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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC)

Novartis Pharma

1.

Karil 100 I.E./ml Injektions- und Infusionslsung

Bezeichnung des Arzneimittels


Karil 100 I.E./ml Injektions- und Infusionslsung
Wirkstoff: Calcitonin (Lachs, synthetisch)

2.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Eine 1-ml-Injektion liefert 100 I.E. Calcitonin (Lachs, synthetisch). Dabei entspricht 1 I.E.
0,167 Mikrogramm des Wirkstoffs.
Karil 100 I.E. Injektions- und Infusionslsung ist nahezu natriumfrei, siehe Abschnitt 4.4.
Vollstndige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Darreichungsform
Injektions- und Infusionslsung
Karil 100 I.E. ist eine klare, farblose, wssrige Flssigkeit.

4.

Klinische Angaben

4.1

Anwendungsgebiete
Prvention eines akuten Verlustes an Knochenmasse nach einer pltzlichen
Immobilisation, zum Beispiel bei Patienten mit einer vor kurzem festgestellten
osteoporotischen Fraktur.
Fr die Behandlung des Morbus Paget nur bei Patienten, die auf
Behandlungsalternativen nicht ansprechen oder fr die solche
Behandlungsmglichkeiten nicht geeignet sind, zum Beispiel Patienten mit schwerer
Nierenfunktionsstrung.
Behandlung von Hyperkalzmie infolge von malignen Erkrankungen.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der AnwendungUm die Hufigkeit von belkeit und
Erbrechen herabzusetzen, die vor allem zu Beginn der Behandlung auftreten knnen,
kann Lachs-Calcitonin vor dem Schlafengehen angewendet werden.
Aufgrund der Nachweise fr ein erhhtes Risiko fr maligne Erkrankungen bei der
Langzeitanwendung von Calcitonin (siehe Abschnitt 4.4.) sollte die Behandlungsdauer
bei allen Anwendungsgebieten auf die krzest mgliche Zeit beschrnkt werden, und es
sollte die kleinste wirksame Dosis angewendet werden.
Prvention eines akuten Verlustes an Knochenmasse nach einer pltzlichen
Immobilisation, zum Beispiel bei Patienten mit einer vor kurzem festgestellten
osteoporotischen Fraktur
Die empfohlene Dosis betrgt 100 I.E. pro Tag oder 50 I.E. zweimal tglich subkutan
oder intramuskulr. Vor der erneuten Mobilisation kann die Dosis auf 50 I.E. tglich

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reduziert werden. Die empfohlene Behandlungsdauer betrgt 2 Wochen und sollte


