Bioqumica inmunolgica

1. La respuesta inmune innata

(natural) y la adaptativa (adquirida)

Objetivos docentes:
Conocer el sistema inmune y sus elementos funcionales:

biomolculas y clulas

Cmo es capaz de actuar de manera tan especfica

contra antgenos?

Cmo funciona la memoria inmunolgica

Cmo distingue lo "propio" de lo "extrao"?
Qu ocurre cuando se pierde el control (reacciones de

hipersensibilidad y reacciones autoinmunes.

Un logro histrico...

Edward Jenner

La revolucin de la inmunoterapia
(vacunacin y sueroterapia)

Emil Adolf von Behring

(Premio Nobel 1901)
En 1890 desarroll el
suero anti diftrico, antitetnico

Jaime Ferrn
Suero /vacuna contra el
clera 1885 (vacunacin
masiva) y contra el tifus
(1920)

Jonas Salk
Vacuna contra
poliomelitis
parenteral
(1955)

Albert Sabin
Vacuna oral contra
poliomelitis oral
(1955)

La inmunidad...
Qu es...?
inmunis: protegido
Una capacidad defensiva frente a agentes patgenos que se
manifiesta de manera muy eficaz en organismos superiores
Constituida por un complejo sistema de biomolculas y
clulas capaces de neutralizar y/o destruir agentes patgenos
Basa su principio de accin en distinguir aquello que no es
reconocido como propio
Capacidad de aprendizaje y memoria

Caracter
Caractersticas generales de la respuesta inmunitaria innata y la adaptativa

Inmunidad innata
(inespecfica)

Inmunidad adaptativa
(especfica)

Caractersticas

Resistencia que no mejora por

sucesivos contactos con el
agente infeccioso. Acta con
carcter general contra
agentes patgenos

Resistencia que mejora

notablemente tras una infeccin
repetida. Memoria inmunolgica.
Accin muy especfica contra
agentes patgenos

Factores solubles

Lisozima, protenas de fase

aguda, complemento, etc.

Anticuerpos

Clulas implicadas

Polimorfonucleares,
macrfagos, clulas NK

Linfocitos Th (Th0, Th1, Th2)

Linfocitos Tc

La inmunidad innata...
Qu
Qu la constituye...?
1) Barreras fsicas (piel, mucosas, epitelio ciliado, moco etc.)
2) Barreras qumicas (pH de los fluidos, lpidos, poliaminas etc.)
3) Bioqumicas (enzimas, protenas de fase aguda, interferones)
4) Microambientales (flora saproftica intestinal, vaginal etc.)
5) Clulas (fagocitos: polimorfonucleares, macrfagos,)
Qu
Qu caracter
caractersticas posee...?
No especfica, de amplio espectro
No aumenta con la exposicin

Defensas bioqu
bioqumicas

Lisozima (en la

Barreras f
fsicas/qu
sicas/qumicas

Moco

mayora de las secreciones)

Protenas de fase aguda

Interferones
Colicinas (liberadas por
grmenes saprofticos en
intestino y vagina)

Espermina (semen)

Tapizado ciliar
de la trquea
Piel
pH cido estmago
Secreciones de las
glndulas sebceas

Barreras fsicas (I)

PIEL
Barrera fsica y mecnica que impide la
penetracin de grmenes.
Estrato crneo grueso en las zonas de
mayor riesgo traumtico.
Su accin de barrera fsica se ve
acompaada del efecto bactericida del
pH cido del sudor, la secrecin sebcea,
y cidos grasos.

Estructura de la piel

Barreras fsicas (II)

MUCOSAS: Epitelio ciliado bronquial
Secrecin mucosa (moco
moco) que, gracias a
su adherencia, atrapa bacterias, esporas y
otros elementos particulados
Epitelio ciliar que, con un movimiento
rtmico produce un efecto de barrido y
expulsin hacia la parte alta de las vas
respiratorias.

