Biotransformation des toxiques

INTRODUCTION
De nombreux produits chimiques subissent une (transformation mtabolique) dans les
organes et les tissus; le site principal de ces ractions est le foie, puis les poumons, l'estomac,
l'intestin, la peau et les reins.
Williams (1959) a divis les ractions de biotransformation en deux types principaux:
les ractions de phase I:oxydation, rduction et hydrolyse,
les ractions de phase II : conjugaison
La biotransformation est donc un processus qui permet la conversion de la molcule mre
en mtabolites et ultrieurement en drivs conjugus. Les mtabolites et les conjugus sont
gnralement plus hydrosolubles et plus polaires, donc plus facilement excrtables. La
biotransformation peut donc tre considre comme un mcanisme de dtoxication par
l'organisme.
Cependant, dans certains cas, les mtabolites sont plus toxiques que la molcule-mre : de
telles ractions sont qualifies de "bioactivation".
La nature et l'intensit de la biotransformation d'un toxique varient d'une espce l'autre
et mme d'une souche l'autre, cause frquente des diffrences de toxicit constates entre
espces. L'ge et le sexe de l'animal, l'exposition d'autres xnobiotiques peuvent aussi
modifier la biotransformation.
La connaissance de ces facteurs est d'importance dans la conception des tudes
toxicologiques et l'interprtation des dangers des toxiques pour la sant humaine.
Enzymes de la biotransformation
Les enzymes de la biotransformation se distinguent des autres enzymes par leurs moindre
spcificit structurale : un mme systme enzymatique mtabolise plusieurs
substance trangres.
Les ractions mtaboliques sont surtout catalyses par des enzymes localiss :

Quelque Exemple denzymes et de leur localisation :

Differentes ractions de biotransformation :

On classe les ractions de biotransformation en 2 groupes :
les ractions de phase I: oxydation, rduction et hydrolyse
les ractions de phase II : conjugaison des corps trangers ou des mtabolites a des substrats
endognes.
On a joute un 3eme groupe comprenant les biotransformations catalyses par la flore
intestinale

Ractions de phase I
Ractions de dgradation

Hydroxylations aliphatiques : alcools primaires et secondaires

Aliphatique ?
- chane carbone linaire ou ramifie ouverte.

Hydroxylations aromatiques : phnols via poxydes

intermdiaires
Aromatique : se sont des chanes fermes (srie cyclique).

N- hydroxylation

La dsalkylation
Loxydation peut soprer par des autres ractions de soustractions de
radicaux alkyl, en particulier des dmthylations.
Celles-ci peuvent porter sur un radical li :
une fonction amine -NH-CH3 : (N-dsalkylation)
ou une fonction -0-CH3 : (O-dsalkylation),
ou sur un groupement S- CH3 : (S-dsalkylation)
Cette soustraction est catalyse par une oxydase CYP450 qui fixe un atome
doxygne sur le premier carbone du radical et dtache ensuite celui-l sous forme
daldhyde.
Ces dsalkylations oxydatives se rencontrent dans plusieurs mtabolismes :
lysine, choline.
Le radical mthyl est soustrait et oxyd en formaldhyde .

Rduction :
Dans la plupart des ractions de rduction, la famille des cytochromes P450
est encore implique ainsi que les flavoprotines.

Hydrolyse
De nombreux toxiques contiennent des liaisons sensibles lhydrolyse ce sont
essentiellement des esters, des amides et des composs phosphors. Les tissus de mammifres,
y compris le plasma, contiennent de grandes quantits d'estrases non-spcifiques et
d'amidases responsables de ces hydrolyses. Les estrases, gnralement localises dans la
fraction soluble de la cellule, peuvent tre classes sommairement en quatre catgories:
1.
2.
3.
4.

arylestrases hydrolysant les esters aromatiques,

carborylestrases hydrolysant les esters aliphatiques,
cholinestrases hydrolysant les esters dont le rsidu est un alcool,
actylestrases hydrolysant les esters dont la moiti acide est l'acide actique.

Contrairement aux estrases, les amidases ne peuvent tre classes en fonction de leur
spcificit pour leur substrat. De plus, l'hydrolyse enzymatique des amides se produit
beaucoup plus lentement que celle des esters, probablement par manque de spcificit.

