Rev Bras Anestesiol

1994; 44: 1: 13 - 23

Princpios de Farmacodinmica de Drogas Anestsicas

Nilton Bezerra do Vale,TSA1
Vale NB - Pharmacodynamics Principles of Anesthetic Drugs
Key Words: PHARMACODYNAMICS: anesthetic drugs

conceito de que a maioria das drogas exercem

seu efeito a partir de interao com componentes macromoleculares do organismo iniciou-se no
sculo XIX.Langley (1878) demonstrou a capacidade
do veneno de ndios sulamericanos (curare) bloquear
a substncia receptiva do msculo esqueltico ao
estmulo contrtil da nicotina.A partir de estudo sobre
a especificidade de corantes e antiparasitrios, Paul
Ehrlich (1903) considera a ao farmacolgica como
resultante de interaes qumicas entre frmacos e
tecidos-receptores: Corpora non agunt nisi fixata
(droga s age, se ligada). Receptor significa para
Ariens (1961) qualquer molcula-alvo do objeto biolgico com a qual a molcula da droga deve se
combinar para produzir seu efeito especfico. Sutherland et al (1967) defendem a participao do AMPc
como via final para a maioria das respostas farmacolgicas de agentes ativos nas monoaminas. Na dcada de 80, as subunidades da protena G (--)
intermediam a ao da maior parte do receptores
(80%), sendo responsveis pela quantificao dos
segundos mensageiros envolvidos na resposta do
sistema efetor: monoaminas, peptdios, GABAB ,
GLUT e purinas1-6 .
A pesquisa bioqumica, farmacolgica e
imunolgica subcelular dos ltimos anos ocorre em
busca do local primrio de ao de vrios tipos de
medicamentos agonistas (dotados de eficcia) e antagonistas (bloqueadores dos agonistas e efetores
endgenos). Busca-se maior especificidade e potncia de grande valia teraputica, pois doses menores
garantem o efeito primrio curativo ou preventivo
com menor toxicidade. Os receptores representam
um papel chave no sistema de comunicao qumica

1 Prof de Farmacologia da UFRN, Prof do CET de Natal

Correspondncia para Nilton B do Vale
Av Getlio Vargas 550/201 - Petrpolis
59012-360 Natal - RN

1994, Sociedade Brasileira de Anestesiologia

Revista Brasileira de Anestesiologia
Vol. 44 : N 1, Janeiro - Fevereiro, 1994

nos organismos multicelulares, na coordenao de

atividades de rgos e sistemas. Se o mecanismo da
transmisso sinptica direciona a transferncia de
informao interneuronal, o receptor discrimina e sinaliza a mensagem atravs de segundos-mensageiros, enzimas, e a canais inticos em vrios
complexos: excitao-conduo, excitao-contrao, secreo, sono-viglia, entre outros. A maioria
das drogas de uso em anestesia tem sua eficcia
ligada a protenas-alvo especficas, sejam enzimas
(prostigmina x ACHase, epinefrina x AC), transportadores (cocana x DA, desipramina x NE) e receptores
ligantes (epinefrina x , baclofen x GABAB) ou
canais inticos (lidocana x Na+-voltagem, curare x
Na+ - nicotnico, diazepam x GABAA-Cl-). Neste contexto, substncias agonistas puras que apresentam
afinidade e atividade intrnseca aos receptores da
membrana (diazepam, fentanil) proporcionam o efeito farmacolgico mais seletivo e especfico: agonistas totais dos receptores GABAA e m u (),
respectivamente. No entanto, a diversidade da protena G (Gs- Gi e istopos) facilita a existncia de
agonistas parciais, bem como interrelacionamento
entre sistemas. Assim, 18 dos 21 aminocidos da
hlice transmembrana VI so idnticos no receptor
2-adrenrgico e no 5-HT1A serotoninrgico. Tambm h similaridade em parte da estrutura dos receptores nicotnicos, gabrgicos e glicinrgico1 .
Exemplos: a metoclopramida atua como bloqueador
dopaminrgico (D1-D2) e serotoninrgico (5-HT4); a
ao vasodilatadora da adenosina depende de P1 e
de seu efeito anti-adrenrgico (Prot G dependente)1,5,7-11 . As drogas antagonistas totais podem se
ligar sem produzir efeito ou impedindo a ao do
agonista (flumazenil, naloxona), isto , apresentam
afinidade, mas com eficcia zero. No entanto, podem
atuar em outros sistemas como agonistas, como
ocorre na hiperatividade vascular simptica aps administrao de naloxona (dose elevada). Outras drogas atuam como agonista parcial (efeito analgsico
intermedirio), como a buprenorfina; k-agonista-antagonista, como nalbufina; antagonista parcial: nalorfina. Algumas atuam como agonistas inversos

13

VALE

como as -carbolinas que tem ao despertadora e

ansiognica12-14 . Os anestsicos gerais e venosos
(exceto cetamina e opiides), alm de sua atividade
depressora de membrana, exercem seu efeito atravs de receptores da membrana neuronal, sobretudo
nos GABAA (> influxo de cloreto)4,15 . No entanto,
existem drogas que atuam no organismo sem estar
ligadas a qualquer constituinte tecidual,como o manitol (diurese osmtica), NaHCO3 (anti-cido), EDTA
(quelante do clcio), reverso da heparina pela protamina, formao do composto A entre a cal sodada
e sevoflurano4,7,16 .
Na prtica anestesiolgica, a associao de
frmacos vem sendo uma constante, em virtude da
inexistncia de um anestsico capaz de proporcionar
isoladamente analgesia, hipnose, amnsia, miorelaxamento, manuteno das respostas autonmicas e
do funcionamento do sistema cardiorrespiratrio. Excetuando as drogas indiferentes, o emprego anestsico de dois ou mais frmacos proporciona
sinergismo (adio ou potenciao dos efeitos ) ou
antagonismo (reduo do efeito final).

