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RESUMEN
El polimorfismo 5HTTLPR en la regin promotora del gen transportador de
serotonina humana (SLC6A4) se sabe que est asociado con diversos
fenmenos psicolgicos y psiquitricos relacionados con el estrs. Hemos
observado que un polimorfismo diallico similar en el gen ortlogo de macacos
rhesus (Macaca mulatta) se relaciona con la historia de la vida reproductiva de
580 varones que residan en la colonia alcance libres de Cayo Santiago, Puerto
Rico, entre 1985 y 1998.At primera vista , el polimorfismo pareca ser
selectivamente neutral porque no se observ ninguna diferencia en el
rendimiento reproductivo total entre machos de diferentes genotipos de
5HTTLPR. Sin embargo, mientras que los heterocigotos eran significativamente
ms reproductiva que los homocigotos en edad intermedia (10-13 aos), lo
opuesto fue verdad antes y despus de este perodo (n 5 682 cras;
aleatorizacin P 5 0,014). Esta asociacin, que explica aproximadamente el 7%
de la variacin observada en la edad seor, muy probablemente re fl eja
diferentes patrones de dispersin natal y representa el primer inform instancia
de una gentica in fl uencia sobre el calendario reproductivo en mamferos.
INTRODUCCIN
Varios estudios en humanos y primates no humanos han relacionado la
actividad de la serotonina del cerebro con el comportamiento impulsivo, toma
de riesgos, el suicidio y la agresin [1-7]. Las personas con bajos niveles de
serotonina metabolito cido 5-hidroxiindolactico (LCR 5-HIAA) generalmente
exhiben una tendencia hacia un comportamiento agresivo e impulsivo,
mientras que los altos niveles de LCR 5HIAA estn asociados con la agresin
reducida. En los seres humanos, la expresin del gen transportador de la
serotonina, SLC6A4, ha demostrado ser influenciado por un nmero variable de
repetir tndem polimorfismos (5HTTLPR) en la regin promotora del gen [8].
Variantes anlogas han sido identificados en los ortlogos SLC6A4 de varios
primates simio, lo que sugiere que el polimorfismo surgi en el genoma de un
antepasado comn hace unos 40 millones de aos [9]. De los dos principales
alelos 5HTTLPR, S (corta) y L (largo), la variante S fue encontrado para reducir
la transcripcin e fi ciencia en las clulas linfoblsticas humanas cultivadas [8].
El mismo estudio tambin revel una asociacin entre las LS y SS genotipo,
respectivamente, y la ansiedad y rasgos de personalidad relacionados con la
depresin en los seres humanos, lo que provoc un gran nmero de
investigaciones de seguimiento de tipo similar [10-16].
Dispersin del grupo natal es un patrn comn aunque, muy variable, de
comportamiento en los primates. Dependiendo de las especies consideradas,
ya sean hombres o mujeres, o ambos sexos, pueden migrar. En macacos
rhesus (Macaca mulatta), slo los hombres de transferencia, mientras que las
hembras permanecen en sus grupos natales durante toda su vida [17]. Natal
dispersin implica la prdida de la condicin social y un aumento de la
mortalidad y el estrs. Sin embargo, las causas de este comportamiento han
permanecido enigmtico. A un nivel socio-ecolgico, tanto la endogamia [18] y
macho-macho competencia [19] se han invocado. Los hombres jvenes pueden
por lo tanto estar dispuestos a aparearse con cualquier mujer, pero si la
mayora de las hembras para aparearse o bien se niegan o no se puede
acceder a la consorte sexual, entonces los hombres seran recompensados en
trminos de oportunidades reproductivas mirando a una tropa diferente.
La evidencia de un papel importante para la funcin de la serotonina en la
mediacin de los patrones de migracin primeros en macacos rhesus machos
provino de la observacin de que la edad a la dispersin natal est
directamente relacionada con la concentracin cefalorraqudeo de LCR 5-HIAA
[20, 21]. Debido a que el polimorfismo 5HTTLPR en el homlogo SLC6A4 rhesus
tambin en la ansiedad fl uencias y la respuesta al estrs y la adversidad [2224], una asociacin entre el polimorfismo y los primeros patrones de migracin
masculina es muy plausible. De hecho, hemos demostrado anteriormente que
entre los macacos rhesus-van gratuitas de Cayo Santiago, Puerto Rico, las SS
machos homocigotos dejan sus grupos natales 6 a 15 meses antes de lo que
los portadores del alelo L [25].
