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Estatinas: El Desarrollo de la Enfermedad Cardiovascular y su

Tratamiento con Inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril


Coenzima
A
Reductasa

DRA. BELIA PULIDO DE LA CRUZ


Introduccin
Al inicio del siglo XXI, la primera causa de muerte e incapacidad en los pases
industrializados es la enfermedad cardiovascular (ECV). Sobre la base de las
estimaciones actuales, en el ao 2020 la ECV ser la primera causa de muerte en el
mundo, a medida que mejoren las condiciones de vida de los pases en vas de
desarrollo y sus poblaciones adopten un estilo de vida occidentalizado.
Son bien conocidos los componentes de este estilo de vida que resultan malsanos:
excesiva comida (especialmente grasas y grasas saturadas) y demasiado poco
ejercicio. El resultado es que la masa de alimento consumido desborda las
necesidades metablicas normales del organismo y comienza a acumularse por
todo el sistema cardiovascular. Especficamente, este sistema sucumbe a un
proceso patolgico conocido como aterosclerosis (de la palabra griega athero ,
gachas y sclero , duro) literalmente, un endurecimiento de las gachas
que normalmente fluyen por el rbol vascular, suministrando nutrientes al
organismo).
Definicin
del
estado
patolgico
Todo el alimento que ingieren los mamferos se degrada qumicamente y se
reorganiza cuando pasa a travs del tubo digestivo y penetra en el torrente
circulatorio. Esto cumple dos fines: parte de los productos qumicos de los
nutrientes se reconvierten para servir como fuente de energa al servicio de la
actividad del cuerpo, y otra parte se modifican para formar ladrillos de
construccin de la estructura del organismo. En esta revisin, nos vamos a
concentrar en el segundo proceso y en lo que sucede cuando no funciona
correctamente.
Un elemento principal de la circulacin que hace que este proceso normalmente
sano funcione anormalmente hasta convertirse en una enfermedad es el exceso de
colesterol plasmtico. El colesterol es una molcula biolgica vital que, en exceso,
se acumula en depsitos de placa aterosclertica sobre las paredes del rbol
vascular. Esto a su vez produce bloqueos e interrupciones de la circulacin que
desencadenan angina, ataques cardacos y, finalmente, la muerte.

Aunque este proceso afecta a muchas personas, no es inevitable. Con distintos


grados de xito es posible prevenirlo y tratarlo. Las mejores intervenciones, tanto
preventivas como teraputicas, son una dieta y ejercicio adecuados. Sin embargo,
dado que estos principios no siempre son seguidos, ni necesariamente funcionan,
resulta tranquilizador que varios frmacos se hayan revelado eficaces para
combatir la progresin de la ECV incluyendo la niacina, los fibratos, los
secuestradores de cidos biliares, y las estatinas (nombre tcnico, inhibidores
de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa). Todos estos frmacos han
demostrado su eficacia en una gama de pacientes y de gravedades de la
enfermedad, pero las de ms xito, y las que se prescriben de forma ms
generalizada, son las estatinas .
Si examinamos ms de cerca el problema de la aterosclerosis y su desarrollo, nos
enfrentamos
de
forma
inmediata
a
dos
cuestiones:
1. Qu es el colesterol? De dnde procede? Cmo llega desde nuestro plato
a nuestras arterias?
2. Cmo y por qu actan las estatinas?
Breve definicin de trminos
Hasta hace sorprendentemente poco tiempo fue controvertido el papel del
colesterol en la patogenia de la patologa cardiovascular. Grandes revisiones de
historias clnicas de pacientes despus de la Segunda Guerra Mundial sugirieron
la existencia de una conexin, y la introduccin de mejores tcnicas de anlisis
qumico que podan medir la cantidad de colesterol en sangre ayudaron a
confirmar este vnculo. Pero los resultados de los intentos iniciales de disminuir el
colesterol con tratamiento mdico resultaron confusos, y la teora de que los
niveles de colesterol elevados son malos para la salud fue puesta en entredicho.
De hecho slo en los ltimos 20 aos especialmente a partir de los resultados
estadsticamente significativos sobre la mortalidad de los grandes ensayos con
estatinas de la dcada de1990 es cuando las determinaciones de los niveles de
colesterol se han convertido en una medida importante en la consulta del mdico.
Originalmente, el nombre que se atribua al problema de la elevacin de los niveles
de colesterol era hipercolesterolemia (o demasiado colesterol ) y el trmino ms
general, para incluir las otras subfracciones de lpidos (es decir, los triglicridos)
adems del colesterol, fue hiperlipidemia. Sin embargo, en la actualidad se

considera ms preciso el trmino dislipoproteinemia, porque refleja estados con


mltiples alteraciones lipdicas, como las caracterizadas por descenso de las
lipoprotenas de alta densidad (HDL) pero con colesterol plasmtico total en
valores
medios.
Triglicridos: de la Ingestin al Empaquetamiento

Los principales componentes del alimento que ingerimos son protenas, grasas y
cidos grasos, hidratos de carbono y fibra. Todos estos elementos son digeridos en
el estmago y despus pasan a los intestinos, donde los nutrientes son absorbidos y
el resto se elimina. En esta revisin, nos queremos concentrar en lo que sucede con
las grasas y cidos grasos.
La mayora de las grasa diettica consiste en triglicridos (compuestos de glicerol -un alcohol de 3 carbonos-- ms 3 cidos grasos de cadena larga de diferente
longitud. En un individuo de tamao medio y actividad normal, una dieta sana ha
de contener unas 2.000 caloras al da, de las cuales el 30% pueden ser de grasa;
esto representa un aporte diario de unos 66g de triglicridos y aproximadamente
250mg de colesterol.
Sin embargo, el cuerpo tiene que tener en cuenta que no siempre se dispone de
alimento y que el contenido en grasa de la dieta no es constante. Adems, los
triglicridos que necesita el organismo no proceden directamente de fuentes
dietticas, sino que es necesario procesar el alimento ingerido para suministrarlos.
Por tanto el aparato digestivo de los mamferos ha desarrollado a lo largo de la
evolucin mecanismos para asegurar un suministro de molculas de triglicrido
fiables y fcilmente disponibles para afrontar sus necesidades metablicas.
Los cidos grasos, despus de ser ingeridos, pasan a travs de los intestinos, donde
son absorbidos al interior de las clulas intestinales. A travs de una serie de
reacciones en las que participa la apolipoprotena B-48, los cidos grasos se
convierten en una emulsin estable de linfa y grasa de triglicrido y son
empaquetados en micelas de lipoprotena (es decir, gotitas o glbulos de grasa ms
protena) denominadas quilomicrones. Estos estn compuestos de un 86% de
grasa en forma de triglicridos, 9% de fosfolpidos, 3% de colesterol y 2% de
protenas. Los quilomicrones son rpidamente secretados desde la pared intestinal
y penetran en el torrente sanguneo, donde se encuentran en suspensin en el

plasma.
Cuando los quilomicrones alcanzan la circulacin perifrica, penetran en los
capilares del tejido adiposo y las clulas musculares, donde encuentran una
enzima qumica denominada lipoprotenlipasa (LPL). Esta enzima, a su vez,
hidroliza la grasa de triglicrido de los quilomicrones y produce un resto de
quilomicrn, que contina circulando hasta ser captado por los hepatocitos.
Este proceso, merced al cual las grasas ingeridas --especialmente los triglicridos-son empaquetadas en forma de lipoprotenas para circular por el sistema
cardiovascular, es totalmente sano y vital para los procesos metablicos del
organismo. El problema surge cuando determinadas subfracciones de las
lipoprotenas
se
elevan,
con
la
consiguiente
dislipoproteinemia.
Clasificacin de las Lipoprotenas