ASPECTOS QUANTITATIVOS DA
LIGAO DROGA X RECEPTOR
A primeira etapa na ao farmacolgica de
uma droga (D) em receptores especficos (R) a
formao do complexo Droga x Receptor (DR) no
sistema efetor, atravs da superfamlia dos canais
inticos (ionferos) ou da superfamlia da protena G
que une a droga ao efetor atravs de canais e enzimas celulares. O complexo DR e reversvel de conformidade com a Lei de Ao das Massas:
D + R ------------DR ----- efetor === Efeito
droga receptor complexo
enzimas
canais inticos
(afinidade)

atividade intrnseca

A curva de concentrao-efeito ou doseresposta mede a afinidade (capacidade de ligao) e

sua atividade intrnseca no ionfero ou na enzima. A
curva dose-efeito revela a potncia dos agonistas por
seus receptores. Doses crescentes de bupivacana e
lidocana revelam diferentes potncia na capacidade
de bloqueio dos canais de sdio na amigdala-hipocampo e nos canais de sdio e clcio do msculo
cardaco17 (Figura 1). Para Clark (1923), a resposta
produzida diretamente proporcional ocupao
dos receptores2 . Quanto maior a afinidade da droga
pelo receptor, menor a faixa de concentrao na qual
14

Fig 1 - Curva dose-resposta de anestsicos locais.

atingir a saturao dos receptores. A dose mais

potente aparece na curva mais a esquerda (menor
dose para o mximo efeito). No camudongo, a bupivacana mais potente do que a lidocana (convulso
com doses menores) e mais txica (maior proximidade entre a dose convulsivante e a dose letal)17,18
(Figura 1).
Na realidade, a resposta uma funo complexa, no linear da ocupao. Assim, doses de bupivacana com 100% de mortalidade (DL100) podem
variar infinitamente em funo de outras variveis
ligadas ao trip droga-indivduo-ambiente, espcie,
cepa, hora do dia, temperatura, pH, pKa, via, entre
outros. Os clculos e curvas dose-respostas servem
apenas como referencial, como o estabelecimento do
MAC para anestsicos inalatrios e da ED95 para
anestsicos endovenosos e locais19 . Outro exemplo
ocorre com a injeo de epinefrina para se obter uma
resposta hipertensora ( ): na hipertenso arterial
obtida, observa-se a participao de vrios outros
processos cinticos (maior cabea de presso com
melhor perfuso, menor diurese) e dinmicos (aumento do dbito e freqncia cardaca, taquicardia
etc). Stephenson (1956) descreveu tambm os receptores de reserva, de modo que se pode obter uma
resposta total com ocupao de apenas uma pequena frao de receptores6 . Assim obter-se-ia uma
economia orgnica para uma resposta biolgica
mxima a custa de menor taxa de ligao a receptores (menos de 1% do total de receptores).

PRINCPIOS GERAIS DA AO E
DO EFEITO DAS DROGAS
Conceitualmente, o efeito de uma droga
representa a anlise qualitativa e quantitativa da
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PRINCPIOS DE FARMACODINMICA DE DROGAS ANESTSICAS

resposta do organismo a sua aplicao. Exemplos:

sono, analgesia, contrao, relaxamento, etc. J a
ao das drogas subcelular, ou seja, resulta de sua
interao com complexos moleculares do organismo,
especialmente protenas receptoras-ligantes ou sinalizadoras, envolvidas na transduo do sinal
biolgico pelo efetor. A ligao de drogas a receptores envolve ligaes de baixa afinidade, como as
inicas, pontes de H, atrao de van der Waals;
raramente covalncia (alta afinidade), como ocorre
com anticolinestersicos organofosforados. Na
teraputica anestesiolgica pode-se utilizar prodroga
(frmaco sem atividade, mas que se transforma em
derivado ativo no organismo). Isto ocorre com a fenacetina, cujo efeito analgsico advm de sua transformao em acetoaminofem. Outra opo teraputica
o uso de falsos transmissores, que um dos mecanismos propostos para explicar a atividade hipotensora da -metildopa. No entanto, a maioria dos
efeitos das drogas anestsicas e seus adjuvantes
decorre de interaes fsico-qumicas e, principalmente, de sua ligao a receptores farmacolgicos.

