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ANTAGONISTAS
ADRENERGICOS
Raquel C. Monasterio V.
Autonmico
Somtico
Inervacin simptica
Simptica Parasimptico
glndula suprarrenal
Neurona
preganglionar
Transmisor
ganglinico
Acetilcolina Acetilcolina
Acetilcolina
Sin ganglio
Glnd. suprarrenal
Transmisor
Neuroefector
Adrenalina
(liberada
a la sangre)
Receptor
adrenrgico
NoradrenalinaAcetilcolina
Receptor
adrenrgico
Receptor
muscarnico
rganos efectores
Acetilcolina
Receptor
nicotnico
Msculo estriado
SINTESIS DE CATECOLAMINAS
Ca +2
Bretilio,
Guanetidina
Tirosina
hidroxilasa
Tir
Metirosina
Dopamina
B
NA
ATP, P
Reserpina
Heteroreceptor
Autorreceptor
NA
ATP, P
Cocana
Difusin,
metabolismo
NA
Adrenoceptores
Clula postsinptica
22
Otros receptores
Mecanismo de
Accin
Agentes
Bloqueo de la sntesis
del transmisor
metiltirosina,
-metildopa
Deplecin de NA;
Falsos
neurotransmisores
Reserpina
Destruccin de NA por
MAO mitocondrial
Bretilio,
Guanetidina
Antiadrenrgico
del Neurotransmisor
Efecto
Simpaticoltico
Simpaticomimtico
Bloqueo de la
recaptacin
Cocana,
Imipramina
Acumulacin de NA en
los receptores
Liberacin del
Neurotransmisor
Anfetamina,
Tiramina
Simpaticomimtico
Inhibicin del
metabolismo del
Neurotransmisor
IMAO
(pargilina,
trancilpromina
)
Efecto directo
insignificante en
respuestas
simpaticomim
METABOLISMO DE
CATECOLAMINAS
METABOLISMO DE
CATECOLAMINAS
RECEPTORES ADRENERGICOS
RECEPTORES
ALFA
ALFA 1
ALFA 2
RECEPTORES
BETA
BETA 1
BETA 2
BETA 3
R AGONISTA ANTAGONISTA
Adr NAPrazosina
Isoprotenolol
Fenilefrina
2s
mensajeros:
Activa Prot G
de PLC IP3
libera
Ca+del RE al
citosol
Adr NA Yohimbina
Isoprotenolol
Clonidina
2s
mensajeros
= resto de
adrenrgicos:
Inhibe
Adenilato
TEJIDO
Mm liso vascular
Mm liso
genitourinario
Hgado
Msculo liso
intestinal
TODOS: En memb
postsinptica
Corazn, OJO
REACCIONES
Vasocontraccin RVP
PA
Contraccin
cierra
esfnter interno de vejiga
Glucogenlisis,
neoglucognesis
Hiperpolarizacin
relajacin
Fuerza
contrctil,
arritmias
Midriasis
Islotes pancreticos secrecin de insulina
(clls beta)
Plaquetas
Agregacin
Terminaciones nn Liberacin
de
NA
adrenrgicas
(Regulacin)
presinpticas
Msculo liso vascular Contraccin
Isoprotenolol Metroprolol
> Adr = NACGP 20712A
Dobutamina
2s
mensajeros:
Activa
a
Adenilato
ciclasa
AMPc
Mm
liso
(vascular,Relajacin vasodilatacin
bronquial, G.I y G.U)
disminucin discreta de PA
Broncodilatacin
Clulas
yuxtaglomerulares
T. adiposo*
Secrecin de renina
Liplisis*
Mm
estriadoGlucogenlisis, captacin de
(predomina este, peroK+
tb tiene alfa 1)
Hgado
Glucogenlisis,
RECEPTORES ADRENERGICOS
Receptore
s
Localizacin tpica
a1
IP3 , DA y
Msculo
liso
(respiratorio,
uterino y vascular) msculo
esqueltico e hgado
AMPc
a2
b1
b2
b3
Lipocitos
2do mensajero
Ca+2
Inhibicin
adenilciclasa,
de
AMPc
AMPc,
Respuesta excitatoria
