CleanroomForSterile Manufacturing FacilitiesPraphon AngtrakoolFood and Drug Administration

XVI Congreso Internacional de OFIL
Medicin de Partculas en Parenterales

Mtodos de farmacopea
Ing. Mario Bichman
Ing. M. Bichman
Medicin de Partculas en Parenterales

Mtodos de farmacopea
Ing. Mario Bichman
Ing. M. Bichman
Contaminacin Particulada en Productos Inyectables
Segn la USP<788>, las partculas en inyectables e

infusiones parenterales consisten en partculas no
disueltas mviles extraas, que no son burbujas
gaseosas, accidentalmente presentes en las
soluciones.
Ing. M. Bichman
Tipos de Contaminacin Particulada en Productos

Inyectables
Dos tipos de contaminacin segn el
origen
Intrnseca
Agregados reversibles o irreversibles
Precipitacin (solubilidad, degradaciones, interacciones)
Extrnseca
Partculas medioambientales
Otras fuentes externas
Ing. M. Bichman

Inyectables
Dos tipos de contaminacin segn el

origen
Extrnseca
El material extrnseco es aditivo, extrao, se mantiene
sin cambios y no forma parte de la formulacin, del
envase o del proceso de fabricacin y
acondicionamiento primario (llenado y cierre)
Pueden depositarse en el producto durante el
acondicionamiento primario o pueden no haberse
eliminado durante el proceso de preparacin de los
envases.
Ing. M. Bichman

Inyectables
Dos tipos de contaminacin s/ origen
Intrnseca
La contaminacin intrnseca est relacionada con el
envase, los ingredientes de formulacin y el proceso
de fabricacin o el de acondicionamiento primario
Tambin puede ser material extrao acarreado por el
envase o el proceso y cuya eliminacin fue
insuficiente.
Puede cambiar con el tiempo por cambio en la
concentracin, degradacin y aceleracin de la
reaccin.
Ing. M. Bichman

Inyectables
Dos tipos de contaminacin s/ origen
Intrnseca
Es inherente al producto y el proceso.

Pueden ocurrir por varios fenmenos tales como la
extraccin, lixiviacin, degradacin, cambio por
precipitacin o formacin de sales o forma cristalina,
problemas de integridad del envase, asociacin
micelar, oligomerizacin, y otros que pueden
evidenciarse con el paso del tiempo, incluso luego de
la liberacin del lote.
Ing. M. Bichman
Medicin de Contaminacin Particulada en

Productos Inyectables
Dos tipos de ensayos

Ensayo de Partculas Visibles
Ensayo de partculas Sub-visibles
Ing. M. Bichman

Dominios de tamao considerados en la USP
Regin de visibles
Regin de subvisibles
Regin gris para

visibles
Regin de
submicromtricas
1
10
25
50
150
Incremento en la Probabilidad de Deteccin Visual
Ing. M. Bichman
Ensayo de partculas visibles
USP <1> Inyectables

USP 36: Los artculos destinados a la
administracin parenteral deben prepararse de
una manera diseada para excluir partculas,
segn se define en Partculas en Inyectables
<788>, y otras materias extraas, segn
corresponda para la forma farmacutica. (nuevo
prrafo agregado a la monografa)
Ing. M. Bichman
10
USP <1> Inyectables

Cada envase final de todas las preparaciones
parenterales debe inspeccionarse en la medida
de lo posible para detectar la presencia de
materia extraa y partculas observables
(partculas visibles) en su contenido.
Ing. M. Bichman
11
USP <1> Inyectables

El proceso de inspeccin debe estar diseado y
calificado para asegurar que todos los lotes de
todas las preparaciones parenterales estn
prcticamente exentos de partculas visibles.
(versin USP en espaol)
En la redaccin en ingles: essentially free of

visible particles
Ing. M. Bichman
12
USP <1> Inyectables

La calificacin del proceso de inspeccin debe
realizarse en referencia a las partculas en el
rango visible de un tipo que puede surgir del
proceso de fabricacin o llenado.
Debe desecharse todo envase cuyo contenido
presente indicios de partculas visibles.
Ing. M. Bichman
13
USP <1> Inyectables

