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DR MYRES HOPKINS
ESCOLA DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DA CAROLINA DO SUL
EITURA
(EM INGLS)
Male et al. Immunology
7th edio, captulo 4
OBJETIVOS
- Compreender as diferentes vias da ativao do complemento (C).
- Conhecer os mecanismos enzimticos e no enzimticos da ativao do complemento
- Conhecer as propriedades biolgicas dos produtos da ativao do complemento
- Conhecer o significado do sistema C na resistncia do hospedeiro, inflamao e danos ao
prprio organismo
- Compreender os mecanismos de regulao da ativao do complemento e seus produtos
I. FUNES DO COMPLEMENTO
Historicamente, o termo complemento (C) era usado para se referir a um
componente termo lbil do soro que era capaz de lisar bactria (atividade destruda
(inativada) pelo aquecimento do soro a 56 graus C por 30 minutos). Entretanto, o
complemento hoje conhecido por contribuir para as defesas do hospedeiro tambm de
outras maneiras. O complemento pode opsonizar bactria para uma melhor fagocitose;
pode recrutar e ativar vrias clulas incluindo clulas polimorfonucleares (PMNs) e
macrfagos; pode participar na regulao de respostas de anticorpos e pode auxiliar na
eliminao de complexos imunolgicos e clulas apoptticas. Complemento tambm
tem efeitos detrimentais para o hospedeiro; contribui para inflamao e danos tissulares
e pode disparar anafilaxia.
O complemento compreende mais de 20 protenas sricas diferentes (ver Tabela 1) que
so produzidas por uma variedade de clulas incluindo, hepatcitos, macrfagos e
clulas epiteliais do intestino. Algumas protenas do complemento ligam-se a
imunoglobulinas ou a componentes de membrana das clulas. Outras so proenzimas
que, quando ativadas, clivam uma ou mais outras protenas do complemento. Com a
clivagem algumas das protenas do complemento liberam fragmentos que ativam clulas,
aumentam a permeabilidade vascular ou opsonizam bactria.
Nomenclatura
do
complemento
3
Tabela 1. Protenas do sistema Complemento
Via Clssica
Via da Lectina
Protenas de
ativao:
Via Alternativa
Via Ltica
Protenas de
Controle:
C1-INH, C4-BP
Protena de
ligao
manana (MBP),
protease
mananaassociada a
serina (MASP,
MASP2)
Fatores I* & H,
fator acelerador de
decaimento (DAF),
Receptor de
complemento
1(CR1), etc.
Protena S
Scott R. Barnum, Universidade do Alabama, Birmingham, Ala., USA and The MicrobeLibrary
CGAP
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vez ativa C1s. O resultado a formao de uma C1qrs ativada, que uma enzima
que cliva C4 em dois fragmentos C4a e C4b.
Ativao de C4 e C2 (gerao de C3 convertase)
O fragmento C4b liga-se membrana e o fragmento C4a liberado no
microambiente. C1qrs ativada tambm cliva C2 em C2a e C2b. C2a liga-se
membrana em associao com C4b, e C2b liberada no microambiente. O
complexo resultante C4bC2a uma C3 convertase, que cliva C3 em C3a e C3b.
Ativao de C3 (gerao de C5 convertase)
C3b liga-se membrana em associao com C4b e C2a, e C3a liberada no
microambiente. O C4bC2aC3b resultante uma C5 convertase. A gerao de C5
convertase o fim da via clssica.
Alguns dos produtos da via clssica tm atividades biolgicas potentes que
contribuem para as defesas do hospedeiro. Alguns desses produtos tambm tm
efeitos detrimentais se produzidos de maneira no regulada. Tabela 2 sumariza as
atividades biolgicas dos componentes da via clssica.
C3a
C3b
C4a
C4b
Se a via clssica no for regulada poder haver produo contnua de C2b, C3a, e
C4a. Desse forma, deve haver uma maneira de regular a atividade da via clssica.
Tabela 3 sumariza as maneiras pelas quais a via clssica regulada.
Componente Regulao
Todos
C3a
C3b
C4a
C3-INA
C4b
VIA DA LECTINA
A via da lectina (figura 3) muito similar via clssica. Ela iniciada pela ligao da lectina
ligadora a manose (MBL) a superfcies bacterianas com polissacardeos (mananas) contendo
manose. A ligao de MBL a um patgeno resulta na associao de duas proteases de serina,
MASP-1 e MASP-2 (MBL-proteases associadas a serina). MASP-1 e MASP-2 so similares a
C1r e C1s, respectivamente e MBL similar a C1q. A formao do complexo tri-molecular
MBL/MASP-1/MASP-2 resulta na ativao das MASPs e subseqente clivagem de C4 em C4a e
C4b. O fragmento C4b liga membrana e o fragmento C4a liberado no microambiente. MASPs
ativadas tambm clivam C2 em C2a e C2b. C2a liga membrana em associao com C4b e
C2b liberada no microambiente. O complexo C4bC2a resultante a C3 convertase, que cliva
C3 em C3a e C3b. C3b liga-se membrana em associao com C4b e C2a e C3a liberada no
microambiente. O C4bC2aC3b resultante a C5 convertase. A gerao da C5 convertase o
fim da via da lectina.
As atividades biolgicas e protenas reguladoras da via da lectina so as mesmas da via clssica.
