Tratamiento Farmacológico Del Alcoholismo

19/8/2016
Tratamientofarmacolgicodelalcoholismo|TrastornosAdictivos
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Vol.2.Nm.1.Enero2000
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Tratamientofarmacolgicodelalcoholismo
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Pharmacologictreatmentofalcoholdependence
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Resumen
Objetivo:revisarlosdistintosgruposfarmacolgicosactualmentedisponibleseneltratamiento
deladependenciadealcoholatenordelosavancesproducidosenlosmecanismos
neurobiolgicosdelalcoholaniveldelsistemanerviosocentral.Materialymtodos:revisinde
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losestudiosdeeficaciadeltratamientopsicofarmacolgicoenpacientesalcohlicos.
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Resultados:losprimerosfrmacosestudiadoseneltratamientodelalcoholismofueronlos
ExportaraMendeley
interdictoresdelalcohol.Desdeentonces,haaumentadoelnmerodefrmacosdisponibles
mejorandoasimismodeformaconsiderablelametodologaenlosensayosclnicos.
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Conclusiones:enlaactualidadsedisponededistintosabordajesfarmacolgicosparael
tratamientodeladependenciadealcohol,queencombinacinconlosabordajespsicosociales
permitenmejorarelgradodeeficaciadelosprogramasdetratamiento.
Aadirafavoritos
Resumen
ndiceporsecciones
Recibirlossumariospor
Objective:toreviewthedifferentpharmacologicaltreatmentscurrentlyavailableforalcohol
email
Losmsledos
dependentpatientsinrelationtonewresearchintheneurobiologicalmechanisms.Materialand
Suplementos
methods:severalstudiesarereviewinrelationtotheefficacyofpsychopharmacological
treatmentsinalcoholicpatients.Results:thefirstdrugsusedinalcoholismincludedalcohol
Indexadaen:
sensitizingdrugs.Sincethenseveralpharmacologicalagentshavebeentestedandbecome
available,allowingtheclinicaltrialstohavebetterdesignandpermittingacomparisonofthe
treatmentsefficacy.Conclusions:currentlywehavedifferentpharmacologicaloptionsavailable
IME
foralcoholdependentpatientsthatcombinedwithpsychosocialinterventionsofferbetter
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outcomesinthetreatmentprogrammes.
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(SJR):0,15
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perPaper(SNIP):0,095
Palabrasclave
Tratamiento,Dependenciadealcohol,Prevencinderecadas,Frmacos
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Keywords
Treatment,Alcoholdependence,Relapseprevention,Drugs
READETRATAMIENTO
Tratamientofarmacolgicodelalcoholismo
Pharmacologictreatmentofalcoholdependence
SANMOLINAL.,ARRANZMARTB.yDUEASHERREROR.M.
BenitoMenniComplejoAsistencialenSaludMental.Barcelona.
Correspondencia:
http://www.elsevier.es/esrevistatrastornosadictivos182articulotratamientofarmacologicodelalcoholismo10016680
1/18
19/8/2016
L.SANMOLINA.
BenitoMenni,CASM.
Dr.A.Pujadas,38.
08830SantBoideLlobregat(Barcelona).
lsanm@intersep.org
Resumen:Objetivo: revisar los distintos grupos farmacolgicosactualmente disponibles

eneltratamientodeladependenciadealcoholatenordelosavancesproducidosenlos
mecanismosneurobiolgicosdelalcoholaniveldelsistemanerviosocentral.
Material
ymtodos:
revisin
de
los
estudios
de
eficacia
deltratamiento
psicofarmacolgicoenpacientesalcohlicos.
Resultados: los primeros frmacos estudiados en eltratamiento del alcoholismo fueron
los interdictores del alcohol.Desde entonces, ha aumentado el nmero de
frmacosdisponibles mejorando asimismo de forma considerable lametodologa en los
ensayosclnicos.
Conclusiones: en la actualidad se dispone de distintosabordajes farmacolgicos para el
tratamiento
de
ladependencia
de
alcohol,
que
en
combinacin
con
los
abordajespsicosociales permiten mejorar el grado de eficacia de losprogramas de

tratamiento.
PalabrasClave:Tratamiento.Dependenciadealcohol.Prevencinderecadas.Frmacos.
Abstract:Objective:toreviewthedifferentpharmacologicaltreatmentscurrentlyavailable
for alcohol dependent patients in relation tonew research in the neurobiological
mechanisms.
Materialand methods: several studies are review in relation to theefficacy of
psychopharmacologicaltreatmentsinalcoholicpatients.
Results:thefirstdrugsusedinalcoholismincludedalcoholsensitizingdrugs.Sincethen
several pharmacological agents havebeen tested and become available, allowing the
clinicaltrialstohavebetterdesignandpermittingacomparisonofthetreatmentsefficacy.
Conclusions: currently we have different pharmacologicaloptions available for alcohol
dependent patients that combined withpsychosocial interventions offer better outcomes
inthetreatmentprogrammes.
KeyWords:Treatment.Alcoholdependence.Relapseprevention.Drugs.
Introduccin
Entodoelmundoelproblemadelalcoholismoyladependenciadedrogasconstituyeunagrave
problemtica sanitaria y social. La prevalencia dealcoholismo se estima entre un 56% y otro
15% adicional de lapoblacin adulta presenta problemas relacionados con elconsumo de
alcohol. El alcoholismo es considerado como uno de losmayores problemas de salud, de una
gravedad equiparable a lasenfermedades cardiovasculares y el cncer. Desde 1988,nuestro
pas ocupa el tercer lugar mundial en el ranking depases consumidores de alcohol, con 12,7
litros/aoper cpita, mientras que un 10% de la poblacinespaola presenta un alto riesgo de
consumodealcohol.Estudiosdelastasasdealcoholismoendiversoshospitalesespaoleshan
demostrado la existencia de un 2025% deenfermos alcohlicos, junto con un 15% de
bebedoresexcesivosentrelapoblaciningresada,siendolatasademortalidadenestapoblacin
tres veces superior que en lospacientes no alcohlicos. En conjunto, esta elevadaprevalencia
representaunelevadocostesanitarioysocialparanuestropas.
Elrecienteprogresoenlacomprensindelasbasesneuroqumicasdelalcoholismohaacelerado
el desarrollo ms racional delos abordajes farmacolgicos, aumentando la eficacia de
losprogramasdetratamientoyabriendonuevasexpectativasensuutilizacinclnica.Lasreas
cerebralesimplicadas en las conductas adictivas, y en especial en ladependencia de alcohol,
sonelreategmentalventral,elncleoacumbens,ellocusceruleus,losncleosdelrafedorsal,
y la sustancia gris periacueductal. Estas reascontienen receptores para diferentes sistemas
neurotransmisores,como
el
dopaminrgico,
noradrenrgico,serotoninrgico,
gabargico,
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glutamatrgicoyopioideendgeno,queparecenparticiparenlainiciacin,mantenimientoycese
del consumo de alcohol, yen el proceso neuroadaptativo asociado al desarrollo de toleranciay
dependencia1,2.
Entre losobjetivos del tratamiento en el campo de la dependencia desustancias se incluyen la
disminucin del uso y de losefectos de las sustancias consumidas, la abstinencia,
ladisminucin en la frecuencia de recadas y larehabilitacin. Para muchos pacientes, la
abstinencia nuncapuede ser alcanzada y si sta ocurre es tras muchosaos de tratamiento
continuo o episdico. Sinembargo, aunque no exista una abstinencia completa es
posiblealcanzar otros objetivos secundarios, como la reduccin dela morbilidad y mortalidad a
travs de unadisminucin en la frecuencia e intensidad del consumo desustancias y de las
secuelas asociadas. El trminorecada se define de forma diferente en losdistintos pases,
mientras en nuestro contexto se cree quecualquier ingesta de alcohol debe ser considerada
como unarecada, en EEUU se utilizan trminos comolapsus o desliz para definir el
consumopuntual de alcohol o durante breves perodos y definen elproceso de recada como el
consumo importante o continuadode alcohol. Sin embargo, la adopcin de una estrategia
dereduccin de la ingesta alcohlica aunque sinalcanzar la abstinencia total y continua puede
serunaaproximacinteraputicamsrealistaenmuchospacientes3.
Lapsicofarmacologa ha sido una de las reas que haadquirido una mayor relevancia en los
ltimosaos,enunintentoporaumentarlastasasdeabstinenciaoprevenirlasrecadasseha
ensayadounampliogrupodefrmacosqueseresumenenlatablaI.Estosmedicamentosson
unapoyofarmacolgicoquedebenutilizarseconjuntamenteconotrasterapiaspsicosociales.