Existen tres tipos de lpidos importantes circulando en el plasma: colesterol y los


steres de colesterol, fosfolpidos y triglicridos. Como los lpidos son insolubles en
agua, el principal componente de la sangre, deben estar empaquetados de alguna
forma para mantenerse en suspensin en el plasma. Durante su paso inicial por el
sistema gastrointestinal, se empaquetan como quilomicrones, se secretan a la
circulacin, se transforman en restos de quilomicrones, y finalmente son
transportados al hgado. Despus son empaquetados de nuevo en una serie de
partculas menores, ms densas, que retornan a la circulacin.
Aunque existe una gama completa de partculas de lipoprotena, comparten gran
parte de sus componentes esenciales, y difieren fundamentalmente en tamao y
densidad. La figura muestra los grupos principales dentro de este espectro y sus
principales componentes: colesterol (estrellas rojas), apolipoprotena B (llaves),
apolipoprotena A (formas en y ), y protenas de membrana (manchas azules).
Cada una de estas partculas de lipoprotena acta como una etapa importante en
el proceso metablico del organismo. A medida que pasan del intestino a la
circulacin con su contenido en cidos grasos, actan como pequeos camiones
de comida , que llevan los nutrientes de su ncleo al tejido adiposo y muscular.
Sin embargo, algunas de esas partculas, cuando se encuentran en la cantidad y el
lugar equivocados, pueden empezar a provocar problemas: tan graves que

terminan por provocar ECV, la primera causa de muerte en el mundo


industrializado.
El problema para el mdico y el paciente es que la mayora de las
dislipoproteinemias producen pocos o ningn sntoma y slo en raras ocasiones
producen hallazgos detectables en la exploracin fsica. Por lo tanto es necesario
tener unos conocimientos bsicos de estos elementos del metabolismo lipdico con
el fin de reconocer y tratar adecuadamente la dislipoproteinemia.
En las siguientes ilustraciones trataremos cmo se crea cada una de estas
lipoprotenas y qu papel desempea. Obsrvese que estos subtipos de partculas
pueden subdividirse a su vez. Por ejemplo, las partculas de lipoprotena de baja
densidad (LDL) pueden subdividirse por su tamao en ligeras y esponjosas y
pequeas y densas , siendo ms atergenas, es decir, productoras de
aterosclerosis, las ms pequeas. Sin embargo, para medir estas subfracciones de
LDL son necesarios sistemas sofisticados de anlisis que generalmente resultan
demasiado costosos y complicados para su empleo en el ejercicio mdico habitual.
Por lo tanto, con fines diagnsticos, se consideran adecuadas las pruebas que
solamente diferencian la clase general de partculas LDL.
Adems, el anlisis de los datos de ensayos clnicos recientes (p.ej., el Scandinavian
Simvastatina Survival Study, Estudio Escandinavo de Supervivencia con
simvastatina [4S]) ha demostrado que evaluar un agregrado de subfracciones de
lipoprotena diferentesde HDL (es decir, lipoprotenas de muy baja densidad
[VLDL] + lipoprotenas de densidad intermedia [IDL] + LDL) resulta por lo
menos tan eficaz, y quiz es un parmetro de prediccin de futuros sucesos de
enfermedad cardiovascular ms lineal que el anlisis de las LDL. Por ello, en las
nuevas directrices del US National Cholesterol Education Program (NCEP;
Programa Nacional de Educacin sobre el Colesterol de EE.UU.), la nueva diana
de los anlisis y del tratamiento es la subfraccin de colesterol no HDL . Para
calcular este parmetro, el clnico mide el colesterol total (CT) y despus
determina el nivel no-HDL segn la frmula:
No-HDL = CT - HDL
Estructura de una Lipoprotena

Como se ha estudiado anteriormente, las molculas de lipoprotena que ingerimos

se empaquetan de nuevo en partculas, de forma que se pueden incorporar a un


sistema de suministro de alimento y de eliminacin de grasa.
Tal y como se muestra en la figura, todas estas partculas se ensamblan como
glbulos o partculas de lpido, con una membrana de fosfolpido de una sola
capa. Los puntos importantes a retener son:

Todas las clulas necesitan colesterol para mantener la estructura de sus


membranas.
Todas las membranas celulares contienen fosfolpidos, que son necesarios
para la comunicacin entre las clulas por todo el organismo.
Todas las membranas celulares contienen glicerol, un componente de los
triglicridos.

La ampliacin de la membrana celular de la parte derecha de la figura muestra los


componentes de la monocapa de membrana de fosfolpido:

LDL

Millones de molculas de fosfolpido de 2 colas, con sus cabezas


dispuestas de forma que constituyen la superficie externa de la membrana
de los quilomicrones.
Unas pocas molculas de colesterol dispersas entre las molculas de
fosfolpido que forman la membrana de la partcula.
Poros de protena que atraviesan el espesor de la membrana.
Apolipoprotenas que abarcan el espesor de la membrana:
(a) Varias molculas de apolipoprotena B (Apo B) en las partculas de
o
VLDL.
(b) Una molcula de apolipoprotena A (Apo A) en cada partcula de

HDL.
La mitad inferior izquierda de la figura ofrece una visin del interior de la
partcula de lipoprotena, en la que vemos el ncleo graso que consiste en
colesterol, steres de colesterol, triglicridos (la medusa marrn oscura), y los
cidos grasos libres (las patas de la medusa).
Todas las partculas de lipoprotena estn constituidas de esta manera; difieren en
su tamao y densidad o, en el caso de las HDL frente a las no-HDL, en la molcula
de apolipoprotena incrustada en la membrana superficial (Apo A frente a Apo B).

