A Adrenal (Anatomia, Fisiologia, Embriologia e Afecções) PDF

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REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO | 2009 | 01
71 ... 76
Cortex Supra-Renal: Anatomia,

Embriologia e Fisiologia
Rui Tiago Cardoso1, Isabel Mangas Palma2
1
2
Aluno do 5 ano Curso de Medicina, Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

Assistente Hospitalar de Endocrinologia Diabetes e Metabolismo, Servio de Endocrinologia do Hospital Santo Antnio, Centro Hospitalar
do Porto
Correspondncia:
Isabel Mangas Palma isabel.m.mangas@gmail.com
RESUMO
As glndulas supra-renais tm um papel central nos mecanismos adaptativos do ser humano
ao meio ambiente, bem como na regulao de diferentes processos fisiolgicos, estando em
estreita inter-relao com os demais rgos endcrinos e com o sistema nervoso autnomo.
No presente artigo abordamos, a ttulo de reviso, a anatomia e embriologia das glndulas
supra-renais e a fisiologia das hormonas produzidas e secretadas na regio cortical.
PALAVRAS-CHAVE
Supra-renal; Cortisol; Aldosterona; Dehidroepiandrosterona.
SUMMARY
The adrenal glands play a very important role in the adaptive mechanisms of humans to the environment and in regulation of different physiologic processes. They are already in near interrelation
with the other endocrine organs and the autonomous nervous system. In this article we focus the
anatomy, embryology of the adrenal glands and the physiology of the hormones produced and
secreted in the cortex.
KEY WORDS
Adrenal; Cortisol; Aldosterone; Dehydroepiandrosterona.
ANATOMIA DAS GLNDULAS

SUPRA RENAIS
As glndulas supra-renais localizam-se
entre a face supero-medial dos rins e o diafragma. So envolvidas pela fscia renal,
atravs da qual se fixam ao diafragma,
estando separadas dos rins pelo tecido fibroso da cpsula que as envolve1.
A glndula supra-renal direita tem
forma triangular, situa-se anterior ao dia-
2009 SOCIEDADE PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO
fragma, contacta com a veia cava inferior

antero medialmente e com o fgado antero - lateralmente1.
A glndula supra-renal esquerda tem
forma semi-lunar e tem relaes anatmicas com o bao, estmago, pncreas e com
o pilar esquerdo do diafragma1.
Cada glndula apresenta um cortex e
uma medula, anatmica e funcionalmente
distintos.
Pesam cerca de quatro a seis gramas,
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ocupando o cortex 80 a 90% do seu volume2.

O cortex tem uma origem embrionria
semelhante das gnadas. constitudo
por trs zonas histolgicas, denominadas de
acordo com a disposio das clulas secretoras: zona glomerulosa, zona fasciculada e
zona reticular2.
A zona glomerulosa, zona externa do
cortex supra-renal corresponde a aproximadamente 15% do mesmo e as suas clulas,
agrupadas em ninhos, so pequenas,
apresentando ncleos tambm pequenos
relativamente s outras zonas. responsvel pela secreo de hormonas mineralocorticides (aldosterona e desoxicorticosterona), principalmente a aldosterona.
A aldosterona secretada pela zona
glomerulosa sob o controlo de trs principais secretagogos, angiotensina II, potssio
e em menor extenso ACTH. A produo
desta hormona exclusiva da zona glomerulosa uma vez que apenas a se encontra a
sintetase da aldosterona.
A corticosterona e desoxicorticosterona,
sintetizadas na zona fasciculada e glomerulosa, actuam tambm como mineralocorticoides.
A actividade da aldosterona controlada pelo sistema renina-angiotensina, por
sua vez regulado pela mcula densa do
tbulo contornado distal. As baixas concentraes plasmticas de sdio e elevadas de
potssio tambm podem estimular directamente a secreo de aldosterona a partir
das clulas da zona glomerulosa3.
A aldosterona liga-se a receptores intracelulares especficos, encontrados em poucos tecidos alvo (rim e epitlios de transporte do clon e da bexiga), provocando a
transcrio de DNA que codifica protenas canais de sdio e permite a reabsoro
deste catio. de realar que a aldosterona
apresenta um mecanismo distinto de aco,
independente da transcrio de genes, que
ocorre por estimulao do trocador inico
sdio-hidrogenio, atravs dos receptores
72
da aldosterona da membrana. O primeiro

mecanismo designa-se lento e o segundo
rpido3.
A zona fasciculada a zona mdia e
mais larga das trs zonas do cortex suprarenal e compreende aproximadamente 75%
do cortex, variando em espessura sob diferentes condies fisiolgicas2. As suas clulas
so grandes e formam cordes radiais entre
a rede fibrovascular. responsvel pela
secreo de hormonas glicocorticides, em
especial o cortisol e tambm de esterides
sexuais apesar de em menor quantidade2.
A sntese e secreo de cortisol so reguladas, de acordo com as necessidades, pela
produo de ACTH, secretada pela adenohipfise3.
A secreo de ACTH por sua vez regulada pelo CRF (secretado no hipotlamo),
pelo nvel de glicocorticides no plasma e
pela ADH (que atinge a hipfise pelos vasos
portais neurohipofisrios curtos)3.
A libertao de CRF inibida pelos
nveis sanguneos elevados de glicocorticides, por impulsos oriundos do SNC, por pptidos opiides, factores psicolgicos e do
meio ambiente3.
Aps penetrarem nas clulas, os glicocorticides ligam-se a receptores citoslicos
especficos (GR e GR) encontrados em
praticamente todos os tecidos. Aps a ligao, estes receptores sofrem uma alterao
conformacional e migram para o ncleo,
ligando-se ao DNA inibindo ou induzindo a
transcrio de genes especficos3.
A zona reticulada a regio de menor
espessura e mais interna do cortex supra
renal, apresentando clulas irregulares com
pequeno contedo lipdico. A sua espessura
varia de acordo com diferentes condies
fisiolgicas2. responsvel pela secreo de
pequenas quantidades de andrognios e glicocorticides.
O suprimento sanguneo das glndulas
supra-renais da responsabilidade das artrias supra-renais superior (origem na artria
frnica inferior), mdia (origem na artria
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mesentrica superior) e inferior (origem na

artria renal), que formam um plexo imediatamente abaixo da cpsula da glndula1,2.
Quanto drenagem venosa, as sinusides da zona fasciculada convergem para
um plexo profundo na zona reticulada,
antes de drenarem para as pequenas vnulas que terminam na veia central da medula. A veia supra-renal direita converge na
veia cava inferior e a esquerda na veia
renal esquerda1,2.
As glndulas supra-renais possuem um
suprimento nervoso rico, proveniente do
plexo celaco e dos nervos esplncnicos torcicos. Os nervos so principalmente fibras
simpticas pr-gnglionares mielinizadas
que derivam dos cornos lateral da medula
espinal e que so distribudas para as clulas cromafins da medula supra-renal1.
EMBRIOLOGIA DAS GLNDULAS

SUPRA-RENAIS
O cortex supra - renal deriva do mesotlio celmico situado entre o mesentrio dorsal e o esboo gondico. A primeira proliferao e migrao ocorre quinta semana de
desenvolvimento embrionrio, dando origem ao cortex fetal ou primitivo. A segunda
proliferao e migrao surge pelo terceiro
ms de vida embrionria, formando-se o cortex permanente ou definitivo. O cortex fetal
involui no perodo compreendido entre o
nascimento e o segundo ano de vida, desenvolvendo-se ento o cortex permanente5.
Durante a gestao, formam-se no cortex
supra-renal, derivados andrognicos sulfatados que so transformados na placenta em
hormonas andrognicas e estrognicas activas. Estas hormonas entram na circulao
materna, tendo papel activo na regulao do
equilbrio endcrino durante a gravidez5.
IMPORTNCIA FISIOLGICA DAS

HORMONAS DO CORTEX SUPRARENAL
1. GLICOCORTICIDES
O cortisol e a corticosterona so os principais representantes deste grupo e designam-se glicocorticides dado que aumentam a produo heptica de glicose, estimulando o catabolismo lipdico e proteico, de
forma a obter substratos para a gliconeognese e reduzem a captao perifrica da glicose.6 Os glicocorticides actuam virtualmente em todos os tecidos humanos6.
Na pele e tecido conjuntivo, os glicocorticides inibem a diviso das clulas epidrmicas e sntese de DNA, reduzindo tambm
a sntese e produo de colagnio. No msculo, os glicocorticides causam atrofia
(mas no necrose), e diminuio da sntese
de protenas musculares.
Os glicocorticides inibem a funo dos
osteoblastos, o que contribui para a osteopenia e osteoporose que caracteriza o seu
excesso.
A observao de doentes com excesso e
deficincia de glicocorticides revela que o
crebro um importante rgo alvo para
estes, com depresso, euforia, psicose, apatia,
letargia, como manifestaes importantes.
Os glicocorticides tm actividade antiinflamatria por inibio da produo de
prostaglandinas e leucotrienos. Tm actividade imunossupressora por inibio da funo linfocitria. Quando em altas quantidades deprimem funes biolgicas no
vitais como o crescimento e a funo reprodutora (inibem a pulsatilidade de GnRH e
libertao de LH e FSH).
Alm do seu papel no metabolismo energtico, os glicocorticides potenciam a aco
vasoconstritora em resposta s catecolaminas, tm um efeito protector relativamente
aos efeitos nocivos do stress, inibem a resposta inflamatria e a resposta imune especfica.
Tanto o cortisol como a corticosterona
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so sintetizados a partir do colesterol, por

uma cadeia de reaces qumicas, catalizadas por enzimas na sua maioria pertencentes famlia do Citocromo P 450.
So secretados na forma livre, mas circulam no plasma ligados a protenas. A principal protena transportadora dos glicocorticides a transcortina ou CBG, contudo
tambm podem circular ligados albumina. A ligao s protenas tem como funo
realizar o transporte e entrega das molculas
aos rgos alvo, atrasar a sua clearance
metablica e impedir grandes oscilaes na
sua concentrao. A CBG uma 2-globulina sintetizada no fgado, que aumenta a
sua produo durante a gravidez, contracepo hormonal, hipertiroidismo, diabetes
mellitus, entre outros. O seu aumento origina uma diminuio temporria dos nveis
sricos de cortisol, que condiciona um
aumento da secreo de ACTH e consequentemente dos nveis de cortisol. A produo de
CBG est diminuda nas situaes de sndrome nefrtico, cirrose heptica, hipotiroidismo, entre outros6.
Cerca de 96% do cortisol circulante
encontra-se ligado CBG, enquanto cerca
de 4% circula livre no plasma, sendo a fraco de hormona ligada inactiva e a livre
fisiologicamente activa6.
A concentrao matinal normal de cortisol de 5-20 g/dl. Como o cortisol se liga
mais s protenas transportadoras, que a
corticosterona, de esperar que a sua semivida em circulao seja superior desta: 60
a 90 minutos versus 50 minutos6.
Os glicocorticides so metabolizados
no fgado por conjugao com o cido glicurnico ou pela adio de grupos sulfato,
tornando-se hidrossolveis e posteriormente
excretados na urina e nas fezes6.
A secreo de glicocorticides ocorre em
resposta libertao de ACTH pela adenohipfise. A ACTH um pptido com 39 aminocidos e com uma semi-vida de aproximadamente 10 minutos, libertado em resposta ao CRF secretado pelo hipotlamo6.
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O controlo da secreo de ACTH e CRF

ocorre por trs mecanismos: secreo episdica e ritmo diurno de ACTH, em resposta
ao stress e por retroaco negativa dos
nveis de cortisol6.
A secreo circadiana de ACTH faz-se de
forma pulstil, com maior intensidade de
manh e menor durante a noite. O nvel
srico de cortisol mximo entre as 6 e as 8
horas da manh, ainda durante o sono
antes de despertar6.
O ritmo diurno de secreo de ACTH
mantm-se nos indivduos com insuficincia
supra-renal que se encontram sob teraputica de substituio, no se verificando contudo, nos indivduos com sndrome de Cushing
e sendo exagerado nos ps-adrenalectomia6.
O ritmo diurno de secreo de ACTH
pode variar com os seguintes factores:
padro de sono, padro de exposio
luz/escuro, alimentao, stress, trauma,
fome, ansiedade, depresso, doenas neurolgicas, doenas hepticas, insuficincia
renal crnica, alcoolismo, frmacos antiserotoninrgicos, entre outros6.
Atravs de um mecanismo de retroaco
negativa, nveis elevados de cortisol, condicionam uma diminuio de ACTH e tambm de CRF, conduzindo a uma diminuio
da secreo de cortisol pelas glndulas
supra-renais6.
Tratamentos prolongados com corticoesterides tambm inibem a secreo de
ACTH, sendo esta inibio proporcional
potncia do frmaco utilizado. Quando o
tratamento termina, a glndula supra-renal
encontra-se atrfica e a hipfise pode demorar meses a secretar nveis adequados de
ACTH. Caso no seja feita uma reduo gradual do frmaco, o paciente fica em risco de
uma insuficincia supra-renal aguda6.
2. MINERALOCORTICIDES
A principal funo dos mineralocorticides regular a excreo de sdio de forma a
manter um volume vascular adequado6.
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Esta tarefa realizada conjuntamente

com outros sistemas reguladores, que controlam a filtrao e reabsoro tubular renal
e que regulam a osmolaridade plasmtica6.
A aldosterona o principal mineralocorticide secretado pela glndula supra-renal.
A desoxicorticosterona e a corticosterona
tambm tm actividade mineralocorticide6.
A aldosterona tem um padro de secreo
fisiolgico tpico; diminuindo ao incio da
noite e aumentando numa fase mais avanada da noite, provavelmente devido a uma
variao na actividade da renina plasmtica.
A aldosterona liga-se s protenas plasmticas (albumina e CBG) em menor extenso que os glicocorticides. Por dia libertamse cerca de 15 mg de aldosterona, sendo a
sua concentrao plasmtica total de 0,006
g/dl e a fraco livre de 30 40%.6 A semivida da aldosterona de 20-30 minutos,
sendo metabolizada no fgado e excretada
na urina, aproximadamente 1% na forma
livre6.
A sua secreo regulada pelo sistema
renina-angiotensina, pela concentrao
srica de sdio e potssio (aumento de
potssio e/ou diminuio de sdio) e em
menor grau pela ACTH6.
Os estmulos fisiolgicos para que o sistema renina-angiotensina aumente a secreo de aldosterona so: diminuio da perfuso renal, diminuio do volume extracelular, restrio diettica de sdio e diminuio da presso vascular arterial (hemorragia e hipotenso ortosttica)6.
A secreo de aldosterona tambm pode
aumentar em situaes patolgicas designadas por hiperaldosteronismo secundrio,
tais como: insuficincia cardaca congestiva, sndrome nefrtico e cirrose heptica6.
O mecanismo de aco da aldosterona
complexo e no completamente conhecido. A aldosterona liga-se ao receptor citoslico dos mineralocorticides, que migra
para o ncleo, permitindo a transcrio de
determinadas sequncias de DNA que so
expressas em protenas de membrana, cuja
funo promover a reabsoro de sdio e

a excreo de potssio6.
Os tecidos que expressam receptores
mineralocorticides so: rins, clon, glndulas salivares e fgado (em alguma extenso)7.
3. ANDROGNIOS
Os andrognios adrenais representam
mais de 50% dos andrognios circulantes em
mulheres pr menopausicas. Em homens esta
contribuio menor devido produo testicular de andrognios. Os principais andrognios secretados pelo cortex supra-renal so
a androstenediona, a dehidroepiandrosterona (DHEA), o sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) e a testosterona6.
Por dia so produzidos em mdia, no
cortex supra-renal, 4 a 14 mg de DHEA e 20
a 25 mg de DHEAS7.
Existe no organismo humano uma contnua interconverso entre DHEA e DHEAS,
mediada pela enzima DHEA sulfotransferase7. Os nveis sricos de DHEA e de DHEAS
esto inversamente relacionados com a
idade. O nvel mximo verifica-se pelos trinta anos de vida, que desce para valores prximos dos 20% pelos setenta anos de idade7.
Em geral a secreo dos andrognios
acompanha a secreo de cortisol, sendo a
ACTH o principal factor regulador da sua
produo. So libertados na forma livre e
circulam ligados, atravs de ligaes fracas,
predominantemente albumina6.
Existem, contudo factores, desconhecidos, que alteram a semi-vida e a variao
destas hormonas em situaes de doena7.
So metabolizados quer por degradao, quer por converso perifrica em
andrognios mais potentes como a testosterona e a dehidrotestosterona6.
No homem so responsveis por 30 a
50% dos andrognios circulantes, verificando-se valor relativo mais elevado na mulher7.
A DHEA tem efeitos masculinizantes e
anablicos, contudo a sua potncia cerca
de um quinto da potncia dos esterides tes-
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ticulares. Em condies fisilgicas normais,

o seu efeito escasso. Na mulher, os esterides de origem supra-renal (e ovrico) tm
efeito na lbido e na actividade sexual6.
A produo excessiva de andrognios
tem efeito reduzido em homens adultos,
sendo causa de hirsutismo em mulheres.
Pode originar puberdade precoce em crianas do sexo masculino e masculinizao de
crianas do sexo feminino pr-pberes6.
As glndulas supra-renais desempenham um papel fulcral na adaptao do ser
humano ao stress, na regulao do metabolismo energtico na manuteno do equilbrio hidro-electroltico, na funo sexual,
entre outros.
A correlao antomo-clnica das diferentes situaes semiolgicas e imagiolgicas possvel graas ao conhecimento da
sua estrutura. O estabelecimento de relaes com outros rgos de locais e funes
distintas s existe tendo em conta a sua
embriologia, isto , baseia-se numa origem
embrionria comum.
Para finalizar, o conhecimento dos processos subjacentes produo, secreo,
transporte e mecanismo de aco das diferentes hormonas reveste-se de importncia
fundamental na estruturao do raciocnio
clnico.
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BIBLIOGRAFIA
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2.
3.
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Vander et al, HUMAN PHYSIOLOGY, McGRAWHILL, 9 Edition, 2004.
Monteiro, Apontamentos de Embriologia
Humana, ICBAS, 2005.
McPhee et al, Pathophysiology of Disease,
LANGE, 5 Edition, 2006.
Lovas et al, Replacement therapy for Addisons
disease: recent developments, Expert Opin
Invest Drug, 2008.
SIGLAS
ACTH Adrenocorticotrophic Hormone
CRF Corticotropin Releasing Factor
ADH Antidiuretic Hormone
SNC Sistema Nervoso Central
DNA Desoxyrribonucleic Acid
CBG Corticosteroid-binding globulin
DHEA Dehidroepiandrostenediona
DHEAS Sulfato de Dehidroepiandrostenediona
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Insuficincia do Cortex Supra-Renal:

Fisiopatologia, diagnstico e tratamento
Rui Tiago Cardoso1, Isabel Mangas Palma2
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Aluno do 5 ano Curso de Medicina do Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

Assistente Hospitalar de Endocrinologia Diabetes e Metabolismo, Servio de Endocrinologia do Hospital Santo Antnio, Centro Hospitalar
do Porto
Correspondncia:
Isabel Mangas Palma tlm. 919551799 isabel.m.mangas@gmail.com
RESUMO
A insuficincia cortical supra-renal caracteriza-se por um dfice de hormonas esterides
supra-renais e sua consequncia na homeostasia do meio interno. No presente artigo, abordamos as principais causas e apresentaes da insuficincia cortical supra-renal, bem como
as consideraes sobre o seu diagnstico e tratamento, em diferentes contextos clnicos.
PALAVRAS-CHAVE
Insuficincia Supra-renal. Doena de Addison. Cortisol. Aldosterona. Dehidroepiandrosterona
SUMMARY
The adrenal cortex failure is marked by a deficit in adrenal steroid hormones, and its consequence in the internal environment homeostasis. In this article we focus the main causes and
presentations of the adrenal cortex insufficiency, its diagnosis and treatment in different clinical settings.
KEY WORDS
Adrenal insufficiency. Addisons disease. Cortisol. Aldosterone. Dehydroepiandrosterona.
INTRODUO
A insuficincia cortical supra-renal
uma entidade clnica com mltiplas etiologias, cujas repercusses decorrem de uma
produo ou secreo insuficiente de hormonas do cortex supra-renal: glicocorticides,
andrognios e mineralocorticides (na insuficincia de etiologia primria). Pode ser
causada por uma doena primria das glndulas supra-renais ou, de forma secundria,
por uma diminuio da estimulao das
glndulas por dfice de ACTH1.
Podemos classificar a insuficincia cortical supra-renal em insuficincia primria
aguda (crise supra renal), insuficincia primria crnica (doena de Addison) e insuficincia secundria1.
A deficincia de mineralocorticides
acompanha, invariavelmente, a insuficincia supra-renal primria. Na insuficincia
secundria, que ocorre por deficincia de
produo ou secreo de ACTH, a secreo
de mineralocorticides preservada devido
aco do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
De seguida, vamos caracterizar as diferentes formas de insuficincia cortical
supra-renal, focando a sua fisiopatologia, o
seu diagnstico e o seu tratamento.
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INSUFICINCIA PRIMRIA AGUDA

DO CORTEX SUPRA-RENAL
CRISE SUPRA-RENAL
A crise supra-renal uma entidade clnica que pode ocorrer em diversas situaes,
das quais se destacam:
Pacientes com insuficincia supra-renal
crnica, sob qualquer forma de stress, em
que haja necessidades acrescidas de cortisol
que a glndula no capaz de compensar.
Pacientes submetidos a tratamento prolongado com glicocorticides exgenos,
perante uma sbita retirada desse medicamento ou manuteno da dose em caso de
stress agudo. A precipitao de uma crise
pode ser devida incapacidade da hipfise
secretar ACTH em quantidade suficiente, ou
das glndulas supra-renais compensarem a
quantidade adicional de cortisol necessria,
por se encontrarem atrficas.
Aquando de uma hemorragia suprarenal macia que destrua uma grande
quantidade de cortex, poder ocorrer insuficincia supra-renal, tal como nos recm
nascidos com partos prolongados e traumticos, nos doentes hipocoagulados e na coagulao intravascular disseminada. Surge
tambm como complicao de uma infeco bacteriana, o Sndrome de WaterhouseFriederichsen, uma entidade rara, que pode
ocorrer em qualquer idade, especialmente
durante a infncia.
Esta entidade clnica ocorre no contexto
de uma infeco bacteriana grave, geralmente associada a sepsis, por Neisseria
meningitidis, Pseudomonas spp, Streptococus
pneumoniae, Haemophilus influenzae ou
Staphylococcus spp. Caracteriza-se por uma
hipotenso rpida e progressiva e um quadro de coagulao intravascular disseminada e prpura. Neste caso, a insuficincia
supra-renal surge como consequncia da
hemorragia secundria coagulao intravascular, da vasculite induzida pela endotoxina de bactrias Gram negativas ou de
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alguma forma de vasculite causada por

hipersensibilidade, sendo, em qualquer
uma das situaes, iniciada a hemorragia
na medula de onde progride em direco ao
cortex.
O quadro clnico e laboratorial da crise
adrenal pode incluir diferentes aspectos: desidratao, hipotenso ou choque, nuseas,
vmitos, perda de peso, anorexia, dor abdominal aguda, hipoglicemia inexplicvel,
febre inexplicvel, hiponatrmia, hipercalimia, azotmia, hipercalcmia, hiperpigmentao ou vitligo, eosinofilia, sendo tambm
associado a outras endocrinopatias.
INSUFICINCIA PRIMRIA CRNICA DO CORTEX SUPRA-RENAL

DOENA DE ADDISON
A Doena de Addison, descrita pela primeira vez em 1855 por Thomas Addison, foi
por ele classificada como uma constelao
de sintomas que inclua: fraqueza e debilidade gerais, uma debilidade acentuada da
funo cardaca e uma alterao peculiar
da colorao da pele associada a uma
doena das cpsulas supra-renais1.
Esta doena, includa na lista de doenas raras, resulta da destruio progressiva
do cortex supra-renal, apresentando uma
incidncia a nvel mundial de 0.8 casos por
100,000 e prevalncia de 4 a 11 casos por
100,000 habitantes sem predominncia
de sexo ou faixa etria1,2,3.
As suas manifestaes so resultado de
uma diminuio ou ausncia de produo
de cortisol, aldosterona e andrognios7.
A adrenalite auto-imune, a tuberculose,
os carcinomas metastticos e a SIDA surgem como causa de aproximadamente 90%
dos casos de doena de Addison (Tab. 1)1:
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TABELA 1. Causas de insuficincia crnica do cortex supra-renal