Ractions de conjugaison
Les ractions de phase II
Les ractions de phase II impliquent plusieurs types de mtabolites endognes qui peuvent
former des conjugus avec les toxiques eux-mmes ou des mtabolites. Ces conjugus sont
gnralement plus hydrosolubles et plus facilement excrtables.

Glucuronoconjugaison

C'est la forme de conjugaison la plus courante et la plus importante. L'enzyme catalysant

cette raction est l'UDP-glucuronyltransfrase (uridine diphosphate glucuronyl transfrase)
et le coenzyme est l'UDPGA (acide uridine-5'-diphospho-a-D-glucuronique). L'enzyme est
galement localise dans le rticulum endoplasmique.
Quatre classes de produits chimiques sont capables de former des conjugus avec l'acide
glucuronique :
1. les alcools aliphatiques ou aromatiques,

2. les acides carboxyliques,

3. les composs soufrs et
4. les amines.

Sulfoconjugaison

Cette raction est catalyse par des sulfotransfrases. Ces enzymes se trouvent dans la
fraction cytosolique du foie, du rein et de l'intestin. Le coenzyme est le PAPS (3phosphoadnosine-5'-phosphosulfate). Les groupes fonctionnels ncessaires pour la
formation de sulfates sont les phnols, les alcools aliphatiques et les amines aromatiques.

Mthylation

Cette raction est catalyse par des mthyltransfrases. le coenzyme est la

S-adnosylmthionine (SAM). La mthylation n'est pas la voie majoritaire de
biotransformationd des toxiques , en raison de la plus grande disponibilit en UDPGA pour

former des glucuronides, et, de plus, les produits mthyls ne sont pas ncessairement plus
hydrosolubles.

Actylation

L'actylation implique le transfert de groupements actyles sur des amines aromatiques

primaires, des hydrazines, des hydrazides, des sulfonamides et certaines amines aliphatiques
primaires. L'enzyme et le coenzyme ncessaires sont respectivement les N-actyltransfrases
et l'actyl coenzyme A Dans certains cas, comme pour l'isoniazide, l'actylation provoque une
diminution de la solubilit de l'amine et augmente sa toxicit.

Conjugaison des acides amins

Cette conjugaison est catalyse par des acides amins dj conjugus et le coenzyme A. Les
acides carboxyliques aromatiques, les acides arylactiques et les arylacides aryl-substitus
peuvent former des conjugus avec des a-aminoacides, principalement la glycine, mais aussi
avec la glutamine chez l'homme et certains singes, ou l'ornithine chez les oiseaux.

Conjugaison au glutathion

Cette raction importante est catalyse par des glutathion S-transfrases et le glutathion
comme cofacteur. Les conjugus subissent ultrieurement une coupure enzymatique et une

actylation pour former des drivs N-actylcystine (acides mercapturiques) du toxique,

facilement excrts. Le glutathion peut se conjuguer avec les composs aliphatiques
insaturs et dplacer les groupements nitrs dans les molcules. De nombreux mtabolites
lectrophiles se forment au cours de la biotransformation des toxique :certains de ces
mtabolites peuvent ragir avec des constituants cellulaires et causer la mort de la cellule ou
induire la formation de tumeurs.
La fonction du glutathion est de ragir avec ces mtabolites lectrophiles et de prvenir ainsi
leurs effets nocifs sur les cellules. Cependant, l'exposition de grandes quantits de ces
produits ractifs peut diminuer la quantit de glutathion disponible et provoquer des effets
toxiques marqus.
Le 3-mthylindole est bioactiv principalement dans les poumons, et aprs avoir abaiss la
teneur en glutathion, produit des lsions pulmonaires (Adams et col], 1988). Certains
conjugus du glutathion peuvent tre toxique (Anders et coll, 1988).

Activation dans le tube digestif

Dans le milieu acide stomacal, les nitrites et certaines amines peuvent former des
nitrosamines, dont certaines sont des cancrognes puissants, et des nitrates, qui sous
certaines conditions, peuvent tre convertis en nitrites et induire de la mthmoglobinmie.
Le cyclamate (dulcorant artificiel) est converti par les bactries intestinales en
cyclohexylamine, cause d'atrophie testiculaire. La cycasine est convertie en son aglycone, le
mthylazoxymthanol, hpatotoxique et inducteur potentiel de tumeurs.

