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agua
Zhi Hui Loh, Asim Kumar Samanta, Paul Wan Sia Heng
Por favor cite este artculo en: Resumen de tcnicas para mejorar la solubilidad de
frmacos poco solubles en agua, que muele, Sia Heng PW, Loh ZH, Samanta AK
Diario asitico de ciencias farmacuticas (2015), doi: 10.1016/j.ajps.2014.12.006.
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Zhi Hui Loh, Asim Kumar Samanta, Paul Wan Sia Heng*
Autor:
Autor: Paul Wan Sia Heng *
Direccin postal: GEANUS procesamiento investigacin laboratorio farmacutico,
Departamento de farmacia, nacional
Universidad de Singapur, 18 ciencia coche 4, Singapur 117543
Tel: 65-6516 2930; Fax: 65-6779 1554;
Correo electrnico: phapaulh@nus.edu.sg
Resumen
Molienda consiste en la aplicacin de energa mecnica a un grueso partculas a los ms
finos y es considerado como un enfoque "top-down" en la produccin de buenas
partculas. Las partculas finas en drogas son especialmente deseadas en formulaciones
diseadas para respiratoria, parenteral y transdrmica. La mayora de los medicamentos
despus de cristalizacin puede tener que ser conminutas y esta transformacin fsica es
necesaria para varios grados, a menudo para mejorar la procesabilidad o solubilidad
especialmente para drogas con solubilidad limitada en agua. Los mecanismos de
molienda aumentan la disolucin del frmaco y la solubilidad incluyen alteraciones en
el tamao, la superficie especfica y la forma de las partculas del frmaco as como
amorphization inducida por fresado o desorden estructural del cristal droga (activacin
mecanoqumica). Los avances de la tecnologa en fresado ahora permiten la produccin
de micro - y nano-partculas del frmaco a escala comercial con relativa facilidad. Esta
revisin proporcionar un fondo en fresado seguido por la introduccin de tcnicas de
molienda comunes empleadas para la micronizacin y el nanonization de drogas.
Saliente informacin contenida en los ejemplos citados son ms extrada y resumida
para facilitar la consulta por los investigadores interesados en el empleo de estas
tcnicas para la solubilidad de la droga y mejora de la biodisponibilidad.
Palabras clave: Solubilidad de la droga; Fresado de la energa del lquido; Bola que
muele; Fresado de los medios de comunicacin; Homogeneizacin de alta presin;
Cryomilling
1. Introduccin
El proceso de disolucin del frmaco es fundamental para la eficacia teraputica de un
medicamento producto independientemente de su va de administracin. Disolucin
consiste en la transferencia de un slido droga en solucin en el lquido fisiolgico
circundante. La tasa de disolucin de una droga es afectado por factores encarnados en
la ecuacin de Noyes-Whitney [1]. La medida en que se da el producto de la disolucin
de drogas bajo condiciones fisiolgicas se rige por su acuosa solubilidad. Solubilidad de
la droga se define como la cantidad de frmaco que pasa a la solucin cuando se
establece un equilibrio entre el soluto de la droga en solucin y cualquier exceso, no
disuelto para producir una solucin saturada a una temperatura especificada [2]. La
solubilidad y la velocidad de disolucin de un frmaco se correlacionan a menudo
positivamente. La biodisponibilidad de un frmaco se define como la tasa y el grado en
que un frmaco disuelto se absorbe y se convierte en disponible en su sitio de destino de
la accin [3]. La biodisponibilidad de un frmaco depende por lo tanto no slo en sus
caractersticas de disolucin y solubilidad, sino tambin en la permeabilidad de la
membrana y asociados relacionados con la absorcin de la degradacin.
Actualmente, la industria farmacutica enfrenta retos considerables asociados con
el nmero cada vez mayor de drogas pobremente solubles en agua viniendo a travs del
descubrimiento de drogas tubera [4,5]. A pesar de la prometedora actividad
farmacolgica, muchos de estos candidatos de la droga comprendidos en la clase II de
Innovacion clasificacin sistema (BCS), caracterizado por permeabilidad de la
membrana alta pero baja solubilidad acuosa [6]. Estos frmacos presentan errtico o
absorcin incompleta a menudo conduce a drogas insatisfactoria la exposicin in vivo y
los pobres biodisponibilidad. Productos farmacuticos y los agentes teraputicos
derivados de la biotecnologa se enfrentan a retos similares [7]. Para BCS clase II de
drogas, el paso de disolucin es la determinacin de la tasa de factor en la absorcin del
frmaco. Los cientficos farmacuticos constantemente estn buscando nuevos enfoques
para facilitar y mejorar la solubilidad y por lo tanto la velocidad de disolucin de BCS
de drogas clase II.