AMPc
RECEPTORES DA
RECEPT
TEJIDO
EFECTORES
OR
BIOQUMICOS
D1
Encfalo
AMPC (por
(DA1), Tejidos efectores
estimulacin de la
Msculo liso del lecho vascular adenilato ciclasa)
D5
renal
D2 (DA2) Encfalo
AMPC (por
Tejidos efectores, en especial inhibicin de la
msculo liso
adenilato ciclasa)
Terminaciones
nerviosas conductancia al
presinpticas
K+
D3 (DA3) Encfalo
Inhibicin de
adenilciclasa,
AMPc
D4 (DA4) Encfalo y aparato cardiovascular
Inhibicin de
adenilciclasa,
AMPc,
1> 2>>>>>
Agonistas beta
Dobutamina
Isoproterenol
Terbutalina, metaproterenol,
Albuterol,ritodrina
Agonistas de dopamina
Dopamina
Fenoldopam
2> 1>>>>>
; 1>>
1= 2; 1=
1>
>>>>
= 2 >>>>
2 >> 1>>>>
D1 = D2 >> >>
DESENSIBILIZACION DE LOS
RECEPTORES
Exposicin prolongada a catecolaminas
reduce capacidad de respuesta POR:
1. Secuestro de receptores
2. Regulacin negativa: destruccin o
disminucin de sntesis
3. Incapacidad para acoplamiento con
protena G
-Aminas simpaticomimticas que contienen un grupo 3,4-dihidroxibenceno (Endgenas adrenalina, NA y DA; No endogenas
isoproterenoL; y la dobutamina)
Propiedades:
1.
Potencia elevada
2.
Inactivacin rpida
3.
Baja penetracion al SNC
2. NO CATECOLAMINAS
MECANISMO DE ACCION -1
Adenilciclasa
Receptor s
1
GDP
GTP
ATP AMPc
ADP
ATP
Enzima
Enzima-PO4
2C
R2C2
Proteincinasa
A
MECANISMO DE ACCION -2 y
Adenilciclasa
Receptor s
GDP
GTP
GTP
i Receptor
2
GDP
ATP AMPc
ADP
ATP
Enzima
Enzima-PO4
2C
R2C2
Proteincinasa A
MECANISMO DE ACCION -1
Receptor q
1
GDP
GTP
PtdIns 4,5-P2
DAG
+
+
Proteincinasa
Fosfolipasa
C
C
+
Proteincinasa
activada
Calcio
libre
IP3
Proteincinasa
dependiente de Ca2+
Calcio
almacenado
PKC
activado
MECANISMOS DE ACCION
PRINCIPALES EFECTOS DE LA
ACTIVACION DE LOS RECEPTORES
ADRENERGICOS
RECEPTORES :
1: corazn (inotropismo y cronotropismo +). Relajacin del msculo
liso gastrointestinal y liplisis.
2: msculo liso en muchos rganos (relajacin) Broncodilatacin,
vasodilatacin, relajacin msculo liso visceral, glucogenolsis
heptica y temblor muscular.
3: Metabolismo, termognesis.
RECEPTORES :
1 postsinpticos : vasoconstriccin, relajacin del msculo liso
gastrointestinal, secrecin salival y glucogenolsis heptica
2 presinpticos: Inhibicin de la liberacin de neurotransmisores (Na y
ACh) agregacin plaquetaria.
Efectos
Cardacos
Presin
arterial
Circulacin
perifrica
Adrenalina
Frecuencia cardaca
+
Volumen
por
++
contraccin
Gasto cardaco
+++
Arritmias
++++
Flujo
sanguneo
++
coronario
Arterial sistlica
+++
Arterial media
+
Arterial diastlica
+,0,Pulmonar media
++
Resistencia
perifrica
tot
Flujo
sanguneo
+
cerebral
Flujo
sanguneo
+++
muscular
Flujo sanguneo cutneo
--
Respiracin
Sensaciones subjetivas
Noradrenalina
-
++
0, +
++++
++
+++
++
++
++
++
0, 0,--
+++
++
+++
+++
0, +
0, +
0, +
0, +
+
+
+
+
+: Aumento.
0: Sin cambio.
-: Disminucin.