Auto-imune
Espordica
Sndrome poliglandular auto-imune tipo I
Sndrome poliglandular auto-imune tipo II
Infeces
Tuberculose
Fungos
Vrus (CMV/HIV)
Metstases tumorais
Doenas infiltrativas
Hemorragia intra supra-renal
Adrenoleucodistrofia
Hipoplasia adrenal congnita
Sndrome de resistncia ao ACTH
Adrenalectomia Bilateral
Adaptado de Kronenberg et al, Williams Textbook of ENDOCRINOLOGY, 11th
Edition, Saunders, 2008.
A insuficincia auto-imune, responsvel

por 60 a 70% dos casos de insuficincia cortical supra-renal nos pases desenvolvidos,
decorre da destruio auto-imune das clulas produtoras de hormonas esterides.
Verificou-se a existncia de vrios tipos
de auto-anticorpos contra enzimas esteroidognicas, 21-Hidroxilase e 17-Hidroxilase,
em 75% destes pacientes1 sendo tambm
possvel afirmar que 50% dos casos de doena de Addison auto-imune, ocorrem no contexto das sndromes poliglandulares autoimunes tipos I e II17.
A sndrome poliglandular auto-imune
do tipo I (doena de Addison, hipoparatiroidismo, candidase mucocutnea crnica,
hipoplasia dentria, alopcia, hipogonadismo primrio) uma doena rara, autossmica recessiva, causada por mutao no
gene regulador AIRE localizado em 21q221,11.
A sndrome poliglandular auto-imune
tipo II (doena de Addison, hipotiroidismo
primrio, hipogonadismo primrio, diabetes mellitus tipo I, anemia perniciosa e vitligo), afecta predominantemente indivduos
jovens. uma entidade polignica e alguns
estudos sugerem uma associao a polimorfismos do HLA1,11, cujas molculas demonstraram estar envolvidas com a susceptibilidade e com a proteco gentica doena.
Desde o primeiro trabalho publicado
sobre este assunto em 1975, onde se destacava a associao do antignio HLA-B8 com a
susceptibilidade doena de Addison, foram

realizados diferentes estudos que evidenciam a associao da doena ao antignio
HLA-DR3 e ao hapltipo DR3/DQ211.
Estudos mais recentes comprovam que a
existncia de linkage desiquilibrium, ao nvel
da regio promotora do CYPB27B1, tambm est associada doena de Addison
auto-imune7.
Ainda relativamente gentica da
doena de Addison auto imune, foi possvel
demonstrar o valor da enzima 21Hidroxilase na monitorizao do processo
auto-imune que, apesar de no estar directamente envolvida na destruio da glndula, constitui o principal auto-antignio
na insuficincia supra-renal primria9.
A incidncia da insuficincia suprarenal de causa tuberculosa tem vindo a
diminuir nos pases desenvolvidos devido
disponibilidade de frmacos anti-tuberculosos. Todavia, o aumento da incidncia desta
enfermidade nos pases em vias de desenvolvimento, associado aos grandes fluxos
migratrios e emergncia de estirpes multirresistentes, leva a que esta continue a
tomar um papel relevante no diagnstico
diferencial.
De um modo geral, esta doena ocasiona, no momento inicial, infeces activas
em outros rgos como os pulmes e o aparelho genito-urinrio, sendo, posteriormente e por disseminao hematognea, atingidas as glndulas supra-renais que se tornam volumosas devido aos extensos granulomas e caseo que ento se formam e afectam tanto o cortex como a medula. Em 50%
dos casos, verifica-se que este processo evolui para a fibrose e calcificao1.
Os carcinomas metastticos do pulmo e
da mama constituem outra causa frequente
de atingimento das glndulas supra-renais
podendo, em alguns casos, levar a uma
insuficincia cortical supra-renal crnica1.
O atingimento destas glndulas por
infeces oportunistas (Citomegalovirus,
Mycobacterium avium, entre outros) ou por
79
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complicaes no infecciosas (sarcoma de

Kaposi), torna superior o risco de desenvolver insuficincia supra-renal nos pacientes
com SIDA1.
Os fungos com papel mais relevante no
desenvolvimento de doena de Addison so
o Histoplasma capsulatum e o Coccidioides
immitis, os quais substituem a arquitectura
da glndula por uma reaco inflamatria
granulomatosa1.
A adrenoleucodistrofia, outra forma de
insuficincia cortical supra-renal crnica,
uma doena gentica ligada ao cromossoma X e tem uma prevalncia de 1:20000.
Afecta o funcionamento dos peroxissomas,
resultando numa deficiente oxidao dos
cidos gordos de cadeia muito longa que se
acumulam no cortex das glndulas suprarenais13.
Doenas infiltrativas como a amiloidose, a sarcoidose e a hemocromatose tambm so potenciais causadoras de insuficincia cortical supra-renal.
A doena de Addison cursa com o
seguinte quadro clnico: incio insidioso,
manifestando-se apenas quando cerca de
90% do cortex das duas glndulas estiver
destrudo e os nveis circulantes de glicocorticides e mineralocorticides se encontrarem significativamente reduzidos1.
As suas manifestaes iniciais incluem
fraqueza progressiva, cansao, perda de
peso e distrbios gastrointestinais (anorexia, nuseas, vmitos e diarreia). Nos
pacientes com doena supra-renal primria, elevados nveis circulantes de ACTH
estimulam os melancitos, causando hiperpigmentao da pele, especialmente nas
reas expostas ao sol e nas zonas de presso
como o pescoo, joelhos, cotovelos e articulaes das mos, o que no se verifica em
pacientes com insuficincia supra-renal de
causa hipotalmica ou hipofisria.
A diminuio da actividade mineralocorticide origina hiponatrmia, hipercalimia, acidose metablica, diminuio do
volume circulante e hipotenso. Pode tam-
80
bm ocorrer hipoglicemia por deficiente

actividade glicocorticide (Tab. 2)1.
TABELA 2. Frequncia dos sinais e sintomas de Insuficincia do
Cortex Supra-renal
Sintomas /Sinais/Alteraes laboratoriais
Frequncia (%)
Sintomas
Fraqueza, cansao, fadiga
100
Anorexia
100
Sintomas gastrointestinais
92
Nusea
86
Vmitos
75
Obstipao
33
Dor abdominal
31
Diarreia
16
Avidez por sal
16
Tonturas posturais
12
Dor muscular ou articular
6-13
Sinais
Perda de peso
100
Hiperpigmentao
94
Hipotenso(PA sistolica < 110 mmHg)
88-94
Vitligo
10-20
Calcificao auricular
5
Alteraes laboratoriais
Distrbios electrolticos
92
Hiponatrmia
88
Hipercalimia
64
Hipercalcmia
6
Azotmia
55
Anemia
40
Eosinofilia
17
Particular ateno merecem as situaes

de stress como infeces, trauma ou cirurgias
que podem desencadear uma crise suprarenal aguda com vmitos incontrolveis, dor
abdominal, hipotenso, coma e colapso vascular. A morte pode ocorrer se no forem
estabelecidas medidas de suporte adequadas
e institudo o tratamento com corticoesterides1.
Relativamente ao prognstico da doena de Addison, possvel afirmar que constitui uma condio potencialmente letal:
verifica-se um acrscimo de mortalidade em
casos de insuficincia supra-renal aguda e
situaes de stress (como as infeces), tal
como o apontam os estudos mais recentes22.
Por outro lado, observa-se tambm maior
incidncia de morte sbita em pacientes
com diagnstico realizado em idade jovem9.
Artigos de Reviso

DOENA DE ADDISON NA GRAVIDEZ 25
Com o advento da corticoterapia, um
maior nmero de mulheres atinge a idade
reprodutiva e tem uma condio clnica
compatvel com a gravidez, ultrapassando-se a diminuio da fertilidade.
A doena de Addison afecta uma em
cada doze mil gravidezes, sendo o seu diagnstico difcil dado que, at ao terceiro trimestre de gravidez, os nveis de cortisol se
mantm elevados e os de ACTH estveis.
Alguns sinais que podero alertar para o
diagnstico so: hipoglicemias, coma, albuminria persistente, hiperemese gravdica,
sem outra causa aparente.
Nas gestantes com diagnstico prvio de
doena de Addison, deve ser feito o ajuste
teraputico de acordo com o estado clnico.
O seguimento destas grvidas deve obedecer a monitorizao clnica e laboratorial
apertada, bem como a corticoterapia
durante toda a gravidez. Ao longo do trabalho de parto, a dose de corticide deve ser
aumentada e mantida at ao sexto dia ps-parto, altura em que os nveis de cortisol
retornam ao nvel pr-gravdico.
tao clnica inicial ocorre sob a forma de

um coma hiponatrmico.
O tratamento substitutivo com glicocorticides e, se necessrio, com mineralocorticides deve ser institudo de forma precoce, utilizando-se a menor dose que controle os sintomas e que, simultaneamente, permita um
crescimento e desenvolvimento adequados.
INSUFICINCIA SECUNDRIA DO
CORTEX SUPRA-RENAL
A insuficincia secundria do cortex
supra-renal ocorre na sequncia de alteraes patolgicas do hipotlamo e/ou da
hipfise que se traduzam numa diminuio
da produo ou da secreo de ACTH. De
entre as vrias alteraes destacam-se a
doena metasttica, a infeco, o enfarte e
a irradiao1.
A administrao exgena de glicocorticides durante longos perodos tambm
suprime a secreo de ACTH e a funo do
cortex supra-renal1. (Tab. 3)
TABELA 3. Causas secundrias de Insuficincia Cortical Supra-renal
Teraputica prolongada com glicocorticides
Hipopituitarismo
Remoo selectiva de adenoma hipofisrio secretor de ACTH
Tumores hipofisrios e cirurgia de tumores hipofisrios, craniofaringiomas
Apoplexia hipofisria
Doena granulomatosa (tuberculose, sarcoidose, granuloma eosinfilo)
Tumores secundrios (mama, brnquios)
Sndrome de Sheehan
Irradiao hipofisria
Deficincia isolada de ACTH
DOENA DE ADDISON NA INFNCIA
23, 24
A insuficincia cortical supra-renal rara

durante a infncia. Pode apresentar-se de
forma insidiosa ou aguda, sendo a sintomatologia sobreponvel observada no adulto.
A histria familiar, consanguinidade,
doenas de base e factores desencadeantes
devem ser valorizados para um correcto
diagnstico diferencial.
Esto descritos casos em que a apresen-
INSUFICINCIA DO CORTEX
SUPRA-RENAL
DIAGNSTICO
Os achados clnicos na insuficincia
cortical supra-renal so inespecficos, exigindo um elevado nvel de suspeita para se
81
Artigos de Reviso
proceder ao diagnstico. Dado que uma

entidade potencialmente fatal, mas com
tratamento, impe-se sempre o seu diagnstico diferencial quando houver clnica
compatvel18.
Deve suspeitar-se de insuficincia cortical supra-renal em pacientes que apresentam hipotenso, perda de peso, hiponatrmia, hipercalimia, ou quando h desenvolvimento destes sintomas aps situaes
de stress como doena, leso ou cirurgia18.
Nas fases precoces de destruio das glndulas, as alteraes laboratoriais so inaparentes ou escassas: a secreo hormonal pode
ser normal, contudo, em situaes de stress, a
resposta subnormal, podendo ser til uma
prova de estimulao com ACTH2.
Em estadios mais avanados, observa-se
uma diminuio das concentraes sricas
de sdio, cloretos e bicarbonato, elevao
da concentrao de potssio e acidose metablica. Em 6% dos pacientes ocorre hipercalcemia. No perfil analtico, verificam-se
tambm alteraes nas transaminases
hepticas e nos valores de TSH, que se apresentam moderadamente elevados, sem
doena tiroideia concomitante22.
Pode existir uma anemia microctica,
linfocitose relativa e eosinofilia moderada2.
O status mineralocorticide pode ser avaliado pela determinao da actividade da renina plasmtica, elevada, e pelo doseamento
da aldosterona, geralmente diminuda ou
no limite inferior do normal5.
A suspeita clnica deve ser confirmada
com testes de diagnstico. O nvel plasmtico basal matinal do cortisol e o cortisol livre
urinrio esto frequentemente no limite
inferior do normal e no podem ser usados
para excluir este diagnstico. Contudo, um
cortisol basal superior a 400 nmol/L (14.5
g/dl) indica que o eixo hipotalamo, hipfise adrenal est intacto.
O doseamento do cortisol apresenta
vrias limitaes, das quais se destacam a
secreo segundo um padro pulstil e circadiano, a existncia de um grande interva-
82
lo de referncia e tambm o facto de esta

constituir uma hormona de stress18.
O doseamento da ACTH, por sua vez,
tem como desvantagens o facto de esta hormona apresentar uma semi-vida curta e ser
lbil in-vitro18.
Na prtica clnica, todos os doentes com
suspeita de insuficincia supra-renal devem
ser submetidos a testes de estimulao com
ACTH, contudo em doentes com suspeita de
crise supra-renal, o tratamento deve ser iniciado imediatamente e os testes de confirmao efectuados mais tarde. Este teste consiste na administrao intramuscular ou
endovenosa, de 250 g de cosyntropin e
determinao do cortisol no tempo 0 e 30
minutos aps injeco.
Uma resposta normal definida por um
pico de cortisol maior que 550nmol/l (20
g/dL). A resposta no afectada pela hora
do dia em que o teste realizado, podendo ser
efectuado em doentes que iniciaram teraputica substitutiva com corticosterides; no caso
de esta ser hidrocortisona, deve ser alterada
pois interfere no doseamento do cortisol.
Se a resposta for anormal, pode proceder-se ao diagnstico diferencial entre insuficincia supra-renal primria e secundria
pela medio da concentrao de aldosterona nas mesmas amostras sanguneas. Na
insuficincia secundria, o aumento normal na concentrao de aldosterona corresponde a valores iguais ou superiores a 150
pmol/L. Na insuficincia primria os nveis
de ACTH e pptidos associados encontram-se elevados, enquanto na secundria se
encontram baixos ou inapropriadamente
normais2.
Esto tambm disponveis radioimunoensaios para a deteco de anticorpos anti-21hidroxilase e outros antignios em doentes
com insuficincia supra-renal primria5.
Na doena de Addison auto-imune,
importante avaliar a funo de outros
rgos endcrinos para fazer o diagnstico
diferencial de sndromes poliglandulares
auto-imunes5.
Artigos de Reviso
A TAC pode revelar alteraes estruturais das glndulas supra-renais4.

A radiografia de trax, a prova tuberculnica e um exame cultural de urina para
pesquisa de Mycobacterium tuberculosis so
exames importantes quando se suspeita de
etiologia tuberculosa5.
A adrenoleucodistrofia pode ser diagnosticada pela determinao da concentrao srica de cidos gordos de cadeia muito
longa5.
Finalmente, quando se suspeita de insuficincia supra-renal de causa secundria,
impe-se a realizao de RMN da hipfise e
a avaliao da secreo da adenohipfise4.
TRATAMENTO DA
INSUFICINCIA DO CORTEX
SUPRA-RENAL
TRATAMENTO DA CRISE SUPRARENAL
A crise supra-renal uma situao clnica que exige tratamento de tal modo emergente, que no deve ser atrasado pela realizao de provas para obteno de diagnstico definitivo. Ao colher sangue para determinao dos electrlitos e glicose, deve tambm proceder-se colheita de amostras
para doseamento de ACTH e cortisol, antes
de iniciar a corticoterapia. Se o paciente
no estiver em estado crtico, pode realizarse o teste de estimulao com ACTH5.
O tratamento da insuficincia suprarenal aguda inclui:
Medidas de emergncia5:
Estabelecer um acesso endovenoso
com agulha de grande calibre;
Colher sangue para as anlises previamente citadas, no esperando, como
j foi referido, para intervir;
Infundir 2 a 3 L de soro fisiolgico (ou
glicose 5% em soro fisiolgico) o mais
rapidamente possvel. Avaliar os
sinais de sobrecarga de volume pela

medio da presso venosa central ou
perifrica e pela auscultao pulmonar, diminuindo a velocidade de infuso se necessrio;
Injectar 100mg de hidrocortisona endovenosa (EV) de imediato e a cada 6
horas; se no for possvel por esta via,
administrar via intramuscular (IM).
Providenciar outras medidas de suporte de acordo com a condio clnica do
paciente.
Medidas de suporte (aps estabilizar o
paciente)5,18:
Continuar a infuso de soro fisiolgico
a menor velocidade por 24 a 48 horas;
Pesquisar e tratar quaisquer causas
que tenham precipitado a crise;
Em pacientes sem diagnstico prvio
de insuficincia cortical supra-renal,
proceder prova de estimulao com
ACTH e determinar o tipo e causa de
insuficincia;
Diminuir a dose de glicocorticides
geralmente aps 24h, reduzir a hidrocortisona para 50 mg/IM de 6/6 horas
e, posteriormente, se o doente tolerar a
via oral, passar a hidrocortisona 40mg
de manh e 20 mg s 18 horas. Logo
que possvel, passar para a dose de
substituio padro.
Iniciar mineralocorticide (fludrocortisona 0,1 mg via oral por dia), aquando da suspenso da fluidoterapia
endovenosa na insuficincia primria;
Avaliar a presso arterial a cada 4 a 6
horas.
Segundo Clutter 18, se o diagnstico de
insuficincia supra-renal ainda no estiver
determinado na altura da crise adrenal,
deve ser administrada uma dose nica de
10 mg de dexametasona por via EV e iniciada uma infuso rpida de soro fisiolgico
acrescido de soro glicosado a 5%. De seguida, aconselhado realizar-se a prova de
83
Artigos de Reviso
estimulao com o ACTH.

Aps o doseamento do cortisol, inicia-se
a administrao de hidrocortisona 100 mg
a intervalos fixos de 8 em 8 horas at sabermos o resultado da prova.
TRATAMENTO DA INSUFICINCIA
CRNICA DO CORTEX SUPRA-RENAL
O objectivo da teraputica de substituio
repor as necessidades de esterides supra-renais, num padro de administrao que se
assemelhe ao da libertao endgena5.
Recomenda-se a hidrocortisona como o
glicocorticide de escolha para a teraputica
substitutiva da insuficincia adrenal, portanto todos os pacientes com insuficincia cortical supra-renal devem repor o cortisol atravs da administrao de hidrocortisona2, 5.
Alguns autores sugerem que a dose de
glicocorticide deve ser ajustada ao peso do
paciente, mas no existem dados que comprovem a superioridade deste regime em
adultos2, 5, 22.
A produo endgena de cortisol de 815 mg/dia, como a biodisponibilidade da
hidrocortisona administrada por via oral de
quase 100%, recomendam-se 15 a 25 mg/dia
de hidrocortisona como dose de substituio,
com uma dose moderadamente mais elevada
para insuficincia primria versus secundria
(20-25 mg vs 15-20 mg)2, 5. A dose de 30 mg ou
mais de hidrocortisona, previamente usada
como dose de substituio, deve ser considerada supra-fisiolgica e com elevada probabilidade de efeitos indesejveis16.
A dose diria de hidrocortisona deve ser
repartida em duas ou trs administraes:
dois teros da dose ao acordar e o tero restante pelas 18 horas, ou metade a dois teros da dose ao acordar e doses subsequentes
ao almoo e durante a tarde.
O esquema de duas tomas, com administrao da segunda dose s 18h, leva a baixa
dose de glicocorticides durante a tarde e
consequente aumento do cansao. Os glico-
84
corticides no devem ser dados ao deitar

porque podem provocar distrbios do sono2, 5.
Apesar do esquema teraputico adoptado ter como objectivo mimetizar as concentraes fisiolgicas de glicocorticides e o
ritmo circadiano fisiolgico, tal no acontece uma vez que as preparaes de hidrocortisona tm um perfil farmacocintico indesejvel, com um aumento da concentrao
para valores supra fisiolgicos 1 a 2 horas
aps a administrao, seguido de um rpido declnio com valores indetectveis nas 57 horas seguintes. As preparaes existentes
tambm no permitem simular o aumento
fisiolgico do cortisol matinal.
Com o objectivo de reproduzir de forma
mais fidedigna a variao circadiana do
cortisol, foi realizado um estudo em sete
pacientes com doena de Addison, durante
um perodo de trs meses e utilizando uma
bomba infusora subcutnea de hidrocortisona. Os resultados sugerem que os pacientes seleccionados beneficiariam do restabelecimento do ritmo circadiano de cortisol19.
Recentemente, no sentido de se obterem
concentraes sricas mais fisiolgicas de
glicocorticides, foram desenvolvidos comprimidos de hidrocortisona de libertao
prolongada (Chronocort e DuoCort ),
que j foram testados em estudos de Fase I22.
A dose de glicocorticides a administrar e
a sua posologia devem ser decididas individualmente e tendo em conta a toma de
outros frmacos, particularmente aqueles
que aumentam ou diminuam a sua clearence.
A rifampicina, fenobarbital, fenitona,
carbamazepina e o mitotano aumentam a
clearence dos glicocorticides por induo do
CYP3A4 no fgado, sendo, neste caso, necessrio aumentar a dose de hidrocortisona. J
os contraceptivos orais, estrognios conjugados, eritromicina, indometacina, cetoconazol e o naproxeno diminuem a clearence
dos glicocorticides com consequente
aumento das concentraes plasmticas e
necessidade de diminuir a dose de hidrocortisona21.
Artigos de Reviso
Da mesma forma, o excesso de hormonas tiroideias causado por hipertiroidismo

ou teraputica com levotiroxina exgena
aumenta o turnover cortisona/cortisol e pode
requerer ajuste da dose. Pela mesma razo,
o incio do tratamento com glicocorticides
em doentes com hipopituitarismo deve preceder o incio da substituio com levotiroxina, visto que o inverso pode precipitar
uma crise adrenal.
Glicocorticides de aco prolongada
tambm podem ser usados na teraputica
substitutiva. A equipotncia das doses a
seguinte: 10mg de hidrocortisona equivale
a 2 mg de prednisolona e a 0.25 mg dexametasona.
A hidrocortisona tambm tem aco
mineralocorticide. Dos glicocorticides sintticos, a prednisolona tem reduzida aco e
a dexametasona no tem aco mineralocorticide, o que tem considervel importncia no tratamento da insuficincia adrenal primria16.
A teraputica de substituio com glicocorticides de aco prolongada menos
desejvel, principalmente devido desfavorvel actividade dos glicocorticides durante
a noite e sua elevada semi-vida biolgica.
No h marcadores eficazes da aco
dos glicocorticides, pelo que a monitorizao da teraputica substitutiva com os mesmos baseada na avaliao clnica de
sinais e sintomas sugestivos de sub ou sobre
substituio: fadiga, nusea, mialgia, falta
de energia e perda de peso ou aumento de
peso, obesidade central, osteoporose, alteraes da tolerncia glicose e hipertenso,
respectivamente.
Nos doentes tratados com adequada
dose de glicocorticides, no necessria a
monitorizao da densidade mineral ssea.
O cortisol srico e o ACTH no devem ser
utilizados como instrumento de monitorizao da substituio dos glicocorticides, na
insuficincia adrenal primria ou secundria.
Os pacientes com insuficincia primria
devem ainda receber mineralocorticides:
fludrocortisona 0,1 mg por dia, via oral,

