ANTAGONISTAS selectivos de los receptores D2

FENOTIAZINAS
.Fenotiazina (antihelmntico)
.Los primeros frmacos conocidos derivados de este sistema heterocclico (farmacomodulacin):
Etilendiaminas (antihistamnico), Prometazina (antihistamnico con efectos sedantes) y Clorpromazina
(efecto sedante, prototipo de los Neurolpticos).Este ejemplo es ilustrativo de como los procesos de
farmacomodulacin pueden conducir a nuevas familias estructuralmente relacionadas entre s pero con
utilidad teraputica diferente.
.REA
1)Un grupo funcional o heterotomo atrayente de electrones en la posicin 2 del ncleo de Fenotiazina
(Si el grupo no est en el C2, disminuye la capacidad neurolptica)
2)El nitrgeno tiene que ser siempre terciario
3) Una cadena lateral de 3 tomos de carbono, o una distancia equivalente, entre los tomos de
nitrgeno (que tenga al menos 3 C para tener funcin NL, si tiene 2 C es antihistamnico). Segn la
naturaleza de esta cadena se distinguen distintas familias de Fenotiazinas: Alquilamina, Alquilpiperidina
y Alquilpiperazina.
TIOXANTENOS
.Proceden de la farmacomodulacin de las Fenotiazinas, en las que el tomo de nitrgeno del anillo se
cambia por un grupo metilideno
.REA
1)Es esencial la presencia de un grupo atrayentes de electrones en la posicin 2 del sistema
heterocclico
2)La presencia del = da lugar a ismeros geomtricos Z y E, siendo los Z los ms activos como
neurolpticos y los E antihistamnicos.
3)La cadena lateral puede ser de tipo Alquilamina, Alquilpiperidina o Alquilpiperazina, conservndose la
distancia optima de 3 tomos de carbono entre el sistema cclico y nitrgeno de la cadena lateral. Ej:
Cloroprotixeno
4)Tanto las Fenotiazinas, como los Tioxantenos que presentan un grupo OH libre en la cadena lateral,
puede prolongarse la accin NL mediante la formacin de profrmacos derivados de steres de cidos
grasos (palmitato, decanoato, undecanoato, etc) Estas formas latentizadas deben experimentar un
proceso de hidrolisis antes de dar lugar al frmaco activo. Ej: Flupentixol
BUTIROFENONAS

DIFENILBUTILPIPERIDIN
AS

.Su desarrollo est relacionado con las modificaciones moleculares de la Petidina, un analgsico
relacionado con los opioides (para aumentar la potencia analgsica)
.Cabeza de serie de los NL derivados de la butirofenona: HALOPERIDOL (no tiene efectos analgsicos)
.REA
1)un tomo de FLUOR en posicin para del anillo bencnico (todos los frmacos de esta flia lo tienen)
2)el grupo butirofenona (un grupo cetona con 4 carbonos) es imprescindible para la accin NL (el
acortamiento o el alargamiento de la cadena conduce a una perdida notable de la actividad NL)
3)El amino terciario en el extremo de la butirofenona es esencial para la accin NL
Ej: Moperona, Trifluoperidol, Droperidol, Espiperona
.Proceden de la farmacomodulacin de las butirofenonas y son especialmente tiles en el tto de la
esquizofrenia

.REA: se caracterizan por presentar un grupo bis-(p-fluorofenil) metilo en vez de un grupo cetona. El
resto de la molcula es idntica.
Ej: Fluspirileno, Pimozida, Penfluridol
ORTOMETOXIBENZAMIDAS

DIBENZOHETEROAZEPI
NAS

.Proceden de la farmacomodulacin delos anestsicos locales.

.Ortometoxiprocainamida (anestsico local y antiemtico) por modificaciones se obtuvo:
Metoclopramida (potente antiemtico y moderada actividad analgsica). Tiene acciones a nivel
perifrico como promotor de la motilidad intestinal (efecto procintico) debido a un mecanismo
complejo de tipo colinrgico indirecto. El Clebopride es otra ortopramida que muestra ambos efectos
(potente antiemtico y moderada actividad analgsica).
.Ortopramidas procinticas: tienen acciones perifricas o centrales (atraviesan BHE). Pueden ser de
tipo antiemtico como neurolptico en funcin de la selectividad de cada frmaco sobre los distintos
subtipos de receptores dopaminrgicos centrales.
REA: un grupo dador de electrones en posicin meta y un grupo atractor de electrones en posicin
para
Ej: Cisaprida y Cinataprida
.Ortopramidas neurolpticas: Sulpirida y Tiaprida. REA: un grupo atractor de electrones en posicin
para
.Se correlaciono la actividad procintica con el establecimiento de un enlace de hidrogeno
intramolecular entre el NH de la benzamida y el tomo de oxigeno del grupo metoxilo (tienen la
capacidad de formar un enlace puente de hidrogeno). Esta interaccin es responsable de la
congelacin de la conformacin del anillo aromtico por la formacin de un sistema de 6 eslabones:
conformacin esencial para la actividad farmacolgica (los ismeros con el grupo amida invertido, en
los que el enlace de hidrogeno intramolecular es ms dbil por conducir a un sistema de 5 eslabones,
son INACTIVOS)
.NO SON TAN SELECTIVOS de los receptores D2
.Perfil farmacolgico muy complejo: adems de sus acciones sobre el sistema dopaminrgico, son
tambin anticolinrgicos, antiserotoninrgicos, antihistamnicos y bloqueadores ganglionares.
.Depende de la naturaleza del heterotomo X, podemos encontrar: (azepinas:7 C + N, dibenzo: 2
anillos aro, dia: N, oxa: O, tia: S)
Dibenzodiazepinas x:H Clozapina, Olanzapina
Dibenzoxazepinas x:O Loxapina
Dibenzotiazepinas x:S Clotiapina