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8. CONTRAINDICACIONES
Aunque no se tiene seguridad absoluta sobre su posible accin teratgena, se piensa que
podran provocar en el feto una lesin ototxica o nefrotxica, por lo que su uso en
embarazadas queda restringido a infecciones graves que no responden a otros antibiticos o
a casos de hipersensibilidad a otros antibiticos.
Se debe tener mucha precaucin en ancianos, en pacientes con insuficiencia renal en
quienes se debe adecuar la dosificacin y en pacientes recientemente anestesiados por la
asociacin con bloqueantes neuromusculares que puede provocar parlisis al igual que en la
miastenia grave que se constituye en una contraindicacin absoluta para la administracin
de aminoglucsidos.
9. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Como ya se ha indicado, la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos resulta aumentada si se
asocian a otros frmacos potencialmente nefrotxicos: metoxifluorano, anfotericina B,
vancomicina, cisplatino, ciclosporina y cefaloridina. El riesgo de ototoxicidad aumenta con
la asociacin a cido etacrnico, siendo ms dudoso el peligro con otros diurticos del asa.
Mecanismos implicados en la
nefrotoxicidad producida por
aminoglucsidos
F. PREZ-BARRIOCANAL , A. I. MORALES , M. ARVALO
NEFROLOGA. Vol. XX. Nmero 5. 2000 Mecanismos implicados en la nefrotoxicidad
producida por aminoglucsidos A. I. Morales, M. Arvalo y F. Prez-Barriocanal Instituto
Reina Sofa de Investigacin Nefrolgica. Departamento de Fisiologa y Farmacologa.
Universidad de Salamanca. Desde su introduccin en teraputica en 1944, los
aminoglucsidos (AMG) han constituido una familia de antibiticos ampliamente
utilizados, cuya principal ventaja ha sido su actividad bactericida contra microorganismos
gram negativos, representanto en muchos casos, la nica alternativa teraputica contra
grmenes resistentes a otros antibiticos. Los aminoglucsidos (neomicina, gentamicina,
tobramicina, amikacina, netilmicina), son antibiticos naturales o semisintticos de
estructura heterocclica formados por dos o ms aminoazcares unidos por enlaces
glucosdicos a un anillo aminociclitol. Desde el punto de vista farmacocintico, poseen
escasa absorcin oral, por lo que la administracin intravenosa es la ms empleada en
pacientes con infecciones severas. Debido a su tamao y carga policatinica, los AMG
atraviesan pobremente las membranas biolgicas que carecen de mecanismo de transporte,
esto explica las bajas concentraciones alcanzadas en casi todos los tejidos humanos. Las
clulas de los tbulos proximales renales constituyen una excepcin, ya que poseen un
mecanismo de transporte particular y pueden concentrar AMG hasta niveles muy superiores
a los encontrados en plasma. Los AMG no son metabolizados por el ser humano y se
excretan inalterados por los riones. Sufren una filtracin y una pequea porcin, pero
toxicolgicamente importante del AMG total filtrado, es reabsorbido por las clulas de los
tbulos proximales 1. Esta reabsorcin implica la unin de los AMG a fosfolpidos con
carga negativa, situados en el ribete en cepillo de las membranas de los tbulos renales con
posterior internalizacin por pinocitosis 2-6. No existen evidencias concluyentes de
secrecin tubular de estos agentes, cuantitativamente Correspondencia: Dr. Fernando PrezBarriocanal Departamento de Fisiologa y Farmacologa Edificio Departamental Campus
Miguel de Unamuno 37007 Salamanca la mayor parte de los AMG excretados en la orina
se corresponden con los filtrados. Su utilizacin est limitada por la nefrotoxicidad que
producen. Se sabe que 8-26% de individuos que reciben un AMG durante varios das
muestran trastorno renal 7-9 siendo el dao proporcional a la duracin del tratamiento,
pudiendo incrementarse hasta en un 50% en el caso de terapias prolongadas 10. La primera
sintomatologa de dao renal tras la administracin de AMG se caracteriza por un aumento
de la excrecin urinaria de varias enzimas tubulares (alanina aminopeptidasa, -Dglucosamina y fosfatasa alcalina), proteinuria e incremento en la excrecin de 2microglobulina. Ms tarde, aparecen modificaciones en el sedimento urinario (leucocituria
y cilindruria), para finalmente disminuir la filtracin glomerular, provocando un aumento
del nitrgeno ureico (BUN) y de la creatinina plasmtica. Constituyen las alteraciones
enzimticas marcadores precoces de los efectos renales 11, siendo la determinacin de la
actividad de la N-acetil-beta-D-glucosaminidasa (NAG) en orina la ms utilizada para la