Las estrategias empleadas para mejorar la solubilidad aparente de un frmaco incluyen
el uso de: (i) cosolventes (por ejemplo, bajo peso molecular polietilenglicoles y glicol
de propileno) en combinacin con agua para disolver la droga; (ii) agentes complejantes
(por ejemplo, ciclodextrinas y sus derivados) para formar complejos de inclusin
soluble en agua de la droga [8] o (iii) excipientes hidrfilos (p. ej., polivinilpirrolidonas
y polietilenglicoles de alto peso molecular) como portadores de la droga para la
preparacin de dispersiones slidas en las que la droga se dispersa molecularmente o
como cristales ultrafinos [9]. Por otra parte, la molcula de la droga puede ser
modificada qumicamente por las sntesis de adecuados pro-drogas [10] o formas de sal
de la droga que a menudo presentan mayor solubilidad en el agua de la molcula inicial.
Sin embargo, la precipitacin de la droga es una amenaza comn que enfrentan algunas
de estas formulaciones [11]. Precipitacin puede surgir desde el exceso de drogas que
sale de solucin diluyendo una solucin farmacolgica previamente sobresaturada en
administracin. Para formulaciones orales, la precipitacin es provocada tal vez por el
cambiante entorno de pH del tracto gastro-intestinal. Para asegurarse de que una droga
permanece en solucin hasta el punto de absorcin, los lpidos y aceites han sido
utilizados como portadores de la droga. Formulaciones de lpidos de drogas comprenden
bsicamente drogas dispersos, pero ms a menudo, disuelto, en lpidos o aceites.
estos rellenos para formar grnulos que tpicamente exhiben propiedades de flujo y el
contenido mejorado uniformidades de las correspondientes mezclas fsicas. Adems de
mejorar el flujo durante la fabricacin, estos rellenos tambin pueden servir a otras
funciones por ejemplo modificacin en la liberacin del frmaco, mejorar la estabilidad
y la disolucin como enmascaramiento de sabor.
3. Mecanismos por los cuales la molienda mejora la disolucin del frmaco y
solubilidad
Productos molidos poseen atributos fsicos especficos que contribuyen a la mejora de
drogas, disolucin y solubilidad. Reduce el tamao y altera la distribucin de tamao de
las partculas del frmaco. Estas propiedades pueden medirse por tcnicas de dispersin
de la luz como la espectroscopia de correlacin de fotones (5 m hasta 0.001 m) y
difraccin de lser (0.05 m a 2000 m), respectivamente [15]. En virtud de su tamao
ms pequeo, las partculas molidas poseen mayor superficie especfica en comparacin
con sus homlogos sin moler. Partiendo de la ecuacin de Noyes-Whitney, se trata de
aumentar la velocidad de disolucin de las partculas del frmaco molido si las
partculas tambin pueden ser adecuadamente mojadas. Las partculas molidas poseen
mayor superficie libre de energas y esto, junto con su capas lmite de difusin ms
delgada [16] mejorar an ms la velocidad de disolucin de la sustancia de frmaco
molido..
Aparte de tamao, la molienda tambin altera la rugosidad de la superficie y la forma de
las partculas. Esto se ha demostrado en muchos estudios sobre el desarrollo de
formulaciones de inhalables poder seco. Se ha demostrado que pueden afectar a las
propiedades superficiales de las partculas molidas adherencia de soldadura [17] y el
comportamiento de disolucin [18]. Adems, las partculas molidas son raramente
isomtricas o esfricas en forma. Comparado con el tamao de partcula,
considerablemente de menor atencin se ha dedicado al impacto de la forma de la
partcula [19-23] en la disolucin del frmaco, solubilidad y biodisponibilidad aunque
los primeros estudios han demostrado que cuando las partculas estn como plaquetas o
poseen formas de aguja, los factores de forma de las partculas estn estrechamente
relacionados con sus tasas de disolucin y perfiles] 24-28]. La forma de la partcula
puede determinarse por tcnicas de anlisis de imagen, difraccin de lser [29], anlisis
de microscopa electrnica, microscopa electrnica de transmisin y microscopa de
fuerza atmica.
En una operacin de molienda, la reduccin del tamao de partcula cesa en un lmite
prctico [30] ms all de que el material se hace progresivamente difcil de pulverizar
incluso cuando el tiempo de molienda es prolongada. Cuando la reduccin de tamao de
partcula ha alcanzado un umbral crtico, la transferencia de energa mecnica de la
fbrica a la sustancia de drogas conduce a la acumulacin de defectos en el cristal de
drogas y desorden de la estructura cristalina, eventualmente trayendo sobre la
desaparicin del orden en las posiciones de los tomos o molculas en el cristal [31].