MECANISMO DE AO DAS DROGAS

I) Fsico-Qumico
Drogas interagem com pequenas molculas
ou ons que se encontram normal ou anormalmente
no organismo:
a) Manitol: Aumento da osmolaridade provoca diurese osmtica.
b) Anestsico geral: Distoro da bicamada
lipdica com alterao provisria e reversvel da
bioeletrognese do sistema nervoso central (SNC),
proporcionando hipnose + analgesia + amnsia +
miorelaxamento. Tambm so agonistas GABAA (exceto cetamina e opiides).
c) Quelante: formao de sais insolveis, como
ocorre no uso de EDTA como anticoagulante
(inibio do Ca++ plasmtico).
d) Antagonismo qumico: Um dos tratamentos preventivos da sndrome de Mendelson o uso oral de
anti-cido para reduzir a acidez gstrica: NaHCO3 +
HCl - NaCl + H2 O + CO2 .
e) Adsoro: diminuio de absoro intestinal de
alcalides (morfina, estricnina, atropina) pela administrao de carvo ativado4,7 .

II - Transduo do Sinal Mecanismo de Ao

Efeito final do frmaco sobre protenas-alvo
(sinalizadoras) receptoras do efetor ocorre atravs
de transportadores (1), enzimas (2), e receptores (3).

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Ainda assunto controverso na farmacologia a aceitao de canais inticos no relacionados protena

G como receptores. Entretanto, autores como Covino
e Vassalo aceitam o bloqueio do canal do sdio como
o local receptor para o AL18 (Quadro I).
1- Enzimas - O efeito benfico ou txico de vrias
drogas decorre de sua atuao como substrato
anlogo da enzima (inibidor competitivo). Assim,
atua a prostigmina sobre a acetilcolinesterase e os
analgsicos-antiinflamatrios no esterides
(AINES) sobre a ciclo-oxigenase. A ao
cardiotnica do digital (aumento de Na+ e Ca++ intracelular) decorre da inibio da bomba controlada
pela enzima ATPase Na+ /K+. O efeito anti-ulceroso
do omeprazol decorre da inibio da bomba de
prtons por bloqueio irreversvel da enzima ATPase
H+ /K+ na mucosa gstrica21,22 (Quadro I).
2- Transportadores - O transporte de ons e de
pequenas molculas pode ocorrer por transportadores (carreadores) proticos na membrana, como
a entrada de glicose para o interior da clula renal,
ou o de precursores de neurotransmissores (NT). O
bloqueio da recaptao neuronal de NT responsvel pelo efeito dos antidepressivos tricclicos e
pelo efeito excitatrio da cocana. A facilitao de
exocitose das catecolaminas (CA) explica o efeito
excitatrio da anfetamina4,7 .
3- Receptores - Molculas ou complexos moleculares proticos do objeto biolgico (ligantes) capazes
de interagir com o medicamento ensejando a
transduo - efeito farmacolgico. Esto localizados
na membrana celular em canal controlado por ligante
direto (ex. nicotnico da placa motora) ou acoplado a
subunidades (--) da protena Gs ou Gi (Ex. -adrenrgico). Alguns receptores tem localizao intracelular (ex. esteride nuclear). Raros esto
localizados diretamente em enzimas, como ocorre
com a insulina (tirosina-quinase). A maioria das drogas utilizadas na anestesia (80%) agem como
agonistas
ou
antagonistas
de
r e c e ptores1,5,6,8,9,11,21,25,26 .
4- Canais Inticos
a) Interao direta - Canais inticos cujas partes
proticas se ligam diretamente a drogas. Algumas
drogas ou toxinas facilitam a abertura dos canais de
sdio (veratridina, batraquiotoxina, DDT). No entanto, a interao mais comum envolve o bloqueio
fsico da permeabilidade do canal pela droga, como
ocorre com os anestsicos locais em relao aos
canais de sdio voltagem-dependentes, ou bloqueio
do sdio nas clulas tubulares pela amilorida. Em
relao aos canais de clcio, a ao vasodilatadora
dos derivados da diidropiridina (nifedipina) decorre
15

VALE

Quadro I - Alvos para ao Farmacolgica

Alvo
agonista
acetilcolina
acetilcolina
acetilcolina
acetilcolina
clonidina
epinefrina
epinefrina
dopamina
apomorfina
domperidone
histamina
impromidina
morfina
buspirona
sumatriptan
5-Ht
5-HT
metoclopramida
Etinilestradiol
Norestisterona
Diidrotestosterona

Nicotnico
Muscarinico
Muscarnico1
Muscarnico2
a1-Adrenrgico
-Adrenrgico
1-Adrenrgico
Dopaminrgico(D2)

Histamina(H1)
Histamina(H2)
Opiceo ()
Serotonina(5HtlA )
Serotonina(5HtlD
Serotonina(5HT2)
Serotonina(5Ht3)
Serotonina(5HT4)
Estrgeno
Progesterona
Testosterona

Canais Inticos
Receptores
antagonista
curare
atropina
pirenzepina
galamina
yoimbina
propranolol
metoprolol
droperidol
metoclopramida
prometazina
cimetidine
naloxone
LSD-25
cetanserina
ondansetron,
Tamoxifeno
Mifepristona
Ciproterona

Bloqueador

Na+ voltagem-dependAnestsico local

ente
Na+/K+ tubulo renal

Modulador
Veratridina

Amilorida

++

Ca voltagem-dependente

Verapamil

Bay K 8644

++

Ca voltagem-dependente

Nifedipina

Ca++ (vaso)

Mg++, NO, EDRF

Endotelina

K voltagem - depend- 4- aminopiridina

ente
K+ Adenosina

ATP

Cl-GABA A dependente Bicuculina

Benzodiazepnico

Cl-GABA A

Picrotoxina

Halogenados

Cl-GABA A
Cl-GABA A

Penicilina
PTZ

Etomidato
Propofol

Cl-GABA A

Clonidina

Cl-GABA A
Cl- GABA B dependente
Na+ Glutamato-dependente
Na+ NMDA

Barbiturato
Baclofen
MK801

Glicina

Mg++

glicerol)6,8,11,21,25,26 .