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associam com o complexo C3bBb para formar um complexo C3bBbC3b. Este a C5
convertase da via alternativa. A gerao de C5 convertase o fim da via alternativa. A
via alternativa pode ser ativada por muitas bactrias Gram-negativas (sendo as mais
significativas a Neisseria meningitidis e N. gonorrhoea), algumas Gram-positivas e
certos vrus e parasitas, e resulta na lise desses organismos. Dessa forma, a via
alternativa de ativao do C proporciona outro meio de proteo contra certos patgenos
antes da montagem de uma resposta por anticorpo. A deficincia de C3 resulta em uma
susceptibilidade aumentada a esses organismos. A via alternativa deve ser uma via mais
primitiva e as vias clssica e da lectina provavelmente teriam se desenvolvido a partir da
via alternativa.
Lembrem-se de que a via alternativa proporciona um meio de resistncia no especfica
contra infeco sem a participao de anticorpos e, portanto fornece a primeira linha de defesa
contra uma variedade de agentes infecciosos.
Muitas bactrias gram negativas e algumas gram positivas, certos vrus, parasitas, clulas
vermelhas heterlogas, agregados de imunoglobulinas (particularmente IgA) e algumas outras
protenas (ex. proteases, produtos da via de coagulao) pode ativar a via alternativa. Uma
protena, o fator do veneno da cobra (CVF), tem sido extensivamente estudada pela sua
habilidade de ativar esta via.
Anafilotoxinas
C4a, C3a e C5a (em ordem crescente de atividade) so todas as anafilotoxinas que causam
degranulao celular de basfilos/mastcitos e contrao de clulas da musculatura lisa. Efeitos
indesejveis desses peptdios so controlados pela carboxipeptidase B (C3a-INA).
Fatores Quimiotcticos
C5a e MAC (C5b67) so ambos quimiotcticos. C5a tambm um potente ativador de
neutrfilos, basfilos e macrfagos e causam induo de molculas de adeso nas clulas
endoteliais vasculares.
Opsoninas
C3b e C4b na superfcie de microrganismos se encaixam no receptor do C (CR1) em clulas
fagocitrias e promovem fagocitose.
Outros produtos biologicamente ativos da ativao do C
Os produtos de degradao de C3 (iC3b, C3d e C3e) tambm se ligam a clulas diferentes
atravs de receptores distintos e modulam suas funes.
Em resumo, o sistema do complemento toma parte na resistncia especfica e no especfica e
gera uma variedade de produtos de significncia biolgica e patofisiolgica (Tabela 4).
H deficincias genticas conhecidas para a maioria dos componentes individuais do
complemento, mas a deficincia de C3 mais sria e fatal. Deficincias do complemento podem
ocorrer em doenas imunes complexas como o lpus eritematoso sistmico (SLE) e infeces
bacterianas, virais e parasitrias agudas e crnicas.
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Atividade
Efeito
Fator (ES) de
Controle
C2a
Procinina, acmulo de
fluidos
Edema
C1-INH
C3a
Degranulao de basfilos
e mastcitos; aumento da
permeabilidade vascular, Anafilaxia
contrao da musculatura
lisa
C3a-INA
C3b
Opsonina, ativao de
clula fagocitria
Factores H e
I
C4a
Degranulao de basfilo e
Anafilaxia
mastcito; aumento da
permeabilidade vascular,
C3a-INA
(menos
contrao da musculatura
potente)
lisa
C4b
Opsonina
C5a
C5bC6C7
Fagocitose
Fagocitose
Degranulao de basfilo e
Anaphylaxis
mastcito; aumento da
permeabilidade vascular,
(most
contrao da musculatura
potent)
lisa
Quimiotaxia, estimulao
da queima respiratria,
ativao de clulas
fagocitrias, estimulao
de citocinas inflamatrias
Inflamao
Quimiotaxia
Inflamao
Liga-se a outras
membranas
Danos de
tecido
C4-BP e
Fator I
C3a-INA
Protena S
(vitronectina)
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Tabela 5. Deficincias do complemento e doena
Via/Componente Doena
Mecanismo
Via Clssica
C1INH
C1, C2, C4
Angioedema
hereditrio
Superproduo de C2b
(procinina)
Predisposio
ao SLE
Opsonizao de complexos
imunes ajuda a mant-los
solveis, a deficincia resulta
no aumento da precipitao em
tecidos e inflamao
Via da Lectina
MBL
Susceptibilidade
a infeces
Inabilidade de iniciar a via da
bacterianas em
lectina
bebs ou
imunodeprimidos
Via Alternativa
Fatores B ou D
Susceptibilidade
a infeces
bacterianas
Insuficincia de opsonizao da
piognicas
bactria
(formadoras de
pus)
C3
Properdina
(ligada ao X)
Susceptibilidade
Ausncia de opsonizao da
a meningite
bactria
meningoccica
Fatores H ou I
Deficincia de
C3 e
susceptibilidade
a infeces
bacterianas
Ativao descontrolada de C3
pela via alternativa em depleo
de C3
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Voc aprendeu
- As protenas do sistema complemento
- As diferenas e semelhanas entre as diferentes vias de ativao de C3
- Significado das diferentes vias na imunidade especfica e no especfica
- O papel dos diferentes produtos de ativao do complemento na amplificao da imunidade
no especfica e especfica e na inflamao