TablaI.Tratamientofarmacolgicodelalcoholismo
1.Interdictoresdelalcohol
Disulfiram
oAntidipsotrpicos
Cianamidaclcica
Triptfano
2.Precursoresyagonistasserotoninrgicos
5Hidroxitriptfano
centrales
FenfluraminamCPP
3.
Agonistasde
los
receptores
serotoninrgicos
4.Antagonistas
de
los
receptoresserotoninrgicos
Buspirona
Ritanserina
Ondansetrn
Zimelidina
5.Inhibidores selectivos de la recaptacin

deserotonina
Citalopram
Vicualina
Fluoxetina
Fluvoxamina
6.Eutimizantes
7.Antidepresivostricclicos
8.Antagonistasopioides
9.Agonistasdopaminrgicos
Litio
Desipramina
Imipramina
Naltrexona
Nalmefeno
Bromocriptina
Lisurida
10.Antagonistasdopaminrgicos
Tiaprida
11.Frmacosglutamatrgicos
Acamprosato
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BloqueantesBadrenrgicos
Gammahidroxibutrico
Inhibidoresdeloscanalesdecalcio
12.Otros
Inhibidoresdelaenzimaconversoradela
angiotensina
Anlogosdelasencefalinas
Amperocide
1.Interdictoresdelalcoholoantidipsotrpicos
Losfrmacos ms ampliamente utilizados para reducir laingesta de alcohol han sido los
interdictores,sinembargoexisteunagrancontroversiaencuantoasueficacia.Ennuestropas
los ms utilizados y con los que se dispone demayor experiencia son el disulfiram y la
cianamidaclcica4.
Mecanismodeaccin
Su uso se basaen el hecho de que la conducta de evitacin y laaversin condicionada. Si se
administra estamedicacin antes de ingerir alcohol se produce unareaccin aversiva intensa y
desagradablequesepresuponefrenarfuturosintentosdeconsumo.Losinterdictoresdelalcohol
actan inhibiendo la enzima aldehdodeshidrogenasa (ALDH) heptica, la cual cataliza
laoxidacin del acetaldehdo a acetato. Elacetaldehdo es el primer producto metablico de
laoxidacin del etanol, por lo que su concentracin ensangre aumenta si se produce un
consumo de alcohol. Elacetaldehdo tiene efectos txicos que en condicionesnormales no
aparecenenlosbebedorespuestoqueesrpidamentemetabolizado.
Disulfiram
El disulfiramfue sintetizado en 1881 e introducido inicialmente enterapetica como vermicida,
posteriormente sedescubri la reaccin de interdiccin con elalcohol. La dosis aconsejada de
disulfiramesde250mgunavezaldaporvaoral,tomadaantesdeacostarseafindereducirla
somnolencia diurna. Desde el punto de vista de sueficacia, el disulfiram presenta un estrecho
margenteraputico,yaquedosismenoresde250mgnoproducenreaccionesaversivasydosis
superiorespuedenincrementarelriesgodeefectossecundariostxicos.
Lainhibicin inducida por el disulfiram se inicia lentamenteprecisando ms de 12 horas para
producir un efectointerdictor y se mantiene durante 6 das. Los efectostxicos del disulfiram
parecequesonmayoresquelosdelacianamida.
Reaccindeinterdiccin
Lasmanifestacionesqueaparecenenlareaccindeinterdiccinincluyen:enrojecimientofacial,
taquicardia,taquipnea, hipotensin arterial, nuseas,vmitos y sensacin de malestar que
coincide con elaumento de la concentracin de acetaldehdo ensangre. En pacientes
alcohlicos en tratamiento coninterdictores la concentracin sangunea deacetaldehdo, as
como los cambios en la frecuenciacardaca y la presin arterial estnsignificativamente
reducidos tras la ingestin repetida encomparacin con los cambios observados en las
primeras,estopodraexplicarlaausenciaderespuestainterdictoraqueenocasionesseobserva
en clnica. Este tipo de reacciones sonen general, limitadas en el tiempo y no representan un
riesgovital sin embargo, en el caso de existir una reaccin graveque requiera tratamiento
farmacolgicodebesertratadaenunserviciodeurgencias.
Efectossecundarios
Los efectossecundarios del disulfiram son: somnolencia diurna, fatiga yletargia. Las
consecuencias ms graves incluyen: psicosis yencefalopata aguda, especialmente en
individuos conantecedentes depresivos o esquizofrenia. Esta toxicidad se haintentado
relacionarconunaalteracinenlosnivelescerebralesdecatecolaminas,dadoqueeldisulfiram
y su metabolitoel dietilditiocarbamato (DDC) inhiben la dopamina hidroxilasa resultandoun
aumento en las concentraciones de dopamina y unadisminucin en los de noradrenalina en
cerebroyotrostejidos.Sinembargo,enunestudiorealizadocon605pacientesalcohlicosque
fueron asignados a tres grupos detratamiento (250 mg de disulfiram 1 mg de disulfiram y
placebo) nose observaron diferencias en la incidencia de complicacionespsiquitricas. Incluso
se ha estudiado su utilizacinen pacientes alcohlicos con esquizofrenia, sin queinfluyera
negativamente sobre este ltimo trastorno aunquese recomienda la utilizacin de dosis
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menores. Algunosestudios han planteado la posible hepatotoxicidad del disulfiram enenfermos
alcohlicos.
Cianamidaclcica
Ladosisteraputicadecianamidaesde50mgdosvecesalda.Lainhibicinporcianamidaes
mximatras 1 2 horas de administrar el frmaco,restaurndose la actividad de la ALDH en
unas 24 horas. Losefectos txicos de la cianamida parece que son menores quelos del
disulfiram. Sus efectos secundarios son escasos y losobservados hasta el momento pueden
serelresultadodelaingestadealcohol,deconcentracionesdeacetaldehdoensangreelevados
o del propio tratamiento farmacolgico.Tambin con este producto se discute su
posiblehepatotoxicidad.
Indicacionesteraputicasdelosantidipsotrpicos
Estosfrmacos podran estar indicados en aquellospacientes alcohlicos que se encuentran
abstinentes(mnimo1semana)yqueaceptenestetipodetratamiento.Antesdeiniciarelmismo
el paciente debe ser evaluado a nivelmdico y psicosocial e informado de la
finalidad,procedimientoyconsecuenciasdelaadministracindeestefrmacosiingierealcohol
enningncasodebenserutilizadosbajocoaccin.
Encuantoaladuracindeltratamientostedebeindividualizarseencadacasorecordandoque
el fin ltimo es que el pacientedesarrolle los recursos necesarios para mantenerse abstinente
alinterrumpireltratamientointerdictorengeneralserecomiendanosuperarlostresmesesyen
cualquiercasoelpacientedebeserevaluadoconregularidad.Algunasrazonesparainterrumpir
eltratamientopuedenser:lairregularidadenlatomadelamedicacin,laingestacontinuadade
alcohol,lasreaccionesadversasgraves,ascomoloscambiosimportantesenelestadofsicoo
mental.
Experienciasclnicas.Eficacia
Elfrmaco aversivo ms utilizado y estudiado ha sido eldisulfiram, la mayora de estudios
clnicos en losque se ha evaluado su eficacia reflejan la evolucin ycreciente sofisticacin
metodolgica de los ensayosclnicos en el tratamiento del alcoholismo desde que eldisulfiram
fue introducido hace 40 aos. La mayorade los estudios fueron llevados a cabo en las dos
dcadasposteriores. En general se observaban efectos beneficiosos, perotan slo un 10% de
estos estudios tenan un grupocontrol y an en stos algunos sujetos no fueronasignados a
tratamientoalazar.
Hasta hace pocotiempo haba serios problemas metodolgicos en losensayos clnicos con
disulfiram,asprcticamenteningunoeradobleciego,lamayoradeestudiossloconsideraban
la informacin emitida porel paciente a la hora de valorar la abstinencia y raramente
secomprobaba el correcto cumplimiento de la medicacin. Elprimer estudio que obvi estos
problemasmetodolgicos fue un multicntrico en el que sedemostr que al cabo de un ao el
cumplimientodelamedicacinprescrita(placebo,placebodedisulfiram1mg,odisulfiramactivo
250 mg) era ms importante que la propiafarmacologa del tratamiento en el mantenimiento de
laabstinencia5.