: Despus de la
atropina +
AGONISTAS ADRENERGICOS
DE ACCION DIRECTA
ADRENALINA
EFECTOS CARDIOVASCULARES DE PEQUEAS DOSIS DE
ADRENALINA EN LOS SERES HUMANOS (Predominan los efectos
beta en el sistema vascular vasodilatacion)
Presin Sistlica
Incrementada
Presin diastlica
Reducida (Incrementada con dosis
elevadas)
Presin Media
No modificada
Frecuencia cardaca
Incrementada
Gasto cardaco
Incrementado
Resistencia perifrica Reducida
ADRENALINA EN DOSIS ALTA (predominan los efectos alfa
Vasoconstriccion)
SUBEN LAS PRESIONES Y HAY BRADICARDIA REFLEJA. DEBITO
MINUTO DISMINUIDO
EFECTOS CARDACOS: Aumenta la FC,
trastornos del ritmo.
1)Sistole ms breve
2)Aumenta el GC
3)Aumenta el trabajo cardaco y el consumo de
O2.
ADRENALINA
EFECTOS EN EL MSCULO LISO:
Relaja el msculo liso G.I.,
Disminuye el tono y la amplitud de
las contracciones espontneas.
El estmago se relaja y se contraen
los esfnteres pilrico e ileocecal.
A nivel del msculo liso uterino,
induce relajacin.
EFECTOS SNC: Alteracin de la
funcin cerebral y la conducta.
Ansiedad y debilidad
EFECTOS METABLICOS:
Consumo de O2 aumenta 25% con dosis
teraputica
Efecto hiperglucmico por aumento de
glucogenlisis en hgado( B2) y
liberacin de glucgon (B2)
Reduce liberacin de insulina (A2)
Met de cidos grasos libres Liplisis
EFECTOS RESPIRATORIOS:
Relaja el msculo bronquial ( 2)
Broncodilatacion
ADRENALINA
INDICACIONES
-Broncoespasmo
-Colapso circulatorio agudo, cardiopulmonar (Paro cardiaco)
-Shock anafilctico (Hipersensibilidad tipo 1)
-Glaucoma (reduce la presion intraocular)
-Hipoglicemia por shock insulnico
-Asma aguda
-Anestesia (local)
RAMs:
ADRENALINA
CV: Vasoconstriccin perifrica frialdad en las extremidades, hipertensin,
hemorragia cerebral, edema pulmonar, taquicardia, bradicardia refleja,
arritmia cardiaca en enfermos cardiacos, angina y palpitaciones, ansiedad,
cefalea.
Alteraciones del SNC: Ansiedad, miedo, tension, cefalea, temblor distal
INTERACCIONES
Hipertiroidismo: En estos px puede tener un efecto CV >, por lo tanto, si
es necesario emplearla, se debe reducir la dosis
Cocaina: Produce efectos CV excesivos
CONTRAINDICACIONES:
-Pacientes con insuficiencia coronaria y angina de pecho
-Arteriosclerosis cerebral
-Glaucoma con ngulo cerrado
-Feocromocitoma
PRECAUCIONES: Enfermos coronarios, hipertensos, arterioesclerticos e
hipertiroideos.
NORADRENALINA
EFECTOS CARDIOVASCULARES DE PEQUEAS DOSIS DE
NORADRENALINA EN LOS SERES HUMANOS
Presin Sistlica
Incrementada
Presin diastlica
Incrementada
Presin Media Incrementada
Frecuencia cardaca Ligeramente reducida
Gasto cardaco Ligeramente reducido
Resistencia perifricaIncrementada
NORADRENALINA
EFECTO DE LA PREMEDICACION CON ATROPINA:
Si se administra atropina antes que la NA se evidencia el
estmulo de ste frmaco sobre el corazn al
producirse taquicardia
USOS TERAPEUTICOS: Hipotension Arterial
Se indica para tratar el Shock ya que acenta la RVP
aumentando la PA; sin embargo es preferible la DA ya
que no reduce el flujo sanguneo al rin.
FARMACOCINTICA ADRENALINA
Y NORADRENALINA
ADRENALINA
-Inicio de accin rpido pero de
corta duracin
-Por va IV, SC, sonda
endotraqueal, inhalacin o va
tpica en el ojo.
-Baja biodisponibilidad oral (la
administracin oral no es efectiva
debido a que las enz entricas
inactivan la adrenalina y otras
catecolaminas)
-Solo se excretan metabolitos en
la orina
-Absorcin con efectos
Sistmicos
-Efecto de 1er paso heptico
NORADRENALINA
-Baja biodisponinilidad por VO
(debido a la metabolizacin
que sufre por las enz del TGI)
- Absorcin casi nula
- Intensa vasoconst.