associada ingesto livre de cloreto de
sdio. A dose pode variar entre os 0,05 e os
0,25 mg por dia toma nica diria ou repartida por duas tomas, uma de manh e outra
ao incio da tarde.
Os objectivos da teraputica com mineralocorticides so a manuteno da presso arterial adequada, em decbito e em p,
bem como, a normocalimia18.
A monitorizao do sdio e potssio e
da actividade ou concentrao da renina
plasmtica deve ser efectuada em intervalos
regulares, com objectivo de a renina plasmtica estar no limite superior do normal,
reduzindo-se assim o risco de hipocalimia,
edema e hipertenso16, 22.
A introduo da substituio com DHEA
representa um avano na teraputica substitutiva da insuficincia supra-renal.
A produo de DHEA pela supra-renal
a maior fonte de andrognios na mulher e a
deficincia desta hormona origina significativa deficincia de andrognios nas mulheres
afectadas. Nas mulheres com insuficincia
do cortex supra-renal, primria ou secundria, os nveis de andrognios tambm se
encontram baixos, pelo que alguns autores
propem acrescentar ao esquema teraputico habitual 25 a 50 mg de DHEA, com o
objectivo de melhorar a qualidade de vida
das pacientes e a densidade mineral ssea.
Esta prtica foi recentemente fundamentada por um estudo randomizado em que o
tratamento prolongado com DHEA evidenciou alguns efeitos benficos em pacientes
com doena de Addison. Contudo, a nvel da
fadiga e do desempenho cognitivo, a teraputica com DHEA no evidenciou benefcios22.
A substituio deve ser monitorizada
atravs dos nveis plasmticos de DHEA e,
em mulheres, recorrendo tambm aos
nveis de androstenediona, testosterona e
SHBG, 24 horas aps ingesto da toma
matinal. O tratamento deve obter nveis
dentro dos valores de referncia em adultos
saudveis.
85
Artigos de Reviso
Finalmente, os pacientes devem ser educados relativamente sua situao clnica,

sintomatologia e ter autonomia no ajuste
teraputico, sob aconselhamento mdico
prvio, nas intercorrncias que potencialmente possam desencadear uma necessidade acrescida de esterides (regras para os
dias de doena). Devem tambm ser portadores de informao relativa sua patologia que permita o seu reconhecimento por
terceiros em situaes agudas.
TRATAMENTO DA
INSUFICINCIA CRNICA DO
CORTEX SUPRA- RENAL
SITUAES PARTICULARES5
1. DOENAS FEBRIS MINOR OU
SITUAES DE STRESS
Os doentes sob teraputica substitutiva
com glicocorticides devem ser educados
para aumentar duas a trs vezes a dose do
glicocorticide, sem alterar a dose do mineralocorticide, perante uma doena febril
minor ou uma situao de stress psicolgico.
Caso o quadro clnico se agrave, persista por mais de trs dias ou curse com vmitos, deve proceder-se a avaliao mdica.
2. TRAUMA OU SITUAES DE
STRESS GRAVES
Deve proceder-se administrao de 4
mg de dexametasona, via intramuscular,
seguida de cuidados mdicos adequados ao
quadro clnico.
3. SITUAES DE DOENA COM
INTERNAMENTO HOSPITALAR /
CIRURGIA
Em situao de doena moderada, deve
administrar-se 50 mg de hidrocortisona de
12 em 12 horas, por via oral ou endovenosa, passando rapidamente dose de manuteno medida que o paciente recupera.
86
Em caso de doena grave, deve administrar-se 100 mg de hidrocortisona, por via

endovenosa de 8 em 8 horas. Diminuir at
dose de manuteno, 50% a cada dia,
atendendo evoluo clnica.
Em caso de procedimentos minor sob
anestesia local, ou procedimentos radiolgicos, geralmente no necessria suplementao extra. Contudo para procedimentos
como o enema baritado, endoscopia, arteriografia deve administrar-se 100 mg de
hidrocortisona endovenosa, em dose nica,
antes de se iniciar o procedimento.
Por fim, em casos de cirurgia major,
administrar 100mg de hidrocortisona, antes
da induo anestsica, repetindo de 8 em 8
horas nas primeiras 24 horas. Reduzindo
rapidamente a dose, 50% por dia, at dose
de manuteno.
Tendo em conta a informao recolhida
para a elaborao deste trabalho, podemos
afirmar que, apesar de j ser possvel a
substituio de todas as linhas afectadas
(glicocorticides, mineralocorticides e
DHEA), o tratamento da insuficincia
supra-renal ainda no fisiolgico, pois
no conseguida a reconstituio do ritmo
circadiano do cortisol.
Novas formulaes de hidrocortisona
(libertao prolongada), que permitem
uma libertao sustentada da hidrocortisona e infuses subcutneas contnuas de
hidrocortisona, libertadas por um dispositivo programvel apontam para um futuro
promissor, em que a reproduo do nvel
normal fisiolgico e circadiano de cortisol
em doentes com insuficincia supra-renal
ser uma realidade.
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ACTH Adrenocorticotrophic Hormone
DHEA Dehidroepiandrostenediona
DHEAS Sulfato de Dehidroepiandrostenediona
SHBG- Sex hormone binding globulin
HLA Human Leucocyte Antigen
SIDA Sndrome de Imunodeficincia Adquirida
TAC Tomografia Axial Computorizada
RMN Ressonncia Magntica Nuclear
87
Artigos de Reviso
89 ... 98
Sndrome de Cushing Subclnica

Lone Duarte1, Jos Silva Nunes2, Ana Filipa Lopes1, Fernando Malheiro3
1
2
3
Interna do Internato Complementar de Endocrinologia do Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de Curry Cabral,
Lisboa
Assistente Hospitalar do Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de Curry Cabral, Lisboa
Director do Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de Curry Cabral, Lisboa
Correspondncia
Lone Duarte Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de Curry Cabral Rua da Beneficincia, n 8. 1069-166 Lisboa
Telefone: 217924379 / Fax: 217924377 e-mail: leoneduarte@gmail.com
RESUMO
Os incidentalomas da supra-renal e a sndrome de Cushing subclnica tm sido objecto de estudo crescente nos ltimos anos, dado que a descoberta casual de massas supra-renais e de alteraes analticas subtis se tornou muito frequente, pela ampla utilizao de tcnicas imagiolgicas e laboratoriais de elevada sensibilidade. O objectivo deste artigo fazer uma reviso sucinta
da literatura publicada sobre este tema, nomeadamente em relao sua definio, histria natural, consequncias clnicas, diagnstico, abordagem teraputica e seguimento.
O adenoma cortical o tipo mais frequente de incidentaloma da supra-renal. Em 5 a 20%
dos casos, dependendo do protocolo do estudo e dos critrios de diagnstico, verifica-se uma
secreo autnoma de cortisol por estes adenomas. A secreo autonma de glucocorticides na ausncia de sintomas e sinais especficos da sndrome de Cushing define a sndrome
de Cushing subclnica. Com uma prevalncia estimada de 79 casos por 100.000 pessoas, a
sndrome de Cushing subclnica muito mais frequente que a sndrome de Cushing clssica
(1 caso por 100.000 pessoas). O diagnstico, abordagem, impacto clnico e tratamento desta
entidade so ainda muito controversos. No entanto, na sndrome de Cushing subclnica, temse verificado um aumento da incidncia de consequncias clnicas atribuveis ao hipercortisolismo, tais como hipertenso arterial, obesidade, diminuio da tolerncia glicose, dislipidmia e sndrome metablica, associadas a um aumento do risco cardiovascular. Deste modo,
o hipercortisolismo subclnico pode ser nocivo, particularmente em indivduos com outros
factores de risco, geneticamente determinados ou adquiridos, podendo ter um papel importante na acelerao do processo aterosclertico. A supra-renalectomia ou a vigilncia regular
e cuidada destes doentes, tendo como prioridades a preveno cardiovascular e o tratamento das comorbilidades, so as opes teraputicas actualmente vlidas. Os doentes referenciados para cirurgia devem fazer teraputica com corticosterides no perodo perioperatrio,
dado o risco de insuficincia supra-renal ps-supra-renalectomia.
PALAVRAS-CHAVE
Sndrome Cushing subclnica; Incidentaloma supra-renal; Hipercortisolismo.
ABSTRACT
Adrenal incidentaloma and subclinical Cushings syndrome have been increasingly a matter of
study in the last years, since the serendipitous discovery of an adrenal mass and the finding of
laboratory abnormalities have become very frequent owing to the routine use of sensitive radiologic and laboratory techniques. The aim of this article was to review the published literature about
subclinical Cushings syndrome, namely its definition, natural history, clinical consequences, diagnosis and management.
89
Artigos de Reviso
Adrenocortical adenoma is the most frequent type of adrenal incidentaloma. In 5 to 20% of cases,
depending on the study protocols and diagnostic criteria, there is an autonomous secretion of cortisol by these adenomas. Autonomous glucocorticoid production in the absence of specific signs
and symptoms of Cushings syndrome defines subclinical Cushings syndrome. With an estimated
prevalence of 79 cases per 100.000 persons, subclinical Cushings syndrome is much more frequent
than classic Cushings syndrome (1 case per 100.000). The diagnosis, management, clinical impact
and treatment of this entity are still very controversial. Nevertheless, an increased incidence of clinical consequences attributable to hypercortisolism, such as hypertension, obesity, impaired glucose tolerance, dislipidemia and metabolic syndrome, all associated with increased cardiovascular risk,
have been detected in these patients. Subclinical hypercortisolism may be harmful, particularly to
individuals with other risk factors, genetically determined or acquired, probably playing an important role in the progression of the atherosclerosis process. Adrenalectomy or regular and careful follow up, emphasizing cardiovascular prevention and comorbidity management, are the present valid
treatment options. Patients undergoing adrenalectomy should receive glucocorticoid therapy perioperatively since the risk of adrenal insufficiency is of concern.
KEYWORDS
Subclinical Cushings Syndrome; Adrenal incidentaloma; Hypercortisolism.
INTRODUO E MTODOS
A ampla utilizao na prtica clnica de
tcnicas imagiolgicas cada vez mais sofisticadas e sensveis, como a ecografia, a
tomografia computorizada (TC) e a ressonncia nuclear magntica (RNM), tem levado ao diagnstico cada vez mais frequente
de massas supra-renais. Estas massas suprarenais tm sido designadas de incidentalomas, pelo facto de serem descobertas atravs de exames radiolgicos realizados para
estudo de outras situaes clnicas que no
a avaliao de doena supra-renal1.
O adenoma cortical o tipo mais frequente de incidentaloma da supra-renal.
Em 5 a 20% dos casos, dependendo do protocolo do estudo e dos critrios de diagnstico, verifica-se uma secreo autonma de
cortisol por estes adenomas, sem traduo
clnica, dando origem sndrome de
Cushing subclinca2.
90
O incidentaloma da supra-renal e a sndrome de Cushing subclnica tm despertado, nos ltimos anos, crescente ateno por
parte de clnicos e investigadores. Este facto
deve-se elevada prevalncia destes tumores na populao geral, principalmente em
idades mais avanadas, mas tambm
importncia que se tem vindo a reconhecer
s chamadas doenas subclnicas. O diagnstico precoce da sndrome de Cushing
subclnica pode permitir o reconhecimento
e tratamento de uma patologia e de entidades clnicas a ela associadas potencialmente perigosas3.
O objectivo deste artigo fazer uma
reviso sucinta da literatura publicada
sobre a sndrome de Cushing subclnica,
nomeadamente em relao sua definio,
histria natural, consequncias clnicas,
diagnstico, abordagem teraputica e
seguimento. Esta reviso realizada com
base nos artigos indexados na MEDLINE e
PubMed, publicados entre Janeiro de 1990 e
Artigos de Reviso
Novembro de 2008, com as seguintes palavras-chave: subclinical Cushings syndrome,

subclinical hypercortisolism ou adrenal incidentaloma.
DEFINIO
A sndrome de Cushing subclnica define-se pela existncia de secreo de cortisol
de forma autnoma e desregulada, no
completamente suprimida pelo feedback
hipofisrio, associada a adenomas da
supra-renal diagnosticados incidentalmente, isto , clinicamente silenciosos2.
O termo sndrome de Cushing pr-clnico tem sido, por vezes, utilizado na literatura para designar a mesma entidade clnica.
No entanto, esta designao incorrecta
porque implica o pressuposto que existe
uma evoluo para um hipercortisolismo
clinicamente evidente. Tal no parece provvel uma vez que a prevalncia da sndrome de Cushing causada por um adenoma
da glndula supra-renal muito inferior
da sndrome de Cushing subclnica no incidentaloma da supra-renal4.
A definio de sndrome de Cushing
subclnica obedece deste modo a dois pressupostos: a ausncia de um fentipo evidente de Cushing e a presena de uma massa
supra-renal diagnosticada incidentalmente.
Contudo, o primeiro critrio depende da
prtica e discernimento do clnico. Alguns
sinais de hipercortisolismo, como o fcies
lunar e a obesidade centrpeta, so de observao comum na populao geral e podem
facilmente ser ignorados e apenas atribudos a uma hipersecreo de glucocorticides
aps a descoberta (incidental) de uma
massa supra-renal. O adenoma da suprarenal a principal causa desta entidade clnica. No entanto, uma ligeira hipersecreo
de glucocorticides pode ocorrer tambm
em doentes com massas supra-renais noadenomatosas, como o carcinoma suprarenal e o mielolipoma2,3.
CONSEQUNCIAS CLNICAS E
HISTRIA NATURAL
Vrios estudos tm sido realizados e publicados acerca das possveis consequncias clnicas e da histria natural da sndrome de
Cushing subclnica nos doentes com incidentalomas da supra-renal. Este tema est,
ainda, envolto em muitas incertezas, nomeadamente relativamente ao seu diagnstico,
abordagem e impacto clnico. No entanto,
biologicamente plausvel admitir que a exposio crnica a um excesso de cortisol
(mesmo que ligeiro) poder provocar, pelo
menos em algum grau, algumas das consequncias clnicas da sndrome de Cushing,
tais como hipertenso arterial, obesidade,
diminuio da tolerncia glicose e dislipidmia. Estas patologias esto frequentemente associadas, constituindo a sndrome
metablica, associada a um aumento do
risco cardiovascular. Vrios dados de sries de
autpsias e estudos clnicos tm encontrado
associaes consistentes entre a sndrome de
Cushing subclnica e manifestaes da sndrome metablica (tabela I)5-10.
TABELA I: Manifestaes da sndrome metablica (as manifestaes
observadas em doentes com incidentalomas da supra-renal esto
assinaladas com *).
Hiperinsulinmia / Insulino-resistncia *
Obesidade centrpeta *
Hipertenso arterial sistlica e diastlica *
Padro no dipper da presso arterial
Alteraes do metabolismo glucdico *
Diminuio do colesterol HDL *
Alteraes qualitativas do colesterol LDL (partculas LDL pequenas
e densas) *
Elevao dos triglicridos *
Hiperuricmia
Disfuno endotelial
Hipercoagulabilidade *
Aumento da PCR e de outros marcadores inflamatrios
Elevao do fibrinognio *
Microalbuminria
Acelerao do processo aterosclertico *
(Adaptado de TERZOLO M, BOVIO S, PIA A et al: Subclinical Cushing syndrome.
Arq Bras Endocrinol Metab 2007; 51(8): 1272-9 2)
Tauchmanov et al. avaliaram 28 doentes com critrios de sndrome de Cushing

subclnica (entre 126 indivduos com incidentaloma da supra-renal) e verificaram
91
Artigos de Reviso
que a presso arterial sistlica e diastlica,

os nveis de glicmia em jejum, insulinmia
em jejum, colesterol total, razo colesterol
total/colesterol HDL, colesterol LDL, triglicridos e fibrinognio, o grau de insulinoresistncia (calculado pelo homeostasis
model assessment of insulin resistance HOMA-IR), a razo cintura/anca e a espessura ntima-mdia carotdea eram significativamente mais elevados nos doentes com
sndrome de Cushing subclnica que nos
controlos emparelhados. Inversamente, os
nveis de colesterol HDL eram significativamente inferiores nos indivduos com sndrome de Cushing subclnica. Estes autores
verificaram ainda que, destes 28 indivduos,
60.7% apresentavam hipertenso arterial,
71.4% alteraes lipdicas, 28.6% diminuio da tolerncia glicose (na prova de
tolerncia glicose oral clssica, com 75g
de glicose), 35.7% diabetes tipo 2 e 53.6%
alteraes nos parmetros hemostticos.
Seis doentes (21.4%) apresentavam evidncias clnicas de doena cardiovascular (cardiopatia isqumica ou claudicao intermitente) e onze (39.3%) evidenciavam alteraes electrocardiogrficas e/ou alteraes
ultrassonogrficas no ecodoppler carotdeo5.
Noutro estudo retrospectivo multi-cntrico envolvendo 210 doentes com adenomas
da supra-renal clinicamente inaparentes,
Terzolo et al. observaram uma prevalncia de
hipertenso arterial em 53.8%, de obesidade
em 21.4% e de hiperglicmia em 22.4% dos
casos. Os doentes com elevao dos nveis de
cortisol srico da meia-noite apresentavam
nveis de glicmia em jejum e de presso
arterial sistlica mais elevados que os indivduos com cortisol normal. A prevalncia de
doentes com presso arterial controlada era
menor e os nveis de hemoglobina glicada
(HbA1c), nos indivduos com diabetes, era
significativamente superior nos doentes com
hipercortisolmia6. Os mesmos autores j
previamente tinham demonstrado que indivduos no obesos e normoglicmicos com
adenomas da supra-renal clinicamente ina-
92
parentes apresentavam uma maior prevalncia de diminuio da tolerncia glicose,

de hipertenso arterial sistlica e diastlica e
de diminuio da sensibilidade insulina,
quando comparados com controlos emparelhados. Estas alteraes no eram restritas
aos doentes com sndrome de Cushing subclnica mas eram mais acentuadas nestes que
nos que apresentavam adenomas no funcionantes7. Os autores defendem que a elevao da concentrao do cortisol srico da
meia-noite pode ser considerado um marcador de sensibilidade insulina e de um perfil
de risco cardiovascular adverso nos doentes
com adenomas da supra-renal clinicamente
inaparentes3,6,7.
Um aumento da concentrao de adipocinas envolvidas no desenvolvimento da
insulino-resistncia e da aterosclerose (IL-6,
resistina, TNF- e MCP-1) foi demonstrado
em indivduos com incidentalomas da
supra-renal, independentemente da presena de obesidade e adiposidade visceral,
reforando a associao entre os incidentalomas da supra-renal com hipercortisolismo
subclnico e o aumento da incidncia da
sndrome de insulino-resistncia11.
A osteoporose outra complicao bem
conhecida do excesso de cortisol endgeno
ou exgeno e, como tal, seria plausvel considerar que os doentes com adenomas da
supra-renal e hipercortisolismo subclnico
evidenciassem uma diminuio na densidade mineral ssea. No entanto, os resultados
dos estudos realizados e publicados nos ltimos anos so divergentes, provavelmente
devido aos diferentes mtodos utilizados
para avaliar a densidade mineral ssea, aos
diferentes critrios de seleco dos doentes e
controlos, bem como ao pequeno nmero
de doentes estudados. Osella et al., num
estudo realizado com 27 doentes com incidentalomas da supra-renal, no encontraram diferenas estatisticamente significativas na densidade mineral ssea comparativamente aos controlos, mesmo nos 8 doentes com critrios de sndrome de Cushing
Artigos de Reviso
subclnica12. No entanto, vrios estudos

recentes documentaram uma diminuio na
densidade mineral ssea em doentes com
hipercortisolismo subclnico, com consequente aumento do risco de osteopnia e
osteoporose, principalmente em mulheres
ps-menopasicas13-17. Como tal, a vigilncia
peridica da densidade mineral ssea nos
doentes com sndrome de Cushing subclnica
parece justificada pelo potencial aumento do
risco de fracturas osteoporticas.
O espectro de manifestaes da sndrome
de Cushing subclnica varia desde alteraes
endcrinas ligeiras isoladas, sem repercusses
clnicas, a uma sndrome de Cushing clnica
clssica. A evoluo do hipercortisolismo
silencioso para a sndrome de Cushing clnica parece ocorrer raramente mas no totalmente negligencivel. Barzon et al. estudaram 130 doentes com incidentalomas da
supra-renal, com um follow-up entre 1 e 15
anos, e calcularam um risco cumulativo estimado de 12.5% aps um ano para o desenvolvimento de sndrome de Cushing nos
doentes com hipercortisolismo subclnico.
Nos doentes com adenomas no funcionantes, o risco cumulativo estimado para o
desenvolvimento de hipercortisolismo subclnico foi de 3.8% aps um ano e de 6.6% aps
cinco anos18. No entanto, em outras sries,
no se observou uma evoluo do hipercortisolismo subclnico para uma sndrome de
Cushing clssica, apesar do desenvolvimento
de outras alteraes endcrinas minor e, em
alguns casos, do crescimento do adenoma19,20.
O risco de desenvolvimento de hiperfuno
maior nos adenomas no funcionantes com
dimenso igual ou superior a 3cm e quando
a cintigrafia com [75Se] Methylnorcholesterol
revela uma captao exclusiva pelo adenoma21. Num pequeno nmero de doentes pode
verificar-se uma regresso espontnea das
alteraes no eixo hipotlamo-hipfisesupra-renal, sugerindo um possvel padro
cclico na hipersecreo de cortisol20.
A interpretao dos resultados destes
estudos deve ser ponderada com cautela. A
maioria destes estudos foi realizada a partir

de sries reunidas em centros acadmicos,
com amostras relativamente pequenas e
com tempo e estratgias de follow-up variveis. Consequentemente, no so estudos
populacionais e, como tal, a generalizao
dos resultados no totalmente correcta.
Nos vrios estudos analisados, verificou-se
que os protocolos relativamente aos critrios
de definio da sndrome de Cushing subclnica no eram semelhantes, tornando dificl a sua interpretao e comparao.
Relativamente avaliao da sensibilidade
insulina, em nenhum dos estudos analisados esta foi realizada atravs da sua tcnica-padro, o clamp euglicmico hiperinsulinmico, embora os modelos utilizados
tenham sido previamente validados para
estudos epidemiolgicos. Apesar das limitaes referidas, as concluses encontradas
pelos vrios estudos so muito semelhantes
entre si relativamente associao entre o
hipercortisolismo subclnico e o desenvolvimento de insulino-resistncia e dos vrios
factores de risco metablicos e cardiovasculares associados. Tal facto refora a importncia da avaliao, vigilncia e tratamento dos doentes com adenomas da suprarenal aparentemente no funcionantes. A
realizao de estudos prospectivos populacionais randomizados, de adequado poder
epidemiolgico, fundamental para esclarecer, com maior rigor, as consequncias clnicas e a histria natural desta sndrome,
nomeadamente em relao a um possvel
impacto na morbilidade e mortalidade destes doentes.
DIAGNSTICO
O diagnstico da sndrome de Cushing
subclinca na prtica clnica extremamente difcil. As provas hormonais usadas no
diagnstico da sndrome de Cushing no
tm sensibilidade suficiente para detectar
hipersecrees subtis de cortisol. Por outro
93
Artigos de Reviso
supra-renal nos doentes com incidentalomas

da supra-renal. Esta alterao endcrina tem
sido amplamente usada no diagnstico da
sndrome de Cushing por ser um dos marcadores mais precoces e sensveis de hipercortisolismo3. Recentemente tem sido investigado
o valor da determinao do cortisol salivar
da meia-noite no diagnstico da sndrome
de Cushing subclnica, com resultados positivos mas ainda no publicados27.
Os nveis diminudos de ACTH (adrenocorticotropina hipofisria) representam a
autonomia funcional do adenoma suprarenal, com consequente supresso da sntese hipofisria de ACTH. No entanto, as dificuldades metodolgicas laboratoriais na
determinao da concentrao de ACTH
nos nveis prximos dos limites da tcnica
lado, a ausncia de manifestaes clnicas