aufgrund des Zusammenhangs zwischen einem erhhten Krebsrisiko und der
Langzeitanwendung von Calcitonin 4 Wochen keinesfalls berschreiten.
Morbus Paget
Die empfohlene Dosierung betrgt 100 I.E. pro Tag subkutan oder intramuskulr.
Klinische und biochemische Vernderungen wurden jedoch auch mit einem
Minimaldosis-Behandlungsschema von 50 I.E. dreimal wchentlich erzielt. Die
Dosierung muss den individuellen Bedrfnissen des Patienten angepasst werden. Die
Behandlung sollte abgebrochen werden, sobald der Patient angesprochen hat und die
Symptome beseitigt sind. Die Behandlungsdauer sollte aufgrund der Nachweise fr ein
erhhtes Risiko fr maligne Erkrankungen bei der Langzeitanwendung von Calcitonin im
Normalfall 3 Monate nicht berschreiten. In Ausnahmefllen, z. B. bei Patienten mit
drohenden Spontanfrakturen, kann die Behandlungsdauer bis auf ein empfohlenes
Maximum von 6 Monaten ausgedehnt werden.Regelmige erneute Behandlungen
knnen bei diesen Patienten erwogen werden. Bei diesen erneuten Behandlungen
sollten der potenzielle Nutzen und die Nachweise fr ein erhhtes Risiko fr maligne
Erkrankungen bei der Langzeitanwendung von Calcitonin (siehe Abschnitt 4.4)
bercksichtigt werden.
Die Wirkung von Calcitonin kann anhand der Messung geeigneter Marker des
Knochenumbaus, wie beispielweise der alkalischen Phosphatase im Serum oder der
Hydroxyprolin- bzw. Desoxypyridinolin-Werte im Harn, berwacht werden.
Hyperkalzmie infolge von Malignitt
Die empfohlene Initialdosis betrgt 100 I.E. alle 6 bis 8 Stunden mittels subkutaner
oder intramuskulrer Injektion. Auerdem kann Lachs-Calcitonin nach vorhergehender
Rehydratation intravens injiziert werden. Sollte das Ansprechen hierauf nach ein oder
zwei Tagen nicht zufriedenstellend sein, kann die Dosis auf maximal 400 I.E. alle 6 bis 8
Stunden erhht werden. In schweren Fllen oder bei Notfllen knnen ber eine
Zeitspanne von mindestens 6 Stunden bis zu 10 I.E./kg Krpergewicht in 500 ml
0,9%iger (w/v) Natriumchloridlsung als intravense Infusion verabreicht werden.
Da Calcitonin ein Peptid ist, kann es zu Adsorption auf Kunststoffen und
Infusionsbestecken kommen. Dies birgt die Mglichkeit, dass der Patient nur eine
reduzierte Gesamtdosis erhlt. Das hufige berprfen des klinischen Ansprechens und
der Laborwerte, einschlielich der Messung des Serum-Kalzium-Spiegels wird
empfohlen, insbesondere in frhen Phasen der Behandlung. Die Dosierung von Karil
sollte den individuellen Bedrfnissen des Patienten angepasst werden.
Anwendung bei lteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder
Nierenfunktionsstrungen
Erfahrungen mit der Anwendung von Calcitonin bei lteren Patienten ergeben keine
Hinweise auf eine schlechtere Vertrglichkeit oder auf einen genderten
Dosierungsbedarf. Dies trifft auch fr Patienten mit Leberfunktionsstrungen zu. Die
metabolische Clearance ist bei Patienten mit terminalem Nierenversagen sehr viel
geringer als bei gesunden Probanden. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist
jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).
Anwendung bei Kindern
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, die die Anwendung von Lachs-Calcitonin bei
Erkrankungen untersttzen, die mit Kinder-Osteoporose in Verbindung stehen. Die
Anwendung von Lachs-Calcitonin bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren wird daher
nicht empfohlen.
4.3

Gegenanzeigen

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berempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der in


Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Calcitonin ist auerdem bei Patienten mit Hypokalzmie kontraindiziert.
4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmanahmen fr die Anwendung


Da Calcitonin ein Peptid ist, besteht die Mglichkeit systemischer allergischer
Reaktionen. Allergische Reaktionen, einschlielich Einzelflle von anaphylaktischem
Schock, wurden bei Patienten beschrieben, die Calcitonin erhalten haben. Solche
Reaktionen sollten von generalisierten oder lokalen Rtungen (Flush) unterschieden
werden. Hierbei handelt es sich um hufige, nicht-allergische Wirkungen von Calcitonin
(siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Verdacht auf eine berempfindlichkeit gegen
Calcitonin muss vor Beginn der Behandlung ein Hauttest durchgefhrt werden.
Auswertungen randomisierter kontrollierter Studien an Patienten mit Osteoarthritis und
Osteoporose haben gezeigt, dass Calcitonin mit einem statistisch signifikanten Anstieg
des Krebsrisikos im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten verbunden ist. Die
Erhhung des absoluten Krebsrisikos bei Patienten, die mit Calcitonin im Vergleich zu
Placebo behandelt wurden, variierte fr die Dauertherapie in diesen Studien zwischen
0,7 und 2,4%. Die Patienten in diesen Studien wurden mit oralen oder intranasalen
Darreichungsformen behandelt. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass ein erhhtes Risiko
auch fr die subkutane, intramuskulre oder intravense Verabreichung von Calcitonin
besteht. Dies ist insbesondere bei Langzeitanwendung der Fall, da die systemische
Exposition mit Calcitonin fr diese Patienten hher sein drfte als bei anderen
Darreichungsformen.
Karil 100 I.E. Injektionslsung enthlt weniger als 23 mg Natrium pro 1 ml und kann als
natriumfrei angesehen werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Die Serum-Kalzium-Spiegel knnen zu Behandlungsbeginn vorbergehend unter die
Normalwerte absinken. Dies trifft insbesondere fr Patienten mit ungewhnlich hohen
Knochenumsatzraten zu. Dieser Effekt wird mit der Verringerung der
Osteoklastenaktivitt abgeschwcht. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit
Herzglykosiden oder Kalzium-Kanalblockern ist jedoch Vorsicht geboten. Die
Dosierungen dieser Arzneimittel mssen mglicherweise angesichts der Tatsache, dass
ihre Wirkungen durch Vernderungen der zellulren Elektrolytkonzentrationen
modifiziert werden knnen, erneut eingestellt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Calcitonin und Bisphosphonaten knnen additive,
Kalzium-senkende Effekte auftreten.
Die gleichzeitige Anwendung von Calcitonin und Lithium kann zu einer Verringerung des
Lithium-Plasma-Spiegels fhren. Die Dosierung von Lithium muss mglicherweise
angepasst werden.