- Posible Necrosis Tubular
-Efecto de 1er paso Heptico
DOBUTAMINA
Agonista B1
FC y GC
Pocos efectos vasculares
USOS CLINICOS:
ISOPROTERENOL Selectivo B1 y B2
EFECTOS:
Cardiovasculares: Incrementa en el corazn su frecuencia de
latido y fuerza de contraccin aumentando GC (es activo
como la adrenalina y por ello es util en bloqueo AV o paro
cardiaco). Dilata las arteriolas en m.
esqueletico(B2)disminuyendo RVP:
Presin sistlica elevacion discreta
Presin media Bastante elevada
Presin DiastlicaBastante elevada
Pulmonares: Broncodilatacin rpida e intensa (B2)
Otros efectos: Incremento de los niveles de glucosa y actividad
lipoltica Sin embargo carecen de relevancia clinica.
ISOPROTERENOL
USO CLINICO:
En urgencias para:
a) Estimular la FC en pacientes con bloqueo
cardaco o bradicardia.
b) Trastornos de asma y shock (en menor
medida)Su accin dura alrededor de 1h y
pueden usarse dosis subsecuentes
REACCIONES ADVERSAS
Puede provocar palpitaciones, taquicardia,
cefaleas y bochornos. (semejantes a los de la
adrenalina)
DOPAMINA
DOPAMINA
POSOLOGIA (Diluir antes de usar)
-Efectos dopaminrgicos (renal): infusin I.V., 0.5 a 3 mcg/kg/min.
-Efectos beta-1 adrenrgicos: infusin I.V., 2 a 10 mcg/kg/min.
-Efectos alfa-adrenrgicos: infusin I.V., 10 mcg/kg/min. La dosis puede
ser incrementada gradualmente segn indicacin clnica.
-Dosis peditrica: Vasopresor o estimulante cardaco: infusin I.V., 5 a 20
mcg/kg/min.
INDICACIONES:
USADA EN UCI para correccin de desbalances hemodinmicos
asociados al:
-Shock por trauma
-Septicemia endotxica /Shock septico
-Ciruga a corazn abierto
-Falla renal
-Insuficiencia cardaca congestiva refractaria al tratamiento habitual
-Intoxicacin por fenobarbital
-Insuficiencia renal aguda / Oliguria por I.R pre-renal
-Shock cardiogenico
DOPAMINA
CONTRAINDICACIONES
-Feocromocitoma
-Taquiarritmias o fibrilacin ventricular no corregida
-Estenosis subartica hipertrfica.
ADVERTENCIAS
-Estricta vigilancia en el control del flujo urinario, presin sangunea
y rendimiento cardaco. No agregar a soluciones alcalinas.
-La sobredosis de DA se caracteriza por estimulacin simpatica, sin
embargo se metaboliza con rapidez para formar ac. Homovanlico lo
que determina que sus efectos adversos tengan una duracin corta
(naseas, HTA y arritmias)
PRECAUCIONES:
En arritmias Infarto cardaco Hipertensin Aterosclerosis
Hipertiroidismo Diabetes
Enfermedad vascular perifrica
Presin parcial de oxgeno baja.
No usar conjuntamente con anestsicos halogenados.
FENILEFRINA
Agonista alfa-1
selectivo
CLONIDINA (Catapresan)
-Inhibicin de la descarga simptica
-Estimula receptores
liberacin de NA
( 2) -adrenrgicos
presinpticos
USO CLINICO:
Hipertensin Mediante su accion en SNC
Dx de feocromocitoma
(una dosis nica de clonidina no disminuye los niveles de
noradrenalina
Para minimizar los sntomas 2darios a la abstencin de
opiceos o benzodiazepinas)
METOPROTERENOL
Tiene semejanza qumica con el isoproterenol, no
catecolamina y resiste la metilacin producida por la COMT
es
una
TERBUTALINA
-Agonista B2 que posee actividad mas selectiva y prolongada
que el metaproterenol
-Se puede administrar por V.O o SC
-Se emplea como broncodilatador y para inhibir las
contracciones uterinas en el trabajo de parto prematuro
ALBUTEROL
-Agonista A2 selectivo con propiedades
similares a las de la
terbutalina
-Se usa con frec para el tto del broncoespasmo (por
inhalacion)
AGONISTAS ADRENERGICOS
DE ACCION INDIRECTA
ANFETAMINA
-Gran actividad estimuladora a nivel central. Puede incrementar la TA en
forma notable por su actividad agonista alfa sobre la vasculatura y por
accin estimuladora beta en el corazn.