Para obviar elproblema del incumplimiento teraputico se handiseado estudios en los que se
establecen contratosteraputicos por los cuales los pacientes acepataban lasupervisin por
partedeunfamiliardelatomademedicacin,obtenindoseelevadosporcentajesdeabstinencia
y tambin se ha recurrido a las implantacionessubcutneas de disulfiram (8 10 comprimidos
de 100mg de disulfiram) no parecen haber tenido mucho xito, porlo que en la actualidad este
procedimiento raramente se lleva acabo. En un estudio dobleciego, randomizado, controlado
conplacebonoseobservarondiferenciassignificativasalsometeralospacientesareacciones
deinterdiccinconetanolintravenoso,unaantesdelaimplantacinyseissesionesdurantelas
primeras 20 semanas tras la implantacin dedisulfiram. Tampoco se observaron diferencias
entre grupos en lasconcentraciones plasmticas de etanol o acetaldehdo.Ningn paciente
present la reaccin deinterdiccin y tras las 20 semanas no se observarondiferencias
significativas en la disminucin del consumo dealcohol. La eficacia de esta tcnica no es
superior alplacebo en la disminucin del consumo de alcohol,nmero de das hasta el primer
consumoyniveldeadaptacinpsicosocial.Estasimplantacionessuelenserineficacesdebidoa
problemas de absorcin, existiendoadems riesgo de infeccin en el lugar de laimplantacin.
Las concentraciones plasmticasconseguidas eran demasiado bajas y con frecuencia eran
rechazados,seenquistaban,etc.
Tambinse ha ensayado, aunque sin excesivo xito, el disulfiramparenteral de liberacin
sostenida,lassupuestasventajasdeestapresentacinseransumejorbiodisponibilidad,menor
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dosisqueenlaformaoralyelhechodenorequerirunatcnicaquirrgica.
En la actualidadel tratamiento con interdictores no pretende ser un tratamiento decarcter
aversivo y el objetivo del tratamiento no es que elpaciente experimente una reaccin de
interdiccinparadesarrollaruncondicionamientoaversivoalalcohol,sinoqueelefectodeseado
es disuadir al paciente del consumo estimulandoel compromiso de abstinencia. Sin embargo,
hayquetenerpresentelosriesgosinherentesalautilizacincontinuadadeestosfrmacos.
2.Precursoresyagonistasserotoninrgicoscentrales
Diversosestudios han observado la existencia de una disminucin delas concentraciones
plasmticas de triptfano, elaminocido precursor de la serotonina (5HT), en pacientescon
alcoholismo. Sin embargo, la depleccin de losdepsitos de triptfano en individuos con
alcoholismosocial no incrementa el consumo de alcohol, y laadministracin de 5
hidroxitriptfanotampocohademostradoserefectivaeneltratamientodelalcoholismo.
Respectoalaadministracindeagonistascentralesserotoninrgicos,losestudiosrealizadosen
humanos no hanproporcionado hasta el momento resultados concordantes. Hitzig etal6
observan una disminucin del deseo de consumode alcohol tras la administracin de
fenfluramina,posiblemente debido a la mayor disponibilidad de serotonina a niveldel ncleo
acumbens. Sin embargo, en un estudio realizado en21 alcohlicos abstinentes se describi
unasensacindeimpregnacinetlicaen11pacientesyunacompulsinalaingestadealcohol
en 7pacientes tras la administracin del agonista parcialserotoninrgico 1(3clorofenil)
piperacina (mCPP). En otroestudio dobleciego, aleatorio, controlado con placebo,tambin se
observquelamCPPproduceunaumentodeldeseodeconsumoyefectossemejantesaldel
alcohol enpacientes desintoxicados. Aunque en ninguno de estos dos estudiosse determin el
consumo
de
alcohol,
estos
resultadossugieren
la
participacin
de
diversos
receptoresserotoninrgicosenlosmecanismossubyacentesaldeseodeconsumoexistenteen
los pacientes recientemente desintoxicados. Dehecho, ya que la mCPP acta como agonista
parcial de lossubtipos de receptores 5HT1 y 5HT3 y como antagonista del subtipo5HT2, el
efectodeimpregnacinetlicaobservadopuedesersecundarioalasaccionesdirectasdeesta
sustanciasobre los diversos subtipos de receptores o bien a lamodulacin indirecta de la
funcindopaminrgica.
3.Agonistasdelosreceptoresserotoninrgicos
Laliberacinde5HTalespaciosinpticomedialasdiversasaccionesdeesteneurotransmisora
travs de laactivacin de diferentes receptores postsinpticosacoplados a distintos
mecanismos intracelulares de seal.Hasta el momento, se ha reconocido la existencia de
varias familiasde receptores serotoninrgicos sobre las que pueden actuardiversos frmacos
conactividadagonistayantagonista.
Agonistasdelreceptor5HT1A:Buspirona
Los pacientescon dependencia de alcohol presentan con elevada frecuenciasntomas de
ansiedad, siendo stos probablementetanto la causa como la consecuencia del abuso
dealcohol7.Sehademostradoquelaansiedadmuestrauncomponenteserotoninrgicoasociado
al receptor 5HT1A.Hasta el momento, los estudios clnicos basados en laadministracin de
frmacos agonistas de este receptor5HT1A en pacientes alcohlicos, se han
basadofundamentalmenteenlaadministracindebuspirona.Labuspirona,secomportacomoun
frmaco ansioltico nobenzodiacepnico y, en contraste con las benzodiacepinas,presenta un
menorpotencialdeabusoodependencia,noproducedeterioropsicomotorocognitivo,esmenos
sedanteynoproducesinergismoconlosefectosdelalcohol.
Respecto a laaplicacin clnica de este agonistaserotoninrgico, se han efectuado hasta el
momento cincoestudios, todos ellos dobleciego, aleatorios, y controlados conplacebo. En
general, estos estudios demostraron la utilidad de laadministracin de 4060 mg/da de
buspirona enpacientes alcohlicos, siendo mayor su eficacia entratamientos de larga duracin
(46 semanas). Por otraparte, dada la frecuente comorbilidad de alcoholismo y ansiedad,
esposiblequelabuspironaseaespecialmenteefectivaenaquellossubgruposdepacientescon
unimportantegradodeansiedad.
4.Antagonistasdelosreceptoresserotoninrgicos
Antagonistasdelreceptor5HT2:Ritanserina
Se ha sugeridoque la ingesta aguda de alcohol producira un incremento dela capacidad
funcional del receptor 5HT2, mientras que laadministracin prolongada ocasionara
unaalteracin en dicho receptor. En base a estahiptesis, se ha demostrado que la funcin
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delreceptor 5HT2 plaquetar se encuentra alterada en pacientesalcohlicos en perodo de
abstinencia. Sin embargo,estudios posteriores demuestran que esta alteracinfuncional
constituye un marcador de estado, y no de rasgo, en lospacientes con alcoholismo tipo II de
Cloninger.
Enunestudioabiertosehademostradoquelaadministracinde10mg/daderitanserinadurante
unperodode28dasa5pacientesalcohlicosenabstinenciadisminuyeeldeseo,elconsumo
dealcoholylasrecadas.Porelcontrario,endosestudiosdobleciegocontroladosconplacebo,
laadministracinde5mg/daderitanserinadurante2semanasa39pacientescondependencia
leve/moderadadealcoholproduceunadisminucindeldeseoperonodelconsumodealcohol.La
muestra de estos dos ltimos estudiosestaba constituida por pacientes con un alcoholismo
socialgrave,definidoporunconsumodemsde28bebidasduranteelmesprevioalestudioy
deunaestabilidadsocial.NingunodelospacientescumplaloscriteriosdelDSMIIIRdeabuso
o dependencia de alcohol, no mostrando tampoco ningunamotivacin para modificar su
conductadeconsumo.
Diversas razonespueden explicar las discrepancias observadas por estos dos autores.Por una
parte,enelestudiodeMontietal,cuatrodeloscincopacientespresentabanunadependencia
grave con un importante gradode depresin, ansiedad y alteracin del sueo.Es por tanto
posiblequeladisminucindelconsumodealcoholobservadaenesteestudioseasecundariaal
efectodirectodelaritanserinasobreestossntomastanfrecuentesenlospacientesalcohlicos.
Por otra parte, laadministracin de placebo durante los 15 dasposteriores al tratamiento con
ritanserina pone en duda el efectoexclusivamente farmacolgico sobre el consumo de
alcohol.Adems, algunos estudios presentan un diseo inusualen lo que respecta a la
administracin previa de placebo acada uno de los grupos de tratamiento, permitiendo de esta
formacomparacionesintraindividualesyentrelosgrupos.
Pese a losresultados descritos, los efectos de la ritanserina sobre el deseoy el consumo de
alcohol son confusos. Mientras que en los estudiosde experimentacin animal este frmaco
produce unadisminucin del consumo a travs de unareduccin del refuerzo y con un efecto
directamenteproporcionalaladosisadministrada,enlosestudiosclnicoslasdosisde5mg/da
producenunamayordisminucindeldeseodeconsumoquedosissuperioresde10mg/da.Por
otra parte, dosis de 10 mg/da parecenactuar sobre los efectos subjetivos asociados al
consumo dealcohol, disminuyendo la apetencia y aumentando algunos efectosconductuales y
subjetivos, como la intoxicacin.Tambin es posible que las 2 semanas de duracin deestos
estudios sean insuficientes para detectar cambiossignificativos del consumo del alcohol, si
tenemosencuentaquelasconcentracionesenequilibriodeestefrmacosealcanzanalos710
dasdesuadministracin.