Epitelio bronquial (cilios)

Barreras fsicas/qumicas (III)

TRACTO DIGESTIVO
Moco gstrico y pH cido del estmago.
Enzimas proteolticos pancreticas.
Accin bactericida de las sales biliares
sobre determinados patgenos
Mucosa gstrica (criptas)

Barreras Bioqumicas (I)

LISOZIMA (MURAMIDASA)

Presente en mltiples secreciones (lgrima, saliva) y en

grnulos citoplasmticos del neutrfilo y monocito/macrfago.

Destruye el proteoglicano de la pared bacteriana. Acta a nivel

de la unin N-acetilglucosamina-Acido N-acetilmurmico.

Barreras Bioqumicas (II)

PROTEINAS DE FASE AGUDA
Son protenas plasmticas. Su sntesis heptica est estimulada por IL-1 e
IL-6, durante la respuesta inflamatoria de diversos orgenes.

Se incluyen: protena C reactiva (PCR) y amiloide srico A (SAA); a1antitripsina, haptoglobina, fibringeno; varios componentes del sistema del
complemento, ceruloplasmina.

Funciones varias: a) unin a bacterias activando el complemento y

favoreciendo la fagocitosis; b) opsonizacin; c) modulacin de la funcin del
neutrfilo y monocito; d) actividad antiproteasa; e) inhibe la accin del PAF
(factor activador de plaquetas).

Barreras Bioqumicas (III)

COMPLEMENTO
Conjunto de protenas plasmticas de activacin secuencial,
con diferentes funciones biolgicas:
a) opsonizacin de microorganismos (C3b).
b) quimiotaxia (C3a, C5a), c) incremento de permeabilidad
vascular (C3a, C5a)
d) lisis de membrana celular (lo lleva a cabo el complejo
C5b-9 activado).

Barreras Bioqumicas (IV)

INTERFERONES (IFN)
3 tipos fundamentales: a) IFN (leucocitos), b) IFN
(fibroblastos, c) IFN (linfocito T y NK).
Funciones: a) Inhibicin directa de la replicacin viral; b)
accin antiviral indirecta por activacin del macrfago y clula
NK. c) Accin antineoplsica. d) Efecto inmunorregulador.

Barreras microambientales: bacterias comensales

Flora saprofita que compite con patgenos a

travs de la secrecin de modificacin
del pH y leberqacin de pptidos con
actividad antibitica (colicinas):
Bacilo de DODERLEIN: vagina
Flora bacteriana intestinal (bifidus)
Flora orofarngea saproftica.

Bacilo de Doderlein
(citologa vaginal)

Clulas implicadas en la defensa inmune del organismo y su origen

Plaquetas
Tc/Ts
Megacariocito

Eosinfilo

Clula primordial
hematopoytica

Neutrfilo

Basfilo

Progenitor
mieloide
comn

TH

Progenitor
linfoide
comn

Clulas B

Mastocito
Clula plasmtica
Monocito
Clulas presentadoras
de antgenos

Macrfago

NK

Clulas implicadas en la respuesta inmune

Adaptativa

Innata

Clulas implicadas en la respuesta innata

Clulas de estirpe mieloide

Clulas de estirpe linfoide

A) Granulocitos

Eosinfilo

Neutrfilo

Basfilo

B) Monocitos/ Macrofagos

Monocito

Clulas NK

Macrfago

C) Mastocitos (clulas cebadas)

Clulas del sistema inmune innato:

Tejidos

Sangre

Macr
Macrfago

Fagocitosis, presentaci
presentacin Ag

Clula cebada

Protecci
Proteccin de mucosas

Neutr
Neutrfilo (PMN)