Todas las Inyecciones de gran volumen para
infusiones monodosis y las Inyecciones de
pequeo volumen estn sujetas a los
procedimientos microscpicos o de
oscurecimiento de luz y a los lmites de partculas
subvisibles especificados en Partculas en
Inyectables <788> a menos que se especifique
algo diferente la monografa individual.
Ing. M. Bichman
14
USP <1> Inyectables

No se especifica un mtodo de inspeccin para
partculas visibles
JP: Inyectables
Especifica dos mtodos de inspeccin para
partculas visibles diferentes segn el tipo de
inyectable
EP: Inyectables
Indica un mtodo manual
Ing. M. Bichman
15

WHO / EP
Ing. M. Bichman
16

Para definir la visibilidad de las partculas habra
que especificar y controlar diversas variables
crticas:
Iluminacin e intensidad
Fondo y contraste
Duracin y ritmo de la inspeccin
Agitacin y movimiento de las partculas
Ing. M. Bichman
17
Tecnologas de deteccin de subvisibles

Hay un buen nmero de tecnologas de deteccin de
partculas segn las caractersticas del producto y de
tamao de las partculas:
Microscopa
Anlisis de Imgenes
Tamizado
Zona de deteccin elctrica (Coulter)
Difraccin de luz
Extincin u oscurecimiento de la luz / dispersin
Dispersin dinmica de la luz
Mtodos aerodinmicos
Sedimentacin
Otros
Ing. M. Bichman
18

Tcnicas vigentes en las farmacopeas
Ventajas:
Son muy confiables para los rangos de tamao
definidos
Bien establecidas y comprendidas
Desventajas:
El mtodo de oscurecimiento de luz no da
informacin de forma de las partculas.
Las partculas pueden tambin ser de tipo gel o
semi-slidas y podran no ser visibles en un filtro de
membrana
Las partculas pueden ser transparentes
Es difcil determinar el origen causante de las
partculas
Ing. M. Bichman
19
Presencia de partculas en exceso Investigacin

Hay nuevas tecnologas disponibles que pueden
dar informacin conducente a detectar las causas
originales de la generacin de partculas tales
como Anlisis Dinmico de Imgenes y varias
otras.
Ing. M. Bichman
20
Partculas en parenterales
Preocupaciones:
Existen preocupaciones asociadas con la presencia de
partculas que se pueden desarrollar con el tiempo
mientras el producto est en distribucin o
almacenamiento.
Estas deben considerarse durante el desarrollo de
producto por medio de la seleccin de la formulacin y
ensayos de estabilidad.
En algunos casos, pueden incluirse advertencias e
instrucciones especficas en el rotulado del producto,
como por ejemplo, el uso de filtros en lnea al tiempo de
la administracin.
Ing. M. Bichman
21
Partculas < 10 m
Para los productos de protenas, tambin deben cuantificarse
las partculas en el rango de tamao de 1 a 10 micrones pues
tienen el potencial de causar inmunogenicidad. Esta depende
de la ruta de administracin.
Se hace necesaria una mejora de la metodologa analtica
para medir y cuantificar las partculas por debajo de los 10
micrones.
Las actuales tecnologas por oscurecimiento, Coulter, MFI
(Imgenes por microflujo) y otras, dan resultados variables y
diferentes, probablemente debidas a las diferencias en los
principios operativos.
Ing. M. Bichman
22
Partculas en Soluciones de Proteinas

La falta de un estndar de partculas de protenas ha
dificultado el desarrollo de los mtodos cuantitativos.
Entre otras situaciones, deben considerarse los mltiples

tipos de agregados de protena tamaos y propiedades.
No se logran resultados confiables con las partculas de
ltex usuales en las calibraciones de instrumentos para los
mtodos vigentes.
Ing. M. Bichman
23

Desafos para el uso de la USP <788> como mtodo para las soluciones
de protenas:
Aplicabilidad de los lmites de concentracin (6000/600 para la teraputica protenica
En los parenterales de molculas
pequeas:
En los parenterales de protenas:
Material extrao / contaminante