Metabolismo de los Acidos Grasos

El transporte de lpidos del ser humano es portador de molculas lipdicas


hidrfilas desde los lugares de sntesis a los sitios de utilizacin. Por ejemplo,
transporta triglicridos desde el tubo digestivo a travs del hgado a los lugares
perifricos de utilizacin y almacenamiento (p.ej., el msculo o el tejido adiposo), y
transporta el colesterol al hgado para la sntesis de cidos biliares y para su
eliminacin del cuerpo.
No sorprende que las protenas (o apolipoprotenas) mediadoras de este proceso se
hayan conservado notablemente a lo largo de la evolucin, y en la mayora de los
mamferos se observa el mismo proceso bsico.
Como se ha esbozado brevemente en la figura 1, una vez empaquetados los cidos
grasos en los quilomicrones y despus de que han salido de los intestinos a la
circulacin, encuentran la enzima LPL. Esta enzima hidroliza ( disuelve ) parte
del ncleo graso del quilomicrn, y el glbulo disminuido en contenido se convierte
en un resto de quilomicrn, que termina por pasar al hgado. El resto es captado
por el hepatocito y experimenta una serie de reacciones que vuelven a empaquetar
el contenido lipdico en otras partculas de lipoprotena (como muestra la figura
2), y es devuelto a la circulacin.
Este proceso implica dos pasos importantes: 1) eliminar de la circulacin los restos
de quilomicrones, y 2) empaquetar de nuevo los grandes fragmentos de
quilomicrn en partculas ms pequeas, cada vez ms atergenas.
Por lo tanto, uno de los primeros puntos en donde se pueden producir disfunciones
del sistema de transporte de lpidos es cuando resulta desbordado el sistema de
eliminacin de los restos de quilomicrones. En el individuo normocolesterolmico,
los niveles de triglicridos despus de comer (es decir, los niveles posprandiales)
regresan al nivel basal en 8 a 10 horas. Sin embargo en pacientes con
aterosclerosis, los niveles posprandiales de triglicridos son ms elevados y tardan
ms en normalizarse, debido a un retraso en la eliminacin de los restos de
quilomicrones. Esto ilustra por qu es importante que el paciente con
aterosclerosis siga una dieta baja en grasas totales y saturadas, con el fin de
disminuir el exceso de restos de quilomicrones que se han de eliminar de la
circulacin.

Una vez que el resto de quilomicrones es captado por sus receptores hepticos, sus
componentes se vuelven a empaquetar en una partcula de VLDL, un proceso para
el que es necesaria la apolipoprotena 100. La partcula de VLDL se reexpide
desde el hgado a la circulacin. La misma LPL que transform los quilomicrones
en restos de quilomicrones hidroliza ahora los triglicridos del ncleo de las VLDL
para producir colesterol IDL.
Recurdese que la molcula de triglicrido consiste en glicerol ms 3 colas de
cidos grasos. Para hidrolizar los triglicridos del ncleo de las partculas de
VLDL, la LPL escinde los residuos de acil graso unidos al glicerol, generando tres
molculas de cido graso libre por cada molcula de glicerol. Los cidos grasos son
rpidamente captados por las clulas musculares para la obtencin de energa (un
proceso que requiere insulina) y por las clulas musculares para su
almacenamiento, y la partcula de menor contenido queda como una IDL ms
pequea y densa.
Despus, a travs de la interaccin de apo E y el receptor de LDL del hgado, parte
de las partculas de IDL son reabsorbidas en el hgado, mientras que otras son an
ms hidrolizadas por la lipasa heptica para producir el LDL colesterol, todava
ms compacto. Estas partculas de LDL se secretan despus a la circulacin para
transportar sus molculas energticas grasas por todo el organismo.
Las LDL contienen fundamentalmente colesterol y apo B100, y normalmente slo
entre el 4% y el 8% de su masa est constituida por triglicridos. Sin embargo, en
ciertas circunstancias, especialmente cuando estn elevados los niveles de
triglicridos, las partculas LDL pueden ser ms ricas en steres de colesterol en su
ncleo y contener menos triglicridos, lo que las hace ms pequeas y densas, y
por
tanto
ms
atergenas,
como
veremos
ms
adelante.
Formacin de la Placa en las Paredes Arteriales

Despus de todos los pasos esbozados anteriormente, las molculas vitales de


colesterol son empaquetadas en forma de las partculas de LDL relativamente
pequeas y densas, dispuestas para circular por el rbol vascular del cuerpo.
Nuevamente se trata de un proceso normal y fisiolgico. Sin embargo, a cierta
concentracin crucial de partculas de LDL y a determinada viscosidad del flujo
sanguneo, parte de las partculas de LDL comienzan a pegarse en algunos

puntos vulnerables de la pared arterial. En este momento se desencadena toda una


cascada de sucesos, merced a los cuales la arteria antes sana con flujo suave se
obstruye o slo permite un flujo lento.
Una de las primeras alteraciones ultraestructurales que tienen lugar en la arteria
aterosclertica es una acumulacin de partculas pequeas de LDL en la ntima (o
paredes) de los vasos sanguneos. La razn principal de este cambio es
simplemente que existe demasiado colesterol LDL en la circulacin -- lo que
brinda una razn ms a los pacientes, especialmente los que sufren aterosclerosis,
para consumir menos grasa y grasa saturada.
Cuando las partculas de LDL comienzan a adherirse a la pared vascular, se unen
a travs de sus receptores de apolipoprotena a los proteoglucanos (grandes
protenas combinadas con azcares) de la ntima. Cuando se estudian a gran
aumento, estas lipoprotenas parecen fundirse en agregados que decoran las
paredes de la ntima arterial. En este punto el problema se complica, porque una
vez que las partculas de LDL se unen a los proteoglucanos, empiezan a ser ms
vulnerables a la oxidacin u otras modificaciones qumicas, y las LDL oxidadas
muestran una quimioatraccin especial por las zonas lesionadas de la pared
arterial. Finalmente, la permeabilidad de la monocapa endotelial aumenta en
lugares en que se han acumulado estas partculas, con lo que ser promueve todava
ms depsito de LDL.
As, una vez que las partculas del LDL, especialmente las oxidadas, empiezan a
unirse a determinados puntos de la pared vascular, pierden su capacidad de fluir
libremente, crean una lesin en la pared vascular, y el problema empieza a
magnificarse.
Penetracin en los Macrfagos

Como hemos visto en la figura 5, se ha producido el primer paso hacia una arteria
aterosclertica: las partculas de LDL, especialmente las ms pequeas y oxidadas,
han empezado a unirse a la pared de la arteria, creando una lesin en la pared
arterial normalmente lisa.
El segundo suceso definible desde el punto de vista morfolgico en la iniciacin de
la aterosclerosis es el reclutamiento y acumulacin de leucocitos, especialmente de

macrfagos ( macro = grande; fago = comer) en el lugar de la lesin.