Fagocitosis
Fagocitosis bacterias

Eosin
Eosinfilo

AntiAnti-par
parsitos

Bas
Basfilo

Protecci
Proteccin de mucosas

Monocitos

Fagocitosis,
Fagocitosis, precursores macr
macrfagos

NK

Destrucci
Destruccin tumores

10

Microscopa ptica y ultraestructural

de los Granulocitos
NEUTROFILO

BASOFILO

EOSINOFILO

POLIMORFONUCLEARES/ GRANULOCITOS
Produccin en mdula sea. 80 x 106/min. Vida media corta (2-3 das)
60-80% total de leucocitos sanguneos.
Capaces de adherirse al endotelio vascular y atravesarlo.
Las formas maduras tienen ncleo multilobulado y diversos grnulos
citoplasmticos. Se clasifican segn tincin histolgica de los grnulos
(colorantes neutros, bsicos, eosina): Neutrfilos, basfilos y eosinfilos
De accin amplia (no especfica). Juegan un papel importante en la
inflamacin aguda y, junto anticuerpos y complemento, en la proteccin
contra las infecciones. Primera clula que llega al lugar de la infeccin.
Guiados por sus receptores detectan cambios sutiles de concentracin
de molculas microbianas alcanzan y se acumulan en el lugar de la
infeccin (quimiotaxis), fagocitan a los microorganismos y los destruyen
por mecanismos oxidativo y enzimticos.

11

Polimorfonuclear Neutrfilo

Basfilo

12

Eosinfilo

MONOCITO / MACROFAGO
Presentes en sangre y tejidos.

Funciones esenciales en la defensa del husped.

Constituyen el sistema mononuclear fagoctico (SMF): conjunto de clulas derivadas
de un mismo precursor medular, cuya principal funcin es su capacidad fagoctica (fagocitos profesionales).

MONOCITO SANGUINEO
Clula grande. 10-18
Contiene numerosos grnulos lisosomales
Ncleo excntrico, en herradura.
Membrana celular con pseudpodos.
Vida media: 8-71 h. en plasma.
El 75% de los monocitos sanguneos estn
adheridos al endotelio, pero al abandonar la
circulacin se convierten en macrfagos
tisulares residentes.
En su membrana existen molculas de
adhesin e interaccin con el endotelio
vascular para su migracin : LFA-1 (cd11A),
Mac-1 (CD11b) y p150 95 CD11c.

Monocito

MACROFAGO TISULAR
10-80 . 1 o ms ncleos ovales o indentados, excntricos.
Nucleolos prominentes. Citoplasma abundante con numerosos
lisosomas, vacuolas mitocondrias. Vida media larga (meses a aos).
En la inflamacin crnica (granulomas) pueden transformarse, por
la accin de linfoquinas, en epiteloides o clulas gigantes
multinucleadas.
Son abundantes en :
- pulmn - > macrfago alveolar
- hgado - > clula Kupffer
- serosas - > m. pleurales y peritoneales
- bazo, g. linftico
- hueso - > osteoclasto
- S. nervioso - > microglia
- Sinovial - > sinoviocitos A y C
- Rin : Clula mesangial

Macr
Macrfago

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Macrfagos tisulares

Clulas microgliales
cerebrales

Macrfagos
alveolares
Macrfagos
esplnicos

Clulas de Kupffer
hepticas

Monocitos
sanguneos

Fagocitos
mesangiales
renales

Macrfagos
recirculantes
y residentes
en los ganglios
linfticos
Precursores en
la mdula sea

MACROFAGOS
ACTIVADOS

Clulas A sinoviales

FUNCIONES DEL MACROFAGO

2) FUNCION SISTEMA INMUNITARIO INNATO:
FAGOCITOSIS
INFLAMACION / FIEBRE
I1-1 = pirgeno: sntesis leucotrienos, PGs,
Complemento y factores coagulacin
ACTIVIDAD TUMORICIDIA : citotoxicidad directa
(mediada por IFN o anticuerpo dependiente sobre la clula
tumoral, a travs de la accin de proteasas, radicales de
oxgeno y TNF.
3) FUNCION SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO:

1) REPARACION TISULAR
Eliminacin selectiva
clulas envejecidas o
muertas.
Exoenzimas: elastasa,
colagenasa, hialuronidasa.
Factores de angio y
fibrognesis.

PROCESAMIENTO ANTGENOS
Procesamiento del antgeno, presentacin y
activacin de la respuesta inmune especfica.
PRODUCCION DE MEDIADORES BIOLOGICOS
F. Biolgicos : I1-1, TNF, IFN, CSF, Comp. Complemento.
Inhibidores enzimticos y de citoquinas.
Fibronectina.
Proteoglicanos.

