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Diferencias farmacocinticas entre hombres y
mujeres
Begoa Calvo Herneza,*, Paloma Gmez Lpez-Tellob y Mara Dolores Ruiz de Alegra Lpezc
aCatedrtica
de Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Facultad de Farmacia. Universidad del Pas Vasco. Vitoria-Gasteiz. lava. Espaa.
Comunitaria. Bilbao. Vizcaya. Espaa.
cMedicina Familiar y Comunitaria. CIAM San Prudencio. Vitoria-Gasteiz. lava. Espaa.
*Correo electrnico: b.calvo@ehu.es
bFarmacutica
Puntos clave
La farmacocintica, el efecto farmacolgico y los efectos
Palabras clave: Farmacocintica Farmacodinamia Respuesta farmacolgica Diferencias en funcin del sexo Influencia del gnero.
Introduccin
Para determinados frmacos, se ha demostrado la existencia
de una amplia variabilidad inter e intraindividual en su far
macocintica. Entre los factores que influyen en estas varia
ciones se encuentran la edad, el peso, el ndice de masa cor
poral, el sexo, los niveles hormonales, la raza, las funciones
renal y heptica, el polimorfismo gentico, las patologas
concomitantes, los tratamientos farmacolgicos, el tabaco y
los alimentos.
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Diferencias farmacocinticas
Se han observado diferencias farmacocinticas en funcin
del sexo a distintos niveles:
Absorcin-biodisponibilidad
Las diferencias en la biodisponibilidad dependen de la va
de administracin, as como de la velocidad de absorcin del
frmaco a diferentes niveles. La mayora de los frmacos ad
ministrados por va oral se absorben a nivel del intestino
proximal, por lo que su disposicin depende del tiempo de
vaciado gstrico y de la motilidad intestinal. Existen estu
dios que demuestran que la motilidad gstrica est en parte
controlada por las hormonas sexuales; de hecho, el tiempo
de vaciado gstrico generalmente es menor en mujeres que
en hombres12,13. Por otra parte, tambin existen alteraciones
en el vaciado gstrico a lo largo del embarazo y del ciclo
menstrual. El efecto de este parmetro en la disposicin de
pende del tipo de frmaco14.
Distribucin
Una vez absorbido en la circulacin sangunea, la distribu
cin del frmaco a los tejidos depende de varios factores co
mo son las propiedades fsico-qumicas del frmaco, el flujo
sanguneo y la composicin tisular, la unin a protenas
plasmticas y los mecanismos de transporte. El grado de dis
tribucin del frmaco condicionar tanto su actividad farma
colgica, como los efectos secundarios y su eliminacin.
La proporcin media de grasa corporal en el sexo femeni
no aumenta desde el 33% en jvenes pospuberales hasta el
48% en la tercera edad. Estos datos contrastan con los valo
res encontrados en hombres jvenes y ancianos (18 y 36%,
respectivamente)15. El mayor contenido de grasa corporal en
la mujer conlleva, en general, un mayor volumen de distribu
cin de agentes liposolubles tales como la ciclosporina16 o el
diazepam17. En cambio, las mujeres presentan un menor vo
lumen de distribucin para agentes hidrfilos18. En algunos
casos, un mayor volumen de distribucin se traduce en una
mayor semivida de eliminacin, acumulacin del frmaco a
nivel tisular y mayor incidencia de efectos adversos si no se
realiza un ajuste de la dosis. Asimismo, las mujeres presen
tan un menor volumen plasmtico en comparacin con los
hombres, as como un menor flujo sanguneo a nivel tisular.
Por otra parte, la unin a protenas plasmticas y tisulares
puede afectar a la disposicin de los medicamentos. Aunque
la concentracin de albmina, protena mayoritaria a la que
se unen los frmacos, es independiente del sexo, la concen
tracin de la a-1 glicoprotena cida, una protena a la que
se unen los frmacos de carcter neutro y bsico, es ligera
mente ms baja en mujeres, estando controlada por las hor
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TABLA 1. Factores que modifican la farmacocintica de algunos medicamentos en funcin del sexo
Parmetro fisiolgico o bioqumico
Mujeres
Hombres
Menor
Mayor
Mayor
Menor
Menor
Mayor
Mayor
Menor
Menor
Mayor
Similar
Similar
Menor
Mayor
Ligeramente menor
Ligeramente mayor
Menor
Mayor
Filtracin glomerular
Menor
Mayor
Secrecin tubular
Menor
Mayor
Metabolismo
La mayor parte de los frmacos se metabolizan en el mbito
heptico, habindose observado diferencias en funcin del
sexo en la biotransformacin de los frmacos debidas en
gran parte a la expresin y actividad de los enzimas metab
licos, as como a la influencia de hormonas endgenas, co
Excrecin
La excrecin renal es otro de los procesos que presenta dife
rencias entre hombres y mujeres. El aclaramiento renal de
los frmacos depende de la tasa de filtracin glomerular, la
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TABLA 2. Principales enzimas encargados de la biotransformacin de frmacos e influencia del sexo en su metabolismo
Enzimas metablicos
M>H
M=H
CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19
M<H
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A4
Conjugacin
X
X
Diflunisal, paracetamol
H: hombres; M: mujeres.