NATURE COMPLEXE DE LA BIOTRANSFORMATION

Les toxiques subissent plusieurs types de biotransformation, produisant divers mtabolites

et conjugus. Les insecticides organophosphors comme le fnitrothion, le chlorfenvinphos et
l'omthoate peuvent tre mtaboliss par dsalkylation, oxydation, dsulfuration ou
hydrolyse, produisant jusqu' dix mtabolites diffrents.
Le parathion (insecticide organophosphor) est bioactiv par le foie en paraxon, inhibiteur
beaucoup plus puissant de la cholinestrase que la molcule-mre. La perfusion de parathion
par la veine cave, court-circuitant le foie, produit une faible inhibition de la cholinestrase,
alors qu'un effet modr est obtenu aprs perfusion par la veine porte; par ailleurs, la
perfusion de paraoxon par la veine cave bloque presque compltement l'activit
cholinestrasique, tandis que les effets sont ngligeables aprs une perfusion par la veine
porte, en raison de la dtoxication hpatique.
Un mtabolite ractif form par une raction de phase I peut tre mtabolis
ultrieurement, comme c'est le cas avec le ttrachlorure de carbone ou l'halothane. La
raction de phase II peut produire aussi un mtabolite ractif par exemple le 2actylaminofluorne, aprs N- hydroxylation, est actyl ou forme des drivs fortement
ractifs avec le sulfate ou le glutathion.

FACTEURS INFLUENCANT LA BIOTRANSFORMATION

1. Facteurs gntiques (gnotypage)
Exemples :
-certain sujets possdant une pseudo cholinestrases atypiques incapable dhydrolyser la
succinylcholine manifestent une apne plonge quand ils reoivent ce mdicament.
-la capacit dactylation des amines aromatiques et des drivs de lhydrazine est sous contrle
gntique . Les sujets ayant une capacit dactylation limite dveloppent facilement :

Une neuropathie priphrique lors dun traitement par lisoniazide.

Un L.E.D lorsquils absorbent de la procainamide .
Un cancer vsical lorsquils sont exposs aux amines aromatiques cancrignes.
Une methemoglobinmie lorsquils sont exposs a laniline.

2. Facteurs physiopathologiques
a. ge
prmaturs
vieillards
b. sexe
-labsorption orale du Cd est plus importante chez les femmes que chez les hommes.
-la t du benzne est plus longue chez la femme que chez lhomme.
c. hormonal
Strodes et induction microsomique
d. grossesse
les substances stockes dans le tissu osseux(ex :Pb) peuvent tre mobiliss pendant la
grossesse ( et la lactation) et aussi transfrs au ftus .
e. nutrition
Les substances stockes dans le tissu adipeux (pesticides, organophosphors, D D T
,hexachlorobenzene) peuvent tre mobilises en priode de jeune (manifestation toxique).
f. maladies
Toute affection hpatique ou rnale( cirrhose,statose,cancer) entranerait une modification
du mtabolisme.

3. Facteurs environnementaux
(T, bruit, vibrations, radiations, )
= inhibition ou stimulation des biotransformations.
a. inhibition enzymes microsomiques
cimtidine, thanol, CO,
Accroissements toxicit (inactivation)
Rductions toxicit (activation)

b. stimulation enzymes microsomiques (INDUCTION)

Nombreuses substances :
mdicaments
pesticides
HAP (tabac)
HC halogns (PCB, dioxines, )
thanol
ctones
rduction toxicit substances inactives
accroissement toxicit substances actives
(ctones et n-hexane)
(alcool et CCl4)

Conclusion
Importance de la biotransformation :
sur le plan toxicologique
la biotransformation peut soit diminuer la toxicit des xenobiotiques
(dtoxification) , soit au contraire, laugmenter(bio activation) et tre responsables
des effets hpatotoxiques, cancrignes.
La connaissance des facteurs influenant la biotransformation dun toxique est
importante dans la conception des tudes toxicologiques et linterprtation pour la
sant humaine.
sur le plan analytique :
Lors dune bio activation, il est important de connatre les mtabolites pour les
rechercher et les doser.
sur le plan thrapeutique :
Il est intressant de connatre les mtabolites non toxiques pour favoriser leur
formation et bloquer celle des mtabolites toxiques.
Exemple : traitement antidotal de lintoxication au mthanol par de lthanol parce
que ces mtabolites ne sont pas toxiques, alors que ceux de lthanol le sont.