4.6

Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft
Zu Calcitonin wurden keine Studien an Schwangeren durchgefhrt. Calcitonin darf
whrend der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn die Behandlung
vom Arzt fr absolut unerlsslich gehalten wird.
Stillzeit

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Es liegen keine Informationen darber vor, ob die Substanz beim Menschen in die
Muttermilch bertritt. Bei Tieren wurde gezeigt, dass Calcitonin die Milchbildung hemmt
und in die Muttermilch bergeht (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb wird empfohlen, whrend
der Behandlung nicht zu stillen.
4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstchtigkeit und die Fhigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es liegen keine Studien ber die Auswirkungen von Karil auf die Fahrtchtigkeit und auf
das Bedienen von Maschinen vor. Karil kann Mdigkeit, Schwindel und Sehstrungen
hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Dadurch kann die Reaktionsfhigkeit der Patienten
beeintrchtigt werden. Die Patienten mssen daher auf die Mglichkeit des Auftretens
dieser Effekte hingewiesen werden. In diesem Fall sollten die Patienten weder Auto
fahren noch Maschinen bedienen.

4.8

Nebenwirkungen
Die am hufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind belkeit, Erbrechen und Rtung.
Sie sind dosisabhngig und treten hufiger nach i.v.- als nach i.m.- oder s.c.Verabreichung auf.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Hufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr hufig (1/10); hufig (1/100, <1/10); gelegentlich (1/1.000, <1/100); selten
(1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Hufigkeit auf Grundlage
der verfgbaren Daten nicht abschtzbar).
Gutartige, bsartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Hufig: Bsartige Tumoren (bei Langzeitanwendung)
Untersuchungen
Selten: Bildung neutralisierender Antikrper gegen Calcitonin1
Erkrankungen des Nervensystems
Hufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Strungen des Geschmacksempfindens
Nicht bekannt: Tremor
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstrungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr hufig: belkeit mit oder ohne Erbrechen2
Hufig: Durchfall, Bauchschmerz
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: bermige Harnausscheidung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Generalisierter Hautausschlag, Juckreiz
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Hufig: Skelettmuskelschmerzen einschlielich Arthralgien
Stoffwechsel und Ernhrungsstrungen
Selten: Vorbergehende Senkung des Serum-Kalziums3
Geferkrankungen
Sehr hufig: Rtung (im Gesicht oder am Oberkrper)4

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Gelegentlich: Bluthochdruck
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Hufig: Mdigkeit
Gelegentlich: Grippehnliche Symptome, deme (im Gesicht, an den Extremitten und
generalisiert), Reaktionen am Ort der Injektion
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: berempfindlichkeitsreaktionen
Sehr selten: Schwere allergische Reaktionen wie beispielsweise Bronchospasmus,
Anschwellen von Zunge und Rachenraum und anaphylaktischer Schock
Die Hufigkeit der o. g. Nebenwirkungen basieren teilweise auf den Ergebnissen von
klinischen Studien mit Karil Nasenspray.

4.9

Bildung von neutralisierenden Antikrpern gegen Calcitonin: Das Entstehen dieser


Antikrper steht normalerweise nicht mit einem Verlust der klinischen Wirksamkeit in
Zusammenhang, wenn auch ihr Vorhandensein bei einem kleinen Prozentsatz der
Patienten nach der Langzeitbehandlung mit Calcitonin zu einem herabgesetzten
Ansprechen auf das Prparat fhren knnte. Das Vorhandensein von Antikrpern
scheint nicht mit den nur selten auftretenden allergischen Reaktionen in Beziehung zu
stehen. Eine Down-Regulation von Calcitonin-Rezeptoren kann ebenfalls ein Grund fr
eine verminderte klinische Ansprechbarkeit bei einem kleinen Prozentsatz von
Patienten whrend der Langzeitbehandlung sein.

belkeit mit oder ohne Erbrechen tritt bei ca. 10 % der mit Calcitonin behandelten
Patienten auf. Dieser Effekt ist verstrkt zu Beginn der Behandlung zu beobachten und
tendiert dazu, sich bei fortgesetzter Anwendung oder bei Dosisreduktion abzumildern
oder ganz zu verschwinden. Falls erforderlich, kann ein Antiemetikum gegeben
werden. belkeit/Erbrechen sind seltener, wenn die Injektionen am Abend oder nach
einer Mahlzeit gegeben werden.