En un ensayoclnico multicntrico 423 pacientes dependientes dealcohol participaron en un
estudio de asignacin atratamiento aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de
12semanasdeduracinparadeterminarlaseguridadyeficaciadelaritanserina(2,5mg/dao5
mg/da) paradisminuir el consumo o el craving hacia el alcohol. Todos losparticipantes en el
estudio recibieron durante una semana de formasimple ciego placebo antes de la asignacin
aleatoria ydoble ciego durante 11 semanas. Adicionalmente, todos los sujetosrecibieron
sesionessemanalesdeterapiacognitivoconductual.Alcompararelperodosimpleciegoconel
finaldelestudioseobservunadisminucindel23%delnmerodeconsumosporda,del34%
delnmerodedasdeconsumo/semana,unadisminucindel22%delnmerodeconsumosen
los das en que se produjo consumo de alcoholy una disminucin del 37% del craving para el
alcohol paratodos los grupos de tratamiento. Los datos mostraron que todos losgrupos de
tratamientomejoraron,sinqueseapreciarandiferenciasentreellosenlasvariablesdeeficacia
estudiadas,porloquenoparecequelaritanserinaseaunfrmacoespecialmenteefectivoenel
tratamientofarmacolgicodelalcoholismo8.
Antagonistasdelreceptor5HT3:Ondansetrn
Elfundamentodelautilizacindelosantagonistasdelreceptor5HT3sebasaenqueelbloqueo
de este receptor podra disminuir laliberacin dopaminrgica dependiente del alcohol anivel del
ncleo acumbens, posiblemente disminuyendo almismo tiempo los mecanismos de refuerzo
asociados a laactivacin del sistemadopaminrgicomesolmbico y secundarios al abuso
dealcohol. Por otra parte, el alcohol tambin puede potenciarla apertura de los canales inicos
asociadosalreceptor5HT3,mecanismobloqueadoporlosantagonistasdeestereceptor.
Elondansetrnpuedeproducirenpacientesalcohlicosdisminucionesenelconsumodealcohol
de hasta un 30%. Asimismo,dosis de 0,25 mg parecen disminuir el consumo de alcohol
durantelas ltimas 3 semanas de un tratamiento de 6 semanas deduracin. En un estudio
realizado en voluntarios sanos, seha demostrado que una dosis nica de 4 mg deondansetrn
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porvaoraldisminuyelosefectosplacenterosdeunadosisbajadealcohol,efectonoatribublea
una alteracin de la absorcinintestinal del alcohol producida por el ondansetrn. Aunqueel
ondansetrndisminuylaingestadealcohol,esteefectosloalcanzsignificacinestadsticay
clnicaalexcluirdelanlisisalosgrandesbebedores.Enesteltimoestudiosecompruebaque
este frmaco posee tanto en animales como en humanos unacurva de dosisrespuesta
acampanada,disminuyendoelconsumodealcoholadosisde0,25mg/kg,ysinproducirningn
efectoa dosis de 4 mg/kg. Esta respuesta y la aparicintarda del efecto deben ser
especialmenteconsideradasenfuturasestrategiasterapeticas.
En estosmomentos todava se desconocen los efectos y el mecanismo deaccin de los
antagonistas serotoninrgicos en ladependencia de alcohol. Los estudios realizados hasta el
momentocon ritanserina y ondansetrn indican la existencia decurvas dosisrespuesta
peculiares en los pacientes con dependenciade alcohol, sugiriendo asimismo su eficacia en el
tratamiento delos sntomas de abstinencia y en la disminucin delriesgo de recadas.
Asimismo,
es
posible
que
estosfrmacos
interaccionen
con
el
sistema
dopaminrgicobloqueandolosefectosderecompensaproducidosporelalcoholydisminuyendo
lasconductasderefuerzo.
5.Inhibidoresselectivosdelarecaptacindeserotonina(ISRS)
La cantidad de5HT presente en el espacio sinptico est moduladapor un sistema de
recaptacin
especfico,
localizadotanto
en
las
terminaciones
nerviosas
serotonrgicaspresinpticas como en plaquetas. El desarrollo deinhibidores selectivos de la

recaptacin de serotonina(ISRS), como la paroxetina, la fluoxetina, la fluvoxamina y
elcitalopramhaproporcionadonuevasperspectivasalestudiodeestesistematransportador.
Los trastornosdepresivos con o sin ideacin suicida constituyen unaentidad diagnstica
frecuentemente asociada al alcoholismo,probablemente secundaria a la alteracin de lafuncin
serotonrgicapresenteenestospacientes,ysusceptibledesermodificadaporlautilizacinde
ISRS.Sinembargo,ademsdesuutilizacincomoantidepresivos,sehademostradolaeficacia
delosISRSeneltratamientodealteracionesdelaconductaalimentariaydelabusodedrogas.
En estas patologas, el mecanismo deaccin de estos frmacos no parece estar mediado
porsus propiedades antidepresivas, sino por la accin generalinhibitoria de la 5HT sobre la
conducta de ingesta, y por suaccin a nivel de los sistemas de refuerzo. Adems,poseen la
ventaja adicional de no presentar interaccionesfarmacocinticas o farmacodinmicas con
elalcohol.
Estudios defijacin plaquetar utilizando imipramina han demostrado lapresencia de una
disminucin, ausencia demodificacin o aumento de los lugares de unin (Bmax)plaquetares.
En este ltimo estudio, realizado en 29pacientes con dependencia de alcohol segn criterios
delDSMIIIR y 29 pacientes abstinentes, esta alteracin pareceser ms evidente en el
subgrupodepacientesconalcoholismoTipoIIdeCloninger,independientementedeladuracin
ygravedad del consumo, sugirindose la posibilidad de queesta determinacin constituya un
marcadorderasgodeestasubpoblacin.
El marcaje invitro de este lugar de unin con paroxetina demostr,en los dos nicos estudios
efectuadoshastaelmomento,laexistenciadeunaumentoolanomodificacindeestoslugares
deunin.Estosresultadosaparentementecontradictoriospuedenexplicarseporlainclusin,en
losestudios descritos, de una poblacin a estudioheterognea. De hecho, es posible que las
modificacionesenlafuncinserotonrgicaobservadasenestospacientesseansecundariasala
presencia de ideacinsuicida, manifestada como agresividad y bajo control de impulsos, aun
trastornodelestadodelnimo,oauntrastornodeansiedad,procesosconfrecuenciapresentes
enlospacientesalcohlicosyasociadosaundficitdefuncinserotonrgica,uobviamenteala
dependenciaalcohlica per se. Ninguno de los estudios realizados hastael momento ha
establecidolaparticipacindeestossntomasenladependenciaalcohlica.Porejemplo,enun
estudio realizado en 24 alcohlicos abstinentes y 18controles, se observa un aumento de los
lugares de unin enel grupo de alcohlicos, principalmente en aquellos con unamenor
puntuacin en la escala de Newcastle, apuntando laposibilidad de una mayor alteracin del
sistemaserotoninrgicoenlospacientesconsntomasdedepresin.
Aunquelosresultadosdelosestudiosclnicossobrelaeficaciadeestosfrmacosenpacientes
conabusodealcoholsoncontradictorios,lautilizacindeinhibidoresselectivosdelarecaptacin
de5HTsugierenlafuturautilizacindeestosfrmacos9.
Zimelidina
En un estudio dedobleciego y cruzado, consistente en cinco perodosexperimentales de 2
semanasdeduracinyrealizadoporNaranjoetal,sedemostrquelaadministracinde200mg
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de zimelidina a 16 pacientes socialmente estables y con unconsumo de al menos 28 bebidas
semanalesproducaunadisminucindel14%enelnmerodebebidasconsumidasdiariamente
yunaumentosignificativodelporcentajededasenabstinencia.Estosefectosaparecenalos
23dasdelaadministracindelfrmacoydesaparecenalsuspenderlamedicacin.Asimismo,
se haobservado una disminucin del 26% en el consumo de alcoholtras la administracin de
200mgdiariosdezimelidinaa24pacientesconalcoholismosocial.
