 a 30%) es secundario a hiperplasia, generalmente es asintomtico y suele ser
menos grave que el de la MEN 1.
La enfermedad de Hirschsprung y la amiloidosis tipo liquen cutneo son dos variantes raras
asociadas con MEN 2. La enfermedad de Hirschsprung es causada por la ausencia de
ganglios autonmicos a nivel intestinal, lo que produce dilatacin colnica, estreimiento y
obstruccin intestinal; la amiloidosis tipo liquen cutneo es una lesin cutnea liquenoide y
pruriginosa, localizada en la mitad superior de la espalda.

MEN2B(ANTESMEN3)
El cncer medular de tiroides aparece a una edad ms temprana y es ms agresivo que el
de la MEN 2A; se presenta en 100% de los casos. El feocromocitoma aparece en 50% de
los pacientes. No existe afeccin paratiroidea. Los sntomas ms tempranos son el
estreimiento y la incapacidad para llorar. Los neuromas mucosos, caractersticos del MEN
2B, se localizan en la punta de la lengua, labios, prpados o en el tracto gastrointestinal,
causando obstruccin intestinal intermitente o diarrea; deben ser diferenciados de los
neurofibromas que aparecen en la neurofibromatosis.

CNCERMEDULARDETIROIDESFAMILIAR
Para realizar este diagnstico es necesario demostrar la ausencia de feocromocitoma e
hiperparatiroidismo primario en dos o ms generaciones de una misma familia.

DIAGNSTICO,TRATAMIENTOYPRONSTICO
El cncer medular de tiroides cursa con calcitonina y antgeno carcinoembrionario
elevados; se detecta por ultrasonido, tomografa computada o resonancia magntica; el
tratamiento es quirrgico y el pronstico depende de la clasificacin TNM (tumor primario,
ndulos linfticos regionales, metstasis distante). El carcinoma medular de tiroides es la
causa de muerte en 15 a 25% de los pacientes con MEN 2. El feocromocitoma requiere
ciruga, previo bloqueo alfa (fenoxibenzamina) y beta (propranolol).
La deteccin de la mutacin del protooncogn RET est indicada en
todos los pacientes con cncer medular de tiroides y en los
familiares de primer grado de los pacientes afectados; en el ltimo
caso permite la identificacin de los pacientes en riesgo de
desarrollar la neoplasia, ya que la mutacin se asocia a un riesgo
cercano a 100% de desarrollar cncer medular de tiroides; en estos
pacientes se recomienda realizar tiroidectoma profilctica, lo que
se ha asociado a aumento en la sobrevida.

La mutacin del
protooncogn RET
se asocia a un
riesgo cercano a
100% de desarrollar
cncer medular de
tiroides.

NEOPLASIA ENDOCRINA MLTIPLE TIPO 4 (MEN 4)

MEN 4 es una nueva forma de neoplasia endocrina mltiple que se
considera una variante de MEN 1; se ha asociado a una mutacin en
el gen del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina, el cual es un
gen
supresor
de
tumor.
Los
pacientes
presentan
hiperparatiroidismo primario, adenomas hipofisiarios y otras
neoplasias endocrinas (carcinoma neuroendocrino de clulas
pequeas en cuello uterino (cervix), sndrome de Zollinger-Ellison,
tumores de las clulas de los islotes pancreticos), y a excepcin del

MEN 4 es una nueva

forma de neoplasia
endocrina mltiple
que se considera
una variante de MEN
1.

hiperparatiroidismo

tumores de las clulas de los islotes pancreticos), y a excepcin del hiperparatiroidismo

primario, no se asocia a neoplasias relacionadas con MEN 2.

Lectura recomendada
Alevizaki M, Stratakis CA. Multiple endocrine
neoplasias: advances and challenges for the
future. J Intern Med. 2009;266(1):1-4.
Almeida MQ, Stratakis CA. Solid tumors
associated with multiple endocrine neoplasias.
Cancer Genet Cytogenet. 2010;203(1):30-6.
Georgitsi M. MEN-4 and other multiple
endocrine neoplasias due to cyclin-dependent
kinase inhibitors (p27(Kip1) and p18(INK4C))
mutations. Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab . 2010;24(3):425-37.

Pieterman CR, Vriens MR, Dreijerink KM, van

der Luijt RB, Valk GD. Care for patients with
multiple endocrine neoplasia type 1: the
current evidence base. Fam Cancer.
2011;10:157-71.
Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type
1 (MEN1). Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab . 2010;24(3):355-70.
Wohllk N, Schweizer H, Erlic Z, Schmid KW,
Walz MK, et al. Multiple endocrine neoplasia
type 2. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab .
2010;24(3):371-87.

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