Oclusin de capilares
Infeccin microbiana
Inmunogenicidad
Coleccin de datos histricos
Material extrao
Oclusin de capilares
Infeccin microbiana
Partculas de protenas, atributo de
calidad del producto
Inmunogenicidad
Problemas especficos de la protena
Falta de datos histricos
Importancia del manejo de la muestra
Decrecimiento de la cuenta de
partculas para partculas reversibles
Generacin de partculas por
manipulacin (agitacin vigorosa,
evaporacin)
Ing. M. Bichman
24

de protenas:
En los parenterales de
molculas pequeas:
Material extrao /
contaminante
Oclusin de
capilares
Infeccin
microbiana
Inmunogenicidad
Coleccin de datos
histricos
Importancia de los tamaos de partcula

menores a 10 m
Grandes cantidades de partculas pequeas

de protenas (p.e., 2 m) pueden tener mayor
efecto inmunognico que pequeas
cantidades de partculas grandes.
La cuantificacin de partculas pequeas
puede ser predictiva de la formacin de
partculas grandes.
Para aplicaciones de investigacin y
caracterizacin
Para el desarrollo de procesos y formulacin
Ing. M. Bichman
25

de protenas:
En los parenterales de
molculas pequeas:
Material extrao /
contaminante
Oclusin de
capilares
Infeccin
microbiana
Inmunogenicidad
Coleccin de datos
histricos
Soluciones en altas concentraciones de

proteinas
Conteo menor al real debido al cambio
en las propiedades pticas y ruido de
fondo
Las propiedades pticas de los agregados de
protenas son similares a las del monmero.
Diferenciacin entre la proteina y otras
partculas
A menudo, las partculas de protena no son
capturadas por el paso de filtracin en el
mtodo microscpico
Se reconoce que no pueden aplicarse las monografas USP <788> ni <729>

Ing. M. Bichman
26
Partculas en Emulsiones Inyectables de Lpidos

USP <729> Distribucin del Tamao de Glbulos en
Emulsiones Inyectables de Lpidos
Emulsiones de aceite de soja u otros en agua para nutricin
parenteral total por va IV
Es importante que los glbulos no superen los 5 m por lo que es
importante determinar el tamao medio y la desviacin estndar con
particular atencin a la cola de la curva de distribucin por encima
del valor medio.
Ing. M. Bichman
27
Partculas en Emulsiones Inyectables de Lpidos

USP <729> Distribucin del Tamao de Glbulos en
Emulsiones Inyectables de Lpidos
La USP <729> determina dos mtodos de ensayo:
Nota: Ambos mtodos deben ser validados.
Mtodo I: Mtodo de dispersin de la luz
Lmite: El dimetro medio de las gotitas ponderado por intensidad (MDD) debe
ser < 0,5 m, independientemente de la concentracin de la fase lpida
dispersa.
Mtodo II: Medicin del contenido de glbulos grandes por el mtodo

de obstruccin o extincin de luz
Lmite: el porcentaje de glbulos de grasa mayores de 5 m no debe exceder
de 0,05%
Ing. M. Bichman
28
Partculas en productos biotecnolgicos
Protenas teraputicas recombinantes

Inmunoglobulinas (anticuerpos)
Peptidos
Oligonucleotidos
Vacunas
Sangre y hemoderivados
Clulas somticas
Terapias genticas
Los biolgicos pueden estar compuestos de:
Azcares
Proteinas
Acidos nucleicos
Combinaciones complejas de estas sustancias
Pueden tener entidades vivas tales como clulas y tejidos
Los biolgicos pueden obtenerse por mtodos biotecnolgicos y
otras tecnologas o pueden aislarse de una variedad de fuentes
naturales (microorganismos, animales, humanos y plantas)
Ing. M. Bichman
29
Partculas en productos biotecnolgicos
En general, suele destacarse a los efectos de los ensayos

de partculas de productos biotecnolgicos la importancia
del tamao de las molculas y de su forma y cambio en el
tiempo
Opalescencia
Ing. M. Bichman
30
Mediciones de partculas en lquidos Ensayos USP

<788 >
Contador de partculas para

ensayos en parenterales
Ing. M. Bichman
31

USP <1788>: Mtodos Para La Determinacin
De Partculas En Inyectables Y Soluciones
Oftlmicas
La monografa <1788> incluye informacin importante
sobre estandarizacin y calibracin de instrumentos
aplicable a las monografas <788> y <789>, asimismo,
incluye recomendaciones para la manipulacin de
muestras, entorno de laboratorio, capacitacin del
operador y recomendaciones generales aplicables al
mtodo microscpico
Ing. M. Bichman
32
Farmacopeas
Ensayos normalizados en las farmacopeas

USP <788> y <1788> [USP 34]
USP <789> Oftlmicos
Ph. Eur. 2.09.19
JP 6.07
Ing. M. Bichman
33
Porqu son un problema las partculas?