fidedignas torna difcil a interpretao de
resultados positivos de provas e a distino
entre verdadeiros/positivos e falsos/positivos. Deste modo, a variabilidade biolgica
intrnseca hipersecreo silenciosa de cortisol associa-se s dificuldades metodolgicas, impossibilitando a definio uniforme
desta entidade2.
So vrias as alteraes funcionais do
eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal que
tm sido associadas a esta sndrome, dependendo dos protocolos dos estudos realizados,
dos critrios de diagnstico utilizados e do
nmero de doentes nas sries reportadas
(tabela II).
A perda do ritmo circadiano do cortisol representa a alterao do padro dirio
TABELA II: Alteraes do eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal e prevalncia da sndrome de Cushing subclnica em doentes com incidentalomas da supra-renal.
n de
doentes
Cortisol
ACTH
No supresso do Diminuio da respos- Prevalncia SCS
urinrio
diminuda cortisol aps PSDa ta da ACTH CRH
%
aumentado %
66
1.5
Kasperlik- Zaluska, 1997
208
5.2
Terzolo, 199820
53
7.5
Rossi, 2000
65
1004
53
4.0
381
0.8
Autor, ano
[ref. n]
Reincke, 199222
23
Mantero, 200024
Grossrubatscher, 2001
25
Bulow, 200226
7.5
12b
7.5
12
34
3.0
17
2.9
9.4
17
NR
6.0
17
23
25
NR
18.4
11
15
10
17
9.2
15
11
NR
5.7
NR
1.0
NR
1.0
PSD: Prova de supresso com dexametasona; NR: no reportado; SCS: sndrome de Cushing subclnica.
a Prova de supresso nocturna com 1 mg de dexametasona com um limiar de cortisol de 5.0 g/dl, excepto quando especificado de outra forma
b PSD com 8mg
c 17-hidroxicorticosterides urinrios
de secreo de cortisol provocada pelo

hipercortisolismo e um marcador precoce
desta hipersecreo.
O aumento do cortisol livre na urina
de 24 horas tambm frequente mas
pouco sensvel, pois depende da variabilidade diria na excreo de cortisol na urina,
do dbito urinrio e da dificuldade em obter
amostras completas de urina de 24 horas.
O aumento do cortisol srico determinado meia noite uma das alteraes
mais frequentes do eixo hipotlamo-hipfise-
94
no so negligenciveis e limitam o seu

valor diagnstico.
A resposta da ACTH e do cortisol
CRH (hormona de libertao da corticotropina) pode estar diminuda. No entanto, a
prova com CRH no fornece informao
adicional aos nveis basais de ACTH3.
A diminuio dos nveis de dehidroepiandosterona sulfato (DHEAS) provavelmente a alterao hormonal mais frequente
nos doentes com incidentalomas da suprarenal. Esta alterao resulta da supresso da
Artigos de Reviso
ACTH pela secreo autnoma de cortisol e

consequente diminuio na sntese de
outras hormonas do crtex supra-renal.
Actualmente, h controvrsia em considerar
a diminuio da DHEAS um marcador indirecto da secreo autnoma de cortisol. Tal
facto deve-se, em parte, ao declnio na secreo de DHEAS que se verifica com a idade
que, consequentemente, influencia a interpretao deste dado laboratorial em populaes com idade avanada.
A prova de supresso com dexametasona tem sido amplamente utilizada no
diagnstico do hipercortisolismo endgeno,
inclusivamente na deteco de alteraes
subtis na secreo de cortisol em doentes
com incidentalomas da supra-renal. No
entanto, os resultados dos vrios estudos
publicados nesta rea no podem ser directamente comparados porque utilizaram
diferentes protocolos (prova de supresso de
48 horas ou prova de supresso nocturna),
diferentes doses de dexametasona (1, 2, 3
ou 8 mg) e diferentes cut-offs (5 e 1.8 g/dl).
Para avaliao da autonomia suprarenal na secreo de cortisol, actualmente
recomenda-se a prova de supresso nocturna com 1mg de dexametasona 1,28,
administrada s 23 horas da vspera e com
colheita para determinao de cortisol srico s 8 horas do dia seguinte. O valor de
cut-off ptimo continua a ser debatido.
Aps a administrao de dexametasona, a
maioria dos invivduos tem concentraes
sricas de cortisol inferiores a 5 g/dl
(139.75 nmol/l), e este tem sido o valor
standard acima do qual se tem definido a
secreo autnoma de glucocorticides clinicamente significativa. No entanto,
alguns autores sugerem que este valor
demasiado elevado para detectar excessos
subtis de cortisol, resultando numa elevada taxa de falsos negativos, e propuseram
uma reduo do cut-off para 1.8 g/dl
(49.7 nmol/l). A utilizao de um valor de
cut-off menor aumenta a probabilidade de
diagnstico do hipercortisolismo subclnico
mas custa da diminuio da especificidade da prova, resultando num maior nmero de resultados falsos positivos 2,28. A
Endocrine Society (Sociedade Americana de
Endocrinologia), nas guidelines recentemente publicadas para o diagnstico da
sndrome de Cushing, recomenda a utilizao da prova de supresso nocturna com
1mg de dexametasona e o cut-off de 1.8
g/dl, defendendo a utilizao de provas
com maior sensibilidade para o rastreio29.
Para ultrapassar o problema dos resultados falsos positivos, tem sido preconizada
para o diagnstico da sndrome de Cushing
subclnica a demonstrao de pelo menos
dois resultados anormais concomitantes
nas provas de avaliao do eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal (tabela III)2,3,29.
TABELA III: Diagnstico de sndrome de Cushing subclnica.
1. Presena de massa supra-renal detectada incidentalmente (por
ecografia, TC, RNM)
2. Ausncia de sinais clnicos de hipercortisolismo (obesidade centrpeta, fcies lunar, bossa de bfalo, extremidades finas com
hipotrofia muscular, estrias cutneas de colorao prpura)
3. Presena de 2 ou mais resultados anormais concomitantes nas
provas de avaliao do eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal:
a. Prova de supresso nocturna com 1mg de dexametasona
Anormal se 5 g/dl (139.75 nmol/l)
Duvidoso se 1.8 g/dl (49.7 nmol/l) e <5 g/dl
Ponderar mais testes diagnsticos
Normal se < 1.8 g/dl (49.7 nmol/l)
Se anormal ou duvidosa fazer uma ou mais das seguintes
provas:
b. Cortisol (srico ou salivar) da meia-noite
c. ACTH srico
d. Cortisol livre na urina de 24 horas
e. Ritmo circadiano do cortisol
f. DHEAS
Contudo, outras sociedades mdicas

continuam a recomendar critrios ligeiramente diferentes para o diagnstico desta
entidade30.
Vrias combinaes de provas podem
ser realizadas mas, mesmo desta forma, o
diagnstico de hipersecreo de cortisol verdadeiramente relevante para admitir uma
sndrome de Cushing subclnica difcil.
Para determinar a melhor abordagem diagnstica desta entidade clnica seria necessrio definir em que ponto a secreo de cortisol em excesso se torna significativa, provo-
95
Artigos de Reviso
cando morbilidade relevante. Actualmente

ainda no existe uma resposta definida
para esta questo, dado que a histria natural desta patologia e o seu impacto na
sade e esperana mdia de vida ainda so
grandemente desconhecidos.
Na ausncia de critrios compatveis
com sndrome de Cushing subclnica, recomenda-se uma reavaliao anual com a
realizao de uma prova de supresso nocturna com 1mg de dexametasona. Esta reavaliao dever ser realizada mais precocemente se clinicamente se justificar.
O risco de hiperfuno autnoma do
adenoma parece estabilizar aps 3 a 4 anos.
No entanto, mais uma vez, estes dados so
baseados em estudos com amostras de reduzidas dimenses e follow-up varivel28.
ABORDAGEM TERAPUTICA E
SEGUIMENTO
A abordagem teraputica da sndrome
de Cushing subclnica , ainda, fundamentalmente emprica. Tal facto deve-se
ausncia de estudos prospectivos randomizados, de adequado poder epidemiolgico,
que permitam a elaborao de linhas orientadoras para a abordagem adequada desta
entidade clnica.
A supra-renalectomia uma opo
teraputica que deve ser considerada em
doentes com idade inferior a 40 anos e nos
doentes que apresentam alteraes que
podem potencialmente ser atribudas a uma
secreo autnoma de glucocorticides: a)
hipertenso arterial de incio recente ou
recentemente agravada; b) presena de diabetes mellitus, obesidade ou osteoporose,
principalmente se estas alteraes forem
resistentes s teraputicas mdicas institudas ou apresentarem uma rpida descompensao1,2. Os doentes com sndrome de
Cushing subclnica submetidos a supra-renalectomia devem fazer teraputica com corticosterides no perodo perioperatrio, dado o
96
risco de insuficincia supra-renal, que pode

resultar numa falncia hemodinmica e
mesmo na morte, se no tratada30. O hipercortisolismo mantido a longo prazo, mesmo
que muito ligeiro, condiciona supresso da
ACTH e consequente atrofia da glndula
supra-renal contralateral, com elevado risco
de desenvolvimento de insuficincia suprarenal aps supra-renalectomia unilateral.
No perodo ps-operatrio, o doente deve ser
monitorizado periodicamente para avaliao do restabelecimento funcional do eixo
hipotlamo-hipfise-supra-renal, que pode
eventualmente demorar semanas a meses.
Aps recuperao da funo hipotlamohipfise-supra-renal endgena, procede-se
ao ajuste e reduo gradual das doses da corticoterapia de substituio.
Em estudos reportando pequenas sries
de casos com doentes submetidos a suprarenalectomia, evidenciada uma melhoria
nas alteraes metablicas e nos factores de
risco cardiovascular, nomeadamente no
controlo da presso arterial, melhoria do
perfil lipdico, diminuio dos nveis de
fibrinognio, melhoria do controlo glicmico, perda de peso e normalizao dos marcadores de remodelao ssea5,8,10. No entanto, os efeitos do tratamento cirrgico a
longo prazo e o seu impacto na qualidade
de vida dos doentes so ainda desconhecidos. So necessrios estudos epidemiolgicos, com maior nmero de doentes e maior
perodo de follow-up, comparando a evoluo dos doentes submetidos a supra-renalectomia com a evoluo dos doentes sob
tratamento conservador, para confirmao
dos benefcios reportados e, deste modo,
orientar a melhor abordagem teraputica.
Com os dados actualmente disponveis, no
possvel fazer uma recomendao fundamentada para a teraputica cirrgica nos
doentes com sndrome de Cushing subclnica. A deciso deve ser considerada individualmente, com base nas comorbilidades
apresentadas pelo doente, no julgamento
clnico e na vontade do doente2.
Artigos de Reviso
Dada a associao do hipercortisolismo

subclnico com as alteraes metablicas e
factores de risco cardiovascular previamente
discutidos, a interveno teraputica desta
entidade clnica tem, inevitavelmente, como
prioridade a preveno cardiovascular e o
tratamento de comorbilidades associadas.
Deste modo, os doentes no candidatos a
cirurgia devem ser submetidos a uma vigilncia regular e cuidada, envolvendo alteraes do estilo de vida e teraputicas farmacolgicas apropriadas a cada situao em particular.
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Artigos de Reviso
99 ... 111
Feocromocitoma: actualizaes no
diagnstico e tratamento
Jacinta Santos1, Isabel Paiva2, Manuela Carvalheiro3
1
2
3
Interna Complementar de Endocrinologia

Assistente Hospitalar Graduada de Endocrinologia
Directora do Servio de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo dos Hospitais da Universidade de Coimbra, EPE
RESUMO
O feocromocitoma uma neoplasia rara, com origem nas clulas cromafins. Pode apresentar
caractersticas de benignidade ou malignidade. A principal localizao na medula suprarenal, designando-se por paraganglioma quando tem origem nos gnglios do sistema nervoso simptico ou parassimptico. Em cerca de 25% dos casos aparentemente espordicos, existem mutaes que predispem ao desenvolvimento de sndromas genticas especficas
(Neurofibromatose tipo 1, doena de von Hippel-Lindau, Neoplasias Endcrinas Mltiplas tipo
1 e 2 e Paraganglioma Familiar). A principal manifestao clnica a hipertenso arterial. O
diagnstico bioqumico baseia-se na determinao das catecolaminas e metanefrinas plasmticas e urinrias. Os principais exames imagiolgicos destinados localizao do tumor so a
TAC, RM, cintigrama com MIBG e PET. A supra-renalectomia o nico tratamento definitivo.
fundamental proceder preparao mdica pr-operatria atravs do bloqueio e e
estabilizao hemodinmica do doente. O feocromocitoma maligno tem um prognstico
varivel, indolente ou rapidamente progressivo. Neste caso, as estratgias teraputicas incluem
a cirurgia citorreductora, o recurso ao MIBG e a quimioterapia, todos com eficcia limitada.
PALAVRAS-CHAVE
Feocromocitoma; Catecolaminas; Mutao; Hipertenso arterial; Rastreio; Suprarrenalectomia;
Metastizao.
ABSTRACT
Pheochromocytoma is a rare neoplasm, originated from chromaffin cells. It can present characteristics of benignity or malignity. The main location is on the adrenal medulla, being designated as
a paraganglioma when its origin in on the sympathetic or parasympathetic ganglia of the nervous system. In about 25% of apparently sporadic cases, there are mutations that predispose to
the development of specific genetic syndromes (Neurofibromatosis type 1, von Hippel-Lindau
disease, Multiple Endocrine Neoplasia type 1 and 2 and Familiar Paraganglioma). The main clinical manifestation is arterial hypertension. Biochemical diagnosis is based on determination of plasmatic and urinary catecholamines and metanephrines. The most important imaging studies destined to localize the tumour are CT, MRI, MIBG scan and PET. Adrenalectomy is the only definitive treatment. It is highly important to perform medical preoperative preparation through and
blockade and patients hemodynamic stabilization. Malignant pheochromocytoma has a variable
prognosis, being indolent or rapidly progressive. In this case, therapeutic strategies include surgical debulking, MIBG therapy and chemotherapy, all with limited efficacy.
KEYWORDS
Pheocromocytoma; Catecholamines; Mutation; Arterial hypertension; Screening; Adrenalectomy;
Metastization.
99
Artigos de Reviso
INTRODUO
Durante a fase de desenvolvimento
embrionrio, a medula supra-renal e os
gnglios do sistema nervoso simptico tm
uma origem comum, a partir da crista neural. As clulas endcrinas do sistema simptico-adrenal tm a capacidade de sintetizar
e segregar catecolaminas. Estas clulas tm
a designao de clulas cromafins, pelo
facto de apresentarem uma reaco histoqumica caracterstica, aps contacto com
agentes oxidantes.1
Segundo a classificao da Organizao
Mundial de Sade, publicada em 2004, os
feocromocitomas so tumores raros, com
origem nas clulas produtoras de catecolaminas da medula supra-renal.1 Por outro
lado, os paragangliomas so feocromocitomas de localizao extra-supra-renal, que
se desenvolvem a partir dos gnglios do sistema nervoso simptico.2
O diagnstico do feocromocitoma fundamental, pois embora constitua uma
causa rara de hipertenso arterial, a cirurgia
torna possvel o seu tratamento definitivo.
Em segundo lugar, cerca de 10 a 15% destes
tumores so malignos, estando o diagnstico e tratamento precoce associados a um
melhor prognstico. Paralelamente, o feocromocitoma pode constituir a primeira
manifestao clnica de uma sndroma
gentica. Por ltimo, as crises adrenrgicas
caractersticas desta patologia esto associadas a elevada morbilidade cardiovascular.3
cada 100.000 adultos. Os dados obtidos do

Registo Oncolgico Nacional da Sucia
apontam para uma incidncia anual de 2
casos por milho de pessoas. No entanto,
dados obtidos a partir de autpsias realizadas em indivduos da populao geral sugerem que, na realidade, esta incidncia
superior. Consequentemente, um nmero
significativo de feocromocitomas no
diagnosticado em vida, pelo facto de os
doentes serem assintomticos, ou porque a
hipertenso arterial no foi estudada.2
O tumor ocorre em todas as faixas etrias, embora seja mais frequente na idade
adulta, sobretudo na 3 e 4 dcadas de
vida. No entanto, nos casos diagnosticados
no decurso do estudo de incidentalomas da
supra-renal, o diagnstico realizado em
idades mais avanadas.3 A incidncia
semelhante em ambos os sexos.3,4
CLASSIFICAO
A maioria dos feocromocitomas so
espordicos, com origem na medula suprarenal. No entanto, entre 9 e 23% dos casos,
o tumor desenvolve-se a partir de tecido cromafim extra-supra-renal.3,4
Embora a maioria destes tumores apresente caractersticas de benignidade, 26 a
35% dos casos so malignos. Na realidade,
cerca de 10% dos doentes apresentam
metastizao na altura do diagnstico.1,5
ETIOLOGIA ASPECTOS GENTICOS

PREVALNCIA
A prevalncia dos feocromocitomas no
se encontra bem estabelecida, estando no
entanto disponveis os resultados de alguns
estudos epidemiolgicos efectuados em diferentes regies geogrficas. Num estudo
publicado pela Clnica Mayo, em 1983, a
prevalncia anual desta patologia, no estado do Minnesota, EUA, de 1 a 2 casos em
100
O feocromocitoma pode ser espordico,

ou surgir no contexto de uma sndroma
gentica especfica. Estima-se que cerca de
25% dos doentes com feocromocitomas
aparentemente espordicos, sem histria
familiar da doena, sejam portadores de
mutaes germinativas que predispem ao
desenvolvimento de uma dessas sndromas.
Nestas circunstncias, este tumor pode ser
Artigos de Reviso
considerado a ponta do iceberg, sugerindo a existncia de um quadro clnico subjacente mais vasto, a aguardar investigao
diagnstica.1
Neste contexto, as sndromas genticas a
considerar so a Neurofibromatose tipo 1, a
Doena de von Hippel-Lindau, as
Neoplasias Endcrinas Mltiplas (tipo 1 e
tipo 2) e as Sndromas Feocromocitoma /
Paraganglioma.
1. NEUROFIBROMATOSE TIPO 1 OU
DOENA DE VON RECKLINGHAUSEN
O diagnstico da neurofibromatose tipo
1 (NF-1) ocorre habitualmente na infncia e
adolescncia. Esta uma patologia de
transmisso autossmica dominante, causada por mutaes inactivadoras do gene
NF-1, localizado no brao longo do cromossoma 17. Trata-se de um gene supressor
tumoral, que codifica a neurofibromina,
uma protena envolvida na inibio do
gene Ras, que controla o crescimento e diferenciao celular.
O diagnstico clnico requer a presena
de dois dos seguintes critrios:
Seis ou mais manchas cutneas tipo
caf com leite;
Pelo menos dois neurofibromas cutneos;
Um neurofibroma plexiforme;
Dois ou mais hamartomas benignos
da ris;
Um glioma do nervo ptico;
Displasia ou pseudoartrose do osso
esfenide;
Familiar do primeiro grau com neurofibromatose.1
Nos portadores desta patologia, o feocromocitoma surge em 0,1 a 5,7% dos casos.2
No entanto, tratando-se de doentes com
neurofibromatose e hipertenso arterial, a
prevalncia bastante superior (20 a 50%).
Relativamente apresentao clnica,
em 90% dos casos o feocromocitoma
benigno, em 84% trata-se de um tumor
nico e 6% correspondem a paragangliomas. Estes tumores segregam essencialmente noradrenalina, sendo frequentemente
assintomticos, o que justifica o facto de
poderem atingir elevadas dimenses.1
2. DOENA DE VON HIPPEL-LINDAU
(VHL)
Trata-se de uma patologia rara, de
transmisso autossmica dominante, com
uma incidncia de um caso em cada 36.000
recm-nascidos. condicionada por mutaes no gene supressor tumoral VHL, localizado no brao curto do cromossoma 3. Este
gene codifica a protena VHL, envolvida na
formao dos vasos sanguneos, atravs da
regulao do Factor Induzido pela Hipxia
(HIF-1).
Os portadores da mutao do gene VHL
tm elevada predisposio para o desenvolvimento de tumores benignos e malignos
em mltiplos rgos. Os tumores caractersticos da doena de von Hippel-Lindau so
os seguintes:
Hemangioblastomas da retina;
Hemangioblastomas do cerebelo e
espinhal medula;
Feocromocitoma;
Carcinoma de clulas renais;
Tumores dos ilhus pancreticos;
Quistos e cistadenomas do rim, pncreas e epiddimo.1
Relativamente ao feocromocitoma,
diagnosticado em cerca de 20% dos doentes
portadores desta sndroma, sobretudo na
segunda dcada de vida, podendo constituir
a primeira manifestao clnica da doena.
Habitualmente so benignos, segregando
sobretudo noradrenalina. A localizao preferencial a glndula supra-renal, podendo
ser bilaterais em 50% dos casos.1,2
De acordo com a sua expresso clnica, a
Doena de von Hippel-Lindau pode ser classificada em quatro subtipos, destacando-se o
feocromocitoma como elemento essencial
na determinao desta classificao.
101
Artigos de Reviso
VHL tipo 1: diagnstico de hemangioblastomas da retina e do sistema nervoso central e de carcinoma renal,
mas sem risco de feocromocitoma.
VHL tipo 2A: presena de hemangioblastomas e de feocromocitoma, associado a baixo risco de carcinoma renal.
VHL tipo 2B: presena de hemangioblastomas e de feocromocitoma, associado a elevado risco de carcinoma
renal.
VHL tipo 2C: apenas desenvolvem feocromocitoma.1,6
3. NEOPLASIAS ENDCRINAS MLTIPLAS TIPO 1 (MEN 1)
Esta sndroma causada por uma
mutao inactivadora do gene MEN-1, localizado no brao longo do cromossoma 11,
que codifica a protena menina.
Transmite-se de modo autossmico
dominante, caracterizando-se clinicamente
pela presena de: hiperparatiroidismo primrio, tumores dos ilhus pancreticos e
adenomas hipofisrios. Os feocromocitomas surgem raramente, tratando-se nesses
casos de tumores nicos e benignos, produtores sobretudo de noradrenalina.1,8
4. NEOPLASIAS ENDCRINAS MLTIPLAS TIPO 2 (MEN 2)
Trata-se tambm de uma sndroma de
transmisso autossmica dominante, causada por uma mutao activadora do protooncogene RET, localizado no brao longo
do cromossoma 11, que codifica um receptor tirosina-cinase, envolvido na regulao
da proliferao celular e apoptose.1,2
De acordo com a expresso clnica,
podemos estar perante uma Neoplasia
Endcrina Mltipla tipo 2A ou tipo 2B. No
primeiro caso, verifica-se a presena de carcinoma medular da tiride em mais de 95%
dos casos, hiperparatiroidismo em cerca de
35% e feocromocitoma em cerca de 50%.
102
No MEN 2B, para alm do carcinoma

medular da tiride e do feocromocitoma,
verifica-se tendncia para o desenvolvimento de ganglioneuromas mucosos.1,2
Relativamente ao feocromocitoma, este
desenvolve-se em cerca de 50% dos portadores da mutao, tratando-se habitualmente
de um tumor benigno localizado na glndula supra-renal.1,8 Cerca de 50% dos doentes desenvolvem feocromocitomas bilaterais, de forma assncrona, isto , diferidos
no tempo. Contrariamente ao que acontece
nas outras sndromas genticas, estes tumores segregam adrenalina em grande quantidade, condicionando manifestaes clnicas
mais precocemente.
Por ltimo, h a salientar o facto de as
probabilidades de desenvolvimento de feocromocitoma serem diferentes, consoante a
mutao especfica do gene RET. Deste
modo, destacam-se as mutaes do codo
634 no MEN 2A e as mutaes do codo 918
no MEN 2B, altamente predisponentes.
5. SNDROMAS FEOCROMOCITOMA
/ PARAGANGLIOMA
Os paragangliomas so tumores raros.
De acordo com a sua origem, so classificados em dois tipos: simpticos e parassimpticos.
Os paragangliomas simpticos so
tumores derivados da cadeia simptica,
localizados no trax, abdmen ou plvis,
frequentemente malignos. O quadro clnico
resulta do padro de secreo de catecolaminas e das dimenses do tumor, com o
consequente efeito de massa.1
Os paragangliomas parassimpticos
desenvolvem-se sobretudo nos gnglios
parassimpticos localizados na cabea e
pescoo, adjacentes aos grandes vasos sanguneos. Esta a localizao preferencial,
tratando-se habitualmente de tumores
benignos, silenciosos do ponto de vista bio-
Artigos de Reviso
qumico, diagnosticados devido s consequncias do efeito de massa, tais como

ndulo cervical palpvel ou paralisia de
nervos craneanos.
A nvel torcico e abdominal, podem ter
qualquer tipo de localizao (peri-artica,
peri-cava, peri-renal, mediastnica, intracardaca, pulmonar, medular, duodenal,
vesical,...). A clnica resulta essencialmente
da secreo de catecolaminas.
Por ltimo, quando a localizao
retroperitoneal so diagnosticados pela presena de dor e massa palpvel. So essencialmente malignos, podendo metastizar
para os pulmes, gnglios linfticos e ossos.
A Sndroma Paraganglioma Familiar
resulta de mutaes em genes que codificam subunidades da succinato desidrogenase (SDH) do complexo mitocondrial II,
essencial no ciclo de Krebs e na cadeia respiratria mitocondrial.2 A transmisso processa-se de modo autossmico dominante em
todos os casos. Esta sndroma pode ser classificada em trs tipos, de acordo com o gene
que sofreu mutao.
SDHB: gene localizado no brao curto
do cromossoma 1, cuja mutao condiciona o desenvolvimento de paragangliomas simpticos, sobretudo
malignos.
SDHC: gene localizado no brao longo
do cromossoma 1, cuja mutao condiciona o desenvolvimento de paragangliomas parassimpticos da cabea e
do pescoo, essencialmente benignos.
SDHD: gene localizado no brao longo
do cromossoma 11, cuja mutao condiciona o desenvolvimento de paragangliomas parassimpticos familiares isolados da cabea e pescoo, raramente
malignos. A sua transmisso apresenta
uma particularidade, o imprinting
genmico materno, isto , apenas os
doentes do sexo masculino transmitem
a patologia aos descendentes.1,9
Como previamente referido, cerca de