Estos defectos pueden manifestarse en todo el cristal entero dando por resultado la
completa amorfizacion de la droga o estar restringidos a las superficies de cristal en
cuyo caso se puede formar una delgada capa amorfa (desordenada) alrededor de un
ncleo cristalino (ordenado) [32, 33]. En estas circunstancias, la droga se dice
"mecanoqumicamente transformado" o "activada" por el proceso de beneficiado. La
amorfizacion de drogas como resultado de la molienda mejora las caractersticas de
tradicional operacin [77, 78] que muele que muele. El medio lquido evita la
adherencia y posterior compactacin de las partculas del frmaco molido en la pared
del vaso o la superficie de las bolas de molienda, que es una ocurrencia comn cuando
el medicamento se muele en su estado seco. Esto mejora el rendimiento de las
nanopartculas. El lquido tambin puede servir propsitos adicionales tales como
lubricacin y recubrimiento de las superficies de la partcula recin formado a travs de
diferentes interacciones fisicoqumicas como las interacciones electrostticas e
hidrofbicas [79, 80]. En el fresado de los medios de comunicacin, desgaste mecnico
y la retencin de las partculas del frmaco suspendido son provocados por bolas de
molienda, a menudo denominado como los medios de molienda, construidos con una
gran variedad de materiales como el vidrio (parcialmente estabilizado con itrio), xido
de zirconio, cermica o altamente reticulado poliestireno resinas [78]. Perlas y bolas de
perla se usan tambin en cuyo caso las tcnicas se llaman perla y molienda de grano,
respectivamente. A diferencia de la bola donde el buque todo gira u oscila/vibra
mientras que en la operacin de fresado, el buque permanece estacionario en el fresado
de los medios de comunicacin. Movimiento de las bolas se inicia por una agitacin o
agitacin dispositivo, a menudo representada por varios discos montados sobre un eje
central que gira a velocidades altas, 20 000 rpm y por encima, dentro de la nave. Por
esta razn, fresado de los medios de comunicacin a veces es conocida como "molienda
de bola revuelto". Fresado de los medios de comunicacin es un proceso continuo en
donde la suspensin de la droga se bombea a travs de la cmara de molienda reduccin
del tamao del efecto del material suspendido. Antes de su salida de la cmara de
molienda, las partculas molidas pasan a travs de una pantalla que sirve para separar las
partculas suspendidas, molidas de los medios de molienda. Fresado de los medios de
comunicacin se ha empleado para la reduccin de tamao de partcula de loviride [81],
ezetimiba [72], cido alfa-lipoico [82], ibuprofeno [83], cinarizina, naproxeno [74],
ketoconazol, fenitona [84] y candesartn cilexetilo [85]. La mayora de estos estudios
citados implica la conversin de la nanosuspension de drogas resultante en una forma de
dosificacin slida adecuada como tabletas y polvos secos. Menos convencionalmente,
nanopartculas estables de naproxeno, fenofibrato y griseofulvina producido a partir de
medios mojado provocado fresado tambin se han incorporado en pelculas de polmero
de celulosa hydroxypropylmethyl [73]. Las tasas de disolucin de los frmacos fueron
mejoradas por nanonization y basadas en anlisis de espectroscpico Raman y
difraccin de rayos x, el proceso de formacin de la pelcula no afect la cristalinidad de
la droga. Otro ejemplo interesante es la incorporacin de nanopartculas cristalinas de
indometacina, preparada por fresado de los medios de comunicacin, en micropartculas
recubiertas de manitol utilizando un mtodo de reactor de flujo de aerosol. Las
micropartculas nanoestructurados producidas exhiben propiedades de disolucin rpida
[86].
En los ltimos aos existe una tendencia hacia el uso de medios de comunicacin de
dimensiones mucho ms pequeas (< 100 m) para lograr la nanonization de las drogas
que muele. Como es difcil separar los medios de molienda de este tamao de los
productos molidos con el separador de la pantalla convencional sin asfixia o tapando la
summarizes the latest research findings on the use of cryomilling for particle size
reduction and solubility enhancement of drugs.