Hay tres razones primarias por las que se ha encontrado que las
partculas son nocivas para la salud
1. Reaccin Qumica
Por la carga de partculas que son qumicamente
incompatibles con el sistema arterial corporal,
esencialmente, envenenando al paciente.
2. Aneurisma pulmonar
La partcula puede ser suficientemente grande como para
quedar atrapada en el sistema arterial, ocasionando un
efecto fisiolgico.
3. Hipertensin
El cuerpo rechaza la materia extraa y alienta al sistema
inmune para trabajar excesivamente, ocasionando efectos
secundarios.
Ing. M. Bichman
34
Mtodos de Anlisis de partculas Sub-Visibles

Mtodo 1:
Ensayo de Cuenta de
Partculas por
Oscurecimiento de la
Luz (OL)
Ing. M. Bichman
35

Mtodo 2:
Ensayo de Conteo de
Partculas
Microscpico en
Membrana (MM)
Ing. M. Bichman
36

Mtodo 2:
Ensayo de Conteo de
Partculas
Microscpico en
Membrana (MM)
Ing. M. Bichman
37
Farmacopeas - Mtodo de Preferencia

EP Contador de Partculas por
Oscurecimiento de la Luz
JP & USP Ensayar primero con
un contador de partculas por
oscurecimiento (Mtodo 1). Si
falla, debe pasar el ensayo
microscpico (Mtodo 2).
Slo se admite el ensayo
microscpico si el inyectable no
puede ensayarse mediante el
mtodo 1.
Ing. M. Bichman
38
Cmo se detectan las Partculas?
Se observan diferencias entre

el Indice de Refraccin del
lquido y el material particulado
El mtodo de oscurecimiento
de la luz depende de que haya
una diferencia entre el ndice
de refraccin de la partcula y
el lquido que la rodea
Ing. M. Bichman
39
Principio funcional Deteccin por oscurecimiento
Ing. M. Bichman
40
Factores que Afectan a una Medicin Exacta

Burbujas
Las burbujas se cuentan como
partculas, si estn presentes
La agitacin de las muestras debe ser
suave!
Los mtodos de la farmacopea
consideran un tiempo de separacin de
las burbujas. Sin embargo, hay que tener
cuidado con los tiempos largos de
espera ya que pueden sedimentar las
partculas slidas grandes
Puede aplicarse presin para redisolver
las burbujas en la solucin aunque esto
es difcil para los productos inyectables
Ing. M. Bichman
41
Concentracin de partculas
- Los contadores de partculas por
oscurecimiento de la luz estn diseados para
medir partculas individuales de a una por vez.
- Deben operar dentro de los lmites de
concentracin recomendados para el sensor
(< 10% de error de coincidencia)
Ing. M. Bichman
42

Eficiencia de muestreo (para partculas grandes)
Las partculas grandes o densas suelen ser

muestreadas pobremente ya que son difciles de
succionar para la medicin. Es probable que las
partculas por encima de los 100 permanezcan en el
fondo del recipiente de muestra.
Las tcnicas de apertura de los viales o ampollas
pueden influenciar los resultados al diseminar
partculas de vidrio o goma en la muestra.
Ing. M. Bichman
43
Farmacopeas
Condiciones ambientales para el ensayo por microscopia
Segn USP 34 <788>:

Se recomienda la instalacin en un flujo laminar (no es
obligatorio)
Lavar cuidadosamente el material de vidrio y conjunto de
filtracin usados
Verificar el ambiente y los materiales usados ensayando
con el equipo 50 ml de agua exenta de particulas:
Si se detectan ms de
20 part 10 micrones o 5 part 25 micrones
las precauciones tomadas no son suficientes. Repetir
hasta que se cumpla.
Ing. M. Bichman
44
Farmacopeas
Condiciones ambientales para el ensayo por el mtodo
automatizado por oscurecimiento
Segn USP 34 <788>:
Se recomienda la instalacin en un flujo laminar (no es

obligatorio)
Lavar cuidadosamente el material de vidrio y conjunto de
filtracin usados
Verificar el ambiente y los materiales usados ensayando con
el equipo 5 muestras de 5 ml de agua exenta de particulas:
Si se detectan ms de
25 part 10 micrones para la muestra combinada de 25 ml,
las precauciones tomadas no son suficientes. Repetir hasta
que se cumpla.
Ing. M. Bichman
45
Farmacopeas
Instalacin recomendada (no obligatoria) en flujo laminar

