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Fraccin de ADN fetal libre de clulas en el plasma materno en la

prediccin del parto prematuro espontneo.


ABSTRACTO
Objetivos Investigar si, en embarazos complicados por parto prematuro
espontneo, fraccin fetal de clulas libres de ADN (cfDNA) en el plasma
materno en 11-13semanas de gestacin se altera y si esta medicin podra
ser til en la prediccin de parto prematuro.
Mtodos fraccin fetal de cfDNA se midi a las 10 + 0 gestacin de 13 + 6
semanas en 3169 embarazos, 3066 (96,7%) que entreg en 37 semanas
y 103 (3.3%) con parto espontneo a <37 semanas, incluyendo 21la
entregada a <34 semanas y 82 que entregan en 34-37 semanas. La fraccin
fetal medido fue convertido a mltiplos de la mediana (MoM), corregida de
las caractersticas maternas y la edad gestacional, y Se utiliz la prueba U
de Mann-Whitney para determinar la significacin de las diferencias en los
valores de la mediana de la grupos parto pretrmino espontneo de que en
el grupo de parto a trmino.
Resultados En los grupos de parto pretrmino espontneo (<34 semanas de
gestacin, 34-37 semanas, <37 semanas), en comparacin al grupo de
parto a trmino, no hubo significativa diferencia en la fraccin fetal mediana
MoM (1,004, 0,922 y 0,946, respectivamente, frente a 1.015).
Conclusin La medicin de la fraccin fetal en maternal plasma a la
gestacin de 11-13 semanas no es predictivo de parto prematuro
espontneo. Copyright 2014 ISUOG. Publicado por John Wiley & Sons Ltd
INTRODUCCIN
El parto prematuro es la causa principal de muerte perinatal y la
discapacidad en los nios , y la gran mayora de la mortalidad y la
morbilidad relacionada con el parto prematuro antes de las 34 semanas de
gestacin gestation1,2. El parto espontneo se produce antes de las 34
semanas en aproximadamente el 1 % de los embarazos nicos. Los estudios
tienen demostrado que el riesgo especfica del paciente para espontnea
temprana la entrega se puede determinar en la gestacin 11-13 semanas '
mediante la combinacin de las caractersticas demogrficas maternas y la
historia obsttrica, con una tasa de deteccin del 28% estimado, a una tasa
de falsos positivos del 10% 3. Este rendimiento de controles de seguridad
no se mejora biofsico o bioqumico marcadores de perfusin placentaria o
funcin, pero la deteccin tasas aumentaron a 36% y 55% por la adicin de
suero -fetoprotena materna y la longitud cervical medicin,
respectivamente, en 11 a 13 weeks 3-5. Ahi est Tambin existe cierta
evidencia de que el ADN libre de clulas de plasma (cfDNA) se incrementa
en los embarazos complicados por espontnea parto prematuro, con un
mecanismo sugerido de inicio temprano de la ruptura de la barrera
placentaria en previsin de labor6-8. Sin embargo, hay pruebas
contradictorias como si, en los casos de parto prematuro espontneo, la
aumento de cfDNA precede a la event9-12 clnica. Los objetivos de este
estudio fueron explorar si, en embarazos que son complicados por
prematuro espontneo nacimiento, fraccin fetal de cfDNA en el plasma
materno en la gestacin de 11-13 semanas se altera y si esta medida es til
en la prediccin de esta complicacin del embarazo.