25% dos feocromocitomas e paragangliomas so hereditrios, causados por mutaes germinativas conhecidas. Actualmente,
encontra-se disponvel a pesquisa dos quatro
principais genes envolvidos na sua patognese: protooncogene RET, gene VHL, NF-1 e
SDH. Deste modo, torna-se necessrio estabelecer quais os indivduos que devero efectuar estudo gentico. Estas indicaes
variam, de acordo com os autores, sendo
recomendado pela maioria nas seguintes
situaes: diagnstico do feocromocitoma
em idade precoce; presena de tumores bilaterais; tumores de localizao extra-suprarenal; tumores mltiplos; feocromocitomas
malignos; histria familiar de sndromas
genticas predisponentes.1
No quadro seguinte (Quadro 1) apresentam-se, resumidamente as Sndromas genticas associadas a feocromocitoma.
QUADRO 1
Sndroma
MEN 2A
MEN 2B
VHL
Paraganglioma
familiar
NEF 1
Mutao
RET
RET
VHL
SDHD, SDHB,
SDHC
NF-1
Risco de
feocromocitoma
50%
50%
10 a 30%
20%
1 a 5%
FISIOPATOLOGIA
O feocromocitoma apresenta uma elevada taxa de produo de catecolaminas,
podendo atingir um nvel de secreo cerca
de vinte vezes superior ao da glndula
supra-renal normal.1 Esta hipersecreo persistente e autnoma, associa-se ausncia
do mecanismo de inibio da tirosina hidroxilase por retrocontrolo negativo. Assim, as
catecolaminas so produzidas em quantidades que excedem a capacidade de armazenamento pelas vesculas, acumulando-se
no citoplasma, onde so submetidas a um
processo de metabolizao intracelular.
Quer as catecolaminas em excesso, quer os
103
Artigos de Reviso
seus metabolitos sofrem difuso para a circulao sangunea, atingindo os diferentes

rgos alvo, onde desencadeiam os seus
efeitos. H a destacar o predomnio de noradrenalina no interior das clulas tumorais,
contrariamente ao que acontece nas clulas
normais da medula supra-renal.
Tradicionalmente, a hipertenso arterial
induzida pelo feocromocitoma era interpretada como resultando apenas da aco das
catecolaminas circulantes sobre os receptores do sistema cardiovascular, estando a
actividade do sistema nervoso simptico
(SNS) normal ou deprimida. Posteriormente,
estudos clnicos e experimentais, mostraram
que a actividade do SNS permanece intacta,
podendo at ser potenciada, o que constitui
um factor de manuteno da hipertenso
arterial. Desta forma, a estimulao do sistema nervoso pelo stress, dor ou anestesia,
poder induzir uma libertao de catecolaminas nas fendas sinpticas, desencadeando uma crise hipertensiva.1
Os feocromocitomas tm a capacidade
de segregar outros peptdeos, alguns dos
quais podem contribuir para o quadro clnico. Destacam-se a PTHrP (hipercalcmia), a
ACTH (sndroma de Cushing), a eritropoietina (eritrocitose), a IL-6 (febre) e o neuropeptdeo Y. Este ltimo tem aco vasoconstrictora, atravs do aumento da resistncia
vascular perifrica e coronria, por actuao em receptores acoplados protena G.
A cromogranina A, no produzindo manifestaes clnicas, tem sido encarada como
um marcador tumoral potencial. Por ltimo, em situaes de feocromocitoma maligno, frequente a existncia de nveis elevados de Enolase Neurnio Especfica (NSE).1,2
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Os feocromocitomas apresentam manifestaes clnicas muito variveis, o que
104
implica considerar um conjunto de patologias ao estabelecer o diagnstico diferencial. As principais patologias a ter em conta
so: hipertenso arterial essencial, hipertenso renovascular por estenose da artria
renal, patologia psiquitrica (nomeadamente ansiedade e distrbio de pnico),
hipertiroidismo, sndroma carcinide,
taquicardia paroxstica, menopausa, enxaqueca, leses intracraneanas, epilepsia, preclampsia e eclampsia, hipoglicemia, ingesto de drogas (cocana, anfetaminas, efedrina,...), infeces agudas, apneia obstrutiva
do sono e mastocitose.1,2
DIAGNSTICO
1. CLNICO
O quadro clnico caracterizado por
manifestaes diversas, dependendo da
variao da secreo hormonal, do padro
de libertao, e das diferenas individuais
na sensibilidade s catecolaminas. Na prtica, as manifestaes resultam dos efeitos
cardiovasculares, viscerais e metablicos
das catecolaminas, sendo semelhantes nos
casos espordicos e familiares. A principal
diferena reside na idade de apresentao,
mais precoce no segundo caso.
A principal manifestao clnica a
hipertenso arterial, podendo ser paroxstica (48%) ou persistente (29%), ligeira ou
severa, frequentemente resistente teraputica antihipertensora instituda. Um aspecto
a salientar a ausncia de correlao entre
os nveis de catecolaminas circulantes e o
grau de hipertenso arterial, o que pode ser
justificado pelos seguintes factos:
diferenas individuais na sensibilidade
dos vasos s catecolaminas;
mecanismo de down regulation (a
libertao constante de catecolaminas
condiciona reduo da sensibilidade
dos receptores adrenrgicos);
Artigos de Reviso
resposta adaptativa com reduo da

volmia, secundria vasoconstrio
mantida;
secreo de substncias vasodilatadoras pelo tumor, que modificam a resposta dos vasos s catecolaminas.3
Uma crise hipertensiva tpica caracteriza-se pela elevao sbita da tenso arterial, de forma espontnea ou induzida por
uma cirurgia, drogas, palpao abdominal
ou algaliao. Os doentes referem cefaleias
(80%), sudorese (70%) e palpitaes (60%).
A durao da crise varivel, desde minutos a horas. A periodicidade tambm
extremamente varivel, desde vrios episdios dirios at intervalos de meses sem crises. No entanto, a tendncia para o
aumento progressivo da frequncia e da
gravidade das crises.1,2,3
No que diz respeito a outras manifestaes clnicas, destacam-se: ansiedade, taquicardia, arritmia, sensao de morte eminente, parestesias, tremor das extremidades, toracalgia, palidez ou rubor facial, tonturas, sncope, nuseas e dor abdominal.
Cerca de 8% dos doentes encontram-se
perfeitamente assintomticos, habitualmente aqueles que tm formas familiares
da doena, ou grandes tumores qusticos,
no interior dos quais as catecolaminas so
metabolizadas e fracamente libertadas. Os
casos assintomticos so diagnosticados,
sobretudo, durante o estudo de incidentalomas da supra-renal.1,10 Destes, cerca de 5%
revelam tratar-se de feocromocitomas.
Relativamente aos tumores malignos, a
sua apresentao clnica semelhante dos
benignos, com excepo da existncia de
sintomas iniciais relacionados com a malignidade: dores sseas, massas palpveis,
alteraes neurolgicas ou dispneia.3
Os episdios agudos cardiovasculares
(arritmias, choque, miocardite, miocardiopatia dilatada, insuficincia cardaca e edema
agudo do pulmo) e neurolgicos (convul-
ses ou efeitos neurolgicos focais) podem ser

o quadro clnico de apresentao e inclusivamente constituir a causa de morte. Deste
modo, estima-se que cerca de um tero dos
feocromocitomas sejam diagnosticados apenas aps a morte do doente.1,11
2. BIOQUMICO
O objectivo da avaliao laboratorial,
em doentes com clnica sugestiva de feocromocitoma, demonstrar a produo excessiva de catecolaminas, principalmente
noradrenalina e adrenalina. Na maioria
dos casos, o diagnstico possvel atravs
do doseamento destas e dos seus metabolitos no plasma e na urina.3 Dada a heterogeneidade destes tumores, tm diferentes
padres qualitativos de secreo, assim
como variao temporal na sua actividade.
Apenas a combinao de vrios testes permite aumentar a sensibilidade e especificidade.1
Catecolaminas livres urinrias e seus
metabolitos
Para detectar a presena de feocromocitoma, o doseamento da adrenalina, noradrenalina e seus metabolitos (metanefrina,
normetanefrina e cido vanilmandlico)
so frequentemente necessrios. A demonstrao de um nvel de noradrenalina urinria superior a 170 g/24 horas, adrenalina
superior a 35 g/24 horas, metanefrinas
totais superiores a 1,8 mg/24 horas e cido
vanilmandlico superior a 11 mg/24 horas
tornam o diagnstico de feocromocitoma
altamente provvel.1,4
Um aspecto a destacar a interferncia
de frmacos, nomeadamente antidepressivos tricclicos, inibidores da MAO, buspirona, descongestionantes nasais, levodopa e
diurticos nestes doseamentos, pelo que
devero ser interrompidos pelo menos duas
semanas antes das colheitas. Para alm
disso, alguns alimentos, tais como o caf,
105
Artigos de Reviso
ch, chocolate e baunilha podem tambm

interferir.2,3
H ainda a referir a possibilidade de
elevao dos nveis de catecolaminas em
situaes de stresse e ansiedade, sendo as
metanefrinas muito menos afectadas.1
Catecolaminas plasmticas
A maioria dos doentes com feocromocitomas hormonalmente activos apresentam
elevao da adrenalina e da noradrenalina,
alguns exclusivamente da noradrenalina e
outros apenas da adrenalina. Estas diferenas reflectem variaes na expresso da
enzima responsvel pela converso da
noradrenalina em adrenalina.1
A colheita de sangue deve ser efectuada
em repouso, cerca de 20 minutos aps a
colocao do catter numa veia perifrica,
devendo-se proceder determinao da tenso arterial antes da colheita.3 Ainda assim,
impossvel excluir um feocromocitoma se
a colheita for realizada num perodo em
que o doente est normotenso e assintomtico. Paralelamente, catecolaminas plasmticas normais num doente hipertenso e sintomtico tornam pouco provvel o diagnstico de feocromocitoma.1
Metanefrinas plasmticas fraccionadas
As metanefrinas plasmticas so continuamente produzidas e libertadas pelo
tumor, em contraste com as catecolaminas
plasmticas, que so libertadas de modo
intermitente.
As tcnicas recentes de cromatografia
lquida de alta presso (HPLC) permitem o
doseamento das vrias fraces das metanefrinas (metanefrina, normetanefrina e
metoxitiramina, o metabolito da dopamina), separadamente. O valor diagnstico da
determinao fraccionada destes metabolitos superior ao das metanefrinas totais,
uma vez que permite uma melhor deteco
de tumores que produzem predominante-
106
mente um dos trs metabolitos. Apresenta

elevada sensibilidade, funcionando como
um excelente mtodo de rastreio de feocromocitoma.
Devero efectuar o rastreio bioqumico
desta patologia todos hipertensos jovens e
os doentes com manifestaes clnicas
sugestivas, principalmente: paroxismos de
palpitaes, cefaleias e sudorese, hipertenso arterial lbil, histria familiar de feocromocitoma, manifestaes das sndromas
genticas associadas ao feocromocitoma,
incidentaloma da supra-renal e crises de
hipertenso ou arritmias desencadeadas
por frmacos, pela anestesia, cirurgia ou
parto. O principal problema destes doseamentos a sua disponibilidade limitada.
Perante um doseamento de metanefrina
superior a 236 pg/mL ou normetanefrina
superior a 400 pg/mL, a probabilidade de
feocromocitoma muito elevada, o que
implica a imediata realizao de exames
complementares para estabelecer a sua
localizao.1,12
Cromogranina A srica
A cromogranina A tem sido sugerida
como um doseamento alternativo, til para
o diagnstico de feocromocitoma, uma vez
que a sua secreo e determinao no so
influenciadas pelos antihipertensores habitualmente utilizados. considerado um
marcador com elevada sensibilidade,
porm com baixa especificidade. A sua eliminao ocorre por via renal, da que em
doentes insuficientes renais crnicos, um
valor elevado possa constituir um falso
positivo. Os nveis sricos deste marcador
so directamente proporcionais massa
tumoral, e particularmente elevados em
caso de malignidade. sobretudo um marcador tumoral til no seguimento destes
doentes, uma vez que os seus nveis sofrem
elevao no contexto de uma recidiva ou
metastizao.1,3
Artigos de Reviso
Testes farmacolgicos
A indicao para realizao de testes
farmacolgicos tem lugar em doentes que
apresentem valores intermdios nos doseamentos de catecolaminas, habitualmente
entre 500 e 2000pg/mL.
Os testes de estimulao, com administrao de histamina ou glucagon, so raramente utilizados. O glucagon estimula a
produo de catecolaminas, sendo o teste
positivo se ocorrer uma elevao trs vezes
superior ao valor inicial, ou se as catecolaminas se elevarem acima de 2000 pg/mL.
Este teste apresenta elevada especificidade,
mas baixa sensibilidade, sendo fundamental monitorizar a tenso arterial do doente
durante a sua realizao e ter disponvel
fentolamina para o tratamento de uma
eventual crise hipertensiva que o teste possa
desencadear.
Os testes supressivos so considerados
mais fisiolgicos e seguros do que os de estimulao, sendo o teste da clonidina o mais
utilizado. A clonidina um agonista dos
receptores 2 adrenrgicos localizados no
crebro e sistema nervoso simptico, com a
capacidade de bloquear o tnus simptico,
por inibio da libertao da noradrenalina. Atravs do teste da clonidina, pretendese detectar produo autnoma de catecolaminas. O teste realizado com o doente em
jejum, em decbito dorsal, procedendo-se
determinao das catecolaminas e metanefrinas plasmticas antes e 3 horas aps a
administrao da clonidina oral numa dose
de 0,3 mg por cada 70 Kg de peso corporal.
Numa situao de normalidade, observa-se
uma reduo das catecolaminas plasmticas superior a 50% do valor inicial e para
nveis inferiores a 500 pg/mL. No caso da
presena de feocromocitoma, no se verifica
uma reduo significativa destes valores,
embora a tenso arterial possa diminuir.1
3. TOPOGRFICO
Somente aps a confirmao bioqumica
do feocromocitoma se deve partir para os
exames imagiolgicos destinados sua
localizao. Habitualmente, recorre-se
combinao de dois exames imagiolgicos e
funcionais para uma localizao precisa.1,3
TAC e RM
A Tomografia Axial Computorizada
(TAC) e a Ressonncia Magntica (RM) so
os exames de primeira linha, devendo-se
proceder inicialmente ao estudo abdominal, uma vez que a localizao mais frequente destes tumores na medula suprarenal.
Na TAC, os pequenos feocromocitomas
medindo 1 a 2 cm, apresentam um aspecto
homogneo, com densidade de tecidos
moles (40 a 50 UH) e captao uniforme do
contraste. Os tumores maiores podem ser
heterogneos, com reas de baixa densidade, nomeadamente por presena de zonas
de necrose tumoral ou hemorragia.1,13 Na
RM, os feocromocitomas so isointensos
relativamente ao msculo e fgado em T1 e
hiperintensos em T2.2
No caso de ausncia de tumor intraabdominal, procede-se ao estudo das
regies cervical e torcica.
Embora a TAC apresente uma elevada
sensibilidade, a RM superior, constituindo
o mtodo de eleio em crianas e grvidas,
pela menor exposio radiao. As suas
principais desvantagens so o custo e as
contra-indicaes gerais da tcnica (prteses metlicas, pacemaker, claustrofobia,...).1,3
Um aspecto a destacar a presena de
massas na supra-renal (incidentalomas) em
5 a 9% da populao geral, 90% dos quais
so benignos e 85% no funcionantes. No
entanto, a sua identificao implica a realizao de um estudo com o objectivo de
excluir a existncia de hipersecreo e de
107
Artigos de Reviso
malignidade (tumores primitivos ou metastizao para a supra-renal).1

Cintigrama com I
-MIBG e I123-MIBG
131
A meta-iodo-benzil-guanidina tem
semelhana estrutural com a noradrenalina, sendo captada e concentrada nos grnulos de secreo. Este composto no
metabolizado, garantindo uma avaliao
funcional do ndulo suspeito de feocromocitoma, aps administrao do composto
marcado. Apresenta uma elevada sensibilidade (83 a 100%) e especifidade superior a
95%, o que permite confirmar a presena do
feocromocitoma, detectar tumores pequenos e multifocais, por vezes no diagnosticados pela TAC e RM e pesquisar metstases. Os falsos positivos so raros, mas pode
haver falsos negativos, resultantes da interaco com frmacos, nomeadamente o
haloperidol e o labetalol.2
Tomografia com Emisso de Positres
(PET)
A PET utiliza como marcador o 18 Ffluordeoxiglicose, um composto absorvido
pelos tecidos metabolicamente activos. Este
mtodo tem menor especificidade que o cintigrama com MIBG, porque se verifica fixao em todos os tecidos com elevada taxa
metablica, nomeadamente na presena de
infeco ou inflamao. Alm disso, tratase de um mtodo dispendioso.2
Cintigrama de pesquisa de receptores
da somatostatina
Cerca de 70% dos feocromocitomas
expressam receptores da somatostatina,
particularmente dos subtipos 2 e 4, da que
a utilizao do octretido, um anlogo da
somatostina, possa permitir a identificao
destes tumores. No entanto, esta tcnica
tem uma baixa sensibilidade (25%).2
108
TERAPUTICA:
Aps a localizao precisa do tumor, a
etapa seguinte consiste na sua remoo
cirrgica, com o objectivo de estabelecer a
cura definitiva nos casos benignos e de evitar a disseminao metasttica nos malignos.1
PREPARAO PR-OPERATRIA
A preparao pr-operatria tem como
objectivos controlar a hipertenso arterial,
evitar a ocorrncia de paroxismos e corrigir
uma eventual hipovolmia, estabilizando o
doente do ponto de vista hemodinmico,
antes de qualquer procedimento cirrgico.
Caso contrrio, os doentes correm o risco de
desenvolver hipotenso grave e mesmo choque hipovolmico, aps a remoo do
tumor, dado o consequente desaparecimento da vasoconstrio.
1. BLOQUEIO ALFA
Tem como objectivo principal evitar a
libertao sbita de catecolaminas durante
a cirurgia. O frmaco de eleio a fenoxibenzamina, um bloqueador 1 e 2 adrenrgico, no competitivo e de aco prolongada. A dose diria inicial 10mg, devendo
ser aumentada progressivamente, em cada
trs a cinco dias, at que a tenso arterial
seja inferior a 140/90 mmHg. Os principais
efeitos adversos so habitualmente bem
tolerados, incluindo cefaleias, congesto
nasal e taquicardia reflexa. Este frmaco
deve ser suspenso 48 horas antes da cirurgia, devido sua longa semi-vida. Durante
a preparao do doente, a tenso arterial e
a frequncia cardaca devem ser avaliadas
diariamente.
Os frmacos alternativos so a prazosina e a doxazosina, bloqueadores 1 especficos, competitivos e com menor durao de
aco. Estes devem ser suspensos apenas 8
horas antes da cirurgia.
Artigos de Reviso
Em alternativa, pode-se recorrer aos bloqueadores dos canais de clcio, nomeadamente nifedipina, habitualmente bem tolerada.2,3
2. BLOQUEIO BETA
O bloqueio dos receptores est indicado no caso de se verificar o aparecimento ou
persistncia de taquicardia e arritmias.
Dever ser iniciado somente aps o incio
do bloqueio , uma vez que isoladamente
pode desencadear uma crise hipertensiva. O
frmaco de eleio o propanolol.2,3
Cirurgia
A supra-renalectomia a nica teraputica definitiva, ao remover todos os focos
de tecido tumoral. A cirurgia pode ser realizada por via aberta ou laparoscpica, esta
ltima cada vez mais utilizada.
Nas ltimas dcadas, verificou-se uma
reduo progressiva da mortalidade cirrgica, que actualmente de cerca de 2,4%.
Para esta melhoria contribuiu o treino e
diferenciao das equipas cirrgicas, o uso
adequado de hipotensores e o controlo
hemodinmico rigoroso intra e ps-operatrio.1
Durante a cirurgia, fundamental
manter uma vigilncia apertada dos parmetros vitais, pela possibilidade de ocorrncia de eventos potencialmente fatais:
Crise hipertensiva, como consequncia do pneumoperitoneu, na laparoscopia, ou por manipulao directa do
tumor. O tratamento tem de ser imediato, sendo o nitroprussiato de sdio
o frmaco de eleio;
Hipotenso e choque, por reduo
brusca da volmia, previamente compensada pela vasoconstrio extrema;
Arritmias ventriculares e supra-ventriculares;
Hipoglicemias, resultantes da libertao sbita de catecolaminas no ps-
operatrio, com aumento da secreo

de insulina.3
Avaliao ps-operatria
Aps a remoo da massa tumoral, as
crises adrenrgicas devem cessar de imediato. No entanto, o doente pode manter uma
hipertenso transitria, no ps-operatrio
precoce, pelo facto de ocorrer a libertao de
reservas de catecolaminas a partir das terminaes adrenrgicas. Se a hipertenso se
mantiver para alm desse perodo, a justificao pode ser a existncia de um resduo
tumoral ou a eventual ocorrncia de uma
leso da artria renal durante a cirurgia,
com induo de hipertenso renovascular.
A normalizao das catecolaminas e
metanefrinas plasmticas e urinrias apenas dever ser avaliada, em mdia, dez dias
aps a interveno cirrgica. Se permanecerem elevadas, h que ponderar a hiptese
de realizao de um cintigrama com MIBG,
para deteco de eventuais metstases.3
Tratamento do feocromocitoma
maligno
O tratamento do feocromocitoma
maligno inclui a cirurgia citorreductora, o
controlo farmacolgico da sintomatologia,
a radioterapia e a teraputica sistmica
antineoplsica.
A cirurgia citorreductora (debulking)
considerada paliativa, mas permite reduzir
a exposio aos elevados nveis de catecolaminas circulantes e pode, eventualmente,
melhorar a resposta a outras teraputicas.
Os frmacos bloqueadores adrenrgicos, os bloqueadores dos canais de clcio e a
-metiltirosina permitem apenas uma
melhoria clnica, atravs da reduo da sntese de catecolaminas.
A utilizao da radioterapia convencional e dos outros mtodos de aco local,
nomeadamente a crioablao, tem como
109
Artigos de Reviso
objectivo aliviar as complicaes locais,