Bei Patienten mit einem hohen Knochenstoffwechsel (Paget-Krankheit oder junge


Patienten) kann 4 bis 6 Stunden nach der Anwendung eine vorbergehende,
blicherweise asymptomatische Senkung des Serum-Kalziums auftreten.

Hautrtung (im Gesicht oder am Oberkrper) ist keine allergische Reaktionen, sondern
auf die pharmakologische Wirkung zurckzufhren und tritt fr gewhnlich innerhalb
von 10 bis 20 Minuten nach der Anwendung auf.

berdosierung
Es ist bekannt, dass belkeit, Erbrechen, Hautrtung (Flush) und Schwindel
dosisabhngig auftreten, wenn Calcitonin parenteral gegeben wird. In einzelnen Dosen
wurden bis zu 10.000 I.E. Lachs-Calcitonin zur Injektion gegeben, ohne dass andere
Nebenwirkungen als belkeit und Erbrechen oder bersteigerte pharmakologische
Wirkungen aufgetreten wren.
Wenn Anzeichen einer berdosierung auftreten, sollte eine symptomatische Behandlung
erfolgen.

5.

Pharmakologische Eigenschaften
Die pharmakologischen Eigenschaften der synthetischen und der rekombinanten
Proteine sind erwiesenermaen qualitativ und quantitativ quivalent.

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5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antagonist des Parathormons (Antiparathormon),
ATC-Code: H05 BA 01 (Calcitonin, Lachs)
Als calcitropes Hormon hemmt Calcitonin die Knochenresorption aufgrund einer direkten
Wirkung auf die Osteoklasten. Durch die Hemmung der Osteoklastenaktivitt ber
spezifische Rezeptoren verringert Lachs-Calcitonin die Knochenresorption. In
pharmakologischen Studien konnte eine analgetische Wirkung von Calcitonin am
Tiermodell nachgewiesen werden.
Bei Erkrankungen mit erhhter Knochenresorption wie Morbus Paget oder bei einem
akuten Verlust an Knochenmasse nach pltzlicher Immobilisation reduziert Calcitonin
deutlich die Knochenumbaurate.
Histomorphologische Studien sowohl am Knochen des Menschen wie auch des Tieres
haben nachgewiesen, dass die Anwendung von Calcitonin nicht zu
Mineralisationsdefekten fhrt.
Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Erkrankungen des
Skelettsystems einschlielich Morbus Paget und Osteoporose wurden nach der
Behandlung mit Calcitonin Verringerungen der Knochenresorption festgestellt, was auf
der Grundlage einer Herabsetzung der Hydroxyprolin- und Desoxypyridinolin-Werte im
Harn ermittelt wurde.
Die eine Senkung des Kalziums hervorrufende Wirkung des Calcitonins basiert sowohl
auf einem verringerten Efflux von Kalzium aus dem Knochen in die
Extrazellularflssigkeit als auch auf der Hemmung der Kalzium-Rckresorption durch die
Nierentubuli.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften
Generelle Eigenschaften des arzneilich wirksamen Bestandteils
Lachs-Calcitonin wird schnell resorbiert und eliminiert.
Plasmaspitzenspiegel werden innerhalb der ersten Stunde nach der Gabe erreicht. Nach
subkutaner Verabreichung werden die Plasmaspitzenspiegel nach ca. 23 Minuten
erreicht.
Tierstudien haben gezeigt, dass Calcitonin nach parenteraler Anwendung primr durch
Proteolyse in der Niere verstoffwechselt wird. Die Metaboliten besitzen nicht die
spezifische biologische Aktivitt von Calcitonin.
Beim Menschen ist die Bioverfgbarkeit nach der subkutanen und intramuskulren
Injektion hoch und fr beide Anwendungen hnlich (71 % bzw. 66 %).
Calcitonin besitzt eine kurze Resorptionshalbwertzeit von 10 bis 15 Minuten. Die
Eliminationshalbwertzeit betrgt ca. 1 Stunde nach der intramuskulren und 1 bis 1,5
Stunden nach der subkutanen Verabreichung. Calcitonin vom Lachs wird vor allem und
nahezu ausschlielich in den Nieren abgebaut, wobei pharmakologisch inaktive
Fragmente des Molekls entstehen. Deshalb ist die metabolische Clearance bei
Patienten mit terminalem Nierenversagen sehr viel geringer als bei gesunden
Freiwilligen. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist jedoch nicht bekannt.
Die Plasmaproteinbindung betrgt 30 bis 40 %.
Patientenspezifische Merkmale