METODOS
Los datos para este estudio se derivan de la aplicacin clnica de la prueba
cfDNA en el cribado de las trisomas 21, 18 y 13 de gestacin 10 + 0 a 13 +
6 semanas en mujeres con embarazos simples, asistiendo al Centro de
Medicina Fetal en Londres, Reino Unido, entre octubre de 2012 y de
noviembre de de 2013.
Se registraron las caractersticas maternas y la historia mdica, siempre y
asesora previa y el consentimiento por escrito para la prueba obtenida
cfDNA. Se pidi a los pacientes que rellenaran un cuestionario sobre la edad
materna, origen racial (caucsicos, Afro-Caribe, de Asia meridional, Asia
oriental o mixto), mtodo de concepcin (concepcin espontnea o asistida
que requieran el uso de drogas de la ovulacin o la fertilizacin in vitro), el
hbito de fumar durante el embarazo (s o no) y la paridad (nulparas o
multparas si no hay embarazo anterior en o despus de 24 semanas de
gestacin). El cuestionario fue revisado por un mdico con el paciente. peso
materna se mide y se registra. Un examen de ultrasonido se llev a cabo
para determinar si el embarazo fue producto nico con un feto vivo y para
estimar la edad gestacional a partir de la medicin de la longitud crneorabadilla (CRL). 20 ml de sangre materna se obtuvo por puncin venosa,
utilizando tubos de Streck cfDNA BCT , y posteriormente las pruebas
cfDNA se realiz utilizando el Harmony prueba prenatal (Ariosa
Diagnostics, Inc., San Jos, CA, EE.UU.).
Los datos sobre el resultado del embarazo se obtuvieron de obstetras,
mdicos generales o de las propias mujeres. Las medidas de resultado
fueron el parto espontneo a <34 semanas de gestacin (prematuro
temprano), a los 34 + 0 a 36 + 6 semanas (prematuros tardos) y a <37
semanas (prematuros total). El parto prematuro espontneo incluido
aquellos con inicio espontneo del trabajo de parto prematuro y los que
tienen preparto rotura de membranas (RPM).
Anlisis de laboratorio
Maternas muestras de sangre venosa se enve por correo a los EE.UU. para
el anlisis utilizando un ensayo cromosoma selectivo (Harmony Prenatal
Prueba). El mtodo se basa en el ensayo de loci no polimrficos y
polimrficos, en el que los alelos fetales difieren de alelos maternos, lo que
permite la determinacin simultnea de la proporcin de cromosomas y
fraction14 fetal. Los puntajes de riesgo para las trisomas 21, 18 y 13 y la
fraccin del feto fueron proporcionados en el informe del ensayo.
Anlisis estadstico
Los datos descriptivos se presentan como mediana y rango intercuartil para
las variables continuas y como n (%) para las variables categricas. Las
comparaciones entre grupos de resultados se realizaron mediante la prueba
de Mann-Whitney U-test para las variables continuas y la prueba de 2 o la
prueba exacta de Fisher para las variables categricas.
La fraccin fetal medida se transform log10 para hacer la distribucin de
Gauss. La normalidad de la distribucin se evalu mediante grfica de
probabilidad. Se utiliz un anlisis de regresin para examinar la
importancia de la asociacin entre log10 fraccin fetal y la edad gestacional
al momento del parto. En el grupo de parto a trmino, se utiliz regresin
mltiple por pasos hacia atrs para determinar cul de los factores entre
CRL fetal, edad materna, peso, origen racial, el tabaquismo, la paridad y el
mtodo de concepcin fueron predictores significativos de la fraccin del
feto log10. Las distribuciones de fraccin fetal se convirtieron a mltiplos de
la mediana (MoM) en todos los casos, corregidas para caractersticas