Las clulas endoteliales normales generalmente se oponen las interacciones de
adhesin con los leucocitos; sin embargo, poco despus de que se forma una lesin
aterosclertica en la pared vascular, empiezan a adherirse leucocitos a la pared del
vaso y acumulan lpidos, convirtindose en macrfagos cargados de lpidos
conocidos como clulas espumosas . En el sujeto sano, cuando el sistema no est
sobrecargado de colesterol, un mecanismo de control finamente regulado sofoca la
expresin del receptor de LDL en cuanto las clulas recogen el colesterol LDL
suficiente para sus necesidades metablicas. En condiciones patolgicas, sin
embargo, el receptor de LDL es reemplazado por molculas conocidas como de
limpieza (scavenger).
A diferencia de sus acciones sobre el receptor de LDL, el que haya suficiente
colesterol celular no suprime la actividad de los receptores de limpieza . Estos
receptores se unen de forma preferente a lipoprotenas modificadas (especialmente
oxidadas), y son los mediadores del aumento de la penetracin de LDL oxidado al
interior de los macrfagos, haciendo que se conviertan rpidamente en clulas
espumosas cargadas de lpidos en condiciones de exceso de colesterol.
El resultado es la lesin precursora, conocida como estra grasa que consiste
fundamentalmente en cmulos de leucocitos, principalmente macrfagos, llenos
de lpidos, que aparecen en la pared interna de los vasos sanguneos, casi como un
grano . A medida que estas lesiones, o estras grasas, evolucionan a una placa
aterosclertica, es la matriz extracelular la que supone buena parte de su volumen,
aunque, con la evolucin, las placas desarrollan tambin con frecuencia zonas de
calcificacin. De hecho, la presencia de calcio es una de las formas mediante las
cuales se puede visualizar la placa con las tcnicas de imagen actuales.
El Vaso Aterosclertico

Una vez establecida la placa, esta seccin del vaso se ha vuelto aterosclertica.
Durante mucho tiempo se pensaba que se produca enfermedad cardiovascular
cuando una de estas placas se formaba y creca hasta que obstrua el flujo a travs
de los vasos, interrumpiendo el flujo al corazn ? o al cerebro ? con la consiguiente
isquemia (es decir ausencia de flujo ), que el paciente experimentaba como
angina, despus como un ataque cardaco (o accidente vascular cerebral) y,

finalmente, si no se trataba a tiempo, con la muerte por isquemia. Este esquema es


errneo por tres razones:
En primer lugar, las tcnicas avanzadas de imagen han demostrado que el vaso se
remodela , y que la pared del vaso hace prominencia hacia fuera, de forma que
el tamao de la luz permanece relativamente estable (con frecuencia esto hace
difcil visualizar la placa en la angiografa simple). Slo despus de que la carga de
placa supera la capacidad de la arteria de remodelarse hacia el exterior comienza
el compromiso de la luz arterial.
Cuando estas placas comprometen el espacio de la luz, se denominan estenosis .
Finalmente, las estenosis alcanzan un tamao en que impiden el flujo a travs de la
arteria; las lesiones que producen estenosis de ms del 60% del tamao de la luz
pueden causar limitaciones del flujo en condiciones de aumento de la demanda.
Segundo, sin embargo el problema no es que la placa crece hasta que obstruye por
completo la luz del vaso. En lugar de ello, la placa se vuelve inestable, estalla, y
libera un cctel de sustancias trombgenas que crece hacia la regin de bloqueo y
produce isquemia.
Finalmente, la aterosclerosis no es una zona delimitada de placa en una nica rea
del rbol arterial, sino una enfermedad difusa que crea estras grasas o
lesiones aterosclerticas, en amplias zonas por todos los vasos.
La iniciacin y evolucin de la placa aterosclertica se produce en general a lo
largo de muchos aos, en el transcurso de los cuales la persona no muestra
sntomas. Es por ello por lo que, una vez que el paciente desarrolla sntomas (en
general experimentando angina), la enfermedad ya est establecida, y son
necesarias
medidas
teraputicas
enrgicas
y
eficaces.
La Maduracin de HDL

Como hemos visto en la figura 2, la evolucin de las partculas de la familia noHDL de lipoprotenas que culmina en la LDL oxidada y en la placa aterosclertica
no explica todos los elementos del metabolismo del colesterol.
Todas las partculas no-HDL tratadas hasta este momento (es decir, VLDL, IDL y

LDL) comparten sus componentes, incluyendo la apolipoprotena que media su


principal actividad de unin, la Apo B. Sin embargo, los mismos componentes
qumicos bsicos se pueden ensamblar en una disposicin muy densa con una
molcula diferente de apolipoprotena que abarca todo el espesor de la membrana,
la Apo A. Estas partculas de tamao mnimo, conocidas como colesterol HDL, son
creadas por un proceso que conceptualmente es el inverso de la secuencia VLDL > IDL -> LDL.
Al igual que las partculas no-HDL, las partculas de HDL nacientes son
ensambladas en el hgado e intestino y despus son secretadas a la circulacin en
forma de partculas que consisten casi exclusivamente en fosfolpidos y Apo A1.
Como las partculas nacientes de HDL contienen poco o nada de colesterol (es
decir, carecen de un ncleo lipoflico), tienen un aspecto plano o discoide. La
partcula naciente de HDL est por lo tanto preparada para eliminar el colesterol
que encuentra en las clulas perifricas cuando transita por la circulacin.
A medida que estas partculas nacientes de HDL se desplazan por la circulacin, la
Apo A1 de la membrana de HDL se une con los fosfolpidos de las membranas de
partculas no HDL y con fosfolpidos que se desprenden de esas membranas
cuando las lipoprotenas del ncleo ricas en triglicridos se derraman en el
transcurso de su hidrolizacin por la LPL. Despus se transfiere un cido graso
libre de la lecitina al colesterol no esterificado que ha sido absorbido a la partcula
de HDL naciente por la accin de la lecitina-colesterol acil transferasa (LCAT) y
su cofactor activador, la Apo A1. Este colesterol libre se esterifica a continuacin
(es decir se combina con un alcohol con eliminacin de agua) por la LCAT
plasmtica y, como los steres de colesterol son hidrfobos, se desplazan al ncleo
de la lipoprotena, haciendo que la partcula de HDL madura adopte su
configuracin
esfrica.
HDL y el Sistema de Transporte Invertido de Colesterol

Como se ha tratado anteriormente, a medida que la HDL naciente se desplaza por


el cuerpo, elimina colesterol no esterificado (libre) de las clulas perifricas, como
los macrfagos, por la transferencia de colesterol a travs de la membrana celular
por la protena transportadora ABC1. La partcula de HDL madura, esfrica, que
contiene estos steres de colesterol en su ncleo, retorna despus al hgado y es
captada selectivamente por el hgado a travs de la interaccin de la HDL con el

receptor heptico de HDL. Este proceso se conoce como transporte invertido de


colesterol .
Aproximadamente el 50% de los steres de colesterol de las partculas de HDL
maduras son transportados al hgado por el receptor de HDL. El otro 50% es
transferido por la protena de transferencia de steres de colesterol desde la HDL
a las lipoprotenas que contienen Apo B: VLDL, IDL y LDL, y se reinicia el
transporte antergrado de colesterol.