sobretudo as metstases sseas, pois o feocromocitoma apresenta elevada resistncia
radioterapia.
Em contraste, a teraputica com MIBG,
um mtodo introduzido em 1983, induz
redues tumorais, sobretudo parciais, em
24 a 45% dos casos. Deste modo, pode permitir alcanar a estabilizao da doena e
alvio da sintomatologia. Pode ser utilizada
isoladamente ou associada quimioterapia, apresentando uma ligeira toxicidade,
particularmente trombocitopenia, nuseas
e disfuno tiroideia.
Em 1985, foi proposto um protocolo de
quimioterapia que inclui ciclos de ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina. Apesar
da sua toxicidade, sobretudo a nvel neurolgico e medular, permite uma remisso
parcial ou completa em 57% dos casos. No
entanto, este benefcio tem curta durao,
com perodos de remisso inferiores a dois
anos. Existem relatos espordicos de outros
protocolos, nomeadamente utilizando cisplatina, 5-fluoruracilo e talidomida, com
eficcia limitada.
Por ltimo, os anlogos da somatostina
(octretido e lanretido) tm sido experimentados, tambm com eficcia limitada.
Em resumo, no existe uma teraputica
eficaz para o feocromocitoma maligno,
embora alguns doentes respondam favoravelmente quimioterapia ou radioterapia
com MIBG. Uma vez que a histria natural
da doena extremamente varivel, nos
casos de doena rapidamente progressiva, a
abordagem de primeira linha dever ser a
quimioterapia e nos casos lentamente progressivos a teraputica com MIBG. No caso
de falncia desta, poder-se- ento recorrer
quimioterapia. Os anlogos da somatostatina so frmacos de ltima linha, com
indicao caso falhem as outras teraputicas.1,14
110
EVOLUO E PROGNSTICO
O feocromocitoma , em geral, um
tumor benigno. Os factores associados ao
bom prognstico so o diagnstico precoce,
a exciso total do tumor primrio e a exciso agressiva de tumores recidivantes e de
metstases.
O diagnstico de doena maligna estabelecido pela presena de metstases em
locais onde normalmente no existe tecido
cromafim. Os dados da literatura apontam
para que 10 a 15% sejam malignos, sendo
os rgos preferenciais de metastizao os
gnglios linfticos, fgado, ossos e pulmes.
Os principais factores sugestivos de
malignidade so os seguintes: elevadas
dimenses do tumor (superior a 6 cm), invaso das estruturas locais verificada durante
a cirurgia, localizao extra-supra-renal,
aneuploidia ou tetraploidia do DNA das
clulas, reduzida expresso da subunidade
inibina/activina B e expresso do neuropepdeo Y.1
Os tumores benignos tm um excelente
prognstico, com sobrevida de 96% ao 5
anos.2 No que diz respeito aos malignos, a
sobrevida mdia bastante inferior, cerca
de 44% aos 5 anos. O doente pode ter intervalos livres de sintomas de durao muito
varivel, desde meses a anos. Por outro
lado, pode surgir metastizao vrios anos
aps a remoo cirrgica de um tumor aparentemente benigno, o que demonstra a
incapacidade de previso de quais os tumores que evoluem para a malignidade.14
No caso do feocromocitoma maligno, a
evoluo da doena tambm muito diversa, existindo doentes nos quais a progresso
extremamente rpida e progressiva, culminando com a morte, enquanto que em
outros doentes bastante indolente, ocorrendo lentamente ao longo de vrios anos. 2,3,14
Artigos de Reviso
SEGUIMENTO
Dada a probabilidade de recorrncia do
feocromocitoma, o seguimento para toda
a vida do doente, particularmente quando
se trata de formas hereditrias, ou de localizao extra-supra-renal. O seguimento
clnico, bioqumico e imagiolgico, devendo
ser trimestral no primeiro ano, e anual nos
primeiros cinco a dez anos.1
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111
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113 ... 129
Caractersticas clnico-laboratoriais e
sobrevida em doentes com tumores
neuroendcrinos do estmago
Ana Candeias1, John Preto2, Jos Manuel Lopes3
Aluna do 6ano do Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Servio de Cirurgia do Hospital de So Joo, EPE, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP)
3
Servio de Anatomia Patolgica do Hospital de So Joo, EPE, Professor Associado da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
(FMUP), Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto (IPATIMUP)
1
2
Correspondncia
Ana Candeias E-mail: catpinh@gmail.com
RESUMO
Os tumores neuroendcrinos (NETs) do estmago so neoplasias raras, correspondendo a <1%
das neoplasias gstricas. Na maioria dos casos, os tumores neuroendcrinos do estmago derivam das clulas neuroendcrinas idnticas s clulas enterocromafins (Enterochromaffin-like ECL) que esto envolvidas no controlo da secreo cida no estmago. Os NETs gstricos so
classificados clinicamente em trs tipos, de acordo com a patologia gstrica associada: o tipo I,
que ocorre em doentes com gastrite crnica atrfica; o tipo II, que ocorre associado sindroma de Zollinger-Ellison (ZES); e o tipo III, tambm designado de NET gstrico espordico, que
no se associa s patologias gstricas dos outros subtipos.
Os NETs gstricos do tipo I e II ocorrem com hipergastrinemia. Apesar da gastrina poder causar hiperplasia e displasia das ECL no suficiente para causar desenvolvimento tumoral. Cofactores como mutaes, factores de crescimento e alteraes nas protenas do mesnquima
tm vindo a ser propostos na patogenia dos NETs gstricos.
Os NETs gstricos do tipo I so considerados tumores com comportamento benigno, com
risco mnimo de metastizao. Os NETs gstricos do tipo II e III cursam mais frequentemente com metastizao distncia. A abordagem teraputica depende do subtipo e do estadiamento dos NETs gstricos. Os tumores do tipo I e II podem ser tratados com remoo endoscpica ou exrese cirrgica, dependendo da extenso local e considerando a causa da hipergastrinemia. Os NETs do tipo III tm indicao cirrgica.
Existem vrias modalidades disponveis para a teraputica da doena metasttica incluindo
quimioterapia, radioterapia e radiologia de interveno.
O prognstico dos NETs gstricos do tipo I e II bom, com taxas de sobrevida cumulativa
aos 5 anos de 78-100%. Os NETs gstricos do tipo III tm pior prognstico, com taxa de
sobrevida cumulativa aos 5 anos <50%.
PALAVRAS-CHAVE
Tumores neuroendcrinos do estmago; clula ECL; hipergastrinemia; gastrite crnica atrfica; sndroma de Zollinger-Ellison.
113
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ABSTRACT
Gastric neuroendocrine tumors (NETs) are rare, representing less than 1% of all stomach neoplasms. Most gastric NETs derive from enterochromaffin-like (ECL) cells, involved in the control of
gastric acid secretion. Gastric NETs are classified in three types based on the gastric pathology
background: type I, chronic atrophic gastritis; type II, multiple endocrine neoplasia and ZollingerEllison syndrome; and sporadic type III, without any background pathology.
Types I and II are associated with hypergastrinaemia. Despite gastrin can cause ECL hyperplasia
and dysplasia, it is not sufficient for tumor development. Other cofactors for the development of
gastric NETs have been proposed including genetic mutations, growth factors and factors from the
mesenchyme.
Type I tumors behavior is benign, with minimal risk for metastases. Type II and III are frequently
associated with distant metastases. The therapeutic approach depends on tumour subtype and
staging of gastric NETs. Type I and II may be treated with endoscopic excision or surgical resection depending on the local extension and considering the cause of hypergastrinaemia. Type III
has surgical indication.
There are several methods available for the treatment of metastatic disease including chemotherapy, radiotherapy and radiological intervention.
The prognosis of type I and II is good, with 78-100% of 5-year cumulative survival rate. Type III
neuroendocrine tumours have worse prognosis, with <50% of 5-year cumulative survival rate.
KEY WORDS
Gastric neuroendocrine tumors; ECL cell; hypergastrinaemia; chronic atrophic gastritis; ZollingerEllison syndrome.
1. INTRODUO
Os tumores neuroendcrinos gastrointestinais tm origem em clulas neuroendcrinas que expressam certas protenas,
como a sinaptofisina e a cromogranina A,
variando a sua produo hormonal consoante o tipo de clula neuroendcrina e a
localizao no tracto gastrointestinal.1
Os tumores neuroendcrinos do estmago so neoplasias raras que tm aumentado
de incidncia nos ltimos anos.2,3 Tm origem geralmente em clulas neuroendcrinas idnticas s clulas enterocromafins
(enterochromaffin-like ECL), localizadas
no corpo/fundo gstrico.4,5 As alteraes
neoplsicas das clulas ECL ocorrem, na
maioria dos casos, associadas a hipergastrinemia.4 A relao da hipergastrinemia com
o desenvolvimento de tumores neuroendcrinos gstricos tem sido associada com o
uso frequente de inibidores de bomba de
114
protes (IBP) e a consequente hipergastrinemia por inibio da secreo cida.6

Este trabalho tem como objectivo rever
caractersticas clnico-laboratoriais e teraputicas relevantes para a sobrevida em
doentes com tumores neuroendcrinos do
estmago.
2. EPIDEMIOLOGIA E ETIOLOGIA
2.1 EPIDEMIOLOGIA
Os tumores neuroendcrinos (NETs) do
estmago so neoplasias raras, correspondendo a menos de 1% das neoplasias gstricas.2 A incidncia dos NETs gstricos ajustada idade de 0,2 por 100,000 habitantes/ano.3 No entanto, uma vez que a maioria destes tumores assintomtica, a incidncia pode ser maior.7
Ao longo das ltimas cinco dcadas,
Artigos de Reviso
verificou-se um aumento da incidncia dos

NETs gstricos, correspondendo a cerca de
4,1% de todos os NETs registados durante
esse perodo, e a 8,7 % dos NETs gastrointestinais de acordo com os dados mais recentes.2,3 Existem, contudo, dvidas se este
aumento poder corresponder a um verdadeiro aumento de incidncia ou a uma
maior utilizao de tcnicas de endoscopia,
radiologia e imunohistoqumica.3
A frequncia dos NETs gstricos, por
gnero e raa, indica um predomnio no
gnero feminino (64,5%), como acontece
com a maioria dos NETs (55,1%), sendo
maior nos indivduos de raa negra comparativamente aos de raa caucasiana
(1\1,06RR).2
Apesar de no estar esclarecido, verificase que os doentes com NETs gstricos tm
uma mdia de idade ao diagnstico inferior
de outras neoplasias do estmago (63 e 69
anos, respectivamente).2
2.2 ETIOLOGIA
A principal funo do estmago a
digestiva e est dependente da secreo
cida que regulada por clulas neuroendcrinas. A mucosa gstrica humana
constituda por, pelo menos, 6 tipos de clulas neuroendcrinas: as clulas idnticas s
enterocromafins (enterochromaffin-like ECL), as clulas G, as clulas enterocromafins (enterochromaffin - EC), as clulas D, as
clulas D1/P e as clulas X.4 As clulas neuroendcrinas correspondem, no seu total, a
uma minoria da massa celular gstrica,
representando apenas 2% das clulas da
mucosa.3,8 As clulas ECL correspondem a
cerca de 35% das clulas neuroendcrinas

gstricas e so produtoras de histamina,
localizando-se profundamente na mucosa
oxntica do fundo/corpo gstrico, prximo
das clulas parietais e principais.8 As clulas
G, presentes no antro (na zona mdia da
mucosa) do estmago, so produtoras de
gastrina.4 As clulas D e as clulas EC, produtoras de somatostatina e serotonina, respectivamente, esto representadas em toda
a mucosa gstrica.4 As clulas P /D1 so
mais frequentes na mucosa cido-pptica
(oxntica), correspondendo a uma pequena
minoria no antro gstrico.9
Todas estas clulas neuroendcrinas
podem ser encontradas em leses tumorais.
No entanto, os NETs do estmago tm, na
sua maioria, origem nas clulas ECL e, raramente, nas clulas G ou EC.4,5
Em situaes normais, a secreo cida
complexa, envolvendo vrios tipos celulares nomeadamente as clulas ECL, as clulas G e D que esto implicadas no controlo
fisiolgico das clulas parietais responsveis
pela produo e secreo de cido clordrico
(HCl). (Figura 1)9
Numa fase inicial, a gastrina produzida e secretada pelas clulas G do antro e do
duodeno, como resposta distenso gstrica e ao aumento do pH intraluminal resultante da ingesto alimentar e, via circulao sistmica, actua nos receptores colecistocina (CCK2) das faces basolateral e luminal das clulas ECL.9 Os receptores CCK2
esto associados a uma protena Gq intracelular.8 A estimulao da protena Gq activa
a fosfolpase C da membrana celular que
catalisa a formao de trifosfato de inositol
e diacilglicerol a partir da hidrlise dos fos-
FIGURA 1: Representao esquemtica da secreo cida no estmago (adaptado de Rindi et al 20049).

Nervo Vago
Gastrina
+
Clula G
-
+
Clula ECL
Gastrina
+
Clula parietal
Histamina
Clula D
HCI
Somatostatina
115
Artigos de Reviso
fatidilinositis.10 O trifosfato de inositol fixase a receptores especficos na membrana do

retculo endoplasmtico que contm depsitos intracelulares de clcio, promovendo o
movimento deste io do interior do retculo
endoplasmtico para o citosol, o que estimula a exocitose da histamina.
A gastrina exerce ainda estimulao da
activao da descarboxilase da histidina
(Histidine Decarboxylase - HDC), que catalisa a descarboxilao da histidina em histamina, estimulando, desta forma, a produo da histamina. A histamina depois
armazenada em vesculas secretoras, atravs de um transportador vesicular de
monoaminas tipo 2 (Vesicular Monoamine
Transporter subtype 2 - VMAT 2). Para alm
da activao, a gastrina exerce um papel
importante na expresso gentica da HDC.
A estimulao da transcrio da HDC
regulada pela Protena Cinase C (Protein
Kinase C - PKC), activao indirecta das
protenas c-fos e c-jun e estimulao da
MAP kinase. As protenas c-fos e c-jun formam um heterodmero, designado protena
activadora 1 (Activator Protein 1- AP-1) que
um factor de transcrio. O passo final da
estimulao da transcrio da HDC depende da activao da protena Raf, no sendo,
contudo, necessria a activao da Ras.
Paralelamente estimulao da actividade
da HDC, a gastrina aumenta a transcrio
do gene da protena cromogranina.10
A histamina actua nos receptores H2,
presentes na membrana das clulas parietais, e estimula a secreo de HCl (efeito
parcrino). A diminuio do pH gstrico
inibe a secreo de gastrina, ou seja, condiciona uma regulao de inibio retroactiva da secreo gstrica, mediada pela secreo de somatostatina que produzida nas
clulas D.9 A somatostatina exerce um efeito directo nas clulas parietais, atravs da
ligao a receptores da somatostatina subtipo 2 (SSR2) das clulas parietais, e indirecto
nas clulas ECL, inibindo a secreo de histamina.8,9 O nervo vago estimula a secreo
116
de HCl, atravs da secreo de acetilcolina

que actua em receptores M3, presentes na
membrana das clulas parietais.8
Os tumores neuroendcrinos do estmago ocorrem na maioria dos casos associados
a hipergastrinemia, em dois contextos patolgicos distintos: a gastrite crnica atrfica
do tipo A e a sndroma de Zollinger-Ellison
(Zollinger-Ellison syndrome - ZES). Clinicamente, os NETs gstricos que se desenvolvem no contexto da gastrite crnica atrfica
so classificados de NETs gstricos do tipo I
e os NETs que se desenvolvem no contexto
da ZES so classificados de NETs gstricos do
tipo II.5,6,8,11
A gastrite crnica atrfica do tipo A
resulta da destruio das clulas parietais
do fundo gstrico, por um processo autoimune.12,13 Como resultado da destruio
das clulas parietais ocorre diminuio da
produo de HCl no estmago (acloridia)
que tem como consequncia a hiperplasia
das clulas G no antro gstrico, a diminuio das clulas D e hipergastrinemia.12 A
gastrina exerce um efeito proliferativo nas
clulas ECL resultando em hiperplasia
difusa linear e micronodular adenomatide, da qual podem resultar NETs gstricos,
aps um perodo de latncia de muitos
anos.14 No entanto, os NETs gstricos do
tipo I ocorrem apenas em alguns doentes
com gastrite crnica atrfica. Esta evidncia sugere que outros factores, alm da
gastrina, sejam necessrios para o desenvolvimento tumoral.6,8,14
Os NETs gstricos do tipo I ocorrem
maioritariamente em mulheres (70-80%
dos casos), com mdia de idades de 50-60
anos.15 o tipo mais comum, correspondendo a cerca de 68-83% do total de NETs gstricos.6,8,15,16
Os NETs gstricos do tipo II ocorrem em
doentes com ZES, na maior parte dos casos
no contexto da sndroma de Neoplasia
Endcrina Mltipla tipo I (Multiple
Endocrine Neoplasia type I - MEN-1).6 A
MEN-1 uma sndroma autossmica domi-
Artigos de Reviso
nante causada por mutaes no gene MEN1, localizado no cromossoma 11q13, que
codifica uma protena (menin) supressora
tumoral.17 Esta sndroma caracterizada
pelo desenvolvimento de hiperplasia das
paratirides, tumores neuroendcrinos,
adenomas da hipfise anterior e adenomas
da suprarrenal. Outras manifestaes,
menos comuns, incluem: lipomas, colagenomas, angiofibromas e NETs gstricos e
brnquicos.
A ZES ocorre em 21-70% dos casos de
MEN-1 e causada pela secreo aumentada de HCl no estmago secundria a hipergastrinemia produzida por um gastrinoma.17 A secreo aumentada de cido clordrico causa doena ulcerosa pptica, esofagite erosiva e diarreia. A maioria dos gastrinomas localiza-se no duodeno (50-70%),
pncreas (20-40%) e outras localizaes
intra-abdominais: estmago, fgado e gnglios linfticos.18
A ZES, no contexto da MEN-1, est associado a risco de 13-37% de desenvolvimento
de NETs gstricos do tipo II, comparativamente ao risco de 0-2% nos doentes com ZES espordico que desenvolvem este tipo de NET.8
Um estudo de ZES espordicos (sem MEN
1) descreveu que a maioria (52% de 106
doentes com hipergastrinemia de 13-42
anos) apresentava alteraes nas clulas
ECL: hiperplasia linear e/ou alteraes mais
avanadas.19 Neste estudo, nenhum doente
desenvolveu NET gstrico do tipo II. Alguns
estudos descrevem alteraes mais avanadas na proliferao das clulas ECL em 46-53
% dos doentes com ZES/MEN 1, que uma
percentagem superior observada (10-13%)
em doentes com ZES espordico.19
A mutao heterozigtica no gene MEN1 e a presena da hipergastrinemia, causada por gastrinomas, esto provavelmente
implicados no desenvolvimento de NETs
gstricos do tipo II.14
Os NETs gstricos do tipo II so menos
comuns, correspondendo <5-8% do total
de NETs gstricos.5,8 Ocorrem com frequn-
cia semelhante em homens e mulheres,

com mdia de idades ao diagnstico de 4550 anos.15
A relao da hipergastrinemia com o
desenvolvimento de NETs em doentes com
gastrite crnica atrfica e em doentes com
ZES tem sugerido que nveis elevados de
gastrina podem estar implicados no desenvolvimento de NETs gstricos.6,8
A hipergastrinemia tem sido implicada
no desenvolvimento de NETs gstricos em
modelos animais. Vrios estudos realizados
em animais, utilizando diversos mtodos
para a induo da hipergastrinemia (ex:
drogas, cirurgia) demonstraram que a hipergastrinemia pode promover o desenvolvimento de NETs gstricos.8 Em humanos, contudo, estudos referentes utilizao de inibidores de bomba de protes (IBP) descrevem
aumento de densidade das clulas ECL aps
tratamento com omeprazole e aumento significativo (p< 0,005) nas glndulas fndicas
aps tratamento com lanzoprazole.20 No
entanto, nenhum estudo demonstrou a ocorrncia de NETs gstricos nestes contextos.21 A
hipergastrinemia associada vagotomia
tambm no foi associada ao desenvolvimento de NETs gstricos em humanos.8 Este
facto pode reflectir uma interaco importante, ainda no determinada, de neuropeptdeos e alteraes genticas.
Os NETs gstricos do tipo III no cursam
com nveis aumentados de gastrina (so
habitualmente normais) nem se associam a
qualquer das patologias gstricas dos outros
subtipos.5,6 So, por isso, designados NETs
gstricos espordicos. A etiologia deste tipo
de NET gstrico desconhecida.8 Os NETs
gstricos do tipo III correspondem a cerca de
15-23% dos NETs gstricos e so mais
comuns em homens, com idade superior a
50 anos.5
No contexto de transformao neoplsica neuroendcrina no estmago descrevemse casos anedticos de carcinomas neuroendcrinos de clulas pequenas (38 casos
publicados desde 1976).22 Os carcinomas
117
Artigos de Reviso
neuroendcrinos de clulas pequenas

podem ocorrer em qualquer localizao,
tm origem em clulas multipotenciais e
apresentam grande variedade de caractersticas histolgicas. So clinicamente agressivos e tm mau prognstico, com sobrevida
mdia de 6,5-14,9 meses.23,24
do confinados mucosa so classificados

como micro-NETs.25
FIGURA 2: Aspecto microscpico de NET gstrico que ultrapassa
a muscular da mucosa.
3. PATOLOGIA E GENTICA
3.1 CARACTERSTICAS ANTOMOPATOLGICAS
A maioria dos NETs gstricos tem origem nas clulas ECL e localiza-se frequentemente no fundo/corpo gstrico.6
As leses precursoras dos NETs gstricos
do tipo I e II so a hiperplasia e a displasia
das clulas ECL.14
A hiperplasia das clulas ECL caracteriza-se por aumento do nmero de clulas
ECL, com padres linear, difuso ou micronodular, e menos de 150 m de dimenso.5 A
forma mais exuberante de hiperplasia das
clulas ECL a hiperplasia adenomatide
que est associada a hiperplasia micronodular acentuada.5,6
As leses displsicas, com dimenses
entre 150-500 m, so constitudas por
clulas moderadamente atpicas, ncleo
aumentado hipercrmtico, citoplasma
moderadamente abundante e menor
expresso de marcadores granulares como
a cromogranina A (Chromogranin A- Cg
A). Localizam-se profundamente na mucosa oxntica e no ultrapassam a muscular
da mucosa.5 As leses displsicas correspondem transio entre hiperplasia
benigna e tumores neuroendcrinos e
podem assumir quatro padres morfolgicos: 1) padro expansivo constitudo por
ndulos> 150 m; 2) microndulos confluentes; 3) microinfiltrao da lmina prpria; 4) ndulos envolvidos por estroma
neoformado. Leses> 500 m designam-se
tumores neuroendcrinos (figura 2); quan-
118
Os NETs gstricos do tipo I so bem diferenciados e localizados geralmente na

mucosa e submucosa da parede gstrica.26
Os NETs gstricos do tipo I so constitudos
por clulas ECL pequenas, homogneas,
com citoplasma eosinoflico finamente granular e ncleo redondo ou oval. As mitoses
so infrequentes. A mucosa gstrica adjacente apresenta sinais de gastrite crnica,
com infiltrado linfoplasmocitrio denso na
lmina prpria do corpo/fundo, poupando
o antro, depleo marcada das clulas
parietais, e leses hiperplsicas e displsicas
(cerca de 6% dos casos) de clulas ECL.25
Localizam-se habitualmente no corpo
ou fundo do estmago e so geralmente
multifocais. So frequentemente leses
pequenas (<1-2 cm) com baixo potencial de
metastizao (<5%)11, 27, 28 (Quadro I).
Os NETs gstricos do tipo II so habitualmente mltiplos, pequenos (<1-2 cm) e
compostos predominantemente por clulas
ECL, embora alguns possam conter outros
tipos de clulas neuroendcrinas.8 A morfologia dos NETs gstricos do tipo II e a
hiperplasia das clulas ECL idntica
observada nos NETs do tipo I, mas a mucosa adjacente tem hipertrofia das glndulas
oxnticas.25
Artigos de Reviso
semelhana dos NETs do tipo I, os