Ing. M. Bichman
46
Cuantas Partculas?
Hay dos impulsores primarios para el nmero

mximo de partculas admitidas:
1. La forma fisiolgica del paciente y la tolerancia
anticipada a las partculas extraas.
2. El lmite de la confianza de ensayo
Exactitud del ensayo microscpico y la
repetibilidad
Punto de saturacin de los contadores
pticos de partculas
Ing. M. Bichman
47
Lmites de concentracin admisible vs. Lmites de

Farmacopeas
Los lmites de concentracin de partcula del sensor

no afectan al ensayo de los productos farmacuticos
ya que un lmite de 10,000 partculas por ml > 10 um,
representara una falla grosera del producto
(probablemente visible)
Ing. M. Bichman
48
Lmites actuales de partculas en las farmacopeas
SVPs
LVPs
USP <788>
<6000 @ 10 m
<600 @ 25 m
Por envase
<25/ml @ 10 m
<3/ml @ 25 m
<6000 @ 10 m
<600 @ 25 m
por envase
EP 2.9.19
<6000 @ 10 m
<600 @ 25 m
Por envase
<25/ml @ 10 m ,
<3/ml @ 25 m
<6000 @ 10 m ,
<600 @ 25 m
Por envase
JP <24>
<6000 @ 10 m
<600 @ 25 m
Por envase
<25/ml @ 10 m ,
<3/ml @ 25um
Ing. M. Bichman
Polvos secos
49
Qu productos requieren el ensayo?

US Pharmacopoeia XXX <788>:
Todos los inyectables de gran volumen para la infusin monodosis y
aquellos de pequeo volumen para los cuales las monografas
especifican tales requerimientos.
US Pharmacopoeia 34 <788>:
Las soluciones en inyeccin que se administran por va
intramuscular o subcutnea deben cumplir con los requisitos de
Partculas en Inyectables <788>
European Pharmacopoeia <2.9.19>
Para las preparaciones de uso humano, las soluciones para la
infusin o las soluciones para inyeccin (deben) cumplir con este
ensayo
Japanese Pharmacopoeia <24>
Examine el tamao y el nmero de materia particulada insoluble en
inyectables.
Ing. M. Bichman
50
Qu productos estn exentos?

US Pharmacopoeia 36 <788>:
Soluciones parenterales envasadas y etiquetas

exclusivamente para usar como soluciones de irrigacin,
preparaciones radiofarmacuticas, productos donde se
especifica que se usen con un filtro final antes de la
administracin, siempre que se justifique cientficamente.
European Pharmacopoeia <2.9.19>
En el caso de las preparaciones para la inyeccin

subcutnea o intramuscular, pueden ser apropiados lmites
ms altos. Se exime a los radiofarmacuticos de estos
requerimientos. Se exime de estos requerimientos a las
preparaciones usadas con un filtro final.
Japanese Pharmacopoeia <24>
Los ensayos no se aplican a los inyectables de tipo

emulsin o suspensin segn el mtodo I.
Ing. M. Bichman
51
Ensayo USP <788> Revisado

El ensayo se hace empleando un contador de
partculas por oscurecimiento de la luz
adecuado, calibrado.
Calibrado en tamaos entre 10 & 25 m
Se debe tomar cuidado para evitar la
aglomeracin de las partculas.
Ing. M. Bichman
52

Se recomienda hacerlo en el ambiente de un
gabinete de flujo laminar
Asegure que el material de vidrio est limpio.
Pequeo volumen: No menos de 10 envases de
muestra con un total de no menos de 25 ml
Se admite la dilucin a 25 ml con agua exenta de
partculas o el diluyente adecuado exento de
partculas.
Envases con 25 ml o ms: Se pueden analizar
menos de 10 unidades con un plan de muestreo
adecuado. Estos envases se analizan
individualmente.
Ing. M. Bichman
53