deteccin temprana de los efectos txicos. La separacin de los isoenzimas de NAG por
cromatografa en columna de cambio inico o por electroforesis es un mtodo que nos
indica los sitios especficos de daos renal 12. Asimismo, se ha propuesto la gammaglutamil-transpeptidasa en la determinacin diagnstica de fallo renal inducido por AMG
13. La determinacin urinaria de Cu y Zn es tambin un indicador de deterioro renal, ya
que su concentracin en orina se incrementa por administracin de AMG, posiblemente por
alteraciones a nivel de la reabsorcin. Desafortunadamente el alto coste de la tcnica hace
este mtodo impracticable en el uso clnico diario 14. Los cambios histolgicos incluyen en
una primera fase alteraciones en los lisosomas, seguidos por alteraciones en el borde en
cepillo, retculo endoplasmtico, mitocondrias y citoplasma, llegando finalmente, en casos
de gran toxicidad, a la necrosis celular (fig. 1). Tambin se ha observado prolifera- 408
NEFROTOXICIDAD POR AMINOGLICOSIDOS Fig. 1.--Microfotografa electrnica de
la corteza renal de un animal tratado con un AMG. Obsrvese un tbulo proximal viable
pero con prdida parcial del ribete de microvellosidades, aumento del nmero de vacuolas y
lisosomas y aparicin de cuerpos multivesiculares. X4583. cin de las clulas del tbulo
proximal, inmediatamente despus del inicio de la nefrotoxicidad. Todos los AMG son
capaces de causar accin txica renal, si bien, existen diferencias individuales entre los
miembros de esta familia con respecto a su potencial nefrotxico. La acumulacin del
antibitico en el tejido renal es un importante factor de riesgo en la toxicidad. En la rata,
gentamicina, tobramicina o kanamicina administradas por va subcutnea alcanzan altas
concentraciones en la corteza renal, mientras que la netilmicina considerada menos
nefrotxica, se elimina con mayor rapidez 15, lo que podra explicar su menor toxicidad.
Estos resultados no se pueden trasladar de forma irrefutable al hombre, he hecho, los
ensayos clnicos realizados en pacientes evaluando eficacia y toxicidad de netilmicina
frente a gentamicina, no han encontrado evidencias convincentes del menor dao renal de
netilmicina 16. MECANISMOS Son diversas las hiptesis que se han formulado en los
ltimos aos para intentar revelar los posibles mecanismos implicados en la nefrotoxicidad
producida por AMG, llegndose a la conclusin de que no hay un slo mecanismo, sino que
pudieran ser varios los responsables del efecto txico. Algunas de las caractersticas
fisicoqumicas y farmacocinticas de estos compuestos, como son: un rpido transporte,
una gran acumulacin y una vida retencin durante perodos prolongados, contribuyen
definitivamente a la manifestacin del dao renal. El transporte de AMG se realiza
principalmente a travs del ribete en cepillo luminal de las clulas de los tbulos renales, e
incluye la unin inicial del AMG (con carga positiva) al fosfatidilinositol con carga
negativa dentro de la membrana 2, 3, 6, 17. Se ha correlacionado la afinidad del AMG por
la membrana del borde en cepillo con la nefrotoxicidad potencial del mismo 18. Sin
embargo estudios ms recientes sugieren que la afinidad de unin no es un parmetro
determinante en la patognesis de estos antibiticos 19. Otro de los estudios realizados en
este sentido, apunta a que un incremento de los sitios de unin del AMG a las vesculas de
la membrana del borde en cepillo pudiera estar relacionado con un aumento de la
nefrotoxicidad, dicho incremento se favorecera con agentes que inducen cambios de carga
en la membrana y aumentan cuantitativamente la unin del AMG, esta conclusin podra
explicar la potenciacin nefrotxica producida por administracin conjunta de vancomicina
y tobramicina, habindose comprobado in vitro, que la unin de tobramicina a las vesculas
de membrana fue mayor en vesculas preincubadas con vancomicina 20. Se considera que
la internalizacin se realiza por pinocitosis, formndose vesculas que luego coalescen con
lisosomas, cuyo interior cargado negativamente atrapa de forma efectiva el AMG 1, 21. La
extensa acumulacin de estos compuestos est confinada a la corteza renal, donde se
pueden encontrar acumulaciones de 5-50 veces ms elevadas que en el plasma 22. Dentro
de la corteza renal, los AMG se localizan exclusivamente en las clulas de los tbulos
proximales 1, 23. Morfolgicamente causan una acumulacin de estructuras
multilamelillares dentro de los lisosomas, que se llaman cuerpos mieloide s21, 22, 24 (fig.