NETs gstricos do tipo II localizam-se maioritariamente na mucosa oxntica. Os NETs
gstricos do tipo II apresentam geralmente
invaso limitada mucosa e submucosa
gstrica, cerca de 30% invaso ganglionar e
10% metstases distncia.8
Os NETs gstricos do tipo III so geralmente tumores nicos e grandes (>2cm).
Ocorrem com nveis de gastrina normais e
sem alteraes na mucosa gstrica adjacente.5 Embora sejam constitudos na sua maioria por clulas ECL, podem conter outras
clulas neuroendcrinas, produtoras de
serotonina, somatostatina ou gastrina.8
Embora muitos NETs do tipo III sejam bem
diferenciados, outros so menos diferenciados com caractersticas atpicas, pleomorfismo nuclear, nuclolos proeminentes, reas
de necrose e expresso da p53.25
Quando diagnosticados, cerca de 15%
dos tumores so localizados e >50 % dos
doentes com NETs gstricos do tipo III tm
metastizao heptica.8
O diagnstico e a caracterizao das
leses precursoras e dos NETs gstricos
devem basear-se em mtodos complementares, para alm do exame histolgico com
hematoxilina e eosina.25
As clulas ECL no tm caractersticas
especficas que permitam a sua identificao com microscopia ptica mas podem ser
identificadas por mtodos de colorao
argntica, microscopia electrnica e imuno-
histoqumica com anticorpos que identificam histamina, sinaptofisina (marcador de

pequenas vesculas no-densas) e CgA
(marcador de pequenas vesculas densas),
que so marcadores caractersticos, mas
no especficos, destas clulas neuroendcrinas.26,29
A identificao imunohistoqumica do
trans-receptor
vesicular
monoamina
(VMAT2) pode tambm ser usada para
identificar clulas neuroendcrinas.5 Este
receptor tem sido utilizado como marcador
mais especfico dos grnulos das clulas
neuroendcrinas.6 Existem dois tipos de
trans-receptores vesiculares de monoaminas: VMAT 1 e VMAT2. O VMAT 1 detectado em clulas gastrointestinais produtoras
de serotonina (EC) e o VMAT 2 em clulas
produtoras de histamina (ECL).26
A Ki-67 um antignio nuclear estruturalmente associado cromatina que
usado para avaliar a actividade proliferativa de clulas e tumores.30 A maioria dos
NETs diferenciados tem ndice proliferativo
baixo (<2% de clulas tumorais Ki-67 positivas) associado a comportamento biolgico
mais benigno. ndices proliferativos mais
elevados determinados com Ki-67 tm sido
associados a comportamento maligno e
pior prognstico dos doentes com NETs gastrointestinais.30 A avaliao imunohistoqumica com Ki-67 e p53 permitiu, num estudo
com 21 NETs gstricos, diferenciar o prognstico dos doentes, sendo a maior expres-
QUADRO I: Caractersticas dos NETs gstricos (adaptado de Delle Fave et al 20055, Ruszniewski et al 2006
63
e Burkitt et al 20066).
Tipo I
Tipo II
Patologia associada
Gastrite crnica atrfica
ZES/MEN 1
Frequncia
68-83%
5-8%
15-23%
Macroscopia
Leses polipides
nicas/mltiplas (<1-2 cm)
Leses polipides, mltiplas

(<1- 2 cm)
Leses polipides nicas

Geralmente ulceradas (>2 cm)
Histopatologia
Sem atipia celular

Ki-67 < 2%
Atipia celular ocasional

Possibilidade de invaso e perda de diferenciao
Ki-67 <2%
Invaso frequente
Atipia celular frequente
Ki-67 >2%
Gastrina srica
Normal
Metastizao
Excepcional
10-30%
50-100%
78-100%
Semelhante ao tipo I; uma minoria pode ter

comportamento mais agressivo
< 50%
Sobrevida aos 5 anos
Tipo III
119
Artigos de Reviso
so destes marcadores associada a pior

sobrevida dos doentes.31
Vrios factores investigados numa srie
com 102 NETs gstricos tornaram possvel o
desenvolvimento de um sistema de classificao histopatolgica para os NETs gstricos.32 Foram propostos trs graus histolgicos
(G1-G3): grau 1 (G1), caracterizado por
estrutura monomorfa, microlobular-trabecular, discreta atipia celular e raras mitoses
tpicas (1-3/10 campos de grande ampliao
(High Power Field-HPF); grau 2 (G2), caracterizado por agregados slidos e elevado ndice mittico (>7/10 HFP); grau 3 (G3), carcinomas neuroendcrinos pouco diferenciados, com reas slidas, necrose extensa e elevado ndice mittico, com mitoses atpicas.
3.2 CARACTERSTICAS GENTICAS
(CITOGENTICAS E MOLECULARES)
CARCINOGNESE E PROGRESSO
DOS TUMORES NEUROENDCRINOS
DO ESTMAGO
A gastrina parece estar envolvida na proliferao das clulas parietais e das clulas
ECL.10,33 As clulas progenitoras das clulas
ECL no expressam receptor CCK2 e a resposta proliferativa parece estar relacionada com
a libertao de factores de crescimento, como
o factor de crescimento epidrmico ligando
da heparina (heparin binding epidermal growth
factor) e o factor transformador de crescimento alfa (Transforming Growth Factor-TGF-).6,8 A gastrina parece ter um efeito prproliferativo directo nas clulas ECL no desenvolvimento de NETs gstricos.6
Embora a hipergastrinemia seja essencial para o desenvolvimento de NETs do tipo
I e II, no suficiente para causar desenvolvimento tumoral.6 Outros co-factores como
mutaes genticas, factores de crescimento
e alteraes nas protenas do mesnquima
tm vindo a ser propostos.5,6
A base molecular da patognese dos
NETs gstricos ainda largamente desconhecida.5 O modelo gentico mais estudado
120
nos NETs gstricos a alterao do gene

MEN-1 associado sndroma de neoplasia
endcrina mltipla (MEN-1).34 A MEN 1
uma sndroma com transmisso autossmica dominante de alta penetrncia, causada
por mutao germinativa inactivante do
gene MEN 1, localizado no cromossoma
11q13, que codifica uma protena (menin)
supressora tumoral. A mutao germinativa afecta o gene MEN-1, sendo o portador
da mutao gentica um heterozigtico
com predisposio para o desenvolvimento
tumoral.35 A inactivao somtica do alelo
no mutado (perda de heterozogotia) resulta no desenvolvimento das leses associadas sndroma MEN-1.
Os NETs espordicos do estmago ou
que ocorrem num contexto hereditrio
apresentam frequentemente perda de heterozigotia para o locus da MEN-1. A perda de
heterozigotia foi demonstrada em 75% de
23 casos de NETs gstricos hereditrios e em
41% de 46 NETs gstricos espordicos.36
O papel dos factores de crescimento
envolvidos no desenvolvimento de NETs gstricos foi recentemente centrado na protena
Reg. A protena Reg (Regenerating protein)
foi identificada como factor de crescimento
necessrio regenerao pancretica, tendo
sido identificada em localizaes extra-pancreticas de animais e humanos, nomeadamente na mucosa gstrica onde secretada
pelas clulas ECL e clulas principais.37,38 No
estmago, a protena Reg estimula a proliferao das clulas parietais, a sua produo
estimulada pela gastrina e a sua expresso
aumenta nas clulas ECL que rodeiam as
lceras da mucosa gstrica. Admite-se que a
Reg um possvel regulador da regenerao
da mucosa gstrica. No entanto, tendo em
conta a aco endcrina da gastrina, o
aumento da expresso da Reg exclusivamente nas clulas que rodeiam as leses gstricas
no pode ser explicado considerando apenas
a gastrina, o que pressupe o envolvimento
de outros factores reguladores da expresso
da Reg.37 Em ratos com mucosa gstrica lesa-
Artigos de Reviso
da descreveu-se a libertao de uma citocina

pr-inflamatria [CINC-2-correspondente
interleucina 8 (IL 8) humana] que estimula a produo de Reg nas clulas ECL. Outras
citocinas pr-inflamatrias no estimulam a
secreo da protena Reg nas clulas ECL.38
Um estudo recente descreveu o aumento da
protena Reg em NETs gstricos associados a
hipergastrinemia e a mutao do gene Reg
foi implicada no desenvolvimento de NETs
gstricos de clulas ECL.37 Demonstrou-se que
outros genes expressos na mucosa gstrica
so regulados pela gastrina, nomeadamente
o inibidor do activador do plasminognio
(Plasminogen Activator Inhibitor 2 - PAI-2) e
a metaloproteinase 9 da matriz (Matrix
Metalloproteinase 9- MMP-9), sugerindo um
sistema no qual a gastrina exerce efeitos a
longo prazo na remodelao da mucosa gstrica.39
O PAI-2 um membro do sistema activador do plasminognio uroquinase. A activao deste sistema importante para a
invaso celular atravs da regulao da
migrao celular e da degradao selectiva
da matriz extracelular. Existe em quantidades baixas na mucosa gstrica normal, mas
aumenta em condies com hipergastrinemia: gastrite crnica atrfica e ZES.40
A gastrina aumenta a expresso da
metaloproteinase 7 da matriz (Matrix
Metalloproteinase 7 - MMP-7) que estimula
a proliferao de miofibroblastos, aumentando a matriz extracelular envolvente das
clulas ECL. Esta expresso de MMP-7 foi
descrita em adenocarcinomas gstricos e
associada a mau prognstico. Os mecanismos so desconhecidos, podendo resultar de
alteraes da matriz extracelular que promovem a fibrose, aumento da invaso celular, ou supresso da apoptose.41
Comparativamente s leses do tipo I e
II, que tm sido mais estudadas, pouco se
sabe sobre a patogenia dos NETs gstricos
do tipo III. Demonstrou-se a presena de
mutaes da p53, particularmente nos
tumores pouco diferenciados.42,43
4. APRESENTAO CLNICA
A apresentao clnica da maioria dos
NETs gstricos varivel e inespecfica.
Geralmente so achados incidentais em
doentes que realizam endoscopia digestiva
alta por dispepsia.44
Os NETs gstricos podem manifestar-se
com sintomas semelhantes aos das lceras
ppticas, plipos gstricos hemorrgicos e
adenocarcinomas gstricos.8 H casos descritos com queixas de dor abdominal,
hemorragia digestiva e anemia.45
Uma minoria (0,5-11%) de doentes com
NETs gstricos pode apresentar caractersticas da sndroma carcinide. A sndroma
carcinide resulta geralmente da libertao
de histamina, bradicinina e outras substncias, ainda no identificadas, produzidas
pelo tumor.46 A apresentao clnica da sndrome carcinide inclui rubor, edema
facial, broncospasmo, diarreia, taquicardia
e disfuno cardaca direita.8
5. DIAGNSTICOS DIFERENCIAIS
Tendo em conta a apresentao clnica
dos NETs gstricos podem ser considerados os
seguintes diagnsticos diferenciais: gastrite,
lcera pptica, adenocarcinoma gstrico,
refluxo gastro-esofgico, hemorragia digestiva alta (lcera pptica, varizes esofgicas,
lacerao de Mallory-Weiss).18 Devem ainda
ser considerados: asma, anafilaxia, edema
pulmonar, doena cardaca isqumica, cardiomiopatia dilatada, sndromas de m
absoro, diarreia crnica (osmtica, secretora, inflamatria, factcia ou esteatorreia) dor
abdominal por disfuno neurolgica, endcrina, de causa farmacolgica ou mecnica,
espasmo ou distenso visceral (obstruo
intestinal, de canais pancreticos, ureteral) e
sndroma do intestino irritvel.
121
Artigos de Reviso
6. DIAGNSTICO E ESTADIAMENTO
6.1 DIAGNSTICO
Os NETs gstricos so geralmente identificados de forma incidental na endoscopia
digestiva alta. A endoscopia digestiva alta
permite a identificao e biopsia do NET
gstrico, fornecendo informao acerca do
nmero e tamanho dos tumores. Para alm
da identificao tumoral, a endoscopia permite a visualizao e biopsia da mucosa
gstrica adjacente, importante na caracterizao do subtipo de NET gstrico.47 Os NETs
gstricos ocorrem mais frequentemente
como plipos mltiplos e pequenos, de
tonalidade amarelada.48 A mucosa adjacente pode ser macroscopicamente normal,
especialmente nos NETs gstricos do tipo III,
pode ter evidncia de gastrite atrfica (tipo
I) ou de lcera pptica (tipo II).49 A maioria
dos tumores localiza-se no corpo/fundo gstrico. No entanto, h casos descritos de NETs
gstricos do tipo II no antro gstrico, sendo
que os NETs do tipo III podem ocorrer em
qualquer localizao.49 Adicionalmente, a
endoscopia importante no tratamento dos
NETs gstricos, permitindo a exrese.50
Os estudos de contraste de brio podem
ser teis na deteco de irregularidades da
mucosa, nomeadamente na deteco de
leses polipides, mas tm baixa sensibilidade para a deteco de leses da submucosa.51
A determinao da localizao e da
extenso dos NETs gstricos so essenciais
para o tratamento adequado. Vrios mtodos complementares de diagnstico podem
ser usados, nomeadamente a ecoendoscopia, a Tomografia Computorizada (TC), a
Ressonncia Magntica Nuclear (RMN), a
PET (Positron Emission Tomography) e a
cintigrafia com anlogos de somatostatina
(Quadro II). 52
122
QUADRO II. Diagnstico da localizao e da extenso de NETs gstricos e de gastrinomas (adaptado de Caplin et al 1998 47, Modlin
et al 2008 52, Burkitt et al 2006 6 Jensen RT 2008 18).
Meio Complementar de Diagnstico
NET primrio
Endoscopia digestiva com biopsia
Ecoendoscopia
Extenso ganglionar Ecoendoscopia
Extenso metasttica Cintigrafia com anlogos da somatostatina
TAC e/ou RMN
PET
Gastrinomas
Ecoendoscopia
Cintigrafia com anlogos da somatostatina
TAC e/ou RMN
Nenhuma destas tcnicas 100% sensvel

e mltiplas modalidades podem ser necessrias para a deteco de leses pequenas.52
A ecoendoscopia uma tcnica particularmente til para a localizao do NET, fornecendo informaes acerca da extenso na
parede e da invaso ganglionar.50 A grande
maioria dos NETs gstricos est limitada
primeira e segunda camada, so pequenos,
superficiais e no metastizam. A ecoendoscopia tambm importante na identificao de gastrinomas que ocorrem em associao com NETs gstricos do tipo II.52
A TC e a RMN so os mtodos habitualmente usados na identificao de metstases locais e distncia.11
A maioria dos NETs gstricos expressa
receptores da somatostatina tornando a cintigrafia com anlogos da somatostatina til
para a identificao do tumor primrio e
das metstases distncia.6 A cintigrafia
com anlogos da somatostatina o mtodo
mais sensvel na deteco de metstases
hepticas (81-96% comparativamente
angiografia -50-90% ou RMN -55-70%),
pelo que a modalidade de imagem inicial
de escolha para caracterizar os NETs primrios e metastticos.52
A cintigrafia com anlogos da somatostatina deve ser realizada com TC e/ou RMN
para determinao do tamanho e localizao exacta das metstases.18
A PET uma tcnica que permite relacionar a localizao anatmica das leses
com o funcionamento dos NETs. A PET com
11C-5-hidroxitriptofano til nos NETs gstricos, apresentando maior sensibilidade do
Artigos de Reviso
que os meios convencionais e cintigrafia

com anlogos da somatostatina.18
A definio do tipo de NET gstrico tem
impacto importante no tratamento e no
prognstico.6 Para alm do estudo antomopatolgico do NET gstrico, importante a
determinao dos nveis sricos de gastrina.
Os nveis de gastrina esto elevados nos
NETs gstricos do tipo I e II.6,8 O teste de estimulao da gastrina pela secretina pode
ajudar a diferenciar os NETs gstricos do
tipo I dos NETs gstricos do tipo II.18 O estudo da secretina o teste de estimulao de
gastrina mais sensvel e especfico para o
diagnstico da ZES. Um aumento de gastrina> 200 pg 15 minutos aps a injeco de
secretina, tem sensibilidade e especificidade
de 90% na ZES.18 O teste da estimulao da
gastrina com secretina negativo nos doentes com gastrite crnica atrfica.
No caso de NETs gstricos do tipo II
importante a identificao do gastrinoma
associado. (Quadro II) A ecoendoscopia
apresenta sensibilidade elevada para a
deteco de gastrinomas pancreticos mas
no muito til para a deteco de gastrinomas duodenais (sensibilidade de 90-100 % e
45-60%, respectivamente).52 Os gastrinomas
expressam receptor da somatostatina, pelo
que a cintigrafia com anlogos da somatostatina pode ser usada, demonstrando taxas
de sensibilidade e de especificidade> 75%.53
semelhana do que acontece com os NETs
gstricos, os doentes com gastrinomas devero realizar TC e/ou RMN para despiste das
metstases dos gastrinomas.18
Os NETs gstricos so geralmente no
funcionantes, pelo que no est indicada a
avaliao da secreo de neuropeptdeos.
Em alternativa, surgiram marcadores serolgicos.54
Actualmente, esto disponveis mtodos
para avaliar a Cg A intacta e os seus produtos. Os nveis sricos esto aumentados nos
tumores neuroendcrinos gastro-enteropancreticos (GEP-NETs) e so particularmente teis para o diagnstico de tumores
no funcionantes.55,56 A CgA srica aumenta

na gastrite crnica atrfica, na hiperplasia/displasia das clulas ECL e nos NETs gstricos. Nveis aumentados de CgA so tambm observados na insuficincia renal. 55,56
Foi descrita uma diferena estatisticamente significativa (p<0,001) entre os nveis
sricos de CgA de doentes com gastrite crnica atrfica e a populao geral, apresentando os doentes com gastrite crnica atrfica nveis mais elevados.57 No entanto, esta
diferena no era significativa quando se
compararam doentes com NETs gstricos e
doentes com leses precursoras.
Noutro estudo de 15 doentes com NETs
gstricos descreveram-se nveis sricos de
CgA aumentados em todos os subtipos
tumorais, mais elevados (p<0,001) nos
doentes com NETs gstricos do tipo III do
que nos doentes com NETs gstricos do tipo
I.58 A determinao dos nveis sricos de Cg
A tem-se revelado mais til para avaliar a
extenso da doena em doentes com NETs
metastizados.6
6.2 ESTADIAMENTO
Recentemente foi proposta uma classificao TNM (Tumor-Node-Metastasis) para
o estadiamento dos GEP-NETs.59 Nesta classificao, T representa a extenso da invaso
tumoral, N o envolvimento ganglionar e M
a presena de metstases distncia.
Nos NETs gstricos, as leses tumorais
superficiais (< 0,5 mm) so designadas por
in situ (Tis). T1 indica a invaso tumoral da
lmina prpria ou da submucosa, para
leses tumorais < 1 cm. Leses maiores (>
1cm), com invaso da muscular prpria ou
subserosa so classificados T2, sendo as
leses com invaso da serosa classificadas
T3. A classificao T4 indica as leses com
invaso de estruturas adjacentes.
N1 designa metstases ganglionares.
A presena de uma ou mais metstases
distncia em qualquer local anatmico,
incluindo gnglios linfticos no locais, clas-
123
Artigos de Reviso
sificada como M1. Recomenda-se a indicao

do local anatmico das metstases distncia
(PUL - Pulmo; HEP- Fgado; OSS- Osso).
QUADRO III: Proposta ENETS (European Neuroendocrine Tumor
Society) de Estadiamento dos NETs gstricos (adaptado de Rindi et
al 2006 59).
Estadiamento
Estdio 0
Tis
N0
M0
Estdio I
T1
N0
M0
Estdio IIa
T2
N0
M0
Estdio IIb
T3
N0
M0
Estdio IIIa
T4
N0
M0
Estdio IIIb
Qualquer T
N1
M0
Estdio IV
Qualquer T
Qualquer N
M1
No estadiamento (Quadro III), as leses

superficiais <1cm com invaso da lmina
prpria ou da submucosa, sem metstases
ganglionares ou distncia, so designadas
estdio I (T1N0M0); leses de maiores dimenses, com invaso da muscular prpria (T2)
ou serosa (T3), sem metstases ganglionares
nem metstases distncia, so designadas
estdio II (T2 ou T3 N0M0); tumores com
invaso de estruturas adjacentes ou com
metstases ganglionares, sem metstases
distncia, so designadas estdio III
(T4N0M0 ou qualquer T, N1M0). A presena
de metstases distncia define o estdio IV.
Um estudo de 202 doentes, 48 dos quais
com NETs gstricos, revelou que a proposta
de classificao TNM til, permitindo uma
estratificao prognstica dos NETs gastrointestinais.60
7. PROGNSTICO
O prognstico dos NETs gstricos depende do tipo e do estadiamento do tumor.11
Vrios parmetros tm sido usados na
avaliao prognstica de NETs gstricos, incluindo: estudo antomo-patolgico, grau
histolgico (G1-G3), dimenso, ndice mittico, ndice Ki67 (indicador da actividade
proliferativa), expresso da p53, invaso
vascular e da parede.
Todos estes parmetros demonstraram
valor preditivo de malignidade e da sobrevi-
124
vncia dos doentes.32 NETs gstricos G2 ou

G3, com ndice mittico 9 / 10 HPF e > 300
clulas Ki-67 positivas/10 HFP, tm comportamento mais maligno.32
A sobrevida cumulativa global dos NETs
gstricos aos 5 anos de 63%.44 A presena
de metstases ganglionares ou distncia
agrava o prognstico (7,1-21,2% comparativamente aos 64,5-69,1% sem doena mestastizada).44
As leses do tipo I tm habitualmente
bom prognstico, com sobrevida aos 5 anos
de 78-100%.44
A sobrevida dos doentes com NETs do
tipo II semelhante dos com tipo I.8 O
prognstico est relacionado com o gastrinoma associado, que tem taxa de sobrevida
aos 5 anos de 60-75 %.8
Os doentes com NETs gstricos do tipo
III tm pior prognstico, com sobrevida aos
5 anos < 50%.6 Este facto relaciona-se com
60% de metastizao ganglionar e >50% de
metastizao heptica observadas nos NETs
gstricos do tipo III.61
8. TRATAMENTO
O tratamento dos NETs gstricos deve
ser decidido aps a confirmao do diagnstico do tipo de tumor e do estadiamento
da doena.6
importante a determinao dos nveis
sricos de gastrina, porque os tumores associados a hipergastrinemia devem ser tratados com procedimentos de reduo/eliminao dos nveis de gastrina.6
8.1 TRATAMENTO DO TUMOR
PRIMRIO
Os NETs gstricos no metastizados
podem ser removidos endoscopicamente ou
cirurgicamente6 (Quadro IV).
Artigos de Reviso
QUADRO IV: Tratamento de NETs gstricos primrios (adaptado de