Citalopram
Enloquerespectaalcitalopram,resultadosobtenidosporelgrupodeNaranjoetaldemuestran
enunestudiocruzadode4semanasdeduracinquelaadministracinde40mgcitaloprama19
pacientes consumidores de al menos 28 bebidas semanales produceuna disminucin del 16%
en el nmero de bebidasconsumidas diariamente y un aumento significativo del porcentaje
dedas en abstinencia. Estos efectos aparecen a los 23das de la administracin del
frmaco,desaparecen al suspender la medicacin, y no se observan enlos 20 pacientes a los
queselesadministraunadosisde20mg.Enunestudioaleatorioydedobleciegoseobserva
quemientrasdosisdiariasdecitalopramde40mgaumentanelporcentajededasdeabstinencia
y disminuyen el deseo de consumo, estefrmaco no parece tener efecto sobre la cantidad de
alcoholconsumida en los das no abstinentes. En otro estudioaleatorio y de dobleciego
realizado por el mismo grupo se indicaque la combinacin de 40 mg/da de citalopram con
unabreve psicoterapia social disminuye en un 48% el consumo de alcoholen 31 pacientes con
dependencia levemoderada de alcohol durantelas dos primeras semanas de tratamiento. Sin
embargo, a las 12semanas de tratamiento la disminucin del consumo obtenidacon el
citalopramessimilaraladelplacebo(35%).Estosresultadosseindicanenlatabla3.Aunqueel
mecanismodeaccindelcitalopramesdesconocido,unaposibleexplicacinaestosresultados
consiste en laaparicin de una tolerancia a los efectos de estefrmaco a travs de diversos
cambios adaptativos detipo neurobiolgico. Por otra parte este efecto puedeacompaarse de
unadisminucindelasconductasdeapetenciacaractersticasdelosISRS,talcomodemuestra
ladisminucindelpesocorporalobservadaenlospacientesdelestudio.Enresumen,lautilidad
clnica del citalopramparece estar limitada a la disminucin del consumo en losperodos
iniciales de tratamiento, ya que su efectofarmacolgico parece disminuir tras 2 semanas
detratamiento.
El efecto delcitalopram fue evaluado en un estudio doble ciego controlado conplacebo en 62
pacientes alcohlicos durante cuatro meses,observndose que el citalopram fue
significativamentemseficazqueelplaceboeneltratamientodelalcoholismo10.
Vicualina
En un estudiocruzado de doble ciego se demuestr que laadministracin de 200 mg/da de
vicualina a 29individuos con alcoholismo incipiente disminuye en un 20% elnmero total de
bebidas consumidas y el deseo de consumodurante un perodo de 14 das,
aprecindoseasimismounadisminucindelpesocorporal.
Fluoxetina
Estudiosconfluoxetinademuestranquelaadministracindeunadosismximadefluoxetinade
80 mg/da en 20 pacientes concriterios de dependencia de alcohol, incluidos en un diseode
grupos independiente y con un consumo medio de 102 bebidassemanales, produce una
disminucin del 14% en el deseo yconsumo diario de alcohol nicamente durante la
primerasemana de tratamiento, no observndose ningn efectoen las restantes 3 semanas del
estudio11.Porotraparte,laadministracindiariade60mgdefluoxetinaa8individuosdurante4
semanas disminuye en aproximadamente un 17% eldeseo y consumo de alcohol en
comparacinconlaadministracinde40mg/doconelgrupoplacebo,sinproducirunincremento
del
perodo
de
abstinencia.
Ningunode
los
pacientes
del
estudio
recibi
psicoterapiacoadyuvante. En un estudio posterior de los mismos autores,realizado en rgimen

ambulatorio, dosis de 60 mg defluoxetina disminuyen el deseo de consumo pero no la ingesta
dealcohol en 16 pacientes con dependencia leve/moderada de alcohol,posiblemente debido a
hbitos externos. Utilizando undiseo cruzado, Gerra et al observaron una mayordisminucin
del consumo de alcohol tras lacombinacin de fluoxetina (40 mg/d) con terapia de apoyo
encomparacin con el placebo, aunque este efectonicamente se muestra en pacientes con
historiafamiliardealcoholismo.EnelestudioabiertorealizadoporCorneliusetalseadministran
2040 mg de fluoxetina durante 8 semanas a 12 pacientescon ideacin suicida y criterios de
depresin yalcoholismo segn el DSMIIIR, producindose unamejora de la sintomatologa
depresiva y del consumode alcohol. La principal crtica a este estudio se basa enque la
poblacinestudiadaincluyeaalcohlicosconunamayorideacinsuicidaymayorgravedadde
sudepresinqueenlosdemsestudiosrealizados.Adems,dadoqueesteestudionopresenta
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undiseodedobleciego,losmismosautoressugierenelposibleefectoplacebodelafluoxetina.
En un estudio doble ciego y controladocon placebo se observ que la combinacin de 60
mg/dde fluoxetina con psicoterapia conductual cognitiva durante 12semanas disminuye
significativamenteelconsumodealcoholen101pacientes,aunquenodisminuyelaprevencin
derecadasenpacientescondependencialevemoderadadealcoholysindepresincomrbida.
Losautoresespeculanqueestadisminucindelconsumopuedeestarfacilitadaengranmedida
por la psicoterapia administrada. Dehecho, aunque se observ la existencia de un efecto de
lamedicacin, los pacientes tratados con placebo (quetambin reciban psicoterapia)
mostrarondisminuciones significativas del consumo de alcohol. Se puedeafirmar que estos
hallazgos borraron las esperanzas previamentedepositadas en los ISRS en el tratamiento del
alcoholismo al noobservar diferencias evolutivas entre los pacientes tratados conplacebo o
fluoxetina(hasta60mg/da).
Porlogeneral,podemosafirmarqueduranteunperodoinicialde24semanas,losinhibidoresde
la recaptacin de 5HT parecendisminuir un 2030% el nmero de bebidas consumidas
porpacientes no deprimidos con una dependencia moderada de alcohol,aunque con una gran
variacininterindividualenelpatrnderespuesta(aproximadamenteel6085%delospacientes
respondentotaloparcialmentealamedicacin).Estosefectosparecenserdosisdependientes
y se manifiestan comouna disminucin del deseo de consumo, sugiriendo la utilidadde estos
frmacos en el tratamiento de la dependencia dealcohol y en la prevencin de
recadas.Adems, parece que mientras la fluoxetina y la vicualinadisminuyen el consumo de
alcohol, el citalopram y la zimelidinaaumentan la duracin del perodo de abstinencia.
Sinembargo, los efectos de un tratamiento prolongado (12 semanas) conISRS son similares a
losobtenidosconplacebo12.
Aunquelosresultadosdeestosestudiosindicanlaposibleaccinteraputicadeestosfrmacos,
existen desde el puntode vista metodolgico, diversas crticas enrelacin a la utilizacin de
pacientes con unadependencia de alcohol levemoderada, al reducido nmero depacientes
estudiados (< 25), a la duracin deltratamiento (de 1 da a 4 semanas), y a la alta tasa
deabandonos(2534%).Resultadosrecientesmostraronunareduccindel14%delaingestade
alcohol nicamentedurante la primera semana de tratamiento en 10 pacientes condependencia
dealcoholloquepodrasugerirlanecesidaddeuntratamientoalargoplazo.Laadministracin
de ISRStambin puede asociarse a una escasa tolerancia o bien aefectos secundarios
indeseables,siendolosmsfrecuenteslosefectosgastrointestinales(nuseasyvmitos)ylos
neuropsiquitricos (insomnio, ansiedad). Por ejemplo, enun estudio abierto realizado en 16
pacientes y en otro estudiocontrolado con placebo en 19 pacientes alcohlicos, secomprob
quelacombinacinde50100mgdefluvoxaminaconterapiaconductualcognitivanopareceser
bientolerada en aproximadamente el 30% de los pacientes del estudioabierto y el 60% de los
pacientes del estudio controlado,asocindose asimismo a una menor tasa de
retencinsecundaria a la aparicin de efectos secundarios.Tambin se ha demostrado la
aparicin de hepatitis yde sndrome de GuillainBarr en unaproporcin significativa de
pacientes alcohlicostratados con zimelidina, hecho que ha ocasionado lainterrupcin de la
comercializacindeestefrmaco.
Enestosmomentos,todavasedesconoceelmecanismoexactodeaccindelosISRSsobrela
ingesta de alcohol. De hecho,aunque se ha descrito la aparicin de una inhibicinde la
recaptacin de 5HT inmediatamente despus desu administracin y la inexistencia de
tolerancia tras suadministracin diaria durante 24 semanas, en los estudiosmencionados se
observunatoleranciadesuefectosobrelaingestadealcoholtrasaproximadamente1semana
de suadministracin. A este respecto, estudios con animales deexperimentacin demostraron
que la administracin deISRS durante 321 das produce una disminucin delnmero de
receptores serotoninrgicospostsinpticos, sin modificaciones en la afinidad de losmismos, lo
que sugiere que la disminucin de la ingesta dealcohol podra estar mediada por la
regulacinnegativadelosreceptorespostsinpticosenrespuestaaunaumentode5HT.