Transportadores
Inibidor

Facilitador

Colina (terminao nervosa)

hemicolinio

Norepinefrina (terminao nervosa)

anfetamina

Catecolaminas

cocana

Norepinefrina

desipramina

Dopamina

nomifensina

Serotonina

imipramina

Norepinefrina (vesicular)
+

Cotransportador Na /K /2Cl-(rim)

reserpina
furosemida

de modificao da comporta do canal inibindo a despolarizao da membrana; o inverso ocorre com o

c o m p o s t o B A Y K - 8 6 4 4 . O s h i p n t i c o s b e nzodiazepnicos ligam-se regio neuronal do comp l e x o r e c e p t o r G A B A A/ c a n a l d e c l o r e t o
(hiperpolarizao)4,7,18 .
b) Interao indireta - Drogas que abrem canais
operados por receptores (COR) atravs da protena
G. Assim, o efeito vasoconstritor da norepinefrina ()
decorre da mobilizao de clcio para contrao do
msculo liso: (Protena G + fosfolipase C ) = IP3
( t r i f o s f a t o d e i n o s i t o l ) + D A G ( d i a c i l16

Enzimas
Colinesterase
Ciclooxigenase
Fosfolipase A 2
E. converso de angiotensina (ECA)
Anidrase carbnica
IMAO
IMAOB
IMAOA
Enz. da cascata da coagulao
Plasminognio
ATPase Na +/K+ (miocrdio)
ATPase H+/K+ (mucosa gstrica)

Inibidores
Prostigmina
Diclofenaco
Dexametasona
Captopril
Acetazolamida
Tranilcipromina
Deprenil
Moclobemida
Heparina
EACA
digital
omeprazol

FAMLIAS DE PROTENAS RECEPTORAS TRANSDUO

Vrias protenas de receptores de membrana associados a diferentes efeitos celulares foram
isoladas em quatro famlias de arquitetura comum.
(Quadro II). A ativao dos receptores inicia numerosas respostas moleculares intracelulares que
modificam a funo celular, desde a modulao da
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excitabilidade at a regulao da expresso do

genoma. Estimulao pela droga ou respectivo ligante ativa a produo intracelular de segundo mensageiro e fluxo inico atravs de um dos vrios
processos de transduo do sinal modulador da resposta celular.Principais mecanismos de transduo
do sinal transmembrana: 1) acoplamento enzima e
canais inticos pela protena G; 2) ativao direta da
protena heteromrica do canal intico; 3) estmulo
da tirosina-quinase (insulina, GH - h. do crescimento). A integridade funcional dos processos da
transduo do sinal crucial para iniciar, modular e
terminar as respostas celulares. Modificar a
transduo do sinal no SNC base para o mecanismo de ao de drogas psicotrpicas, inclusive a-nestsicos gerais.
Os efeitos mediados por receptores podem
ocorrer de maneira rpida - milissegundos (contrao), segundos (bradicardia), minutos (hipoglicemia)
ou muito lenta (horas ou dias ) como ocorre na
sntese protica atravs do receptor intranuclear estrognico (Quadro II).

RECEPTORES
Quadro II - Temporalidade dos Complexos droga x receptor

Nicotnico (ACh)
(milisegundos)
Muscarnico(ACh)
(segundos)
Insulina
(minutos)
Estrognio
( hora)

controle
ionfero
protena G +
fosforilao + Ca++

hiperpolarizao
despolarizao
mensageiro
secundrio

tirosina-quinase

fosforilao

transcrio (DNA)

RNAm (nuclear)