El Sistema Completo

Por lo tanto si miramos la secuencia completa, podemos ver qu sucede con el


alimento de nuestro plato, especialmente con la comida rica en grasas o grasas
saturadas. Una vez ingerido, los componentes qumicos son empaquetados y se
distribuyen por todo el cuerpo para cubrir nuestras necesidades metablicas; si se
ingieren por encima de estas necesidades, se almacenan en forma de grasa
corporal y de placa aterosclertica en nuestras arterias.
Ahora hemos de mirar ms de cerca la caja negra donde tienen lugar la
mayora de estas transformaciones: el hgado. De qu manera los alimentos
grasos que consumimos y que penetran en el organismo en forma de glbulos
grasos que conocemos como quilomicrones se convierten en las diversas formas de
colesterol que, en ltima instancia, cuando son excesivas, pueden ser la causa de la
muerte?
Dicho brevemente cmo se transforman en el hgado los cidos grasos del
alimento
en
colesterol
circulante?

Comprensin de la Sntesis de Colesterol

Qu es el colesterol? Qumicamente es un alcohol esteroide nacarado, parecido


a la grasa , lo que significa que la molcula de colesterol contiene slo tomos de
carbono, hidrgeno y oxgeno. Esto significara que es similar a un azcar -- pero
que est ensamblado como un alcohol -- excepto en que es hidrfobo, y por lo tanto
acta ms como un aceite.
Esto suena extico, no obstante el colesterol es una molcula muy importante,
puesto que se encuentra en grasas y aceites animales, en la bilis, la sangre, el tejido
cerebral, la leche, la yema de huevo, y las vainas de mielina de las fibras nerviosas,
as como en el hgado, los riones y las glndulas suprarrenales. De hecho, el
colesterol es un componente de todas las clulas animales vivas.
Como cabra esperar de una molcula tan importante, el contenido celular en
colesterol est estrechamente regulado por varios mecanismos. Recurdese de la
figura 4 que los niveles plasmticos de colesterol circulante guardan ms
correlacin con la ingestin de grasas saturada que con la de colesterol diettico, lo
que quiere decir que el colesterol que provoca las complicaciones aterosclerticas
del rbol vascular no penetra en el cuerpo en forma de colesterol, sino que es
sintetizado en el cuerpo -- en el hgado -- a partir de otras sustancias qumicas.
Por tanto cul es la receta de la sntesis de colesterol? Necesitamos conocerla si
hemos de entender de qu manera corrigen las estatinas el problema de exceso de
colesterol.
Hemos visto que la grasa de la dieta se empaqueta en los intestinos en forma de
quilomicrones -- que contienen triglicridos, lipoprotenas y otros componentes -los cuales a su vez son secretados a la circulacin para terminar por penetrar en el
hgado en forma de restos de quilomicrones. Sin embargo las grasas presentes en
estos restos de quilomicrones slo son una pequea parte de los productos
qumicos biolgicamente activos que acaban por pasar por el hgado. La mayora
de las molculas que el cuerpo procesa como alimentos son disposiciones
complejas de unos pocos tomos bsicos, habitualmente hidrgeno (H), carbono
(C) y oxgeno (O). Los ensamblajes de complejidad creciente de estos tomos
forman clases diferenciadas de molculas a medida que son metabolizadas a travs
de una serie de reacciones qumicas. El orden general de esas reacciones es
empezar por un carbohidrato, progresar a un alcohol, y finalmente un aldehdo.
Empezando a partir de estos pocos tomos y siguiendo esta va del colesterol, las
clulas hepticas terminan por producir cido mevalnico, o mevalonato. El
mevalonato es un precursor de tres tipos de molculas: el coenzima Q (que es un

grupo de quinonas relacionadas que se dan en la fraccin lipdica de las


mitocondrias y que sirven, junto con los citocromos, como un transporte
electrnico intermedio, similares en su estructura y funcin a la vitamina K1); el
escualeno (un producto intermedio de la sntesis de colesterol en todos los animales
estudiados); y el colesterol.
Entre las molculas ms simples y el mevalonato se encuentra un producto
qumico conocido como 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA). Para
que el HMG CoA se convierta en mevalonato, es necesario un catalizador,
denominado HMG CoA reductasa. De ello se desprende que si se puede inhibir la
actividad de ese catalizador, se controlar la cantidad de mevalonato, y finalmente
se controlar la cantidad de colesterol producida. (De hecho, la HMG CoA
reductasa es la enzima limitante en la reaccin del HMG CoA a mevalonato,
porque es imposible construir ms molculas de mevalonato que molculas de
HMG
CoA
para
catalizar
la
reaccin.)

Entrada en Accin de los Inhibidores de la HMC Co A Reductasa

Como se ha tratado anteriormente, la mayora del colesterol que circula no


penetra en el aparato circulatorio directamente desde fuentes dietticas. Antes
bien, es sintetizado en el retculo endoplsmico liso por medio de una serie de
reacciones qumicas que, en uno de sus puntos, son catalizadas por la HMG CoA
reductasa.
Como hemos visto en la Figura 11, la primera forma de bloquear la sntesis de
colesterol es interrumpiendo la conversin de HMG CoA en mevalonato (de forma
que el mevalonato no pueda generar colesterol). Para que el HMG CoA se
convierta en mevalonato, la reaccin ha de ser catalizada por la enzima HMG CoA
reductasa. Si esta enzima se bloquea, no se puede generar mevalonato ni es posible
sintetizar colesterol.
Este es el mecanismo fundamental de accin de los frmacos bloqueadores del
colesterol ms eficaces y difundidos, los inhibidores de la HMG CoA reductasa,

conocidos en conjunto como estatinas . Existe una familia completa de ellas


(vase Figura 14) que, debido a diferencias en sus estructuras moleculares,
producen sus efectos teraputicos de formas ligeramente diferentes.
Sin embargo existen otras tres maneras de eliminar el colesterol de la circulacin,
adems
de
bloquear
la
HMG
CoA
reductasa:

Endocitosis de LDL mediada por receptor, merced a la cual las clulas


hepticas, o hepatocitos, fijan el colesterol a travs de los receptores de LDL
de sus membranas y lo eliminan de la circulacin;
Captacin selectiva de colesterol libre desde el interior de las partculas de
LDL; y
Salida de colesterol desde la membrana plasmtica a partculas captadoras
de colesterol (predominantemente HDL).