Por otra parte,y puesto que la serotonina participa de forma activa en laregulacin del apetito,
especialmente en los mecanismos queregulan la saciedad, es posible que los ISRS acten
sobrelaconductadeingestaengeneralfacilitandolaaparicindesealesdesaciedadenloque
respectaalconsumodealcohol13.Estahiptesisseapoyaenladisminucindelpesocorporaly
delapetitoobservadaendiversosestudiosynorelacionadaconladisminucincalricaaportada
por el alcohol. Los ISRS tambinpueden actuar sobre la aversin condicionada al alcohol
ysecundariaalincrementodelasconcentracionescerebralesde5HT.
6.Eutimizantes
Litio
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En unos primerosestudios la administracin de este frmacopareca producir una disminucin
del consumo dealcohol, pero posteriores estudios controlados no han confirmadoeste hallazgo
inicial.Asimimismo,losanlisisdesupervivencianorevelarondiferenciasalolargodeltiempo
en elprimer consumo de alcohol entre el grupo placebo y el litio enestudios dobleciego,
controlados con placebo en pacientesalcohlicos, aunque aquellos con correctas
litemiaspresentaban tasas de abstinencia mayores durante los 18 meses deseguimiento
comparados con los que tuvieron un mal cumplimiento deplacebo, sin embargo este resultado
es dificil de explicar porquese utiliz un mtodo distinto en cada grupo.Adems el litio no
disminuy la frecuencia de consumotras la recada ni los pacientes depresivos respondieron
deformadistinta14.
En ensayo dobleciego controlado con placebo en medio ambulatorio durante 52semanas una
muestra de 457 pacientes son y sin alteraciones delestado de nimo, no se observaron
diferencias entre losalcohlicos que tomaron litio o placebo en el consumo dealcohol o en la
gravedad de la depresin al cabo de unao de tratamiento. En general los estudios no
sonconcluyentes, debido a diversos problemas metodolgicos comola seleccin de la muestra
(comorbilidad con trastornosafectivos) y la elevada tasa de abandonos que comporta
limitacionesparalainterpretacindelosresultados.Adems,laeficaciadellitiodependedeuna
correcta concentracinplasmtica y del correcto cumplimiento del tratamiento comose ha
comprobado en los trabajos anteriormente mencionados, sinembargo no parece disminuir ni el
cravingnilaingestadealcohol.
7.Antidepresivostricclicos
Desipramina
Losprimerosestudiosconantidepresivostricclicosnoconsiguierondemostrarningnefectode
este grupo de frmacossobre el consumo de alcohol. Aunque existen algunas
evidenciasrespecto de la eficacia de los antidepresivos tricclicos enel tratamiento de la
depresinasociadaconelalcoholismo,estainformacinpuedeconsiderarsecomocuestionable,
puesen tan slo dos estudios se ha observado una mejoraen el estado de nimo y una
disminucinenelconsumodealcoholenunestudioabiertoyenotrodobleciegocontroladocon
placeboutilizandodesipramina.Enotroestudiocon71pacientesalos6mesesdetratamiento
noseobservarondiferenciasenelporcentajedepacientesconabstinenciacontinuaoendasde
abstinencia, no observndose ningnefecto beneficioso en pacientes alcohlicos sindepresin,
por lo que la utilidad de la desipramina comotratamiento de prevencin de recadas en
enfermosalcohlicosnodeprimidosnotieneningunautilidad15.
Imipramina
Se hancomunicado efectos similares con la imipramina en un ensayo de 12semanas, con
asignacinaleatoriaycontroladoconplacebo,enelquelaimipraminafueuntratamientoeficaz
para ladepresin primaria en enfermos alcohlicos, pero nose constat ningn efecto sobre el
consumo dealcohol, aunque los pacientes cuyo estado de nimomejor mostraron una
disminucin de la ingesta dealcohol, que fue ms marcada en los que habanrecibido
imipramina16.
Enunestudioabiertocon60pacientesalcohlicos,seobservquelaimipraminatambintena
un cierto impacto sobrela tasa de recadas en los pacientes con distimia. De los 60pacientes
quefinalizaronelensayo,27(45%)respondieronconmejorastantodelestadodenimocomo
del consumode alcohol, y 8 (13%) respondieron despus de aumentar lapauta o al aadir
disulfiram. Adems de los efectosadversos propios de los antidepresivos tricclicos, se
hanobservado alargamientos del intervalo PR e induccin delsistema microsomal heptico en
pacientes alcohlicos.Este ltimo efecto, aunque no es especfico de losenfermos con
dependencia de alcohol, podra disminuir lasconcentraciones plasmticas de diversas
sustancias,incluidos los antidepresivos. En base a los estudios publicadoshasta la actualidad,
hay pocas razones para utilizar estosfrmacos en la profilaxis de las recadas, al menosen
pacientesalcohlicosnodeprimidos.
8.Antagonistasopioides
Diversosestudios en animal de experimentacin han mostrado queantagonistas opioides como
lanaltrexonaolanaloxonapuedendisminuirlaingestadealcohol.
Naltrexona
En 1992 sepublic un estudio doble ciego controlado con placebo en 70pacientes alcohlicos
desintoxicadosaloscualesselesadministrnaltrexona(50mg/da,n=35)oplacebo(n=35)
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durante 12 semanas. Ambos grupos eran comparables desde elpunto de vista
sociodemogrfico, clnico ytoxicolgico. De los 35 sujetos del grupo placebo, 14 (40%)no
completaron el estudio, mientras en el grupo naltrexona fueron11 (31%), las razones para no
finalizar el estudio. Entre los querecibieron naltrexona se observ un menor deseo de
tomaralcohol y una disminucin en los das que consumieronalcohol y una reduccin en el
nmero derecadas cuando se compara con los pacientes tratados conplacebo. Adems, una
altaproporcindelospacientesalcohlicostratadosconnaltrexonadescribenquelaingestade
alcohol les produce una menor euforia o sensacin deestar colocado tras el consumo17.
Respectoa las cifras de aspartato aminotransferasa (AST) y gammaglutamiltranspeptidasa
(GGT) no se apreciaron diferencias entre ambosgrupos de tratamiento. La naltrexona no tuvo
ningnefectoenelestadopsicopatolgicodelospacientes,medidomedianteelBPRSoelSCL
90. Durante el estudio, slo el23% de los sujetos tratados con naltrexona recayeron,
encomparacin con el 54,3% de los que tomaron placebo. Sinembargo, todos los pacientes
participaron en terapia de grupo a lavez que pudo contribuir al efecto teraputico de
lanaltrexona18.
Enelotroestudiodobleciegocon97pacientesalcohlicostratadostambindurante12semanas
con asignacin atratamiento al azar con naltrexona ms copingskills (n = 29), naltrexona
conjuntamenteconterapiadeapoyo(n=23)vsplacebomscopingskills(n=25)oplacebo
ms terapia de apoyo (n = 27), seobserv que la tasa de abstinencia entre aquellos
pacientesque recibieron naltrexona junto con copingskillstherapy fue mayor comparada con
el grupo tratado slocon terapia y placebo. Estos resultados confirman los publicados enel
mismo nmero del Archives los resultados de Volpicelli enel sentido que los pacientes que
recibieronnaltrexonaconsumanmenosalcoholyquelatasaderecadaenlossujetostratados
con naltrexona fue la mitad encomparacin con los tratados con placebo. Adicionalmente
laabstinencia completa durante las 12 semanas de tratamiento fuesignificativamente ms
elevada en el grupo querecibi naltrexona+terapia de apoyo (61%) que en los gruposque
recibieron naltrexona con terapia de afrontamiento (28%),placebo con terapia de afrontamiento
(21%)oplaceboconterapiadeapoyo(19%)19.
La mayorefectividad del tratamiento depende de que la administracinde naltrexona se realice
conjuntamente con psicoterapia y que elpaciente cumpla correctamente con todo el
procesoteraputico como se evidencia en un estudio realizado en ungrupo de pacientes
alcohlicosquerecibieronnaltrexonaypsicoterapiadurante12semanasenelquesedemostr
que elgrado de cumplimiento del tratamiento y de la asistencia a lassesiones de psicoterapia
semanales tena una influenciadecisiva en la efectividad del tratamiento. Se comprob
queaquellospacientesquesigueneltratamiento,lanaltrexonareduceelporcentajederecadas,
el nmero de dasque consumen alcohol y una disminucin en el cravingrespecto a los
individuosquetomaronplacebo.Porelcontrarioalanalizaraquellosquesiguieronparcialmente
el tratamiento no seapreciaron diferencias significativas entre los que tomaronnaltrexona o
placebo20.