7. Tecnologa analtica de proceso (PALMADITA) en moler
En 2004, la administracin del alimento y de la droga (FDA) inici la calidad por el
concepto del diseo (QbD ), en el cual el analytics de proceso se encaja para supervisar,
en tiempo real, cualidades crticas del proceso y de producto rpidamente y nondestructively. La puntera de la iniciativa de la PALMADITA es disminuir la confianza
en el producto final que prueba para comprobar calidad del producto, mejora la
comprensin del proceso as como desarrolla la deteccin inteligente y procesos de
fabricacin responsivos. Representa el movimiento de la agencia a un acercamiento
basado en la ciencia a la fabricacin farmacutica. En lnea con esta iniciativa, hay una
necesidad de poner las herramientas en ejecucin analticas de proceso para alcanzar
una comprensin mejor de los fenmenos de la partcula durante moler. Como ya
mencionado, el tamao y la forma de partculas molidas pueden afectar las
caractersticas de la disolucin, la biodisponibilidad resultante y la estabilidad del
almacenaje del producto formulado. Por lo tanto, es crtico supervisar y seguir la
evolucin del tamao y de la forma de partcula durante moler. La difraccin del laser se
ha convertido en el mtodo de opcin para la medida del tamao de partcula durante
moler debido a su apresto 116 de la flexibilidad, rpido y reproductivo [de partcula].
Utiliza la luz-dispersin de medidas para calcular la distribucin de tamao volumenbasada de partcula. En la dcada pasada, las tcnicas alternativas para caracterizar la
distribucin de tamao de partcula basada en la medida enfocada de la reflexin de la
viga (FBRM), la espectroscopia ultrasnica de la atenuacin (UAS), el mtodo de
Doppler de la fase (PDA), la tcnica de filtracin espacial (SFT) y la sombra Doppler
velocimetry (SDV) han emergido. FBRM utiliza un haz de luz lser enfocado que
explora a travs de una partcula que pasa en el MANUSCRITO ACEPTADO ACEPT
el frente del MANUSCRITO 28 de la ventana de la punta de prueba para medir una
distribucin de la longitud del acorde. UAS mide volumebased la distribucin de
tamao de partcula de espectros de la extincin usando las ecuaciones fundamentales
del balance energtico de la masa, del mpetu y que describe la interaccin entre una
onda ultrasnica y suspendi la partcula. El PDA se basa sobre los principios de la
interferometra de la dispersin ligera y se hacen las medidas usando la misma punta de
prueba ptica que para el laser Doppler velocimetry (LDV). SFT utiliza los principios
que miden de la filtracin espacial ptica de la fibra velocimetry (SFV) y de la
exploracin ptica del punto de la fibra (FSS) para determinar simultneamente el
tamao y la velocidad de partculas. SFV es un mtodo de la determinacin de la
velocidad de un objeto observando el objeto a travs de un filtro espacial delante de un
receptor. FSS es una adicin al SFV para observar la imagen de la sombra de una
partcula mvil con un solo de fibra ptica con un dimetro bajo. SDV se basa en la
proyeccin de imagen de un volumen convencional de la punta de prueba de LDV sobre
un arsenal linear del fotodiodo. Las medidas del tamao de partcula se pueden hacer en
lnea o en lnea. En el apresto en lnea de la partcula, una punta de prueba se inserta
directamente en la corriente de proceso para las medidas. Sin embargo, la corriente de
Ventajas
Tcnica simple
Costos ms bajos
implicados
Aplicable para una amplia
gama de drogas
Complexation usando los Mejora la estabilidad
cyclodextrins
qumica de la droga
Puede potencialmente
realzar la absorcin de la
droga por la modificacin
de la barrera del lpido
Dispersiones slidas
Desventajas
Toxicidad de solventes
Riesgo de la precipitacin
de la droga in vivo
Limitado
a
las
formulaciones lquidas
El complexation acertado
depende de caractersticas
qumicas y geomtricas de
la molcula de la droga
Las cantidades grandes de
cyclodextrins pueden ser
requerido debido a las
eficacias
bajas
del
complexation
Costes
ms
altos
implicaron
El
mtodo
de
la
preparacin es difcil de
escalar para arriba
Las formas amorfas de la
droga
creadas
son
fsicamente inestables y
pueden convertir a las
formas cristalinas durante
el almacenaje, acelerado
por la absorcin de la
portadores de la droga
Modificacin qumica (e.g. Los Prodrugs pueden
prodrugs)
permitir la droga que
apunta
y
mejorar
estabilidad de la droga
Las
formulaciones
emulsivas del lpido ms
futuras realzan la digestin
del
lpido
y
la
biodisponibilidad de la
droga
La diversidad de los
excipientes
del
lpido
permite flexibilities de la
formulacin Baje los
riesgos de la precipitacin
de la droga in vivo
Naproxen
Griseofulvin
Adyuvantes
Variables
Tamao
Equipo
medio de
partculas o
rango de
tamao de
partcula
alcanzado
Vit E TPGS, Diversos
<
500 Molino
F127 pluronic, estabilizadore nanmetro planetario
SLS, DOSS, s
(Retsch P.M.
HPMC 3 CPS
400
mA,
Retsch, Haan,
Alemania)
HPC, SLS
Concentraci 50-250
Molino
de
n de HPC
nanmetro medios
hmedosagitado.