I) Superfamlia dos Canais Inticos

II) Superfamlia da Protena G
III) Superfamlia Nuclear

I) Receptores Associados Diretamente aos

Canais Inticos
Os receptores ionferos constituem quatro
a cinco unidades circundando um canal central. Alfahelicoidais hidrofbicas formam domnios dos receptores na extenso da membrana. Estes receptores
controlam os eventos mais rpidos no sistema nervoso (clula nervosa ou muscular) (Quadro II). Os receptores dos canais podem ser a) operados por
neurotransmissores - acetilcolina na placa motora e
glutamato no SNC, levando a despolarizao e potencial de ao; b) voltagem dependentes que so
bloqueados pelo veneno do peixe baiacu (tetrodotoxina-TTX), de algas (saxitoxina-SXT) aplicados no
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extracelular; anestsicos locais-canal de sdio-voltagem/freqncia dependente); pelo veneno da cobra mamba verde (dendrotoxina) - canal de potssio.
Os canais de sdio assumem trs estados conformacionais: F-A-I= F: estado fechado (F) que se transforma por despolarizao em aberto (A) de mais fcil
bloqueio pelo anestsico local; a forma aberta tornase inativa (I) que por repolarizao volta forma
fechada, mas ativvel novamente (F). A tcnica de
grampeamento setorial desenvolvida por Neher e
Sakmann (1976) permite o estudo do fluxo de on por
um nico canal, monitorando as transies entre os
diferentes estados do canal com tempo de resoluo
em microssegundos4.
O receptor nicotnico consiste de quatro diferentes sub-unidades (1, 2, , , ) - pentmero que atravessam a membrana e circundam o canal
central. O oligmero apresenta duas sub-unidades
(40 kDa) que representam o local de ligao da ACh,
sendo que -hlices hidrofbicas (aproximadamente
20 a 25 segmentos de aminocidos) ocupam a extenso transversal da membrana. A acetilcolina abre um
nico tipo de canal permevel ao sdio e, tambm,
ao potssio27-29 . Os receptores nicotnicos fetais diferem morfo e funcionalmente dos do adulto. Uma das
hlices transmembranas (M2) da sub-unidade
modifica a seletividade inica do canal. A maior permeabilidade ao potssio no receptor tipo fetal apresenta risco de arritmia cardaca na administrao de
succinilcolina29 .
O complexo receptor GABAA/canal de
cloreto abundante no neocrtex e hipocampo
(BZD1) e outras regies, exceto cerebelo (BZD2). O
tetrmero 2-2 pode ligar-se depressores benzodiazepnicos e barbituratos (subunidade ) e ao
GABA (subunidade ) (Fig 2).
Cada sub-unidade contm quatro hlices
que atravessam a membrana, domnio externo de
ligao NH3 + e domnio interno regulatrio de fosforilao.. Cada complexo consiste de cinco unidades
formando um canal central6A , apresentando diferentes cintica e afinidade. A aglomerao de cadeias
laterais carregadas positivamente em torno do poro
torna o canal seletivo ao cloreto. A estrutura dos
receptores gabargicos diferem quanto regio
cerebral, espcie animal, etapa de desenvolvimento,
entre outros14 (Fig 3).
Como o receptor GABAA responsvel por
30% da inibio central, os anestsicos gerais favorecem o efeito depressor, ao contrrio de drogas
convulsivantes, cetamina e enflurano. Os anestsicos gerais atuam atravs do receptor GABAA no
relacionado com a protena G (GABAB ). A ao prsinptica do receptor GABAA facilita a liberao de

17

VALE

Na+ (despolarizao)1,31,32 .

II) Receptores Acoplados Protena G

Fig 2 - Diagrama dos receptores gabargicos A e B ao nvel de sua

sinapse (adpato de Tanelian e cols, 1993) 44.

Fig 3 - Diagrama do canal gabargico (Adaptado de Tanelian e cols, 1993)

GABA cuja maior ao central a ativao do complexo GABAA-canal de cloreto, que deprime as respostas sinpticas excitatrias (hiperpolarizao). A
inibio sinptica se encerra quando o GABA removido da fenda sinptica (recaptao) para o
neurnio pr-sinptico e para a clula da glia, por
transporte ativo sdio-dependente. O receptor
GABAA (tetrmero) e o da glicina (trmero) apresentam homologia parcial (25%) com o receptor nicotnico, mas funcionalmente so diferentes, pois
facilitam apenas o influxo do cloreto (hiperpolarizao). O receptor do glutamato facilita a entrada do
18

As protenas G so protenas intermedirias

constitudas de trs unidades: (20 istopos), (4
istopos) e (4 istopos) que foram purificadas e
clonadas de loci cromossomais (gens). So capazes
de comunicar receptores de hormnios, neurohormnios, neurotransmissores, moduladores com as
enzimas efetoras ou canais inticos. Foram denominadas G por causa de sua interao com os nucleotdeos guannicos GTP, GDP1,5,6,33 . H vrios
tipos de protena G que interagem promiscuamente
com diferentes receptores e controlam diversos efetores em diferentes tecidos. As subunidades (so
mltiplas) so dotada de atividade enzimtica
(GTPase), hidrolisa o GTP em GDP, representando
forma ativa da protena G: -GTP. O -GDP resul-

44

Quadro III - Sistemas Efetores e Protenas G

Enzimas-Alvos

AC

GC

PLC

PLA2

Mensageirossecundrios

AMPc

GMPc
Ca++

IP3
DAG AA
PGs

Protenas-quinases

pKa

pKg

pKc

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tante conclui o ciclo ao dissociar-se do efetor e religar-se subunidade -. O complexo agonista x