Lgicamente, si aumenta el nmero de receptores hepticos de colesterol, la


captacin de estas sustancia por el hgado se incrementar. Esto ocurre formando
parte de los mecanismos reguladores del cuerpo, porque el nmero de receptores
de LDL est cuidadosamente regulado en respuesta al nivel de colesterol
circulante. Si el hgado detecta que los niveles de colesterol circulante son elevados,
aumenta el nmero de receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos, con lo
que se facilita la captacin mediada por receptor, el catabolismo de las LDL
circulantes, y su eliminacin de la circulacin.
Finalmente, adems de la induccin de receptores de LDL, otro mecanismo de
control es inhibir la sntesis de VLDL (un precursor de LDL, como se muestra en
la figura 2) y de apolipoprotena B (un componente de todas las partculas no
HDL,
como
se
ve
en
la
figura
2).
Mejora del Perfil Lipdico del Plasma

En las figuras 1 a 12, hemos visto como el alimento de nuestros platos se convierte
en el colesterol, tan importante para las estructuras celulares del cuerpo, que
tambin, cuando es excesivo, se puede convertir en la causa subyacente a la
patologa cardiovascular. Adems hemos visto que no es la molcula de colesterol

per se la que nos preocupa, sino la forma en ser empaquetada en las


partculas de lipoprotena para su transporte por todo el sistema cardiovascular.
Como hemos sealado el colesterol no penetra directamente en el cuerpo a partir
de alimento que consumimos, ni existe una relacin uno a uno entre la ingestin
diettica de colesterol y los niveles plasmticos de colesterol. Por el contrario, la
mayora del colesterol circulante es resultado de una actividad heptica que
empaqueta y vuelve a empaquetar la grasa diettica en partculas de lipoprotena
para su transporte a los msculos y a los depsitos de tejido adiposo del
organismo. Este proceso implica una reaccin qumica compleja que en uno de
sus puntos requiere un catalizador, la HMG CoA reductasa, para completar la
sntesis de colesterol. Si se inhibe la actividad de esta enzima, entonces el
metabolismo de los lpidos, y por ende los niveles plasmticos de colesterol, se
reducen.
Ya hemos comentado que existe una gama completa de partculas de lipoprotena
que comparten componentes y estructuras bsicamente idnticos, pero con
diferencias clave en su tamao y densidad. Como la mayora de los anlisis
biolgicos fcilmente disponibles dividen las subfracciones en funcin de estos dos
parmetros, el colesterol plasmtico se clasifica en una escala que va de las
lipoprotenas de baja densidad (LDL; low density lipoproteins) a las
lipoprotenas de alta densidad (HDL; high density lipoproteins); del conjunto
de las partculas de lipoprotena, son estas dos las de mayor importancia mdica.
Tambin hemos de recordar que no todas las partculas de lipoprotena son
perjudiciales: las partculas ms pequeas y densas, las HDL, actan de hecho
eliminando colesterol de los depsitos del aparato circulatorio y devolvindolo al
hgado para continuar su procesamiento, un proceso que se denomina transporte
invertido de colesterol .
La otra diferencia importante que existe entre las partculas tiene que ver con qu
apolipoprotena est incrustada en la membrana de la partcula: la membrana de
la partcula de HDL contiene Apo A, mientras que las membranas de las
partculas distintas de HDL contienen diversas molculas de Apo B. Estas
apolipoprotenas de membrana, al desempear su papel en el sistema de
transporte de la grasa y el colesterol, son las mediadoras de dnde y cundo las
partculas se fijan e intercambian su contenido con los tejidos del cuerpo.
Todas estas subfracciones de lipoprotena son importantes para mantener la salud
cardiovascular. Sin embargo, si se encuentran en la concentracin equivocada en
el lugar errneo del sistema, dejan de ser procesadas por vas metablicas sanas, y

el rbol vascular sucumbe al estado patolgico de la aterosclerosis.


Objetivos de nivel plasmtico de colesterol. En 1985, el National Heart, Lung and
Blood Institute (NHLBI, Instituto Nacional del Corazn, el Pulmn y la Sangre),
una divisin de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de EE.UU., cre el
National Cholesterol Education Program (NCEP, Programa Nacional de
Educacin sobre el Colesterol). La finalidad de este ltimo es la educacin del
personal sanitario y de la poblacin en general respecto a los beneficios de
disminuir el nivel de colesterol sanguneo elevado. A lo largo de los aos, el NCEP
ha publicado una serie de protocolos que analizan y detallan los niveles de
colesterol que deben ser el objetivo en los individuos sanos. El protocolo ms
reciente que se conoce como Third Adult Treatment Panel (ATP III), fue
publicado a principios de este ao. El Cuadro I muestra los objetivos de nivel de
colesterol del ATP III.
Cuadro 1. Clasificacin del Colesterol LDL, total y HDL del ATP III

Colesterol LDL (mg/dL)


< 100

100 - 129

130 - 159

160 - 189

> 190

Colesterol HDL (mg/dL)


< 40

> 60

Colesterol total (mg/dL)


< 200

Optimo
Casi ptimo/por encima del ptimo
Limtrofe alto
Alto
Muy alto

Bajo
Alto

Deseable

200 - 239

> 240

Lmite alto
Alto

Mejora del ndice de masa corporal. Como se ha sealado en la introduccin, la


principal causa de dislipoproteinemia es la ingestin de demasiada comida,
especialmente de grasas dietticas y grasas saturadas. Por lo tanto, uno de los
factores de riesgo importante de ECV es el exceso de peso corporal.
El peso corporal es una funcin de la talla: una persona de talla mayor pesar
lgicamente ms que una de talla baja. Sin embargo, el cociente matemtico entre
la talla y el peso, o ndice de masa corporal (IMC), es relativamente constante.
Para determinar el IMC, se divide el peso de la persona en kilogramos por su
estatura en metros elevada al cuadrado, o
IMC = peso (kg)/talla (m)2
Por ejemplo, una persona de 1.83 metros de talla que pesa 95.3 kg tiene un IMC
de:
IMC = 95.3/(1.83)2 = 28.5
Cuadro

2.