Mtodo de ensayo
Invierta 20 veces los envases de muestra
Desgasifique por reposo o por sonicacin
Tome 4 muestras (min 5 ml) descarte 1
promedio de las 3 restantes
Lmites sin cambios
Ing. M. Bichman
54
Ensayo USP <788> Recomendaciones

Diluciones
Se admiten las diluciones pero debe entenderse
que es slo al efecto de facilitar la
determinacin y en la menor dilucin posible.
Es importante entender que las diluciones
afectan seriamente a la incertidumbre de la
medicin y por ello, las diluciones excesivas
hacen que la medicin pierda significacin
estadstica.
Ing. M. Bichman
55

Limitaciones del mtodo de oscurecimiento
Hay productos que no pueden ensayarse por
este mtodo
Cuidado con los productos que generan
microburbujas.
Hay que determinar cientficamente si es posible
ensayar sustancias fuertemente coloreadas o
fluorescentes
Estudiar la aplicabilidad a los productos
biolgicos, protenas y otros similares
No es posible ensayar inyectables en
suspensin
Ing. M. Bichman
56

Precauciones con el estado del sistema de
medicin
El mtodo de oscurecimiento detecta las
partculas por la sombra que dan al ser
iluminadas dentro de un tubo capilar.
El capilar debe estar escrupulosamente limpio
para que el sistema mida correctamente y esto
es sumamente crtico.
Ing. M. Bichman
57

Precauciones con el estado del sistema de
medicin
El capilar debe limpiarse siguiendo las reglas de
la solubilidad del producto y las
recomendaciones del fabricante.
Los fabricantes de sistemas de medicin deben
destacar la forma de detectar problemas
relacionados con la limpieza del capilar.
La falta de limpieza del capilar afecta a las
calibraciones y a las mediciones
Ing. M. Bichman
58

Calificacin de los sistemas
Los sistemas de medicin por oscurecimiento
deben calificarse peridicamente en
conformidad con la monografa <1788>
Esto incluye numerosos ensayos, adems de la
calibracin en s, y requiere la comprobacin
independiente de la capacidad de contar
correctamente para lo que se usan estndares
certificados de cuenta de partculas.
Ing. M. Bichman
59
Procedimiento de Ensayo y Lmites

LVP
Muestra
> 100 ml
Nmero de
Unidades a
Ensayar
SVP
Muestra
Nmero de
Unidades a Ensayar
< 100 ml
USP
< 25/ml@10um
< 3 /ml@25um
Envases > 100ml,

ensayados
individualmente
Mnimo 1 envase
6,000/ envases @10

m
600/ envases @25 m
Ensayo de
muestras conjuntas
de 25 ml, mn. 10
envases si cada
uno <25 ml
JP
< 25/ml@10um
< 3 /ml@25um
Envases > 25ml,

ensayados
individualmente
Mnimo 1 envase
6,000/ envases @10

m
600/ envases @25 m
Ensayo de
muestras conjuntas
de 25 ml, mn. 10
envases si cada
uno <25 ml
EP
< 25/ml@10um
< 3 /ml@25um
Envases >100ml,
ensayados
individualmente
Mnimo 1 envase
6,000/ envases @10

m
600/ envases @25 m
Ensayo de
muestras conjuntas
de 25 ml, mn. 10
envases si cada
uno <25 ml
Ing. M. Bichman
60
Calificacin del Instrumento

A partir de la USP 34, se incluye la monografa
<1788> Mtodos para la Determinacin de Partculas en
Inyectables y Soluciones Oftlmicas
Esta monografa describe la naturaleza de la contaminacin
particulada en los productos ensayados por <788> y <789>,
los conceptos del ensayo y su metodologa y plan de
muestreo, y los aparatos de prueba.
Para los aparatos de ensayo, describe en detalle el principio
funcional y las pruebas de estandarizacin del instrumento
Finalmente, describe el mtodo de prueba para los productos
ensayados y los clculos realizados con las mediciones
obtenidas.
Ing. M. Bichman
61
Calificacin del Instrumento