receptor ativa vrias subunidades que atuam nos
dois sentidos, na forma estimulante (Gs) ou na forma
inibitria (Gi), modulando a formao do mensageiro
secundrio, fluxo de ons e o processo de fosforilao-desfosforilao protica. Este mecanismo de
convergncia, divergncia, ou filtro de sinal
(transduo), explica a diversidade de receptores, o
vasto repertrio da resposta neuronal e o mecanismo
de ao atravs do qual vrios mediadores fisiolgicos e drogas produzem seus efeitos. Estima-se que
80% dos mensageiros primrios, incluindo hormnios, neurohormnios, neurotransmissores,
neuromoduladores e fatores de ativao celular estejam acoplados protena G para desencadear uma
resposta celular1,33 (Quadro III). A toxina do vibrio
colrico atua apenas na forma Gs, provocando uma
ativao persistente e descontrolada da adenilato-ciclase por incapacidade de hidrolisar GTP-GDP, provocando profusa diarria. A toxina pertussis atua na
Gi de forma semelhante4.
As protenas G tm como alvos enzimas e
canais inticos. As protenas G regulam (estimulamGs ou inibem-Gi) enzimas-chave da membrana
(segundo mansageiro): adenilcilase (AC)- formao
de AMPc-, guanilato-ciclase (GC), fosfolipase C
(PLC), fosfolipase A2 (PLA2); enzimas cinasesespecficas que tem como local de fosforilao
resduos de serina e treonina, principalmente na extremidade citoplasmtica COO- (terminal do receptor). Dependem da superfamlia da protena G:
monoaminas (A,NE,DA,5-Ht,Hist), acetilcolina (muscarnico), peptdios, purinas, GABAB, glutamato
(NMDA). Neurotransmissores que no fazem parte
da superfamlia G: ACh (nicotnico), GABAA , glutam a t o , c a n a i s d e N a+/Ca++ voltagem dependente1,4,21,22,30,31,34-40 .
1. Sistema adenilato-ciclase/AMPc - A partir do
complexo droga (agonista) x receptor (epinefrina x
1, por exemplo), a protena Gs estimula a AC da
membrana (corao) atravs da subunidade (dissociado do dmero betagama); o AMPc (monofosfato
de 3,5-adenosina ccliclo) derivado do ATP no interior da clula miocrdica e o Ca ++ atuam como
segundo-mensageiro atravs de enzimas e canais
inticos; protenas-quinases (PK) ativadas pelos
AMPc catalisam protenas celulares energticas (glicogenlise, liplise) e de transporte que ao lado da
fosforilao dos canais de clcio voltagem-dependentes (> influxo de clcio): aumento da atividade
inotrpica, bem como a transcrio gentica. No
msculo liso, a epinefrina liga-se ao receptor 2-proRevista Brasileira de Anestesiologia
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tena Gi, sendo que a PK dependente do AMPc

fosforila (inativa) uma outra enzima, quinase da miosina de cadeia leve, necessria contrao, provocando relaxamento muscular. O trmino do sinal
ocorre pela ao da GTPase da subunidade que se
religa ao dmero betagama, formando a protena G
inativa (Gi). O AMPc hidrolisado no interior da
clula pela fosfodiesterase (enzima inibida pelas
metilxantinas). Assim, a taquicardia da aminofilina e
da epinefrina decorre de propriedade comum:
aumento do AMPc intracelular. alm da contrao, o
clcio participa da liberao de mediadores, secreo excrina e coagulao33-36 .
2. Sistema fosfolipaseC/fosfato de inositol/diacilglicerol:
a) Fosfolipase C - Com o envolvimento de subtipos de protena G com agonistas, os pequenos
fosfolipdios da membrana - fosfotidilinositois (PPI),
sobretudo o bifosfato PIP2, - so divididos pela fosfolipase C ( PLC ) em diacilglicerol (DAG) e trifosfato
de inositol (1,4,5- InsP3) que funcionam como segundos mensageiros. O InsP3 liberado no citosol atua
como principal mensageiro de liberao de clcio
intracelular (mitocndria e retculo), enquanto o DAG
que permanece na membrana ativa as protenas-quinase C (PKC), ativando vrios processos de fosforilao dos resduos de serina e treonina de vrias
protenas da membrana (receptor e canais inticos).
O DAG fosforilado em cido fosfatdico que, reacoplado ao inositol-1-fosfato desfosforilado mais uma
vez forma o PPI. A PKC est envolvida em liberao
de mediadores, msculo liso, inflamao e dessensibilizao. Ao contrrio do sistema AC, a caracterizao da protena G no sistema PLC ainda est
incompleto21,22 .
b) Fosfolipase A2 - A ativao da fosfolipase A2
(PLA2) quebra a ponte sn-2-acil dos fosfolipdios,
produzindo lisofosfolipdios e cidos graxos livres. O
dmero betagama da protena Gi regula a PLA2,
levando a produo eicosanoicos segundos-mensageiros, incluindo o cido aracdnico e seus metabolitos (prostaglandinas e leucotrienos) que
funcionam como hormnios locais, relacionados
processos fisiolgicos e patolgicos: sedao, inflamao, neurlise por isquemia, potenciao a longo
prazo, controle na funo do canal de potssio de
alguns neurnios. O cido aracdnico pode ativar um
subtipo de PKC21,22 .
3. Regulao de canais inticos - A protena G age
diretamente na abertura do canal de K+ e Ca++ (vol19

VALE

tagem-dependente), sobretudo atravs da subunid a d e ( G s) livre ao lado da participao

secundria do componente betagama. Exemplos:
Efeito muscarnico cardaco da acetilcolina (bradicardia por hiperpolarizao - maior permeabilidade
de potssio), como tambm inibio de canais de
Ca++ voltagem-dependente; efeito analgsico dos
opiceos por reduo da excitabilidade neuronal
atravs da abertura dos canais de potssio. Pode
haver dualismo no controle de fluxo inico: efeito
ionfero direto da protena G ao lado do efeito dependente da protena-quinase(PK)4,7 .