(Microcer,
Autore
s
[122]
[123]
Compuesto
no
identificado
NVS-102
Vit E TPGS
Concentraci <
300
n
de
la nanmetro
vitamina E
TPGS
Fenofibrate
<
700
nanmetro
Ibuprofen
Pluronic F127, Diversos
123 4
(transdermal) Vit E TPGS, estabilizadore nanmetro
CLAVIJA,
s
PVP
Paclitaxel
Pluronic F68 y Diversos
(intraperitone F127
estabilizadore
al)
s y cocientes
del
estabilizador
Componga A Vit E TPGS, Nivel
del
(oral)
HPMC 3cps
estabilizador
y cargamento
de la droga
307 12
nanmetro
138.6
nanmetro
tecnologa de
la
partcula
fina
de
Netzsch, PA,
los E.E.U.U.)
Molino
planetario
(PM400,
Retsch,
Newtown, PA,
los E.E.U.U.)
Molino
de
mezclador de
bola
(laboratorio de
investigacin
del molino de
Dyno, WAB,
Muttenz,
Suiza)
Molino
planetario
(PM400,
Retsch, Haan,
Alemania)
Rodillo-molino
(Peira, Beerse,
Blgica)
[124]
[125]
[85]
[126]
Molino
de [127]
medios
(molino
de
Netzsch
Labstar, Exton,
PA,
los
E.E.U.U.) con
un mezclador
del zeta en el
modo de la
recirculacin
Tabla 2. (Continuado)
El
HPMC
Griseofulvin, (E15LV),
naproxen, el SLS
fenofibrate
(oral)
Efecto
de
diversas
drogas
en
caracterstica
s
de
la
163
nanmetro
(griseofulvin);
201
nanmetro
(fenofibrate); 144
nanmetro
Molino de [73]
medios
hmedosagitado.
(Microcer,
pelcula
(naproxen)
Indomethaci
n
(inhalacin)
Poloxamer
188
485 nanmetro
Phenytoin
(oral)
PVP, SLS
~ 300 nanmetro
Itraconazole,
fenofibrate,
griseofulvin,
ibuprofen,
azodicarbona
mide,
sulfamethoxa
zole
HPMC
(4000-5600
cp), Tw80,
SLS,
alginate del
sodio
Diversos
drogas
y
estabilizadore
s
Compuesto
no
identificado
NVS
102
(oral)
Vit
E
TPGS, F68
pluronic y
F127,
HPMC
3cps, SLS,
PVP K-30
tecnologa de
la partcula
fina
de
Netzsch,
LLC, PA, los
E.E.U.U.)
Molino
[86]
planetario de
la
bola
(premio de
Pulverisette
7,
Fritsch,
Alemania)
Aparato de [84]
molienda de
bolas
oscilatorias.
(MultiGranos
Shocker,
Yasui Kikai,
Osaka,
Japn)
Mquina que [49]
muele
hmedo
(molino del
anillo
Micros-0,
maquinaria
de
Nara,
Tokio, Japn)
8.72 m del
5.66
(itraconazole);
3.37 m del
2.48 (fenofibrate);
m 1.12 de 2.65
(griseofulvin)
3.30 m del
2.18 (ibuprofen)
0.67 m del
0.52
(azodicarbonamid
e) 0.63 m del
0.56
(sulfamethoxazole
)
Efecto
de 230.2 0.257 Los medios [50]
diversos
nanmetros
muelen
agentes que
(molino de
se estabilizan
Netzsch
en
el
Labstar,
crecimiento
Exton, PA,
cristalino
los E.E.U.U.)
con
un
mezclador
del zeta en el
modo de la
Phenytoin,
nifedipine,
pranlukast
(oral)
recirculacin
PVP, HPC, Diversas
292
nanmetro Aparato
[128
HPMC,
escalas de la (phenytoin) 353 grano-que
]
PVA, SLS, preparacin
nanmetro
muele
Tw80
(nifedipine) 334 oscilante
nanmetro
(Multi(pranlukast)
Granos
Shocker,
Yasui Kikai,
Osaka,
Japn)
Griseofulvina,
naproxeno,
fenofibrato
(oral)
HPMC
(E15LV),
SLS
Efectos de
diferentes
drogas.
163 nm
(Griseofulvina);
201
nm (fenofibrato);
144 nm
(naproxeno)
Indometacina
(inhalacin)
Poloxamer
188
485 nm
Fenitona (oral)
PVP, SLS
~ 300 nm
Molino de
medios en
hmedoagitada
(Partculas
finas
Microcer,
Netzsch
Technology,
LLC, PA,
EE.UU.)
molino de
bolas
planetario
(Pulverisette
7 Premium,
Fritsch,
Alemania)
Aparato
molino de
bolas
oscilantes.