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 Linfocito grande granular, con grnulos azurfilos caractersticos; 16-20 m.,

no fagocticas, no adherente., sin Iq de superficie.
Diferente del linfocito T citotxico. Estirpe celular no conocida (monocito?,
linfocito?). Grupo Celular heterogneo
Mecanismo de reconocimiento antignico desconocido. No restriccin HLA
para el reconocimiento de antgenos en clulas diana; Citotoxicidad
espontnea, sin previa sensibilizacin; Citotoxicidad directa por citoquinas y
citotoxinas.
Activacin y proliferacin por IFN e IL-2; estimuladas por II-2, con
actividad citotxica tumoral primada.

Clulas NK

NK

RECEPTORES
-CD 57
-CD 16
-CD 11a
-CD 11b
-CD 11c
-CD 18
-CD 2

LGL NK

Interaccin NK-clula tumoral

EPITODE FUNCIONAL

- Antgenos-Receptores relacionados con la

interaccin NK-clula diana:
- CD11a,b y c: conjugacin e interaccin
NK-clula diana.
- CD16 citotoxicidad ac-dependiente (ADCC).
- CD2
activacin NK, expresin de
receptores para IL-2, (IL-2 R) capacitacin citotxica.

HNK 1
FcR (IgG)
LFA-1
C3bi R
p 150
cadena de CD 11a,b,c
Receptor rosetas E

Funciones: - Inmunovigilancia y citotoxicidad frente a clulas tumorales.

- Citotoxicidad frente a clulas infectadas y transformadas por virus.

- Inmunorregulacin por secrecin de linfoquinas: IFN, II-2, II-1, II-4, CSF-1.
- Regulacin de hematopoyesis.
- Resistencia natural a injertos alognicos.
- Actividad antimicrobiana (virus influenza, CMV, Herpes virus, parsitos y hongos.

Actividad de las clulas NK

ACTIVIDAD NK ANTITUMORAL
(innata)
IFNy
IL-2

ACTIVIDAD NK ANTIVIRAL
(mediada por anticuerpos)

VIRUS

Clula infectada
por virus

NK
Progenitor

Citotoxicidad
NK

Tc

TH

Interfern
Lneas tumorales

Aislados tumorales
(in vivo: carcinoma
renal y melanoma)

Las c
clulas NK son actores tanto en el sistema inmunitario innato como en el adaptativo

15

Las clulas NK, son capaces de atacar y destruir clulas tumorales

El sistema inmunitario adquirido (adaptativo)

Consta de:
Molculas con papel protector / defensivo
Anticuerpos,
Anticuerpos producidos por clulas plasmticas, derivadas de Linfocitos B

Clulas con capacidad reguladora

Linfocitos T cooperadores (T-helper)

Clulas con capacidad efectora

Linfocitos T citot
citotxicos
Clulas que adquieren su especificidad a trav
travs de anticuerpos (NK, macrfagos)

16

Tipos de Linfocitos
Precursor
Linfoide
com
comn

Clulas T

T
Th

B
Tc

Linfocitos T
cooperadores (helper)
Activan linfocitos B y
macrfagos

Clulas B

PC

Linfocitos T citotxicos
Destruyen clulas
infectadas por virus

Clulas Plasmticas
Productoras de anticuerpos

(TH0, TH1, TH2)

Clulas implicadas en la respuesta inmune adquirida: Linfocitos T y B

Linfocitos: TH (TH0, TH1, TH2)

TC

Su acci
accin est
est dirigida exclusivamente
contra un determinado ant
antgeno
(respuesta celular)

T reg
Linfocitos: B

Productores de Ig
Igs (respuesta humoral)

17

Ultraestructura de los linfocitos:

Tanto los linfocitos T como los B poseen una superficie poblada por
microvilli y un n
ncleo que ocupa la mayor parte de la c
clula

Los linfocitos T y B no se distinguen en una extensi

extensin de sangre

18

Los linfocitos B, a diferencia de los T son portadores de

inmunoglobulinas en la membrana, y gracias a ello pueden distinguirse
distinguirse