El perfil deefectos adversos de la naltrexona se ha examinado en detalle en unestudio abierto
en 500 pacientes alcohlicos, siendo losefectos adversos ms frecuentes las nuseas
(10%),lascefaleas(7%),losmareos,elnerviosismoylafatiga(un4%cadauno),elinsomnioy
los vmitos (3% cada uno). En laactualidad tanto la FDA como el Ministerio de Sanidad han
aprobadola naltrexona como tratamiento farmacolgico coadyuvante dela dependencia de
alcohol.
CroopyChickhancomunicadolosresultadosdeunensayode3mesesdeduracin,dobleciego
y controlado con placebo, seguido deuna fase abierta de 3 meses que se realiz en el
ReinoUnido, en el que 79 pacientes recibieron placebo y 85 naltrexona,en el que no se pudo
demostrar ningn efecto claro de lanaltrexona sobre las tasas de abstinencia, posiblemente
debidoalatasadeabandonosextremadamentealtaqueseprodujo.Apesardequelanaltrexona
no afect las tasas de abstinenciasegn el anlisis por intencin de tratar, seapreci una
ventajaafavordelfrmacoactivoenlospacientesquecumplieroncorrectamenteeltratamiento.
Nalmefeno
Setratatambindeunantagonistaopioideconunperfilfarmacolgicosimilaralanaltrexona.En
un recienteestudio con 21 pacientes alcohlicos, durante 12 semanas,sin una terapia
psicosocial acompaante, el nalmefeno (40mg/da), se mostr tan eficaz como la naltrexona
enel tratamiento de la dependencia de alcohol, presentando una menortasa de recadas y un
mayor nmero de das deabstinencia, comparado con dosis inferiores a 10 mg oplacebo21,
confirmandoquelosantagonistasopiceospuedenserefectivoseneltratamientofarmacolgico
de esta dependencia. Tambin existendatos an no publicados de los resultados de un
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estudiodoble ciego, controlado con placebo de 12 semanas deduracin, en el que los dos tres
grupos de 35 pacientesrecibieron placebo y 20 u 80 mg/da de nalmefeno. Las tasasde
abstinencia global no difirieron entre los grupos (29% vs 35% vs35%, respectivamente). Sin
embargo, hubo pacientes, especialmenteen el grupo tratado con 80 mg/da, que mostraron
unadisminucinenelconsumoalcompararlosperodospreviosyposterioresaltratamiento.
9.Agonistasdopaminrgicos
El sistemadopaminrgico y especialmente el ncleo accumbens,son unos de los principales
sustratos de accin de lamayora de las sustancias con potencial adictivo. De hecho,se ha
demostradoqueestassustanciasaumentanlaliberacindedopaminaenelncleoaccumbens
y que existe una estrecharelacin entre el sistema dopaminrgico y el sistemaopioide
endgeno. En el modelo animal, el consumocrnico de alcohol produce una disfuncin de
latransmisin dopaminrgica, una reduccin en laliberacin de dopamina y una probable
hipersensibilidad delos receptores dopaminrgicos, lo cual podraconstituir la base de la
dependenciaalcohlicaoelcraving.
Respectoalaparticipacindeladopamina,losinhibidoresdeladopaminabetahidroxilasaolos
agonistas dopaminrgicos como labromocriptina tambin se han ensayado para atenuar
laingestaenenfermosalcohlicos.
Bromocriptina
Labromocriptina,unagonistadopaminrgiconoselectivodeaccinprolongada,seensayenun
estudiodobleciego en el que se observaron efectos positivos sobre laconducta enlica en una
muestrade50pacientesalcohlicosdurante6meses,demostrndoseunareduccindelcraving
y de la conducta alcohlica enaquellos que recibieron bromocriptina, as como unadisminucin
delossntomasdepresivosyunamejoraenelfuncionamientosocial.Sinembargo,noexisten
datoscuantitativossobreelconsumodealcohol.
En un estudioposterior, 38 pacientes fueron sometidos a tratamiento sin que seobservaran
clarasdiferenciasalosdosmesesdeiniciadoeltratamientoenelporcentajedepacientescon
abstinencia continuao en el porcentaje de das de abstinencia, por lo que pareceque la
bromocriptinahamostradoescasosonulosefectosenelconsumodealcoholinclusocuandose
hanensayadoformasdeadministracindeaccinretardada22.Enunrecienteestudioseensayo
la bromocriptina durante 6 semanas en83 pacientes desintoxicados, en el que se afirma haber
observado unefecto selectivo de la bromocriptina en pacientes con el alelo A1del gen receptor
D2 de la dopamina, sin embargo, estos hallazgoshan sido fuertemente criticados por otros
autores.
Tambinse ha ensayado en una formulacin intramuscular deaccin retard sin que se
observarandiferenciasdisgnificativas.
Lisurida
Lalisurida,tambinsehaexaminadocomofrmacoparaelcontroldelcravingperotampocoha
demostradoningnefectosobreelconsumodealcohol.
10.Antagonistasdopaminrgicos
Tiaprida
Una serie dehallazgos preclnicos y clnicos23tambin sugirieron el posible papel contra
elcraving del tiapride o tiaprida, una benzamida conaccin antagonista dopaminrgica. Sin
embargo, en unamplio ensayo realizado durante 6 meses, doble ciego, controladocon placebo
nohapodidodemostrarningnefectosignificativo.
En un estudiodoble ciego controlado con placebo el tiapride a dosis de 100 mg/dse mostr
superioralplaceboenelmantenimientodelaabstinenciaSinembargo,hayquetenerpresente
que laadministracin prolongada de este frmaconeurolptico plantea el riesgo de
discinesiatarda.
11.Frmacosglutamatrgicos
Acamprosato
El acamprosato(acetilhomotaurinato de clcico) es un compuestosinttico desarrollado
especficamenteparaeltratamientodelalcoholismoyconcretamenteparaelmantenimientodela
abstinencia tras la desintoxicacin de pacientes condependencia de alcohol. Este frmaco
presenta unarelacin estructural con el aminocido excitatorioglutamato y tiene complejas
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acciones farmacolgicas,preferentemente mediadas a travs de sinapsis neuronalestanto del
sistema GABArgico (agonista gabargico)como glutamatrgico (antagonista de los
aminocidosexcitatorios).
Propiedadesfarmacodinmicas
DiversosestudioshandemostradolaparticipacindelsistemaGABArgicoenelmecanismode
accindelacamprosatoapartirdelaelevadaafinidaddeestecompuestohacialosreceptoresde
GABA.Aunquealgunosestudiosinicialesapuntabanademsalaaccindelacamprosatosobre
losreceptores GABAB, estimulando la neurotransmisininhibitoria gabargica, hallazgos ms
recientescuestionanestateora.Porotraparte,elacamprosatodisminuyelosflujosdeCa++yla
actividadpostsinptica de los aminocidos excitadores como ellglutamato (especialmente en
los receptores NMDA), reduciendo laexcitabilidad neuronal. El acamprosato es por tanto un
potenteantagonistadelosefectosestimuladoresdelosaminocidosexcitadores,siendosteel
probablemecanismoporelquesereduceelcravingyelconsumodealcohol24.
Otros estudiossugieren que el acamprosato tambin tiene una accinantagonista opioide y
agonistaserotoninrgico,aumentandoelcontenidocerebralysanguneodeserotonina,ascomo
actividadantagonistanoradrenrgicaincrementandoelnmerodereceptoresadrenrgicos.
Propiedadesfarmacocinticas
Presenta unalenta y baja absorcin (10%) por va oral, con unaamplia variacin interindividual,
disminuyendo subiodisponibilidad en un 20%, si se ingiere con las comidas.
Lasconcentraciones plasmticas ptimas se alcanzan a los7 das de tratamiento, atraviesa la
barrerahematoenceflica, no se une a protenasplasmticas ni se metaboliza, tiene una
semivida deeliminacin de 3,2 horas, no produce metabolitosfarmacolgicamente activos y se
elimina por va renalde forma inalterada en un 50%. La farmacocintica delacamprosato no se
ve afectada por la toma concurrente de alcohol deforma que su cintica en pacientes con
dependencia dealcohol desintoxicados es similar a la de los voluntarios sanos.
Suadministracin no modifica las concentracionessanguneas de alcohol. Carece adems de
laaccin hipntica, ansioltica y relajantemuscular propia de otros frmacos utilizados en
eltratamiento del alcoholismo como las benzodiacepinas y porltimo todava no se ha
comprobadolaexistenciadedependenciay/otolerancia.
Posologayformadeadministracin
Se administrapor va oral en dosis de 1.998 mg/da (en pacientesde ms de 60 kg de peso) o
1.332 mg/da (en caso depeso inferior a 60 kg), repartidos en tres tomas y durante unperodo
aproximado de un ao. Quiz este seasu principal inconveniente pues requiere de 4 a 6
comprimidosalda,aunquesetolerabienypresentaescasosefectosadversos.Hayqueiniciar
el tratamiento tan pronto como seaposible, incluso durante el tratamiento de desintoxicacin,y
nodebeinterrumpirseeltratamientosiseproduceunarecadaenelconsumodealcohol.