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Es besteht eine Beziehung zwischen der subkutan verabfolgten Dosis Calcitonin und
den Plasmaspitzenspiegeln. Nach parenteraler Anwendung von 100 I.E. Calcitonin liegt
der Plasmaspitzenspiegel zwischen circa 200 und 400 pg/ml. Hhere Blutspiegel
knnen mit einer erhhten Inzidenz von belkeit und Erbrechen einhergehen.
5.3

Prklinische Daten zur Sicherheit


Es wurden die blichen prklinischen Untersuchungen zur chronischen Toxizitt,
Reproduktionstoxizitt, Mutagenitt und Kanzerogenitt an Labortieren durchgefhrt.
Lachs-Calcitonin besitzt weder ein embryotoxisches, teratogenes noch mutagenes
Potenzial.
Bei Ratten, die synthetisches Calcitonin ber 1 Jahr erhielten, wurde ber eine erhhte
Inzidenz von Hypophysentumoren berichtet. Man nimmt an, dass dieser Effekt Speziesspezifisch ist und keine klinische Relevanz besitzt.
Lachs-Calcitonin passiert nicht die Plazentaschranke.
Bei mit Calcitonin behandelten, laktierenden Tieren wurde eine Unterdrckung der
Milchbildung beobachtet. Calcitonine treten in die Milch ber.

6.

Pharmazeutische Angaben

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile


Essigsure 99 %
Natriumacetat-Trihydrat
Natriumchlorid
Wasser fr Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitten
Glas- oder Hartkunststoff-i.v.-Behltnisse sollten nicht verwendet werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit


5 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmanahmen fr die Aufbewahrung


Im Khlschrank (+2 oC bis +8 oC) lagern. Nicht einfrieren.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort, nachdem es Raumtemperatur
angenommen hat, zur Injektion verwendet werden. Zur Infusion sollte es unmittelbar
nach der Verdnnung in 0,9%iger (w/v) Natriumchloridlsung in Weichkunststoff-PVCBeuteln verwendet werden.
Weitere Hinweise siehe Abschnitte 6.3 und 6.6.

6.5

Art und Inhalt des Behltnisses


Typ-I-Ampulle aus farblosem Glas mit 1 ml Lsung.
Packungen mit 5, 10, 50 (10 x 5) und 100 (Klinikpackung) Ampullen.
Es werden mglicherweise nicht alle Packungsgren in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmanahmen fr die Beseitigung und sonstige Hinweise zur


Handhabung

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Karil-100-I.E.-Ampullen sollen optisch begutachtet werden. Falls die Lsung nicht klar
und farblos ist, Partikel enthlt oder beschdigt ist, ist das Arzneimittel nicht
anzuwenden.
Die Lsung zur Infusion sollte unmittelbar vor der Anwendung in Weichkunststoff-PVCBeuteln vorbereitet werden. Glas- oder Hartkunststoff-i.v.-Behltnisse sollten nicht
verwendet werden.
Die Ampullen sind nur zur einmaligen Anwendung. Verbleibender Inhalt muss entsorgt
werden. Fr eine intramuskulre oder subkutane Anwendung sollte das Arzneimittel vor
der Anwendung Raumtemperatur angenommen haben.

7.

Inhaber der Zulassung


Novartis Pharma GmbH
90327 Nrnberg
Hausadresse:
Roonstr. 25
90429 Nrnberg
Telefon: (09 11) 273-0
Telefax: (09 11) 273-12 653
Internet/E-Mail: www.novartis.de
Info-Service:
Telefon: (0 18 02) 23 23 00 (0,06 pro Anruf aus dem deutschen Festnetz; max. 0,42
pro Minute aus dem deutschen Mobilfunknetz)
Telefax: (09 11) 273-12 160

8.

Zulassungsnummer
4104.00.00

9.

Datum der Erteilung der Zulassung/Verlngerung der Zulassung


27. Mrz 1984/22. Oktober 2007

10.

Stand der Information


Mai 2013

11.

Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig

((Novartis Logo))