Linfocitos B

Utilizaci
Utilizacin de anticuerpos antianti-IgM,
IgM,
marcados con fluorescencia

Integracin del sistema inmunitario innato y el adaptativo

La inmunidad innata constituye la primera barrera de defensa frente a la infeccin por agentes patgenos
(principalmente bacterias). Su inespecifidad es una ventaja por cuanto su accin y eficacia abarca por igual a un
gran nmero de agentes patgenos.
Cuando sta no es capaz de detener el proceso infeccioso, se instaura la enfermedad, al tiempo que la inmunidad
especfica adaptativa comienza a desarrollarse. Con la ayuda de la inmunidad especfica termina por controlarse
la infeccin y la enfermedad remite.
El sistema inmunitario adaptativo adquiere memoria inmunolgica, lo que significa que ante una ulterior
reinfeccin, reacciona muy rpidamente contra el agente infeccioso, bloqueando su accin y/o destruyndolo, lo
que se traduce en una ausencia de enfermedad

19

Organos y tejidos del sistema inmune

1. rganos linfoides primarios

Timo (maduracin de linfocitos T)

Mdula sea (maduracin de linfocitos B)

2. rganos linfoides secundarios

Ganglios linfticos

Bazo

3. Sistema retculoendotelial

Los ganglios linfticos son unas estructuras nodulares

que forman parte del sistema linftico, formando
agrupaciones en forma de racimos localizados en las
axilas, ingles, cuello, mediastino y abdomen.
Actan como filtros, al poseer una estructura interna de
tejido conectivo fino, en forma de red en donde se ubican
los linfocitos, que recogen antgenos procedentes de
bacterias y virus.
A ellos acuden tambin clulas portadoras de antgenos
(macrfagos y dendrticas) de los tejidos vecinales que
presentan los antgenos a los linfocitos all situados.
El bazo y las amgdalas son, en el fondo, grandes
ganglios linfticos.
En el curso de las infecciones, aparece en los ganglios
linfticos una hinchazn caracterstica, fruto de la
actividad proliferativa de los linfocitos all situados.
Los ganglios linfticos tambin puede aumentar de
tamao cuando contienen metstasis de clulas
cancerosas,
llamndose
entonces
adenopatas
metastsicas.

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El bazo es una glndula que forma parte del sistema

reticulo-endotelial, de color rojo vinoso, con forma de un
gran grano de caf. Se encuentra situado en el cuadrante
superior izquierdo y posterior del abdomen (regin
supramesocolica del abdomen) y cubierto por la caja
torcica (9. a 11. costillas).

Es la mayor acumulacin de tejido linfoide del

cuerpo humano. Es lugar de una activa destruccin
de eritrocitos senescentes, y al tiempo rgano
linfoide ya que posee linfocitos B y T y macrfagos.
Aun desarrollando funciones importantes, no es un
rgano vital. Tras una esplenectoma, las funciones
del bazo son re asumidas por otros rganos
(hgado, mdula sea).

Sistema ret
retculoendotelial
Sistema ms funcional que anatmico
Integrado por clulas que se encuentran en todo el organismo tales
como por macrfagos mviles, macrfagos tisulares fijos y algunas
clulas especializadas de la mdula sea, bazo, hgado (Kupffer),
clulas reticulares del pulmn y ganglios linfticos.
Casi todas estas clulas se originan a partir de progenitores
monocticos.
Su misin principal consiste en destruir, por fagocitosis, partculas
extraas, microorganismos, toxinas, etc. Tiene una gran importancia
en la lucha contra las infecciones y en la eliminacin de cuerpos
extraos.

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Visualizaci
Visualizacin del sistema ret
retculoendotelial en la rata

Administrando por va parenteral a una

rata partculas de pequeo tamao (por
ejemplo finas partculas de carbn en
suspensin), se observa al cabo de unos
minutos que stas se acumulan en
ciertos tejidos (hgado, bazo, intestino,
pulmones), en donde son captadas y
fagocitadas por macrofagos residentes

22