maternas y la edad gestacional como se determina. Se utiliz la prueba U de


Mann-Whitney para determinar la significacin de las diferencias en los
valores medios entre los grupos de resultados.
Se utiliz el paquete estadstico SPSS 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.)
para el anlisis de datos.
RESULTADOS
Durante el perodo de estudio, la prueba se realiz en cfDNA 3483
embarazos nicos con un feto vivo a las 10 + 0 con la gestacin 13 + 6
semanas. Se excluyeron 314 (9,0%) casos debido a la prdida de los datos
de seguimiento o incompletos en el resultado del embarazo (n = 128), la
interrupcin del embarazo debido a aneuploidas u otras anomalas fetales
(N = 57), aborto involuntario (n = 49), insuficiencia ensayo cfDNA (N = 12)
o entrega iatrognica a <37 semanas (n = 68).
As, la poblacin de estudio compuesta por 3169 embarazos. En 3123 de
estos casos, el resultado comunicado de cfDNA El anlisis fue un riesgo bajo
de los tres trisomas y el fetofraccin fue 4%. En 46 (1,5%) casos, la
fraccin del feto fue <4% y no existe riesgo se dan para los tres trisomas;
estos embarazos como resultado el nacimiento de fenotpicamente recin
nacidos normales y para el propsito del anlisis de la fraccin fetal se
supone que es 3%.
La poblacin de estudio comprendi 3066 (96,7%) embarazos la entregada
en gestacin o ms de las 37 semanas y 103(3,3%) con el parto espontneo
en <37 semanas. Los caractersticas de la madre y el embarazo de cada
uno de los resultados grupos se resumen en la Tabla 1. En ambos principios
y grupos de partos prematuros espontneos tardos (<34 semanas y 34 + 0
a 36 + 6 semanas), en comparacin con el parto a trmino grupo, la
mediana de edad gestacional al momento del parto y neonatal peso al nacer
se redujo significativamente. La distribucin de frecuencias de log10
fraccin fetal es se muestra en la Figura 1. En el grupo de estudio, no hubo
hay una correlacin significativa entre la fraccin log10 fetal
y la edad gestacional al momento del parto (r = 0,030, p = 0,095; Figura 2).
En el grupo de parto a trmino, de regresin mltiple anlisis demostr que
para la prediccin de log10 fraccin del feto, las contribuciones
independientes fueron significativas proporcionada por fetal CRL, el peso
materno, del sur de Asia origen racial, la paridad y el mtodo de concepcin
(Tabla 2).
En los grupos de parto pretrmino espontneo (<34 semanas, 34 + 0 a 37
semanas, <37 semanas), en comparacin con el trmino grupo de entrega,
no hubo diferencia significativa en la fraccin mediana fetal (Tabla 3, Figura
3)
DISCUSIN
Principales conclusiones del estudio Los resultados de este estudio
demuestran que en los embarazos lo que resulta en un parto prematuro
espontneo temprana y tarda , la fraccin fetal mediana de cfDNA en el
plasma materno en 11-13 semanas de gestacin no es significativamente
diferente de la de las personas que descargan a trmino. En los embarazos
que resultan en parto a trmino, el feto fraccin de cfDNA en el plasma
aumenta con maternos CRL fetal , disminuye con el peso de la madre , es
mayor en multparas que en las mujeres nulparas , inferiores en las mujeres
de origen racial del sur de Asia que en los caucsicos y un menor en las
mujeres que haban ayudado , en lugar de espontnea , concepcin. En
consecuencia, la fraccin fetal estimado se ajust para estas variables antes
de comparar resultados entre los grupos de resultados.