(Multi-Beads
Shocker,
Yasui Kikai,
Osaka,
Japn)
Itraconazol,
fenofibrato,
griseofulvina,
ibuprofeno,
azodicarbonami
da,
sulfametoxazol
HPMC
(4000-5600
cp), Tw80,
SLS,
alginato de
sodio
Diferentes
frmacos y
estabilizador
es
Compuesto no
identificado
NVS 102 (oral)
Vit E TPGS,
Pluronic F68
y
F127, 3cps
HPMC,
SLS, PVP K30
Efecto de
diferentes
agentes
estabilizantes
en el
crecimiento
de cristales
Fenitona,
nifedipina,
pranlukast
(oral)
PVP, HPC,
HPMC,
PVA, SLS,
Tw80
Diferentes
escalas de
preparacin
Miconazol.
(Oftlmico).
SLS, docusato
sdico, cloruro de
belzalconio, HPCLF, HPC-EF, PVP
(polivinilpirrolidona
),
Poloxamer, HPMC
(Hidroxipropilmetilcelulosa)
8.72 5.66 m
(itraconazol);
3.37 2.48 m
(fenofibrato);
2.65 1.12 m
(griseofulvina)
3.30 2.18 m
(ibuprofeno)
0.67 0.52 m
(azodicarbonami
da)
0.63 0.56 m
(sulfamethxazol)
230.2 0.257
nm
292 nm
(fenitona)
353 nm
(nifedipina)
334 nm
(pranlukast)
Variables
formulaciones.
140 1
nm
Mquina de
molienda
hmeda
(Micros-0
Anillo Mill,
Nara
Maquinaria,
Tokio, Japn)
Molino de
medios
(Netzsch
Labstar
Molino,
Exton, PA,
EE.UU.) con
un zeta
agitador en
el modo de
recirculacin
Aparato
molino de
bolas
oscilantes.
(Multi-Beads
Shocker,
Yasui Kikai,
Osaka,
Japn)
Molino de
medios.
(Netzsch
Labstar Mill
Selb, Germany)
Candesartan
cilexetilo.
(Oral).
SLS, poloxamer
188, PVP K-30,
HPMC 6 cps
Medicamento y
estabilizador
de
concentracione
s.
127 nm
Cilostazol.
(Oral).
HPC, DOSSc
Diferentes
procesos de
molienda
260 nm
Insulina de
zinc.
(Subcutanea
e
intraduodenal
)
Sodio
Desoxicolato,
pluronic F68,
Estabilizadores
diferentes
< 150
nm
Diatrizoato
de etilo.
Poloxamina 908
Variables de
diferente
formulacin
230
10 nm
Mezclador
Heildoph.
(RZR2051Contr
ol, Rose
Scientific,
Alberta,
Canada)
Molino de bolas
agitador.
(Dyno-Mill KDL
Type-A, Willy A.
Bachofen AG
Maschinenfabri
k, Basel,
Switzerland)
Molino de
humedad
media de baja
energa.
(Stoneware,
East Palestine,
OH, US)
Molino de
rueda.
(Stoneware,
East Palestine,
OH, US)
Medicamento
Adyuvante
Telmisartn
(oral)
Beta
ciclodextrina,
meglubina
15 ciclos de
1200 bar
Nitrendipina
(Oral)
PVA
20 ciclos de
1000 bar
Minimo/Tama
o promedio
de partculas
698 23 nm
175nm
Equipo.
Homogeneiza
dor de alta
presin. (Niro
Soavi, Italy)
Homogeneiza
dor de alta
presin.
(AH100D, ATS
Ketoprofeno
PLGA, CO2,
PVA, acetato
de etilo.
Cada de
presin de
900 bar, y
pasa hasta
150
1.34 m
Quercetina
(tpica)
Triestearina,
fosfatidilcolina
hidrogenada
1 o 2 ciclos de
1000 bar
486nm
Componente
no
identificado
PIK75
Pluronic F68,
lipoid S75
187.6 19.11
nm
Curcumina
15 ciclos cada
uno a 7250 psi,
5 ciclos de
15000 psi y 15
ciclos de 18000
psi de 2-4C
2 ciclos cada
uno a 300, 500
y 1000 bar
seguidos por 20
ciclos de 1.500
bar
Aceite de
pescado
Lecitina y
glicerol
5 ciclos de
500-1500 bar
150 nm
Tanshinone IIA
(Intravenosa)
Lecitina de
soja,
poloxmero
188, glicerol,
aceite de soja,
triglicridos
de cadena
media
3 ciclos de
100 MPa
251.7 16.6
nm
500-700 nm
Engineering,
Shanghai,
China)
Bomba de
pistn de alta
presin.