Natal dispersin en Cayo Santiago se asocia con una tasa de mortalidad del 6%
[26]. Sin embargo, debido a que la isla es libre de depredadores, y miembros
de la colonia forraje tanto en la vegetacin natural y en fi cialmente mejoradas
recursos alimenticios arti, la razn ms comn por no sobrevivir dispersin
masculina es probable que sea relacionada con el estrs deterioro fisiolgico
del sistema inmunolgico. Tal deficiencia podra ya sea poner en peligro la
capacidad de hacer frente a las heridas recibidas al intentar la entrada de
tropas, o debilitar el animal y por lo tanto disminuir sus posibilidades de xito
de forrajeo. Inicialmente se especul que la dispersin a una edad intermedia
por lo tanto conferir una ventaja reproductiva sutil a los machos
heterocigticos, pero no se observ ninguna diferencia notable en el nmero
descendencia entre machos de diferente genotipo 5HTTLPR [25]. Ahora bien,
un anlisis en profundidad de la historia de la vida reproductiva de monos
machos individuales proporciona evidencia de que se 5HTTLPR lugar asociado
con un signi fi cativamente diferente calendario en la produccin de cras.
MATERIALES Y METODOS
Poblacin de estudio y Genotipado
Genotipado del anlogo de 5HTTLPR rhesus se realiz como se describe
anteriormente [25]. Todos los animales analizados en el presente estudio eran
de la colonia alcance libres de macacos rhesus que residen en Cayo Santiago,
Puerto Rico, que es mantenido por el Centro de Investigacin de Primates del
Anlisis Estadstico
El curso de la vida reproductiva de salida promedio de los varones con un
genotipo 5HTTLPR dada se estim que el nmero de engendrado por estos
machos descendientes, dividida por la suma fi co-genotipo especfico de todos
los perodos de por vida de potenciales toros superpuestas con el perodo de
estudio (aos de toros). El nmero de cras previstas para los hombres de una
edad y el genotipo dado, suponiendo que no hay asociacin entre el momento
reproductiva y el genotipo, se calcul como el nmero total descendencia para
el grupo de edad respectivo, multiplicado por la proporcin relativa de los
hombres con el genotipo particular en cuestin entre todos potenciales toros
de esa edad. Las diferencias entre el calendario reproductivo de los machos
con diferentes genotipos fueron evaluados para significacin estadstica
mediante la aplicacin de una prueba de Kolmogorov-Smirnov para las
respectivas distribuciones sireage. P valores vlidos se obtuvieron mediante la
aleatorizacin (10 000 repeticiones), cada vez fl shuf ing los genotipos de todos
los varones siempre considerados como un padre potencial. La fuerza de la
asociacin entre el genotipo sire dichotomized y edad fue cuanti fi car a los 682
bebs utilizando el Jolayemi estadstico t [30], una medida de concordancia que
oscila entre cero (sin asociacin) y la unidad (concordancia perfecta). Una
ventaja importante de t en otras medidas de asociacin es la interpretacin de
t2 como un coeficiente de determinacin [30]. Debido a que la definicin de las
categoras de edad y genotipo se bas en consideraciones post hoc, no se hizo
RESULTADOS
Distribucin de 5HTTLPR genotipos
Un total de 580 machos de genotipo conocido 5HTTLPR fueron considerados
como un padre potencial, al menos una vez durante el perodo de estudio. De
estos, 279 fueron LL homocigotos, 243 fueron LS heterocigticos, y 58 eran
homocigotos SS. Mientras que la edad exacta en la dispersin fue grabado para
284 hombres, lo mismo era cierto para la edad a la muerte de 106 hombres. En
cualquier caso, ninguna de las dos investigaciones revelaron ninguna cativa
asociacin signi fi entre la edad a la muerte y en la dispersin (rango
logartmico chi-cuadrado de 5 0,125 de edad conocida en la muerte, chicuadrado de 5 0,030 de edad conocida durante la dispersin, 1 df, P. 0.5). Los
682 infantes analizados nacieron 210 hembras diferentes, entre los que se
encontraban genotipo cuenta 99, 87, y 24, por LL, LS y SS respectivamente.
