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Farmacocintica
INTRODUCCIN
Segn la Organizacin Mundial de la Salud, el cncer
causa siete millones de muertes al ao en el mundo.1
Cncer es un trmino que se usa para enfermedades en
donde las clulas anormales se dividen sin control y
pueden invadir otros tejidos. Las clulas cancerosas pueden diseminarse a otras partes del cuerpo por el sistema
sanguneo y por el sistema linftico.
La angiognesis es el proceso de formacin de nuevos
vasos a partir de vasos preexistentes. Mediante este importante proceso los vasos son capaces de acomodar su crecimiento al del organismo y aportar sangre a tejidos que
quedan ocasionalmente desprovistos de aporte sanguneo.
No obstante, la angiognesis tambin puede estar implicada
en procesos patolgicos. Al igual que los tejidos sanos, los
tumores slidos dependen de una extensa red de vasos sanguneos para crecer y sobrevivir. Adems, la capacidad de
un tumor para producir metstasis depende del desarrollo
de su propio aporte sanguneo. Por ello, la angiognesis
patolgica es esencial para la progresin maligna de los
tumores slidos.2
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Mecanismo de
accin de bevacizumab
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF), factor clave de la vasculognesis y la angiognesis, inhibiendo as la unin de ste a sus receptores
Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las clulas endoteliales. La neutralizacin de la actividad biolgica del VEGF produce una regresin de la
vascularizacin de los tumores, normaliza la vasculatura
residual del tumor e inhibe la neovascularizacin tumoral,
inhibiendo as el crecimiento del tumor (Figura 3).
Seales
moleculares
Vaso sanguneo
Angiognesis
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DESARROLLO
El bevacizumab fue aceptado en Estados Unidos desde
2004, y en 2005 por la Agencia Europea de Medicamentos. La buena tolerancia indica que tiene actividad positiva
en el tratamiento de cncer de clulas renales, cncer de
pncreas y cncer de mama metastsico. Existen estudios
en donde el aumento de la expresin de VEGF es significativo, como en el cncer de prstata y el cncer de ovario,
por lo que se siguiere que puede ser eficaz en cncer no
slido como neoplasias hematolgicas, como la leucemia
y el linfoma no Hodgkin, pero an se investiga el potencial
de estas nuevas terapias antiangiognicas.
Cabe sealar que la aplicacin del antiangiognico (anti
VEGF) siempre va acompaado de otra terapia de eleccin
como es la aplicacin de antineoplsicos o antiinflamatorios.
La mayora de los artculos relacionados a estudios de
bevacizumab describen enfermedades de degeneracin
macular, esto debido a que VEGF fue descubierto por primera vez como un mediador fundamental de la angiognesis en retina patolgica y la terapia anti-VEGF efectiva para
la degeneracin macular hmeda, siendo una de las causas
fundamentales de ceguera en los ancianos.
La administracin de bevacizumab puede ser por va
tpica, intracameral o intravtrea para el tratamiento de la
Clula
tumora
Complejo ligasa E3
Ncleo
Citoplasma
Factores de crecimiento
Citocinas
ECM proteasas
Degradacin
Matriz
extracelular
Reconstruccin
de la matriz
Espacio
Clula
endot
Citopl
elial
Supervivencia
Permeabilidad
vascular
Migracin
Proliferacin
extrace
lular
asma
Orientacin
vascular
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Bevacizumab
VEGF
VEGF
VEGFR-2
PI3K
Sorafenib
Sunitinib
Vatalanib
Akt/PKB
Permeabilidad
vascular
Supervivencia
de clula
endotelial
Raf
MEK
p38MAPK
Erk
Migracin de
clula endotelial
Proliferacin de
clula endotelial
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Sorafenib
En ensayos clnicos fase II, la aplicacin de bevacizumab ms el tratamiento habitual de quimioterapia (docetaxel), es aplicado en pacientes humanos con cncer
metastsico de prstata con niveles de PSA elevado,
concluyendo que la aplicacin del antiangiognico disminuye los niveles de PSA, y no se encuentran efectos farmacocinticos al combinar la terapia antineoplsica.9
La farmacocintica de bevacizumab despus de una inyeccin intracameral no es muy conocida. La administracin por esta va puede ser metabolizada ms rpido en la
cmara anterior en comparacin con una inyeccin intravtrea y, por lo tanto, puede ser menos citotxica para el
endotelio corneal.
El estudio de Raluca y cols. concluy en que no existe
toxicidad de bevacizumab a diferentes dosis en clulas de
crnea; la comparacin de la aplicacin por va intravtrea
e intracameral tienen el mismo efecto en la regresin de la
vascularizacin del iris, por lo tanto, es igualmente eficaz
en las dos tipos de administracin.