(Haskel,
Burbank, CA,
US)
Homogeneiza
dor de alta
presin fro y
caliente.
(Panda 2K
GEA; Niro
Soavi, Parma,
Italy)
Homogeneiza
dor de alta
presin.
(EmulsiflexC3, Avestin,
Canada)
Homogeneiza
dor de alta
presin.
(Micron LAB
40, APV
Deutschland,
Unna,
Germany)
Homogeneiza
dor de alta
presin.
(Micron LAB
40, APV
Deutschland,
Unna,
Germany)
Homogeneiza
dor de alta
presin.
(Avestin,
Ottawa,
Canada)
Itraconazol
(Oral)
Fenobibrato
(oral)
Astaxantina
(tpico)
Flurbiprofeno
(ocular)
Chitosan, Ntrimetil
quitosano,
polietilenimin
a
Aislado de
protena de
soja,
protena de
suero,
fosfatidilcolina
de huevo,
-,lactoglobuli
na, Cremofor
EL
y RH 40,
poloxmero
188,
solutol HS15,
Tw80
Tween 60, de
glicerilo /
citrato
lactato /
linoleato /
oleato,
parafina
lquida,
ceramida,
coanti
oxidantes,
colesterol
behenato de
glicerol,
cidos grasos
saturado de
C18, Tw80
2 ciclos cada
uno a 150, 500,
1000 bar
seguidos por 15
ciclos de 1.350
bar
267.6 15.8
nm
Homogeneiza
dor de alta
presin.
(AH100D, ATS
Engineering,
Shanghai,
China)
1 a 10 ciclos
de 100 a 800
bar
200 to 250 nm
Homogeneizad
or de alta
presin. (ATS
Engineering,
Ontario,
Canada)
1000 bar
160-190nm
Homogeneizad
or de alta
presin.
(Panda, Niro
Soavi, Italy)
3 ciclos de
homogeneizac
in
a 600 y 60 bar
en primera y
segunda
etapa,
respectivamen
te,
a 85 C
< 199 nm
Homogeneizad
or de alta
presin. (APV2000,
Invensys,
Albertslund,
Denmark)
Puerarin
Lecitina y
HPMC
Camptotecina
6 ciclos a 800
bar
seguido de 15
ciclos a
1500 bar
448.9 15.1
nm
2 ciclos cada
uno a 200 y
400
BAR, seguido
de 20 ciclos
en 1300 bar
125.1 8.6
nm
20 ciclos de
homogeneizac
in
a 800 bar
282 15 nm
(nanocristales)
;
143 10 nm
(lpido
nanopartculas
)
338 nm
Co-enzima
Q10
(oral)
Monolaurato
de sacarosa,
mezcla de
de mono, di y
triglicridos,
triglicridos de
cadena media
Quercetina
Tw80
2 ciclos cada
uno a 300 y
500
bar, 1 ciclo a
1000 bar y
finalmente, 20
ciclos a 1500
bar
Lutena (oral y
drmico)
Glucsido de
decilo
2 ciclos cada
uno a 200,
500
Y 1.000 bar
seguido por 25
ciclos a 1500
bar
429 nm
Alquilpoliglics
ido
Aceite neutro,
diestearato de
glicerol
3 ciclos a 750
bar
150.40 3.79
nm
Poloxamer 188
3 ciclos a 500
bar y 30
ciclos a 1500
414.3 21.1
nm
Piroxicam
(oral)
Homogeneizad
or de alta
presin
(Emulsiflex-C3
Avestin Inc.,
Ottawa,
Canada)
Homogeneizad
or de alta
presin
(NS1001LPanda 2K, Niro
Soavi, Italy)
Melt high
pressure
homogenizer
(ATS Engineer,
China)
Homogenizado
r de alta
presin
(Micron LAB
40, APV
Deutschland,
Unna,
Germany)
Homogenizado
r de alta
presin
(Micron LAB
40, APV
Deutschland,
Unna,
Germany)
Homogenizado
r de alta
presin
(EmulsiFlexC3, Avestin,
Germany)
Homogenizado
r de alta
presin
bar
2 ciclos a 500
bar
seguido de 20
ciclos a
1500 bar
Glibenclamida
(oral)
335 nm
Itraconazol
(inhalacin)
(EmulsiFlex-C5
Avestin,
Ottawa,
Canada)
Homogenizado
r de alta
presin
(Micron LAB
40, APV
Deutschland,
Unna,
Germany)
Homogenizado
r de alta
presin
(Emulsiflex-C5
Avestin,
Ottawa,
Canada)
Fenitona
Indometacina
Adyuvante
PVP
PVP, Eudragit
L100,
HPMC, HPMC
acetato
succinato,
MCC, HPC,
CMC
Variables
Observaciones
Nueva tcnica
mxima de
micronizacin
de
criomolienda
usando perlas
de hielo seco y
nitrigeno
liquido
Aumento de la
velocidad de
disolucin con
nanopartculas
de fenitona.