La

Peso corporal sano


Sobrepeso
Obesidad leve
Obesidad moderada
Obesidad mrbida

clasificacin

de

los

valores

de

IMC

IMC
20 - 25
> 25
27 - 30
> 30 </= 35
> 35 </= 50

Tener exceso de peso es un factor de riesgo de casi todas las enfermedades

conocidas, y el clculo del IMC de una persona es una forma relativamente fcil de
tener en cuenta la talla a la hora de determinar si tiene sobrepeso. Dada la
estatura de una persona y mirando el IMC deseable, es fcil determinar qu pesos
corporales mximo y mnimo mantendrn al paciente dentro de los lmites de IMC
deseables. En cuando el paciente se sale de los lmites saludables, debe abordar
seriamente sus hbitos dietticos.
Modificaciones del estilo de vida. Sin embargo, el control de la ingestin de
alimentos es slo uno de los parmetros que controlan el peso corporal. Es cierto
que la masa consumida tiende a terminar como masa corporal, a menos que la
masa sea convertida en energa. Si recordamos la famosa ecuacin de Einstein:
E = mc2
Nos debe recordar que si los componentes qumicos del alimento son quemados
como combustible de la actividad muscular, no se pueden acumular como grasa.
Por lo tanto, la otra manera de evitar el estado malsano de sobrepeso es consumir
las caloras del alimento como combustible para los msculos, en lugar de enviar
esas caloras a los depsitos grasos para su almacenamiento.
Incluso si no existe un consumo calrico excesivo, un estilo de vida sedentario
almacenar caloras de los alimentos en los depsitos de grasa en lugar de
quemarlos, y un nivel de actividad sano no requiere una pauta rigurosa de
ejercicio. Bastarn 20 minutos de una actividad tan leve como caminar a paso vivo
para asignar la porcin adecuada de una dieta correcta a combustible en lugar de
almacenarla.
Finalmente, el fumar es un factor de riesgo conocido de ECV. Excede el mbito de
este trabajo revisar las maneras a travs de las cuales la inhalacin de
carcingenos lesiona el endotelio, y los efectos nocivos de fumar son
independientes de los del exceso de colesterol. Sin embargo, para evitar la
enfermedad cardiovascular es necesario abandonar el tabaco, junto con una dieta
y ejercicio adecuados.
Intervencin farmacolgica. Los principios fundamentales para evitar la ECV son
dieta, ejercicio y abandonar el hbito de fumar. Sin embargo, como se manifest
en la introduccin, estos principios no siempre son seguidos, ni son siempre
suficientes. Por lo tanto, si no se logran los objetivos de nivel de colesterol ni los
IMC que figuran en las tablas anteriores, el individuo debe pedir orientacin
mdica, que probablemente sugerir aadir tratamiento farmacolgico a una dieta
y una pauta de ejercicio ms correctas.

La figura muestra las diversas intervenciones y sus efectos sobre las dos
subfracciones ms importantes del colesterol, LDL y HDL. Existen varias clases de
frmacos de eficacia demostrada. Todas ellas modifican las concentraciones de
plasmticas de colesterol y triglicridos hacia niveles ms saludables, con la
excepcin de los secuestradores de cidos biliares, que parecen carecer de efecto
sobre los niveles de triglicridos plasmticos o incluso pueden tener el efecto
negativo de elevarlos. Las diferencias entre los frmacos son fundamentalmente
del grado en que modifican los niveles de lpidos plasmticos, sus
contraindicaciones y sus perfiles de efectos secundarios.
Los secuestradoresde cidos biliares disminuyen moderadamente las LDL (15% al
30%) y elevan muy poco las HDL (3% al 5%). Estn absolutamente
contraindicados en casos de disbetalipoproteinemia (niveles elevados de Apo B,
habitualmente un trastorno hereditario) o con niveles de triglicridos
extremadamente altos (> 400 mg/dL); deben emplearse con precaucin cuando los
triglicridos > 200 mg/dL). Los efectos secundarios comprenden problemas
gastrointestinales como el estreimiento; tambin disminuyen la absorcin de
otros frmacos.
El cido nicotnico disminuye ligeramente las LDL (5% al 25%) eleva bien las
HDL (15% al 35%) y hace descender de forma importante los triglicridos (20%
al 50%). No se puede emplear en casos de hepatopata crnica o gota grave. Entre
sus efectos secundarios se encuentra una rubefaccin facial desagradable, la
induccin de hiperglucemia o hiperuricemia (gota), cierto grado de
hepatotoxicidad, y molestias del tramo alto del tubo digestivo.
Los cidos fbricos disminuyen ligeramente las LDL (5% al 20%), elevan
discretamente las HDL (10% al 20%) y rebajan de forma importante los niveles
de triglicridos (20% al 50%). No se pueden emplear en casos de patologa renal o
heptica grave. Los efectos secundarios comprenden dispepsia, clculos biliares y
miopata.
Finalmente, est la clase de hipolipemiantes de mayor xito, los inhibidores de la
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima
A
reductasa,
o
estatinas .
Inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril Conenzima A Reductasa

Numerosos ensayos clnicos de gran tamao han confirmado que el exceso


incontrolado de colesterol plasmtico llevar a una serie de agresiones al sistema
circulatorio que producen enfermedad cardiovascular y, sin tratamiento, en
ltimo trmino, a la muerte. A la inversa, se ha demostrado que el control de los
niveles de colesterol plasmtico dentro de los lmites establecidos por diversas
directrices publicadas disminuye de forma significativa la morbilidad y
mortalidad por ECV.
Todas las directrices actuales se basan en una serie de grandes ensayos clnicos
bien controlados que han sometido a prueba a diversos agentes de control de los
lpidos, en su mayor parte estatinas, comparndolos con sujetos que no reciben el
frmaco objeto de estudio. El primero de los ensayos fue el Scandinavian
Simvastatin Survival Study (4S), con simvastatina, y el Cholesterol and Recurrent
Events (CARE, Colesterol y sucesos recurrentes) con pravastatina. El hallazgo
fundamental de estos estudios fue que disminuir el colesterol de los pacientes con
riesgo de ECV hasta unos lmites propugnados por las directrices posteriores
(vase Cuadro 1 en la Figura 13) disminuir de forma significativa el nmero de
muertes por cardiopata isqumica. Posteriormente, tanto el West of Scotland
Coronary Prevention Study (WOSCOPS; el estudio de prevencin coronaria del
occidente de Escocia), y el Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention
Study (AFCAPS/TexCAPS; Estudio de prevencin de aterosclerosis coronaria de
la Fuerza Area/Texas) encontraron que el empleo de una estatina para disminuir
los niveles plasmticos de colesterol produca una disminucin significativa de los
sucesos coronarios, incluso en individuos sin ECV evidente clnicamente.
Otros estudios han ajustado la definicin de un perfil lipdico sano . El anlisis
post hoc de los resultados del 4S encontraron que los pacientes con la trada
lipdica (LDL elevado, HDL bajo, triglicridos elevados) tenan un pronstico peor
que los pacientes que slo tenan elevacin de las LDL. El ensayo Post Coronary
Artery Bypass Graft (Post-CABG; Despus de injerto de derivacin arterial
coronaria) encontr que la disminucin de forma enrgica las LDL (< 100 mg/dL)
iba seguido de un nmero significativamente menor de sucesos clnicos que los
descensos menos ambiciosos (hasta 132-136 mg/dL). (Por otra parte el anlisis
posterior de los resultados de CARE y WOSCOPS sugiere que el beneficio de
disminuir los niveles de LDL a menos de 100 mg/dL disminuyen). El estudio
AFCAPS /TexCAPS encontr que de todos los parmetros lipdicos evaluados, los
niveles de la apolipoprotena de HDL, Apo A-1, son el mejor parmetro de
prediccin del riesgo de futuros sucesos.
Por lo tanto, la prctica mdica correcta indica que todas las personas deben