USO: Tto de la depresin, hiperactividad en nios, narcolepsia y
control del apetito.
Se debe evitar su uso durante el embarazo ya que tiene efectos adversos
sobre el desarrollo del producto
TIRAMINA
-No es un frmaco con utilidad clnica pero se encuentra en la > parte de
los alimentos fermentados (quesos maduros y vino Chainti)
-Es un producto 2dario normal del metabolismo de la tirosina, en
condiciones normales la MAO la oxida (pero si el px recibe inhibidores
de esta enzima se pueden precipitar cuadros graves 2darios a sus
efectos vasopresores)
-Puede entrar a la terminal nerviosa y desplazar la NA almacenada
AGONISTAS ADRENERGICOS
DE ACCION MIXTA
EFEDRINA
Alcaloide
No
EFEDRINA
METARAMINOL
-Efectos similares a la NA, se ha empleado en
la terapetica del Shock (cuando no se
cuenta con infusiones de NA o DA) y para
tratar la hipotensin aguda
-Se administra por va parenteral como
inyeccin nica
-Incrementa la actividad cardaca y causa
vasoconstriccin leve
TOXICIDAD Y USOS
TOXICIDAD
Temblor de msculo
esqueltico
Debilidad ocasional
Arritmias-Taquicardia
Hipopotasemia (por
activacin de receptores
reguladores de K+ e los
tbulos renales)
En tratamientos crnicos
exacerba la
hiperreactividad bronquial
USOS
Eficacia inmediata
en accesos
agudos y gra-ves
de asma
Agonistas 2-adrenrgicos
REPRESENTANTES
Terbutalina (Bucaryl)
Salbutamol (Salbomex)
Tuloberol (Bremax)
Fenoterol (Berotec)
Salmeterol (Serevent)
Formoterol (Foradil)
Clembuterol (Risopent)
Salbutamol +
Beclometasona
(Ventide)
DURACIN
4-6 h
6h
6h
8h
>12
>12
>12
PRESENTACIN
Oral (LP), Inh, Sc
Oral (LP), Inh, Sc, IM
Oral
Oral (LP), Inh, IV
Inh
Oral, Inh
6h
Oral, Inh
Inh
RITODRINA Y FENOTEROL
(SEGAMOL)
Agonista Beta-2, relajante uterino. Se administra
i.v. a pacientes seleccionadas para detener el
trabajo de parto prematuro, si da resultado, se
instaura un tratamiento por v.o.
Reacciones adversas:
Hiperglicemia
Hipopotasemia
PAM cambios ligeros
Taquicardia
Contraindicaciones:
Cardiopatas
Diabetes en el gestante
hipertiroidismo.
ALFA-METIL DOPA:
Alfa2-selectivo, disminucin del flujo simptico
(SNC), tratamiento
de la hipotensin
MEFENTERMINA:
Agonista alfa-1 selectivo, acta de manera directa e
indirecta.
Se utiliza para prevenir la hipotensin por
anestesia raqudea.
AGONISTAS ALFA-ADRENRGICOS
METILDOPA
Uso: hipertensin arterial esencial y nefrgena en grados
moderados y severos y en el sindrome carcinoide.
Contraindicacin: pacientes con alteraciones hepticas,
feocromocitoma y embarazo.
Suspender uso: si se presenta anemia hemoltica.
REACCIONES ADVERSAS:
Sedacin transitoria, vrtigos, sequedad bucal, constipacin,
meteorismo y diarrea.
OTROS EJEMPLOS DE AGONISTAS ALFA:
Guanfacina -hipertensin arterial
Guanabenz hipertensin arterial
ANTAGONISTAS
ADRENERGICOS
ANTAGONISTAS
ADRENERGICOS
La
BLOQUEANTES NO
SELECTIVOS
FENOXIBENZAMINA
ACCION
nerviosas adrenrgicas) GC
FENOXIBENZAMINA
USO
TERAPEUTICO:
FENOXIBENZAMINA
REACCIONES
ADVERSAS:
-Hipotensin ortosttica
-Congestin nasal
-Nuseas y vmitos
-Inhibicin de la eyaculacin.