En negrita los frmacos que presentan diferencias con el sexo.
Adaptada de Gandhi et al., 200429.
Diferencias farmacodinmicas
En el mbito del sistema nervioso central
Aunque no existe una opinin unnime en la literatura, pare
ce ser que los antipsicticos inducen una mayor mejora a la
vez que provocan ms efectos secundarios en las mujeres
que en los hombres. Esto en parte es debido a que la mujer
posee ms receptores dopaminrgicos en el crtex que el
hombre33; por este motivo, las mujeres tambin son ms
sensibles a la cocana y a diferentes psicoestimulantes34.
En cuanto a la depresin, su incidencia en mujeres es el
doble que en hombres, aunque no se ha apreciado ninguna
diferencia en cuanto a la sintomatologa de la enfermedad.
La mujer, durante su perodo frtil o en la maternidad, es
ms probable que padezca esta enfermedad debido a los
cambios en los estrgenos y progestgenos. Estas hormonas
son las responsables de las bajas reservas de serotonina en la
mujer, lo que sugiere que su sistema serotoninrgico es ms
susceptible. Sin embargo, se ha observado una mayor efica
cia en mujeres de los antidepresivos inhibidores de la recap
tacin de la serotonina35. Aunque las evidencias disponibles
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Antihipertensivos
Varias diferencias entre el sexo femenino y masculino han
sido detectadas en relacin con los medicamentos antihiper
tensivos43.
En el caso de los diurticos, las mujeres hipertensas pre
sentan mayor predisposicin al desarrollo de hiponatremia e
hipopotasemia en comparacin con los hombres.
Los antagonistas de calcio ejercen un beneficio similar en
hipertensos de cualquier sexo, sin embargo, el edema perif
rico maleolar es ms frecuente en la mujer que los recibe.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
no muestran diferencias de eficacia entre hombres y mujeres
hipertensos, aunque la tos desencadenada por los inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina como efecto ad
verso se observa con el doble de frecuencia en la mujer.
El verapamilo, un agente bloqueante de canales de calcio,
utilizado como antiarrtmico y antihipertensivo produce con
centraciones plasmticas superiores (para igual dosis e igual
ndice de masa corporal) en mujeres que en hombres mayo
res de 65 aos, lo cual es debido a su mayor aclaramiento
plasmtico en hombres24.
Los b-bloqueantes propranolol y metoprolol alcanzan ma
yores concentraciones en mujeres44, habindose observado
un metabolismo estereoselectivo en estos frmacos45. La
misma dosis del b-bloqueante en mujeres induce un mayor
descenso en la frecuencia cardaca y en la presin sistlica
en comparacin con los hombres. Sin embargo, no existen
diferencias de gnero en estos parmetros al evaluarlos con
base en las curvas de concentracin-efecto farmacolgico.
Esto sugiere que el mayor efecto farmacolgico observado
en mujeres es el resultado de los mayores niveles plasmti
cos y de la mayor exposicin al frmaco, debido todo ello a
las diferencias farmacocinticas45.
En general, la eliminacin de medicamentos desde el or
ganismo es ms lenta desde la infancia en el sexo femenino,
como se ha demostrado con la teofilina (20% mayor aclara
miento en nios)46.
En 1977, la Food and Drug Administration americana re
comend excluir a las mujeres en edad frtil de los estudios
clnicos iniciales. Posteriormente, en 1993, debido al mayor
conocimiento acerca de la influencia del sexo, la agencia re
voc esta recomendacin. Las actuales directrices recomien
dan que los ensayos clnicos se realicen teniendo en cuenta
el efecto del sexo en la exposicin, seguridad y eficacia de
los medicamentos, aunque se ha comprobado que en muchos
casos contina sin cumplirse.
Conclusiones
Existen diferencias en funcin del sexo en numerosos facto
res moleculares y fisiolgicos que influyen directamente en
las propiedades farmacocinticas de varios frmacos. Estas
diferencias pueden a su vez ser las causantes de algunas va
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44. Walle T, Walle K, Mathur RS, Palesch YY, Conradi EC. Propranolol
metabolism in normal subjects: association with sex steroid hormones.
Clin Pharmacol Ther. 1994;56:127-32.
45. Luzier AB, Killian A, Wilton JH, Wilson MF, Forrest A, Kazierad DJ.
Gender-related effects of metoprolol pharmacokinetics and pharmaco
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