Equipo.
Mquina de
molienda
hmeda.
(RMB- 04,
Aimex, Tokyo,
Japan)
La velocidad
Molienda de
Mquina de
molienda
hmeda.
(RMB- 04,
Aimex, Tokyo,
Japan)
Tiempo de
molienda
de disolucin
depende del
tiempo de
molienda
Tiempo de
molienda
Contina el
modo de
desgaste con
tiempo de
molienda
Tiempo de
molienda
Contina la
molienda
causando un
aparente
crecimiento de
partculas
Amorfizacin
de estado
slido y
descomposici
n qumica
Griseofulvina
Ketoconazol
Furosemida
Indometacina
Indometacina
PVP, inulina
Las funciones
de distribucin
atmica en
pareja eran
mejor que los
difractogramas
de rayos X en
la evaluacin
del grado de
distorsin.
La correlacin
entre la
estabilidad
fsica
y el tiempo de
relajacin eran
establecidos
por
los mismos
sistemas
amorfos
bolas
oscilatorias.
(Mixer
Mill MM301,
Retsch, Haan,
Germany)
Molino de
impacto
criognico
(Spex
CertiPrep 6750
Metuchen, NJ,
US)
Molino de
impacto
criognico
(Spex
CertiPrep 6750
Metuchen, NJ,
US)
Molino de
impacto
criognico
(Spex
CertiPrep 6750
Metuchen, NJ,
US)
Molino de
bolas
oscilatorias
(Mixer
Mill MM301,
Retsch, Haan,
Germany)
Molino de
bolas
oscilatorias
(Mixer
Mill MM301,
Retsch, Haan,
Germany)
preparados
por diferentes
mtodos
Fenitona,
ibuprofeno,
sulfato de
salbutamol
Glibenclamida
Griseofulvina
Tiempo de
molienda
Clorhidrato de
ranitidina
Tiempo de
molienda
Sacarina
Carbamazepin
a
Inactivada
toda influenza
de virus.
Chitosan,
lactosa,
trehalosa
Ningn cambio
en la forma de
cristal y
amorfizacin
despus de la
molienda
Transformacin
de formas
cristalinas a
estado amorfo
sin
descomposici
n qumica.
Reduccin de
cristalinidad
debido a
defectos
cristalinos en
lugar de
amorfizacin
de materiales
Polimorfos de
hidrocloruro de
ranitidina
De forma 1 y 2
podran ser
totalmente
convertidas
en la forma
amorfa.
Amorfizacin
mxima con
molienda
criognica de
sala de
molienda de
temperatura.
Vacuna contra
la influenza de
polvo seco
formulada
satisfactoriame
nte.
Mquina de
molienda
hmeda. (RMB04, Aimex,
Tokyo, Japan)
Criognico
congelador/mo
lino (Spex
SamplePrep
6770,
Metuchen,
NJ, US)
Molino de
impacto
criognico
(Spex
CertiPrep 6750
Metuchen, NJ,
US)
Molino de
bolas
oscilatorias
(Mixer
Mill MM301,
Retsch, Haan,
Germany)
Molino de
impacto
criognico
(Spex
CertiPrep 6750
Metuchen, NJ,
US)
Molino de
micro bolas
(SPEX
CertiPrep
3117,
Metuchen, NJ,
US)
Polimorfos de
indometacina
y solventes.
Materiales
amorfos
obtenidos
despus de la
molienda
posean un
similar Tg pero
diferencias
significativas
en su
estabilidad
fsica.
Molino de
impacto
criognico
(Spex
CertiPrep 6750
Metuchen, NJ,
US)
Mecanismo
Parmetros de medicin
Dispersin de la luz
FBRM (Medida de
Reflectancia de Rayo
Enfocado)
UAS (espectroscopia de
atenuacin ultrasnico)
PDA (Mtodo de fase
doppler)
SFT (tcnica de filtracin
espacial)
SDV (Shadow
Doppler
velocimetra)
Anlisis de la forma y
de partculas.
Velocidad y tamao de
partculas.
tamao
DIA (Anlisis dinmico de
imgenes)
Anlisis de imagen
DIA (QICPIC)
Anlisis de imagen
DIA (EyeconTM)
Anlisis de imgenes
usando tcnicas de
iluminacin.
Tamao de partcula y
anlisis de la forma en
ambiente hmedo
Tamao de partcula y
anlisis de la forma en
ambiente seco
Caracterizacin de
partculas en 3D.