-Taquicardia mediada por reflejos
baroreceptores contraindic en perfusin
coronaria disminuida.
-Disfuncin Sexual.
FENTOLAMINA
ACCION
BLOQUEADORES 1 SELECTIVOS
tiles en el tto de la HTA, a diferencia de la Fenoxibenzamina y la Fentolamina, inducen
mnimos cambios en el GC, flujo sanguneo renal y TFG.
FRMACO
ACCIN
PRAZOSIN
(Minpres)
droga
prototipo
Accin cardiovascular:
-HTA
- Vasodilatador arterial y venoso
-Hipertrofia
reduce la presin arterial (pero
a diferencia de los bloqueadores prosttica
no selectivos induce efectos benigna
mnimos en el GC, flujo renal y
-ICC
TFG)
-Fenmeno
-- Prazosin tienen efecto en la
retencin de H2O y Na por lo que de Raynaud
se debe administrar con
diurtico.
TERAZOXIN y
DOXAZOSIN
(t > )
Mas nuevas y
mejores
USO TERAPUTICO
EFECTOS ADVERSOS
FEOCROMOCITOMA
Producen A, NA y DA
Localizacin:
intraabdominal (95%)
extrarrenales o bilaterales, malignas (5%)
APLICACIONES CLNICAS
-BLOQUEANTES:
Feocromocitoma, Sndrome de Raynaud
(Fenoxibenzamina, Fentolamina)
Hipertensin (Prazosin)
-BLOQUEANTES:
Hipertensin
Cardiopata isqumica
Arritmias cardacas supra y ventriculares
Cardiomiopata obstructiva
En algunos pacientes con insuficiencia cardaca
Glaucoma (Timolol)
Hipertiroidismo (Propranolol)
Enfermedades neurolgicas: Dolor de cabeza,
temblor esencial (Propanolol), abstinencia del
alcohol
PROPIEDADES DE ALGUNOS
BLOQUEANTES B
Agente
Solubilidad Vida media de
(Nombre Selectividad en lpidos eliminacin (H)
comercial)
Propranolol
(Inderal) *
Atenolol
(Blokium)
Nadolol
(Corgard)
Carvedilol
(Dilatrend) **
Timolol
(Blocadren)
Biodisponibilidad
aproximada
Ninguna
Alta
3,5 a 6
30 dependiendo
de la dosis
Baja
6a9
40
Ninguna
Baja
14 a 24
33
Ninguna
(algo 1)
ND
7 a 10
25 a 35
Ninguna
Moderada
4a5
50
AP ORP
fenitona y rifampicina.
Extremidades fras, fatiga,
La accin de los frmacos cardioselectivos es mas notorios a dosis bajas, se pierde la selectividad a
dosis altas.
FRMACO ACCIN
Acebutolol
**
USO
EFECTOS
TERAPUTIC ADVERSOS
O
Dado que no
tienen efecto
en beta2 de la
vasculatura
perifrica, son
menos
frecuentes
extremidades
fras,
FRMACO
ACCIN
USO TERAPUTICO
la accin bloqueadora
moderada, debido
beta sin ASI.
a que inducen una
Metabolismo:
disminucin menos
mimetizan ,mas el efecto marcada de la FC
sobre el metabolismo de Cobra importancia
lpidos y carbohidratos, en el tto de
es decir, este se afecta diabticos tambin
menos que con
bloqueadores beta no
selectivos.
EFECTOS
ADVERSOS
NO
RELEVANTES
FRMA ACCIN
CO
1,
Bloqueante
1,
Agonista parcial
USO TERAPUTICO
EFECTOS
ADVERSOS
120
100
Bristow, 2000
Balance de oxgeno
Oferta
- Flujo coronario
- Contenido Arterial
Demanda
- Frecuencia cardaca
- Masa ventricular
-Tensin de la pared
- Contraccin muscular
EFECTOS DE LA TERAPUTICA
ANTIANGINOSA
Frecuencia
cardiaca
Presin
arterial
Volumen de
fin de distole
Contractilidad
Aumento
Incremento
reflejo
Tiempo de
eyeccin
Ninguno o
disminuye
Ninguno
Aumento
Ninguno
BIBLIOGRAFIA