La administracin intracameral de bevacizumab neutraliza a VEGF de las clulas endoteliales corneales.
La enfermedad ms estudiada respecto a bezacizumab es
el cncer colorrectal, pero no todos los pacientes diagnosticados con cncer colorrectal metasttico se benefician del
tratamiento con el anticuerpo anti-VEGF. Actualmente no
existen marcadores biolgicos disponibles para la prediccin de la eficacia de las terapias antiangiognicas.
Ferrara y cols. sugirieron, previo a sus estudios de investigacin, que el bevacizumab en combinacin con la quimioterapia intravenosa se debe considerar como una nueva
opcin estndar para el tratamiento del cncer colorrectal
metastsico de primera lnea.
Los datos preliminares de un estudio de fase III indican
que bevacizumab confiere una ventaja de supervivencia para
pacientes con cncer colorrectal metastsico, incluso como
segundo tratamiento de lnea, en combinacin con la quimioterapia FOLFOX4 (5-fluorouracilo, leucovorina y oxiplatino) relativo a la quimioterapia sola. El papel de bevacizumab en otros tipos de tumores est actualmente bajo
investigacin; patologas como cncer de pulmn y cncer
de mama metastsico se estudian en ensayos clnicos de
fase III. Un ensayo de fase III de cncer de mama metastsico demostr que aadir bevacizumab a la quimioterapia
de capecitabina no mejor la progresin del tumor. Sin
embargo, un anlisis provisional de un estudio de fase III
con cncer de mama metastsico no tratado, donde se aplic
bevacizumab en combinacin con la quimioterapia paclitaxel, demostr eficacia en la progresin de la enfermedad,
en comparacin con la quimioterapia sin bevacizumab.10
Hipotticamente, la hipertensin podra ser un predictor, como la inhibicin de la va de sealizacin VEGF,
eliminando la seal de supervivencia de las clulas endoteliales que conduce a la apoptosis. Tambin reduce
la cantidad de clulas endoteliales derivadas de xido
ntrico, causando la constriccin del msculo liso
vascular, el aumento de la resistencia vascular y la
presin arterial elevada.11
Recientemente, el bevacizumab, asociado a la HTA, se
ha sugerido para predecir la eficacia del tratamiento en
pacientes con metstasis de cncer de clulas renales tratados con bevacizumab como agente nico o sunitinib.
sterlund y cols. estudiaron un total de 101 pacientes
con cncer colorrectal metastsico tratados con quimioterapia estndar en combinacin con bevacizumab en dosis
de 2.5 mgkg1 por semana. Al medir la presin arterial
concluyeron que 56% de los pacientes presentaron hipertensin grado 1 y 44% se mantuvo normotenso cuando
fueron tratados con quimioterapia y bevacizumab, respectivamente.
La hipertensin puede predecir el resultado de la quimioterapia con bevacizumab en cncer colorrectal metastsico, pero finalmente se sugiere el anlisis farmacocintico, y debe ser confirmada mediante estudios
prospectivos.12
La ms reciente publicacin relata dos casos clnicos
con cncer de ovario recurrente estadio IIIA; se les administr bevacizumab, junto con su tratamiento habitual a
los ocho das despus de la quinta dosis, presentaron sntomas muy similares a la preeclampsia.
La dosis administrada fue txica, provocando interferencia de la sealizacin VEGF, pero induciendo el sndrome de preeclampsia. El autor concluy que la sealizacin
de VEGF es central en la patognesis de la preeclampsia, y
ofrece un potencial biomarcador para la prediccin, prevencin y tratamiento de este trastorno peligroso.13
La evidencia de que las terapias antiangiognicas extienden la supervivencia de los pacientes de cnceres avanzados ha impulsado el inters en el desarrollo clnico de
nuevos inhibidores de la angiognesis. Hoy en da, el
desarrollo clnico de las terapias antiangiognicas es
imparable, no slo en oncologa, sino tambin en oftalmologa, dermatologa, etc., para el tratamiento de un
nmero creciente de otras enfermedades dependientes
de angiognesis.
Hay diferentes estrategias teraputicas para la intervencin
teraputica de la angiognesis, basadas en la modulacin de
los diferentes pasos del proceso. Dado el relevante papel del
VEGF en el control de la angiognesis, buena parte de las
terapias antiangiognicas de mayor xito en la clnica tienen
como diana la inhibicin de dicho factor o de sus receptores.
La accin de bevacizumab requiere de una concentracin adecuada en el medio que baa el rgano diana; la
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7.
CONCLUSIN
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11.
REFERENCIAS
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Solicitud de sobretiros:
Dra. Liliana Anguiano-Robledo
Plan de San Luis y Daz Mirn s/n
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