Akerstrom G et al 2007 62, Ruszniewski et al 2006 63, Jensen RT 2008 18).
Tipo e dimenso de NET gstrico
Tratamento
Tumor do tipo I e II < 1 cm
Resseco endoscpica/
Vigilncia
Tumor do tipo I e II 1-2 cm
Resseco endoscpica
Resseco cirrgica
Tumor do tipo I e II > 2 cm
Resseco cirrgica
Antrectomia nos NETs
do tipo I
Tumor do tipo III
Gastrectomia e
linfadenectomia
Os NETs gstricos do tipo I e II <1 cm de

dimetro so indolentes e com risco mnimo
de invaso, podendo ser tratados com resseco limitada via endoscpica.62 No
entanto, de acordo com as recomendaes
da ENETS, os NETs gstricos do tipo I e II <1
cm de dimetro podem ser vigiados, estando a resseco endoscpica indicada em
tumores> 1cm de dimetro que no ultrapassem a muscular prpria e com <6 leses
tumorais.63 Num trabalho recentemente
publicado sobre o seguimento (mdia de 54
meses) de 11 doentes com NETs gstricos do
tipo I demonstrou-se que em 9 doentes no
foram detectadas leses> 1 cm de dimetro,
nem metstases locais ou distncia,
levantando a possibilidade de seguir estes
doentes
apenas
com
vigilncia
64
clnica/endoscpica.
Nos NETs gstricos do tipo I e II > 2 cm de
dimetro, ou com metastizao ganglionar,
alguns autores recomendam gastrectomia
enquanto outros recomendam antrectomia
no tratamento de NETs gstricos do tipo I
para reduzir a hipergastrinemia.18 A antrectomia tem-se revelado eficaz em mais de 80%
dos doentes com NETs gstricos do tipo I.63
Para os NETs gstricos do tipo I e II entre
1 e 2 cm de dimetro ainda h no consenso,
existindo autores que recomendam a resseco endoscpica e outros tratamento cirrgico, especialmente nos casos de NETs gstricos
do tipo I e II mltiplos e com recidiva tumoral detectada durante o seguimento.5,18
Outra opo teraputica para a preveno da recidiva tumoral consiste no uso de
anlogos da somatostatina.5 As duas for-
mulaes mais eficazes disponveis actualmente so o lanretido e o octretido, considerados eficazes no controlo dos sintomas e
na reduo dos nveis dos marcadores sricos tumorais.52 A teraputica com anlogos
da somatostatina no est recomendada
nos NETs gstricos do tipo I e II, excepto nos
casos de tumores funcionantes e no caso dos
NETs gstricos do tipo II, quando associados
a outros tumores neuroendcrinos.63
Nos NETs do tipo II deve ser dada ateno causa de hipergastrinemia, geralmente um gastrinoma duodenal.65 No caso de
gastrinomas co-existentes h autores que
aconselham a exrese cirrgica apenas
quando no h metstases, enquanto
outros sugerem abordagens mais agressivas, mesmo na presena de metstases
hepticas, com remoo de todos os gastrinomas. O valor destas abordagens alternativas no est esclarecido.18 As leses do tipo
III no metastizadas devem ser removidos
com gastrectomia e linfadenectomia.62
8.2 TRATAMENTO DA DOENA
METASTTICA
As abordagens teraputicas da doena
metasttica incluem teraputica mdica,
quimioterapia, radioterapia e radiologia de
interveno.6
Nos casos raros de NETs gstricos sintomticos, podem ser utilizados anlogos da
somatostatina ou antagonistas dos receptores de serotonina, como o ondansetron,
para o alvio da sintomatologia.66,67
O tratamento sistmico dos NETs gstricos inclui o uso de agentes biolgicos [anlogos da somatostatina e interfero-alfa
(Interferon - INF-)] e quimioterapia.56
Os anlogos da somatostatina de aco
prolongada e o INF- reduzem raramente o
tamanho do tumor mas exercem efeitos citostticos em 26-95% dos tumores neuroendcrinos. Ainda no foi estabelecida a durao de
tratamento para estabilizao tumoral nem
o efeito na sobrevida com estes tratamentos.18
125
Artigos de Reviso
Os citotxicos so usados em tumores

pouco diferenciados ou com progresso
rpida.52 Vrios frmacos esto actualmente
disponveis: etoposida, cistaplatina, estreptozocina, 5-fluorouracilo e doxorrubicina.
No entanto, os estudos disponveis so
retrospectivos, no padronizados e incluem
tumores heterogneos, no permitindo concluses seguras sobre a utilidade destes tratamentos.52
A radioterapia com istopos do octretido tem-se revelado segura e eficaz, podendo
ser usada no tratamento dos NETs que
expressam densidade adequada de receptores da somatostatina.68,69 Inicialmente, o tratamento foi realizado com altas doses de
[111In]octretido e mais tarde com anlogos
com maior afinidade, como o 90YtriumDOTA-Try-3-octretido e o 177-LutetiumDOTA-Tyr3-octreotate.69 Este ltimo um
agonista selectivo dos receptores 2 da somatostatina. Ensaios clnicos em NETs tratados
com 177-Lutetium-DOTA-Tyr3-octreotate
descrevem estabilizao (23-40%) e regresso
(38%) tumoral.18 A dose mxima tolerada
est relacionada com os efeitos txicos para
o rim e medula ssea.69 Num estudo de 50
doentes com GEP-NETs metastizados (seguidos durante 3 meses) e tratados com 177Lutetium-DOTA-Tyr3-octreotate, verificou-se
melhoria da qualidade de vida, especialmente nos casos com regresso tumoral.70
A presena de metstases hepticas
associa-se a pior prognstico e agravamento da qualidade de vida. O tratamento da
metastizao heptica pode ser cirrgico ou
mdico. Pode ser realizada a exrese segmentar ou ablao heptica. O tratamento
mdico inclui a quimioembolizao da artria heptica.56 Embora a embolizao da
artria heptica ou a exrese cirrgica das
metstases hepticas permitam reduo dos
sintomas, persistem dvidas sobre a eficcia
destes tratamentos.71
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Artigos de Reviso
131 ... 137
Sndrome de Insensibilidade aos

Andrognios.
Manifestaes clnicas, defeitos moleculares,
alteraes hormonais e abordagem teraputica.
Selma B. Souto1,4, Daniel Carvalho-Braga2,4, Jos Lus Medina3,4
1
2
3
4
Interna de Formao Especfica de Endocrinologia do Servio de Endocrinologia do Hospital de So Joo, E.P.E.

Assistente Hospitalar Graduado do Servio de Endocrinologia do Hospital de So Joo, E.P.E.
Director do Servio de Endocrinologia do Hospital de So Joo, E.P.E.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
RESUMO
A resistncia aos andrognios designada por sndrome de insensibilidade aos andrognios,
um distrbio gentico ligado ao cromossoma X, causado por mutaes no gene do receptor
dos andrognios. Os defeitos neste gene causam uma variedade de fentipos em indivduos
com caritipo 46, XY, que vo desde a infertilidade masculina a indivduos com genitais externos femininos normais. O seu diagnstico baseia-se na clnica e na investigao hormonal e
molecular. A apresentao fenotpica complexa deste sndrome dificulta o seu diagnstico e
o aconselhamento gentico das famlias afectadas. Foram identificadas mais de 400 mutaes
no gene do receptor dos andrognios. Esta reviso foca os aspectos clnicos, as alteraes
hormonais, os defeitos moleculares e a abordagem teraputica do sndrome de insensibilidade aos andrognios.
PALAVRAS-CHAVE
Sndrome de insensibilidade aos andrognios; SIA; Ambiguidade genital; Gene do receptor
dos andrognios.
SUMMARY
The end-organ resistance to androgens has been designated as androgen insensitivity syndrome
(AIS), an X-linked disorder caused by mutations in the androgen receptor (AR) gene. The defects
in the AR gene causes a variety of phenotypes in 46,XY individuals, ranging from male infertility
to completely normal female external genitalia. Precise diagnosis requires clinical, hormonal and
molecular investigation. The complexity of phenotypic presentation of AIS complicates both the
diagnostic procedure and genetic counselling of the affected families. More than 400 different AR
gene mutations have thus far been reported. This review focuses on the clinical features, molecular pathophysiology and management of AIS.
KEY-WORDS
Androgen insensitivity syndrome; AIS; Ambiguous genitalia; Androgen Receptor Gene.
131
Artigos de Reviso
INTRODUO
O sndrome de insensibilidade aos
andrognios (SIA) um distrbio gentico
ligado ao cromossoma X, caracterizado por
defeitos na virilizao de indivduos com
caritipo 46,XY1,2. Resulta de mutaes com
perda de funo no gene do receptor dos
andrognios (RA), causando resistncia
perifrica aos andrognios1,2.
Foi descrito pela primeira vez em 1953
por John Morris e nessa altura designado
por sndrome do testculo feminizante3.
Desde 1953 que os mecanismos responsveis pelo seu desenvolvimento tm sido
estudados. Em 1989, foi descoberta a localizao exacta do gene humano do RA em
Xq11-124.
Os fentipos clnicos do SIA so divididos em trs categorias que reflectem a gravidade da resistncia aos andrognios,
nomeadamente a insensibilidade completa
(SICA), parcial (SIPA) e ligeira (SILA) aos
andrognios.
PAPEL DOS ANDROGNIOS NO

DESENVOLVIMENTO SEXUAL
MASCULINO
At 6 semana de gestao, independentemente do sexo cromossmico, os
embries apresentam gnadas primordiais
bipotenciais, com genitais externos indiferenciados e dois ductos genitais internos, os
ductos de Wlff e de Mller5,6. Por volta da 6
ou 7 semana de gestao, inicia-se a diferenciao da gnada embrionria em testculo, por aco do factor determinante testicular, o gene SRY, localizado no brao curto
do cromossoma Y, em conjunto com outros
factores codificados por genes localizados
nos autossomas ou no cromossoma X5.
Entre a 9 e 13 semanas de gestao, ocorre a diferenciao dos ductos de Wlff em
epiddimo, canal deferente e vesculas seminais por aco local da testosterona produ-
132
zida pelas clulas de Leydig fetais, sob a estimulao da gonadotrofina corinica

humana (hCG). Com a diferenciao dos
ductos de Wlff, ocorre a regresso dos ductos de Mller por aco local da hormona
anti-Mlleriana (AMH), produzida pelas
clulas de Sertoli5.
A diferenciao masculina dos genitais
externos em pnis, bolsa escrotal e uretra
peniana ocorre entre a 9 e 13 semanas de
gestao e exige concentrao adequada de
testosterona e a sua converso em di-hidrotestosterona (DHT), um andrgenio mais
potente, por aco da 5-redutase a nvel
dos tecidos-alvo5.
Na ausncia de concentraes adequadas de testosterona e DHT, ocorre uma falha
na masculinizao dos genitais, com desenvolvimento de um fentipo feminino (com
clitris, grandes e pequenos lbios e poro
inferior da vagina) ou graus variveis de
ambiguidade genital5.
A hormona insulin-like factor 3 (INSL3)
uma hormona produzida pelas clulas de
Leydig, igualmente importante na diferenciao sexual masculina. Este peptdeo est
envolvido na primeira fase de descida testicular trans-abdominal. A segunda fase, que
ocorre antes do nascimento, a descida
inguino-escrotal, e andrognio-dependente7. A aco dos andrognios nos tecidosalvo, requer a presena de receptores de
andrognios funcionais, que aps a ligao,
activam a transcrio de genes especficos
nos tecidos-alvo. Desta forma, qualquer
anomalia na produo ou aco dos andrgenios, entre a 9 e a 13 semanas de gestao, num feto com caritipo 46,XY leva
masculinizao incompleta, resultando em
pseudo-hermafroditismo masculino5.
GENE DO RECEPTOR DOS

ANDROGNIOS
O RA pertence a uma famlia de factores
de transcrio nuclear que inclui entre
Artigos de Reviso
outros, os receptores de estrognios, das hormonas tiroideias, da vitamina D, do cido

retinico, de glicocorticides, de mineralocorticides, e da progesterona8. Os receptores dos andrgenios, dos glicocorticides,
dos mineralocorticides e da progesterona
fazem parte, por sua vez, de uma sub-famlia dos factores de transcrio nuclear, que
esto agrupados pela sequncia homloga
e pela capacidade de activarem a transcrio de genes-alvo atravs do mesmo elemento de resposta hormonal8. Aps a formao do complexo hormona-receptor, o
RA, interage directamente com os genesalvo para regular a sua transcrio.
Quando ocorre falha do receptor em activar
estes genes resulta em resistncia hormonal.
O RA possui diferentes domnios funcionais: o domnio de regulao transcricional
(amino-terminal), o domnio de ligao ao
DNA que contm zinc fingers, a regio hinge
e o domnio de ligao ao esteride (carboxi-terminal) (Figura 1)1,8.
FIGURA 1: Gene humano do receptor de andrognios. Adaptado
de Galani e colaboradores1.
O gene do RA localiza-se no cromossoma X, entre os fragmentos Xq11-12 e possui

cerca de 90 kilobases (kb), contendo 8 exons
separados por introns cujos tamanhos varia
de 0,7 a mais de 26 kb (Figura 1)1,8. O DNA
complementar (DNAc) do RA apresenta
aproximadamente 2760pb. O exon 1 codifica o domnio activador da transcrio ou
aminoterminal, constitudo por 555 aminocidos e possui extenso correspondente
a mais de 50% da protena do RA. Uma
caracterstica deste domnio apresentar
repeties de glutaminas (11-31 resduos) e
glicinas (16-27 resduos)9, cuja importncia

exacta no est completamente esclarecida,
porm repeties semelhantes so encontradas em vrios factores de transcrio. A
expanso da repetio de poliglutaminas
para 40-65 resduos est associada atrofia
muscular espinhal/bulbar ou doena de
Kennedy. Esta expanso parece no afectar
a afinidade de ligao aos andrgenios,
mas pode causar diminuio na actividade
transcricional do receptor, talvez como
resultado da reduo nos nveis do RNA
mensageiro (RNAm) e da protena do RA,
identificada em pacientes com este tipo de
expanso10. Foi proposto que a actividade
transcricional do RA inversamente proporcional extenso de repetio de glutaminas. Alguns estudos epidemiolgicos demonstraram que indivduos com menor
extenso da repetio de glutaminas tm
maior risco de desenvolvimento de cancro
de prstata e geralmente apresentam doena mais avanada ao diagnstico11. Os
exons 2 e 3 codificam o domnio de ligao
ao DNA, que possui cerca de 70 aminocidos. O domnio de ligao ao DNA contm
dois ies zinco, cada um ligado ao enxofre
de 4 cistenas, produzindo uma estrutura de
hlice-ala-hlice que interage com sequncias especficas de DNA, denominadas elementos de resposta hormonal. O primeiro e
o segundo zinc fingers so codificados pelo
exon 2 e 3, respectivamente. O domnio de
ligao ao DNA determina a especificidade
da interaco do RA com o DNA. Trs aminocidos na base do primeiro zinc finger so
conservados entre os receptores de andrgenos, glicocorticides, mineralocorticides e
progesterona e ligam-se s sequncias de
nucleotdeos amplificadoras da transcrio,
os elementos de resposta hormonal, localizadas em regies prximas ou na sequncia
de genes-alvo. O segundo zinc finger possui
aminocidos que estabilizam a ligao do
DNA ao receptor, participam na dimerizao do RA, e juntamente com a regio
hinge, no transporte do citoplasma para o
133
Artigos de Reviso
ncleo celular10. A regio 5 do exon 4 codifica a regio hinge, que contm um sinal de
localizao nuclear necessrio para a translocao do complexo andrgenio/ receptor
do citoplasma para o seu local de aco
nuclear8,9. A poro 3 do exon 4 e os exons 5,
6, 7 e 8 codificam o domnio de ligao aos
andrgenios, que contm cerca de 290 aminocidos e representa 30% da protena do
RA. Este domnio responsvel pela ligao
aos andrgenios, e participa na activao
transcricional, na dimerizao do receptor e
interage com protenas inibitrias (HSP)10. O
RNAm do RA foi identificado pela tcnica de
Northern Blot em inmeros tecidos humanos,
incluindo testculo, prstata, fibroblastos de
tecido genital, fgado e linhagens celulares
de cancro de prstata e de mama8.
MANIFESTAES CLNICAS
O SIA representa provavelmente a
causa mais frequente de pseudo-hermafroditismo masculino12,13. Os indivduos afectados apresentam caritipo 46,XY, com testculos no completamente descidos e genitais externos femininos ou parcialmente
masculinizados. Como referido anteriormente, est tradicionalmente dividido em
trs categorias de acordo com o fentipo dos
genitais: sndrome de insensibilidade completa (SICA), parcial (SIPA) e ligeira (SILA)
aos andrognios.
SNDROME DE INSENSIBILIDADE
COMPLETA AOS ANDROGNIOS
A forma completa do SIA relativamente rara, tendo uma prevalncia estimada de
1 em cada 20 400 recm nascidos do sexo
masculino6. O seu fentipo o de um indivduo do sexo feminino, apesar do caritipo
46,XY e da formao de testculos normais,
que produzem concentraes adequadas de
testosterona para a idade e normalmente
metabolizada em DHT2.
134
A apresentao tpica a de uma adolescente fenotipicamente do sexo feminino,

sem ambiguidade sexual ao nascimento,
com desenvolvimento mamrio normal,
escassez ou ausncia de plos pbicos e axilares e com amenorreia primria1,2,8. O diagnstico diferencial nesta idade efectuado
com disgenesia gonadal completa, ou sndrome de Swey, no qual ocorre menor desenvolvimento mamrio e baixa estatura2. A
idade do desenvolvimento mamrio nestes
doentes no foi objecto de estudo de muitos
investigadores, porm, alguns autores,
reportam algum atraso, sendo coincidente
com a idade da puberdade nos rapazes 8,14.
Por outro lado, um estudo retrospectivo de 9
indivduos pos-pubertrios com SICA sugere
que a puberdade ocorre em idade semelhante s raparigas normais15.
Os indivduos com a forma completa do
SAI, tm uma excelente feminizao na
puberdade, com mamas normais ou
aumentadas, contornos corporais femininos
e ausncia de acne, devido produo de
estrognios pelos testculos e pela aromatizao perifrica da testosterona5,6.
Em alguns casos, a suspeita de SICA
ocorre na infncia, na presena de edemas
ou hrnias inguinais bilaterais1. As hrnias
inguinais bilaterais so raras nas meninas,
e em 1 a 2 % dos casos representam SICA2.
Alguns indivduos tm suspeita de SICA
antes do nascimento, quando a amniocentese
revela um caritipo 46,XY e a ecografia prnatal mostra genitais externos femininos2.
Os doentes com SICA, podem apresentar
uma vagina em fundo cego, estando habitualmente ausentes as estruturas derivadas
dos ductos de Wolff, tais como epiddimo,
vasos deferentes e vesculas seminais e
ausncia de prstata2,16. As estruturas derivadas dos ductos de Mller ocorrem igualmente com pouca frequncia em doentes
com SICA17-19. Porm, num estudo de Rutgers
e Scully, os derivados dos ductos de Mller,
tais como pequenas trompas de falpio,
foram detectadas em um tero dos 43 casos
Artigos de Reviso
estudados20. Num outro estudo que incluiu

11 doentes com SICA, apenas um doente
com 14 anos e meio, que apresentava a
mutao p.L881P exibia uma trompa de
Falpio unilateral21.
Em alguns doentes existe histria familiar de um familiar do sexo feminino com
hrnia inguinal corrigida na infncia, com
caritipo 46,XY. Porm, um tero dos doentes no tem histria familiar e apresentamse com mutaes de novo.
PARCIAL AOS ANDROGNIOS
Devido grande variabilidade de manifestaes clnicas e existncia de formas
subtis ou atpicas de resistncia aos andrognios, tais como a infertilidade masculina,
a prevalncia da forma parcial de SIA desconhecida22.
Os diferentes fentipos reflectem a gravidade da subvirilizao. Os indivduos com
SIPA com um fentipo feminino, apresentam clitoriomegalia discreta, com fuso
parcial dos pequenos lbios e plos pbicos
na puberdade. Na apresentao com fentipo masculino os indivduos apresentam
micropnis, hipospadia perineal e criptorquidia (esta forma igualmente designada
de sndrome de Reifenstein)1,8,23.
Nos doentes com SIPA, as estruturas
derivadas dos ductos de Wolff podem estar
parcialmente ou completamente desenvolvidas, dependendo do fentipo bioqumico
do RA e os testculos esto frequentemente
no descidos, localizando-se na regio
inguinal ou no escroto/grandes lbios24.
Os indivduos com SIPA tm habitualmente ginecomastia e testculos com um
nmero reduzido de clulas germinativas,
com consequente azoospermia e podem
mais tarde, na puberdade, desenvolver carcinoma in situ24.
LIGEIRA AOS ANDROGNIOS
As formas ligeiras de SIA foram detectadas em estudos de infertilidade masculina,
que sugeriam defeitos na aco dos andrognios2,25. Verificou-se que em alguns homens
com oligospermia, com testosterona normal
e LH elevada existia uma mutao no gene
do RA que conferia resistncia aos andrognios. O SILA pode manifestar-se igualmente
por ginecomastia isolada no jovem adulto
provavelmente com histria prvia de hipospadias minor corrigidas na infncia.
DIAGNSTICO
O diagnstico de SIA deve ser suspeito
em qualquer criana com caritipo 46,XY
que apresenta ambiguidade genital ou
fentipo feminino, na qual a resposta da
testosterona e DHT ao teste de estimulao
com hCG normal para o sexo masculino.
Em alguns casos existe histria familiar que
sugere hereditariedade ligada ao cromossoma X. A ecografia plvica confirma a presena de testculos.
A confirmao do diagnstico pode ser
efectuada pela demonstrao da ligao
anormal dos andrognios ao RA em cultura
de fibroblastos da pele dos genitais ou pela
identificao da mutao inactivadora no
gene do RA6,9.
Classicamente, os indivduos em idade
ps-pubertria portadores de SIA apresentam nveis sricos elevados de LH e concentraes normais ou elevadas de FSH, estrgenios e testosterona, comparativamente
aos homens normais. Os estudos efectuados
em recm-nascidos e crianas com a forma
completa de SIA revelaram que os nveis
sricos de LH e testosterona no esto acima
do normal nesta faixa etria8. A produo
de estrgenios pelo testculo e pela aromatizao perifrica da testosterona est elevada em cerca de duas vezes quando compa-
135
Artigos de Reviso
rada de homens normais. A relao entre

os nveis sanguneos de testosterona e DHT
est significativamente elevada, porm no
compatvel com os nveis encontrados na
deficincia de 5-reductase tipo 28.
ABORDAGEM TERAPUTICA
Existem vrios aspectos a considerar na
abordagem teraputica, nomeadamente o
grau de resistncia, o risco de desenvolvimento de tumores gonadais, a necessidade
de cirurgia e o aconselhamento gentico.
COMPLETA AOS ANDROGNIOS
Nos indivduos com a forma completa,
com genitais externos femininos normais e
que cresceram como mulheres no h qualquer dvida quanto atribuio do sexo
feminino1. Uma vez que a feminizao destes indivduos ocorre em parte pela aco
dos andrognios testiculares e em parte pela
converso perifrica de andrognios em
estrognios, opta-se frequentemente, pela
remoo testicular aps a puberdade quando a feminizao est completa.
A razo para a gonadectomia pspubertria o risco de malignizao testicular, que rara antes da puberdade. Goulis e
colaboradores descreveram um caso de
hamartoma testicular bilateral num indivduo de 18 anos com SICA, portador da
mutao R831X do gene do RA26.
A gonadectomia pr-pubertria est
indicada se testculos inguinais forem fisicamente ou esteticamente desconfortveis e se
a herniorrafia inguinal for necessria. Neste
caso, est indicada a teraputica de substituio com estrognios para iniciar a puberdade e manter a feminizao. Em alguns
casos, necessria a realizao de dilataes vaginais para evitar a dispareunia.
136
PARCIAL AOS ANDROGNIOS
Nas formas de SIPA com fentipo feminino, a abordagem semelhante ao SICA,
com excepo de que se preconiza a gonadectomia pr-pubertria para evitar o desconforto do crescimento da clitoromegalia
na puberdade1. Nos casos de ambiguidade
genital ou fentipo masculino, a escolha do
sexo um processo complexo que requer a
abordagem de uma equipa multidisciplinar, devendo ser solucionado o mais rapidamente possvel. Para alm das consideraes anatmicas e cirrgicas, a escolha do
sexo masculino envolve teraputica com
testosterona.
LIGEIRA AOS ANDROGNIOS
Nos indivduos com infertilidade, o
objectivo teraputico principal a promoo da espermatognese1.
ACONSELHAMENTO GENTICO
Cerca de 70% das mutaes no gene RA
so hereditrias e de transmisso ligada ao
cromossoma X1. As mutaes de novo representam 30% dos casos de mutaes RA,
sendo o risco de transmisso muito baixo,
com excepo das mutaes germline de
novo da me. Nesta circunstncia, a presena de mosaicismo germinativo celular
pode ser assumida e o risco de transmisso
elevado27. Porm, a possibilidade de
mosaicismo germline no pode ser excluda
em nenhum caso de mutao de novo do
gene RA, de modo que necessria precauo no aconselhamento gentico destas
famlias.
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