Hubo por lo tanto no hay diferencia de sexo de los padres notable en trminos
de frecuencias de genotipo (chi-cuadrado de 5 0,341, df 2, P 5 0,843). Aunque
el nmero de potenciales toros con genotipo conocido vari entre 88 en 1985 y
406 en 1998, ninguna variacin significativa en la frecuencia de los alelos se
observ con el tiempo, y no se encontraron ambas frecuencias masculinas y
genotipo femenino, constantemente, estar en HardyWeinberg equilibrio (datos
no se muestra).
LS machos (n 5 13), que fue de 10,6 aos en los varones LL (n 5 14) y 10,0
aos en los hombres de las SS (n 5 3). Cuando los valores Dt para homocigotos
y heterocigotos se compararon mediante una prueba de Wilcoxon, se encontr
que la diferencia media observada de 3,6 aos para ser estadsticamente
significativa (chi-cuadrado de 5 3.953, 1 df, P 5 0,047).
DISCUSIN
En prcticamente todos los organismos superiores, el momento y la duracin
de la actividad reproductiva son muy variables, tanto a nivel individual y
poblacional. La comprensin de la base de esta variacin es fundamental para
la comprensin de la ecologa y el comportamiento de una determinada
especie [32]. Los modelos tericos predicen que la seleccin natural podra
causar la vida reproductiva de los varones a aumentar en ambientes
caracterizados por una alta supervivencia y costos competitivos bajos [32].
Hasta el momento, sin embargo, los objetivos genticos potenciales para tales
cambios en la presin selectiva son ampliamente desconocido. Por ejemplo,
aunque la hormona juvenil (JH) se ha demostrado para controlar el cambio de
la plasticidad reproductiva reproductiva en la flexibilidad en los saltamontes
Lubber (microptera Romalea), los respectivos experimentos empleadas
variacin de la dieta para inducir diferentes niveles de JH en lugar de emplear
de origen natural o artificialmente inducida , variantes genticas [33]. Del
mismo modo, las diferencias en la sincronizacin reproductiva observada en el
campo entre mirlos europeos urbanas y habitantes de los bosques (Turdus
merula) no persistieron en condiciones de laboratorio, lo que indica que estas
diferencias fueron en gran parte resultado de la flexibilidad fenotpica [34].
Aunque se encontraron machos urbanas para iniciar la secrecin de LH plasma
antes que los varones forestales, y aunque la concentracin plasmtica de LH y
el tamao del folculo se redujeron antes en las mujeres urbanas que en las
hembras forestales, las diferencias genticas invocadas no fueron aclarados
ms.
Nuestro estudio ha revelado, por primera vez, que el tiempo de reproduccin
en los mamferos puede ser influenciada por factores genticos. Macacos
rhesus machos que son homocigotos para el polimorfismo 5HTTLPR diallico en
el gen transportador de la serotonina se encontr que eran reproductivamente
ms exitosos en la edad adulta temprana y tarda que sus homlogos
heterocigotos, que reproducen principalmente a una edad intermedia. El
polimorfismo en cuestin es conocido por influir en la respuesta a los
acontecimientos estresantes [35] y para alterar la respuesta funcional del
sistema de la serotonina en humanos [36]. En macacos rhesus, 5HTTLPR
interacta con las primeras experiencias de los monos para in fl uir en la
funcin de la serotonina en su sistema nervioso central [37]. Mientras que los
animales con experiencias deletreos temprana de cra se caracterizan por
concentraciones de 5-HIAA genotipo dependientes de CSF cefalorraqudeo,
monos criados normalmente no son [22]. Estudios similares sobre la respuesta
de ACTH al estrs han revelado que los niveles ms altos de ACTH se asocian
con de portador del alelo S en macacos machos, pero que el efecto sobre las
hembras se limita a aquellos con una experiencia temprana de la adversidad
[23].