2). Debido a la acumulacin de los AMG en los lisosomas, el dao producido sobre ellos
tiene importantes implicaciones funcionales, entre ellas, la alteracin de la permeabilidad
de la membrana y su agregacin con las de los lisosomas adyacentes 25. Algunos autores
26-28 han apuntado que la nefrotoxicidad de gentamicina se produce fundamentalmente
por una fosfolipidosis provocada por una inhibicin de enzimas responsables del
metabolismo de los lpidos (fosfolipasas lisosomales A1, A2 y C1), habindose asociado
tambin con una prdida de la actividad de la esfingomielinasa 29, 30. Considerando que
hay un dao importante a nivel de membrana, diversos trabajos han sugerido que la
administracin 409 A. I. MORALES y cols. Fig. 2.--Microfotografa electrnica de la
corteza renal de un animal tratado con un AMG. Obsrvese la necrosis prcticamente total
de los tbulos renales. X3149. de fosfolpidos (constituyentes esenciales de las membranas)
podra reparar y acelerar la regeneracin de sta, en los casos en los que se ha daado por
agentes como la gentamicina 31. La fosfolipidosis finalmente conllevara destruccin del
orgnulo y subsecuentemente necrosis celular. Los AMG inhiben la fosfolipasa C especfica
para fosfatidilinositol citoslico 32, esta inhibicin es particularmente importante, ya que
esta enzima es responsable de un paso temprano y crtico de la biosntesis de
prostaglandinas y prostaciclinas. Un efecto a este nivel, inhibe la produccin de
prostaglandinas vasodilatadoras, permitiendo la accin vasoconstrictora, lo que lleva a una
vasoconstriccin arteriolar y una disminucin en la filtracin glomerular 33. Tambin se ha
relacionado la activacin de la fosfolipasa A2 con la administracin de AMG 34. La
fosfolipasa A2 cataliza a partir de fosfolpidos de membrana, la formacin de cido
araquidnico y factor activador de plaquetas (PAF). El cido araquidnico por la va de la
ciclooxigenasa dara lugar a la sntesis de tromboxanos (TXA2) y prostaglandinas (PGE).
el NO, cuya sntesis est estimulada por gentamicina, podra tener la funcin de proteger al
rin de la vasoconstriccin e isquemia que produce este agente nefrotxico. A nivel
glomerular, los AMG inducen un descenso en la tasa de filtracin glomerular (TFG), del
flujo plasmtico renal (FPR) y del coeficiente de ultrafiltracin (Kf), e incrementan la
resistencia glomerular 411 A. I. MORALES y cols. aferente y eferente 78. Schor y cols.79,
han observado que la disminucin de la TFG inducida por estos antibiticos es debida a un
marcado descenso en el Kf, sugiriendo as una nueva alternativa fisiopatolgica a la
nefrotoxicidad inducida por los mismos. Varios autores han relacionado la disminucin de
Kf con la contraccin de clulas mesangiales inducida por sustancias vasoactivas 80. Se ha
comprobado que el descenso del Kf es similar al provocado por la infusin de angiotensina
II 81 y que la administracin de un inhibidor de la enzima de conversin de la angiotensina
I (captopril) durante el perodo de administracin de los AMG, evita la reduccin del Kf 78.
Luft y cols. 82, han demostrado el efecto beneficioso del captopril en la insficiencia renal
inducida por estos agentes, pese a que el dao histolgico tubular es similar. Por tanto, la
reduccin de Kf parece ser secundaria a la generacin intrarrenal de angiotensina II 79. Por
otra parte, se ha visto que el efecto de los AMG sobre la hemodinmica glomerular est
mediado por la liberacin de sustancias vasoactivas como el PAF, habindose podido
comprobar que sustancias antagonistas de PAF producen un aumento en el Kf 83. En base a
los estudios realizados sobre los posibles mecanismos de accin implicados en la
nefrotoxicidad por AMG, se han desarrollado estrategias clnicas y experimentales con el
fin de disminuir la toxicidad y aumentar la seguridad de estos compuestos. La
administracin de agentes protectores (tabla I) ha sido uno de los objetivos de los ltimos
aos y parece tener un futuro prometedor en la prctica clnica, de cara a disminuir, retrasar
o abolir la nefrotoxicidad de los AMG
Aminoglucsidos: toxicidad
Una de las principales limitaciones de los aminoglucsidos (AMG) es su perfil de toxicidad
que incluye fundamentalmente:
.
FACTORES DE RIESGO DE NEFROTOXICIDAD CON AMINOGLUCSIDOS
Duracin prolongada del tratamiento: es raro que ocurra antes del 5-7 da
Edad avanzada
Comorbilidad
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ESTRATEGIAS PARA MINIZAR LA NEFRO (Y OTOTOXICIDAD) DE LOS
AMINOGLUCSIDOS