III) Receptores Ligados Transcrio

Gentica do DNA
Hormnios esterides, tireideos e cido
retinico operam pela estimulao de transcrio de
50 a 100 gens selecionados, levando lenta sntese
de protenas especficas (efeito organognico) e a
rpida produo de efeitos celulares (efeito ativacional). Os receptores dos esterides so protenas citoslicas ou nucleares com alta capacidade
de se ligar cromatina nuclear (domnio de ligao
do DNA). A molcula do esteride atravessa rapidamente a membrana celular para ligar-se ao receptor
nuclear. O complexo esteride-receptor ligado ao
DNA controla o aumento da RNA-polimerase e a
produo do RNAm especfico em poucos minutos,
embora a resposta fisiolgica possa levar horas ou
dias para desenvolver-se23 . A injeo de hidrocortisona ou dexametasona inibe a fosfolipase A2 da
membrana ao estimular a produo de lipocortinas
(efeito anti-inflamatrio); Apresenta efeito permissivo
sobre a resposta lipoltica a CAs e a hormnios que
atuam atravs do aumento de AMPc, ao mesmo
tempo que na funo tubular renal retm sdio e
perde potssio4 . O uso crnico de glicocorticide
aumenta a colinesterase e a placa motora (efeito
nuclear), o que explica seu potencial benefcio no
miastnico. A mifepristona antagoniza os efeitos e a
metirapona inibe a sntese (bloqueio da -hidroxilao do C11)21,23 .

SINERGISMO E ANTAGONISMO
A - Sinergismo Farmacolgico
I) Qumico - Combinao de duas substncias
para facilitar o efeito da segunda Exemplos: adio
de NaHCO3 ao anestsico local para facilitar a difuso e reduzir a latncia (pH < 7); efeito do segundo
20

gs para facilitar a induo na inalao de N2 O +

halotano; anestesia com a mistura azeotrpica haloter.
II) Farmacocintico - Adio ou potenciao
ocorre em etapas da farmacocintica. Exemplos:
adio de hialuronidase bupivacana na anestesia
peribulbar na facectomia; aumento da frao livre
circulante da bupivacana pelo uso de diazepam; o
bloqueio enzimtico (P450) da cimetidina prolonga o
sono pelo diazepam e etanol; a FiO2 = 1 mantida at
o final da anestesia inalatria retarda o despertar
(menor eliminao do gs anestsico- acentuada
reduo do CO2).
III) No competitivo - Receptores ou mecanismos
diferentes. Efeito antiglaucomatoso da pilocarpina
(agonista muscarnico que facilita a drenagem do
humor aquoso pela miose) associada ao timolol (bloqueador -adrenrgico que diminui a formao do
humor aquoso); efeito broncodilatador da epinefrina
(2) e da aminofilina (bloqueio da fosfodiesterase)
com aumento do AMPc brnquico. Efeito anticoagulante da heparina na cascata da coagulao associada ao efeito anti-agregante do cido acetil
saliclico (bloqueio da ciclo-oxigenase plaquetria);
bradicardia pelo uso concomitante de prostigmina e
vecurnio em paciente sob tratamento com propranolol.
B - Antagonismo Farmacolgico
I) Qumico - Duas substncias se combinam em
soluo com perda do efeito da droga ativa. Exemplo:
antagonismo do EDTA com o clcio (quelao); antagonismo protamina com a heparina; correo da
acidose com NaHCO3 .
II) Farmacocintico - A reduo da droga ativa no
local de ao depende de interferncia em uma das
etapas de sua farmacocintica. Assim, a ingesto de
bicarbonato de sdio dificulta a absoro gstrica de
cido acetilsaliclico; a injeo de NaHCO3 ou oxigenao a 100% (correo da acidose) facilita a
sada cerebral (redistribuio) do anestsico local;
induo enzimtica heptica no alcolatra leva
tolerncia cruzada com os anestsicos gerais e depressores; o carbognio facilita a eliminao de
agentes anestsicos inalatrios; diurtico facilita a
eliminao da galamina.
III) No competitivo (Fisiolgico) - O bloqueio
ocorre na cadeia de eventos relacionados com a
resposta do agonista ou em receptores diferentes,
afastando a possibilidade da se obter a resposta
mxima. Exemplos: controle da ao vasopressora
da norepinefrina por antagonistas de canais de clcio
(nifedipina); descurarizao com a prostigmina; epinRevista Brasileira de Anestesiologia
Vol. 44 : N 1, Janeiro - Fevereiro, 1994

PRINCPIOS DE FARMACODINMICA DE DROGAS ANESTSICAS

efrina no controle da ao da histamina no choque

anafiltico; benzodiazepnicos no controle da convulso por anestsicos locais.
IV) Bloqueio de receptor (Competitivo):
a) Antagonismo competitivo reversvel - O bloqueio do agonista no receptor supervel no sentido
de se obter novamente a resposta mxima com o uso
de doses maiores: o agonista efetivamente capaz
de deslocar o antagonista do mesmo receptor. Exemplos: bloqueio da hiperatividade cardiovascular da
epinefrina pelo sotalol (-bloqueador) e prazosin
(bloqueio 1); efeito dos antagonistas opiceo
(naloxona) e benzodiazepnico (flumazenil).
b) Antagonismo competitivo irreversvel - O antagonista se dissocia lentamente dos receptores, resultando na ausncia de resposta quando o agonista
empregado. Exemplos: bloqueio da acetilcolina na
placa motora com -bungarotoxina; bloqueio da histamina por haloalquilaminas (ligao covalente dos
ons aziridnio com radicais - SH do receptor).