Los ensayos de estandarizacin de instrumento de la
USP impulsan la validacin de estos sistemas a un nivel
ms exigente.
Los Ensayos Requieren:
Exactitud de Volumen de Muestra

Caudal de Muestra
Calibracin.
Exactitud de Determinacin de Tamao Resolucin
Exactitud de Cuenta de Partculas
Ing. M. Bichman
62
Calibracin y Resolucin
La calibracin es crtica para el desempeo del instrumento. Hay
equipos que tienen un algoritmo integrado que calcula la exactitud de
determinacin de tamao y la resolucin para cada tamao particular.
Las esferas de ltex de tamao y variancia conocidos se diluyen y
suspenden en agua libre de partculas, esta suspensin se pasa por el
contador de partculas al caudal preestablecida (10 or 20 ml/min).
La diferencia con tolerancias conocidas se definen y presentan en un
formato tabular para su revisin.
Ing. M. Bichman
63
Ing. M. Bichman
64
Exactitud vs. Resolucin
Ing. M. Bichman
65
Porqu la resolucin no es perfecta?
El centro del haz lser es ms
brillante que en sus bordes
Las partculas que cruzan el centro
del haz se medirn como ms
grandes que partculas similares
que cruzan al borde del haz
Las lentes que conforman el haz y
las mscaras pueden optimizar el
haz y producir una determinacin
de tamao ms consistente
Ing. M. Bichman
66
Liquidos: Distribucin tpica de tamao de partcula
Ing. M. Bichman
67
Efectos estimados sobre la cuenta de partculas en
muestras del mundo real
Ing. M. Bichman
68
Efectos de la resolucin sobre la determinacin de
tamao
Alta resolucin
Instrumento A (rojo)
Un error de tamao muy
pequeo (p.ej.0.49um en
lugar de 0.50um) producir
un corte de cuenta
inapropiado (Relacin:10/90)
Resolucin pobre
Instrumento C (verde)
El mismo error de tamao
producir un corte de
cuenta que aparece mucho
mejor (relacin prxima a
45/55)
Ing. M. Bichman
69
Exactitud de Cuenta de Partculas

Las esferas de ltex en suspensin con trazabilidad al NIST se
preparan de acuerdo con los procedimientos normales de muestra
de las USP/EP/JP. Puede ser importante sonicar tanto para
desgasificar como para desagregar cualquier conglomerado de
partculas.
Verifique que el promedio de las muestras est dentro de la

tolerancia de las soluciones estndar.
Ing. M. Bichman
70
Ensayo de Soluciones Oftlmicas
USP <789> Materia Particulada

en las Soluciones Oftlmicas
Lmites
50/ml > 10 m
5/ml > 25 m
Ing. M. Bichman
71
Resumen
Las partculas inyectadas presentan un riesgo a la
salud de los pacientes
Se han definido los lmites con base en la tecnologa

disponible para la exactitud del sensor y las
concentraciones mximas admitidas.
Las farmacopeas USP, EP and JP han sido

armonizadas a un estndar comn. Los lmites y
procedimientos de ensayo se racionalizaron a la luz
de la tecnologa
Se pone nfasis en la validacin de los sistemas para
probar su adecuacin
El agua libre de partculas requiere ensayos ms

exigentes
Ing. M. Bichman
72
Calibracin del sensor
Ing. M. Bichman
73
Informe de calibracin
Ing. M. Bichman
74
Informe de ensayo de producto
Ing. M. Bichman
75
Nuevas monografas
La innovacin farmacutica dio lugar a productos con
caractersticas especiales en su formulacin y presentacin.
Esto dio lugar a nuevas monografas ya publicadas y hay
otras en estudio tales como:
<729>GLOBULE SIZE DISTRIBUTION IN LIPID INJECTABLE
EMULSIONS
<787> / <17887> PARTICULATE MATTER IN THERAPEUTIC
PROTEIN INJECTIONS
Ing. M. Bichman
76
Nuevas monografas
Tambin se desarrollan esfuerzos normativos para definir

de modo uniforme el tratamiento de la monografa <1> en
relacin con las partculas visibles
USP <790> y <1790>
Ing. M. Bichman
77
Ensayos de partculas subvisibles segn farmacopeas
Muchas gracias!
Ing. Mario Bichman

mbichman@monsys.com.ar
Ing. M. Bichman
78

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