mantener los niveles plasmticos de las diversas subfracciones de lipoprotenas


(LDL, HDL, Apo B, Apo A-1, triglicridos) dentro de los lmites establecidos por
las directrices del NCEP, como se han descrito anteriormente. Cuando un estilo de
vida que comprende una dieta equilibrada con las raciones adecuadas, ms una
actividad fsica apropiada, no logra estos objetivos, se debe considerar una
intervencin teraputica con un frmaco modificador de los lpidos. Como se ha
dicho, el frmaco anti-aterosclertico ideal debera hacer tres cosas:

disminuir las LDL


disminuir los triglicridos
elevar las HDL

Como hemos visto, la accin fundamental de las estatinas es inhibir la 3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A reductasa, impidiendo as la sntesis heptica de
colesterol. Esto a su vez provoca un aumento de receptores de membrana de LDL,
lo que incrementa la eliminacin de LDL de la circulacin. Las estatinas son el
agente ms eficaz para disminuir el colesterol LDL, son moderadamente eficaces
para disminuir los niveles de triglicridos, y se han revelado ligeramente eficaces
en elevar los niveles de HDL. Por lo tanto, logran los tres resultados deseados del
agente ideal .
Las estatinas poseen dos efectos negativos principales: elevar las enzimas hepticas
(las estatinas estn contraindicadas de forma absoluta en pacientes con
hepatopata aguda o crnica) y producir miopata. En la actualidad se desconoce
la verdadera incidencia de este efecto secundario, pero la aparicin de
rabdomilisis (caracterizada por debilidad o dolor muscular y elevacin de los
niveles de la enzima creatincinasa muscular) ha sido reconocida como la causa de
muerte de un pequeo nmero de pacientes que tomaban una de las estatinas, la
cerivastatina, lo que ha provocado su retirada del mercado en todo el mundo
(como se indica en la figura).
Sin embargo, la eficacia de la inhibicin de la HMG CoA reductasa est
establecida de forma tan clara que las directrices actuales recomiendan de forma
inequvoca la adicin de un frmaco de la clase de las estatinas para el control
de la hipercolesterolemia en todos los casos, excepto cuando existe una
contraindicacin clara. Siempre y cuando los mdicos sean conscientes de los
signos y sntomas de las reacciones indeseables, las estatinas deben seguir siendo
consideradas como extremadamente eficaces y bien toleradas por la mayora de

los pacientes.
Persiste el interrogante de si una estatina es funcionalmente igual a cualquier otra
? en otras palabras, si los efectos beneficiosos demostrados en grandes ensayos
clnicos con alguna de las primeras estatinas pueden extrapolarse a las otras
estatinas como un efecto de clase . El efecto de clase de las estatinas se asocia a
su forma fundalmental de accin, la inhibicin enzimtica, evaluada por sus
efectos medidos sobre los niveles de colesterol LDL (o no-HDL) y HDL as como
sobre los de triglicridos y (en anlisis ms sofisticados), sobre los de Apo B. Por lo
tanto en la actualidad las diferencias entre estatinas son fundamentalmente del
grado en que afectan a los niveles de enzima. Est por describir para el conjunto
de la clase de las estatinas el perfil completo de seguridad y otros efectos ? por
ejemplo, la cantidad de regresin de la aterosclerosis (a diferencia de la mera
reduccin de las LDL),
A la luz de los nuevos objetivos de tratamiento del NHLBI, el principal objetivo de
tratamiento en los pacientes con niveles elevados de colesterol debe ser disminuir
los niveles de LDL a los lmites especificados en la ATP III de la forma ms rpida
posible, con los menores ajustes de dosis posibles. Es deseable evitar los ajustes de
dosis, porque con frecuencia los clnicos se muestran reticentes a elevar las dosis,
por temor a aumentar los efectos secundarios. Sin embargo, dado que la
informacin disponible en la actualidad no sugiere que existan diferencias
importantes entre las estatinas en trminos de seguridad y el perfil de efectos
secundarios, se resalta la necesidad de disminuir eficazmente las LDL con la dosis
de partida.
La figura 4 detalla las eficacias relativas de las estatinas comercializadas en la
actualidad en los Estados Unidos en su capacidad de disminuir la subfraccin ms
nociva para la salud, el colesterol LDL. Los nuevos preparados de estatina
(atorvastatina, comercializada en la actualidad; rosuvastatina, de aprobacin
esperada a mediados del 2002) parecen ser las ms eficaces, desde el punto de vista
de la dosis, en reducir el colesterol LDL. Sin embargo recurdese que el objetivo es
reducir la carga total de colesterol no HDL en el aparato circulatorio. Esto se
puede lograr tanto disminuyendo el colesterol LDL plasmtico de forma directa,
como indirectamente, elevando los niveles de HDL, con el fin de maximizar el
transporte invertido de colesterol . La ms novedosa de estas estatinas, la
rosuvastatina, parece ser ligeramente eficaz elevando las HDL en todo el espectro
de dosis (de 10 a 80 mg) mientras que la estatina ms eficaz disponible en la
actualidad, la atorvastatina, parece elevar menos los niveles de HDL a dosis
crecientes.

Conclusin
Al comienzo del siglo XXI, la salud de la humanidad en todo el mundo est
experimentando un cambio fundamental. Con el progreso econmico, cualquier
que sea su definicin, de los 50 aos precedentes, la incidencia de las enfermedades
infecciosas y la malnutricin, si bien siguen siendo las causas fundamentales de
muerte fuera del mundo desarrollado, va disminuyendo. Aunque el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) sigue siendo un componente grave y creciente de
las infecciones, desde el punto de vista porcentual, el VIH es un problema que
afecta slo a una parte muy pequea de la humanidad. En contraposicin de estos
dos problemas de salud mundiales est el consumo de tabaco y su principal
manifestacin, la enfermedad cardiovascular. Dentro de 20 aos, 1 de cada 3 seres
humanos morir de ECV. Esto representa una pandemia de proporciones picas,
que si no se aborda, y se controla, pondr a prueba los gastos sanitarios y
desafiar la capacidad de los gobiernos del mundo de proporcionar o promover un
estndar de vida que el mundo desarrollado considere aceptable.
Est claro que la humanidad se enfrenta a una catstrofe sanitaria potencial. Para
evitar este siniestro futuro ser necesario hacer modificaciones en la conducta
individual (una dieta y control del peso adecuados, niveles correctos de actividad y
ejercicio, y evitar el tabaco en todas sus formas), una dedicacin de la poltica
pblica a colaborar con estos objetivos individuales y promoverlos, la educacin
continua de los profesionales de la medicina, y el desarrollo de frmacos
hipolipemiantes que palien el problema cuando la conducta y las medidas de salud
pblica no logran sus objetivos. Est claro que las estatinas , como clase, son
una exitosa aportacin a esta tarea, pero es mucho lo que queda por hacer.