Estudiosclnicos
El acamprosatoha sido evaluado en enfermos alcohlicos en diversos ensayosdobleciego,
controlados con placebo, en los que de un 18 a un 80%de los pacientes asignados a
tratamientoalazarnohanfinalizadoelestudio,queporotroladoesunacaractersticacomnen
estudios con enfermos alcohlicos. Lasrazones por las que los pacientes no finalizan los
estudiossonfundamentalmentelasprdidasduranteelseguimiento,larecadaenelconsumoo
laincapacidaddecontinuarenelestudioporenfermedadesintercurrentes.
Globalmente elacamprosato fue ms eficaz que el placebo en laprevencin de recadas, en
relacin con laduracin de la abstinencia continua (tiempo transcurridohasta la primera ingesta
de alcohol), la duracin acumuladade la abstinencia (suma de los perodos de
abstinenciadurante el estudio), las tasas de abstinencia al final del estudioy las tasas de
abstinenciacontinua(porcentajedepacientesquenoconsumieronalcoholduranteelperodode
estudio),tantoenlosensayosacorto(3a6meses)comoalargoplazo(1ao).Seobservaron
diferencias significativas entre lostratamientos a partir de 1 mes del inicio de los mismos. En
otrasvariables estudiadas analizadas como impresiones del paciente y/oel mdico sobre la
eficaciadeltratamientoylaasistenciaalcentro,respaldanlasuperioreficaciadelacamprosato.
Lasmayores tasas de abstinencia y duracin de la abstinenciadel acamprosato respecto al
placebosehanmantenidoduranteperodosdeseguimientode6a12meses25.
En un recienteestudio se ha valorado la eficacia del tratamiento combinadoacamprosato con
disulfiramen110pacientesquefueronasignadosaleatoriamentearecibirtratamientoduranteun
ao. Durantelos primeros 30 das se pudo observar que 40 de los 55 (73%)pacientes tratados
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conacamprosatopermanecieronabstinentes,encomparacincon26delos55(43%)pacientes
tratados conplacebo, siendo esta diferencia estadsticamentesignificativa. La duracin
acumuladadelaabstinenciafue137dasparalospacientestratadosconacamprosatoy75das
para el grupo placebo. No se produjo ningunareaccin adversa entre el acamprosato y el
disulfiram y elsubgrupo que recibi ambos frmacos obtuvo unresultado mejor en relacin a la
duracin acumuladade la abstinencia que aquellos que recibieron solamente unfrmaco o
ninguno26.
12.Otrosfrmacos
BloqueantesBadrenrgicos
Atenolol
Al tratarse deun frmaco que no acta sobre el SNC, no tiene riesgode producir sntomas
depresivosypodramanetenersuefectoanticraving.Enunestudiorealizadocon100pacientes
elporcentajedepacientesabstinentesfue14vs16alaodetratamiento
Inhibidoresdeloscanalesdecalcio
Durante variosaos los antagonistas del calcio se han contemplado comopotenciales agentes
teraputicos en el tratamiento del abusoy dependencia de drogas. Aunque hay amplias
evidencias de que elalcohol tiene marcados efectos en los canales del calcio en animalde
experimentacin, no hay evidencias suficientes de sueficacia teraputica en humanos. As
sustancias comoel verapamil y la nifedipina no consiguen antagonizar los efectosde dosis
moderadas de alcohol en la memoria reciente o elrendimiento psicomotor y lo mismo podra
decirse respecto alos efectos crnicos del etanol. Slo algunosestudios clnicos han
demostrado una eficacia clnicaen el tratamiento de la abstinencia alcohlica. En unestudio
abiertocon8pacientesutilizandonimodipinayflunarizinaseobtuvieronresultadosparciales.De
forma similar otros autoresno encontraron efectos significativos de la nimodipina en
laabstinencia alcohlica, en un estudio doble ciego controladocon placebo en 32 varones
dependientesdealcohol
Inhibidoresdelaenzimaconversoradelaangiotensina(E.C.A.)
Enalapril
Esuninhibidordelaenzimaconversoradelaangiotensinaquehademostradoescasosonulos
efectosenelconsumodealcohol.
cidoGammahidroxibutrico(GHB)
El GHB es unmetabolito del GABA con actividad neurotransmisora yneuromoduladora. En un
estudiodobleciegosehainvestigadolautilidaddelcidogammahidroxibutrico(GHB)(50mg/k)
en el tratamiento de la abstinencia alcohlicaobservndose una reduccin en manifestaciones
comolos temblores, sudoracin, nuseas, ansiedad einquietud con escasos efectos
secundarios. Posteriormente en unensayo a doble ciego controlado con placebo que inclua a
82pacientesalcohlicosaquienessesolicitquedejasendebeberenrgimenambulatorio,sin
queelcumplimientodeltratamientofueraobligatorioseobservunadisminucinsignificativadel
craving,delaingesta,ydelasrecadasconunaumentoenelporcentajededasdeabstinencia
en pacientes alcohlicos duranteun perodo de 3 meses. Aunque se desconoce el mecanismo
deaccindelGBH,esprobablequeacteaumentandolaactividadGABArgicaanivelcerebral.
En1997,laFoodandDrugAdministration(FDA)americanarealizunanuevaadvertenciasobre
le uso de este producto por su potencial de abusoy efectos secundarios como temblor o
crisiscomiciales27.
Anlogosdelasencefalinas
En un estudioabierto, se comprob la eficacia de un anlogo de laleuencefalina (Dalargin) a
dosis de 1 mg durante tres dasen el tratamiento del sndrome de abstinenciaalcohlico,
relacionndoloconloscambiosqueseproducenenlaabstinenciaenelsistemadopaminrgico,
GABAyopioide.
Amperocide
Basados en datospreclnicos recientes se ha ensayado el amperocide,inicialmente fue
introducido como antipsictico, teniendoacciones en varios sistemas de neurotransmisin que
incluyenserotoninrgico, dopaminrgico y posiblementeGABArgico. Estos estudios sobre la
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eficaciadelamperocideenelconsumodealcoholsehanrealizadoenanimaldeexperimentacin
conresultadosesperanzadores28.
Desde ladcada de los 80 se ha producido una ostensiblemejora en la comprensin de las
basesneuroqumicassubyacentesalalcoholismo,ascomounamodificacindelosobjetivosde
los ensayosclnicos dirigidos a probar nuevas estrategiasfarmacolgicas. De esta forma, la
abstinencia en el consumode alcohol ha sido sustituida en la actualidad por objetivosms
parcialescomolaprolongacindelosperodosdeabstinenciaoladisminucindelafrecuenciao
gravedad de las recadas. En este sentido, losfrmacos con accin sobre el
sistemaserotoninrgico pueden resultar una nueva alternativateraputica. Con la informacin
existente hasta elmomento es difcil recomendar la utilizacinsistemtica de alguno de los
frmacosserotoninrgicosdescritoseneltratamientodeladependenciadealcohol.Esprobable
adems quenicamente un determinado subgrupo de pacientesalcohlicos pueda beneficiarse
de este nuevo abordajeterapetico, por lo que los esfuerzos futuros deberndirigirse a la
identificacindeestossubgruposdepacientesalcohlicos.
El desarrollo denuevos tratamientos farmacolgicos depende de lacomprensin de los
mecanismos biolgicos que regulanel consumo de alcohol. Estudios recientes indican la
importancia delos sistemas noradrenrgico, gabargico,glutaminrgico, serotoninrgico,
dopaminrgicoy opioide endgeno en la iniciacin, mantenimiento ycese del consumo de
alcohol29,30. Adems, estosneurotransmisores pueden estar implicados no slo en laregulacin
de la ingesta de alcohol, sino que pueden estarimplicados en el proceso neuroadaptativo
asociado con el desarrollode tolerancia y dependencia del alcohol u otras drogas como
lacocanaylamorfina.Basadosenestasobservaciones,esdeesperarquelasmanipulaciones
sobreestossistemasdeneurotransmisinpuedanmodularnosloelcravingoelabusodeestas
sustancias, sino incluso el desarrollo detolerancia y de las manifestaciones de abstinencia
queaparecen.
Laetiologa del alcoholismo es compleja, por lo que esdifcil que responda a un nico
tratamiento, es porello que cualquier planteamiento teraputico debe incluiraspectos tanto
farmacolgicos como psicolgicos. Lostratamientos farmacolgicos que se planteen en el
futurodebensereficacesparareducirelconsumodealcohol,producirpocosefectossecundarios
yfacilitarelcumplimientoporpartedelpaciente27,31.
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19/8/2016

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