Limitaciones del estudio


Este fue un estudio transversal a las 10 + 0 a 13 + 6 semanas de gestacin
gestacin y las conclusiones, en relacin con la incapacidad de la fraccin
del feto para distinguir entre un embarazo y que, posteriormente, parto
prematuro y los entrega a trmino, se limitan a esta temprana edad
gestacional. Longitudinal Se necesitan estudios para examinar si un cambio
en el feto fraccin precede al inicio del parto y el intervalo entre los dos
eventos.
La comparacin con los resultados de estudios anteriores
Dos estudios previos examinaron las mujeres que presentan contracciones y
/ o rotura prematura de membranas, e inform de que, en aquellos con el
parto pretrmino espontneo, el plasma materno fetal cfDNA era
increased6,7. Leung et al6, utilizando en tiempo real reaccin en cadena de
polimerasa cuantitativa (PCR) para la deteccin del gen SRY, demostr que
la mediana cfDNA fetal fue mayor en los embarazos con 13 hombres fetos,
se presenta con amenaza de parto pretrmino y su posterior entrega en 2634 semanas, cuando se compara de 17 controles que entregaron a trmino.
Farina et al7 evalu el locus DYS1 en el cromosoma Y por PCR en tiempo
real para determinar cfDNA fetal en 29 mujeres con la entrega de un parto
prematuro a <36 semanas, 21 con RPMATPP entrega a <36 semanas y 21
con parto prematuro la mano de obra en la entrega de 36 semanas.
Informaron que tasas acumulativas de la entrega a <30 semanas y la
entrega a <36 semanas fueron significativamente mayores en las mujeres
con fetal cfDNA 1,82 MoM que para los que tienen fetal cfDNA
concentraciones por debajo de esta lnea de corte (muy prematuro entrega:
45% frente a 14%; parto prematuro: 73% vs 66%). El aumento observado en
los niveles de cfDNA fetales parece ser parte del proceso que inicia el
comienzo del parto y su posterior entrega. Cierta evidencia contradictoria
sugiere que, en los casos de parto prematuro espontneo, el aumento de
cfDNA precede al evento clnico. Un estudio de cohorte de 876 mujeres
someterse feto rhesus D rutina de genotipos ( RHD), en la gestacin 23-28
semanas , inform que si el feto cfDNA nivel estaba por encima del percentil
95 no haba un aumento de 6 y 16 veces en el riesgo para la espontnea
entrega en <37 semanas ( n = 19) y a < 34 semanas (n = 8 ) ,
respectivamente9 . Por el contrario , Stein et al12 informaron de que , en un
estudio de cohorte de 611 mujeres sometidas a la rutina del feto
determinacin del genotipo RhD en la gestacin de 24-25 semanas , los
niveles de cfDNA fetales no se alteraron en los embarazos complicados por
parto prematuro . Un estudio que examin 34 mujeres con un cuello uterino
corto y 22 mujeres con una longitud cervical normal en la gestacin de 2224 semanas evaluado el locus DYS14 en el cromosoma Y por PCR en tiempo
real para determinar fetal cfDNA niveles, y no inform diferencias
significativas en el nivel de cfDNA fetal entre los que se entreg antes de las
37 semanas y los entrega al term11. Ms Recientemente, un estudio utiliz
la secuenciacin del cromosoma selectivo de loci no polimrficos y
polimrficos, en la que alelos fetales difieren de alelos maternos, para
determinar la cfDNA recuentos de origen fetal y materna en la madre
plasma a gestation17 11-13 semanas. Tanto fetal y conteos materna cfDNA
se vieron afectados por la madre caractersticas, pero los valores corregidos
en 20 casos de parto prematuro espontneo no fueron significativamente
diferentes de los de 1805 embarazos no afectados.
Implicaciones para la prctica clnica
La prueba del primer trimestre de parto prematuro espontneo se puede
lograr utilizando una combinacin de factores, incluyendo las caractersticas

maternas y la historia obsttrica, de cuello de terolos niveles sricos de


longitud y -fetoprotena, a las 11-13 semanas de gestacin gestation3-5. El
beneficio de dicha identificacin temprana de embarazos con alto riesgo de
parto prematuro espontneo es la posibilidad de reducir la prevalencia de
esta complicacin a travs de therapies18 quirrgico y farmacolgico
temprano.
El informaron de alto rendimiento de anlisis de cfDNA sangre materna en el
cribado de las trisomas fetales se conducir inevitablemente a la adopcin
generalizada de esta tcnica, y como parte integrante de dicha cribado de
aneuploidas es la medicin de la fraction19 fetal. A beneficioso
consecuencia de que dicha medicin de la fraccin fetal podra haber sido el
mejor desempeo de principios la deteccin de parto prematuro
espontneo. Sin embargo, como demostrada por nuestro estudio, el uso de
pruebas cfDNA es improbable que sea til para la prediccin de este
embarazo complicacin.