DESSENSIBILIZAO =
SUPERSENSIBILIDADE
Dessensibilizao (Taquifilaxia e Tolerncia)
Diminuio gradativa do efeito de uma
droga agonista aps administrao repetida, principalmente em decorrncia de reduo da interao do
receptor com a protena G. Taquifilaxia quando o
fenmeno ocorre em minutos. Exemplos: reinfiltrao com anestsicos locais na anestesia condutiva; efeito hipertensor da tiramina. Para a instalao
da tolerncia a gradativa reduo da responsividade
a uma droga leva dias ou semanas (tratamento
crnico). Envolve fosforilases e quinases, bem como
protena G, enzimas e canais inicos. Exemplos:
efeito broncodilatador dos 2 agonistas (epinefrina,
terbulatina) no asmtico; efeito cardioestimulante
dos anorticos anfetamnicos nos obesos sob
tratamento de emagrecimento.
Alguns mecanismos procuram explicar o
aparecimento desta resistncia farmacolgica:
a) Alterao dos receptores - Taquifilaxia na infuso continua de -adrenrgicos no tratamento da
asma brnquica (reduo na adenilciclase e fosforilases); tambm observada na anestesia peridural
continua (mudana conformacional dos canais de
sdio da membrana).
b) Perda de receptores - Prolongada exposio a
agonistas -adrenrgicos provoca diminuio do
nmero de receptores ps-sinpticos. Este um dos
Revista Brasileira de Anestesiologia
Vol. 44 : N 1, Janeiro - Fevereiro, 1994

mecanismos de tolerncia aos 2-adrenrgicos no

asmtico sob tratamento crnico. Tambm est envolvida nas paradas cardacas com halotano em
pacientes usurios de cocana ou de anorticos anfetamnicos.
c) Exausto de mediadores - Uso crnico de
agonistas indiretos. Exemplos: taquifilaxia no efeito
hipertensor da tiramina e no efeito cardioestimulante
da anfetamina.
d) Aumento do metabolismo
Exemplo: Tolerncia cruzada entre lcool e anestsicos gerais; maior resistncia aos benzodiazepnicos
nos pacientes fumantes.
e) Adaptao fisiolgica - Alterao homeosttica
leva a resistncia farmacolgica.. Exemplos: efeito
diurtico transitrio da acetazolamida (a acidose reduz a perda urinria de bicarbonato); reduo da
sonolncia no usurio crnico de hipnticos ou antihistamnico.
SUPERSENSIBILIDADE
Aumento do efeito agonista aps administrao crnica de droga antagonista ou desnervao
crnica. Exemplos: efeito hipertensor severo para
pequenas doses de fenilefrina em pacientes reserpinados; grave hipercalemia na induo da anestesia
em pacientes com paralisia muscular crnica aps a
injeo de succinilcolina.
Mecanismos tentam explicar esta maior
sensibilidade farmacolgica:
a) Aumento de receptores - Uso crnico de bloquedores competitivos provoca o aumento de receptores ps-sinpticos. Nos pacientes com doenas
musculares ou paralisias crnicas h aumento no
nmero de receptores nicotnicos ps-juncionais, o
que justifica o risco de hipercalemia no uso de succinilcolina (maior efluxo de potssio). Uso crnico de
simpaticoplgicos (reserpina, guanetidina, prazosin,
metildopa) exacerba os efeitos da fenilefrina
(aumento da resistncia vascular perifrica).
b) Aumento do turn-over - Uso crnico de bloqueadores -adrenrgicos aumenta a sntese, armazenamento
e
degradao
dos
neurotransmissores pr-sinpticos, facilitando o
efeito dos vasopressores indiretos (tiramina, anfetamina).
c) Diminuio do metabolismo heptico - Cimetidina aumenta o efeito de etanol, halotano, opiceos,
benzodiazepnicos, aminofilina e anestsicos locais.
Tranilcipromina (IMAO) exarceba a potencial letalidade da meperidina.
d) Readaptao fisiolgica - O controle da acidose
respiratria (FiO2 = 1) reduz a toxicidade central dos
21

VALE

anestsicos locais (aumento da redistribuio). Os

IMAO contra-indicam o uso de vasopressores indiretos (tiramina) e mistos (efedrina) devido ao acmulo
vesicular pr-sinptico de catecolaminas (risco de
crise hipertensiva). A hidremia prvia facilita o efeito
diurtico do manitol.

DOENAS DO RECEPTOR
Algumas patologias so derivadas de
distrbios nos sistemas receptor-efetor com possibilidade de envolvimento no ato anestsico.
1. Miastenia gravis- Doena auto-imune com depleo de receptores nicotnicos da placa
motora. O miastnico resiste succinilcolina
(agonista), sendo mais sensveis aos bloqueadores competitivos42,43 .
2. Diabetes mellitus resistente insulina - Dificuldade no controle da glicemia transoperatria4.
3. Doena de Graves - Estimulantes de ao retardada (LATS) da classe IgG so capazes de
provocar hipertireoidismo com suas implicaes hemodinmicas4.

Vale NV - Princpios de Farmacodinmica

de Drogas Anestsica
Unitermos: FARMACODINMICA: drogas
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