Funcin de la Insulina

Definicin de la Diabetes
Tipos de Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus Insulina-Dependiente (siglas en Ingls: IDDM)
Gentica de la Diabetes Tipo 1
Cetoacidosis Diabtica
Diabetes Mellitus No-Insulina-Dependiente (siglas en Ingls: NIDDM)
Medicin de la HbA1c Niveles
Gentica de la Diabetes Tipo 2
La Diabetes Neonatal
Diabetes y El "Sndrome Metablico"
Disfuncin Mitocondrial en el Tipo 2 Diabetes y la Obesidad
Intervencin Teraputica para la Hiperglicemia
Nuevas Fronteras en el Tratamiento de la Diabetes
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Definicin de la Diabetes
La diabetes es un desorden caracterizado por una excesiva
prdida de orina. La forma ms comn de la diabetes es la diabetes
mellitus un desorden metablico en el cual la oxidacin de
carbohidratos no es posible debido a una alteracin en la funcin de
la insulina. La diabetes mellitus se caracteriza por glucosa alta en
sangre y cetoacidosis episdica. Entre otros sntomas se encuentran
la sed excesiva, glucosuria, poliuria, lipemia y hambre. En el caso de
no tratar la diabetes mellitus puede conllevar a cetoacidosis fatal.
Otras formas de diabetes son diabetes inspida y diabetes lbil. La
diabetes inspida se da como resultado de la deficiencia de la
hormona antidiurtica. El sntoma ms predominante de la diabetes
inspida (un exceso de prdida de orina) se da como resultado de la
incapacidad de los riones de reabsorber agua. La diabetes lbil se
caracteriza por oscilaciones, inexplicables, entre hipoglicema y
acidosis por lo cual resulta muy difcil de controlar.

Los criterios que clnicamente establecen que un individuo tenga

diabetes mellitus incluyen:
1. Tener un nivel de glucosa sangunea durante ayunas mayor a
126mg/dL (7mmol/L). Los niveles normales deberan ser
menores a 100mg/dL (5.6mmol/L)
2. Tener niveles de glucosa sangunea mayores a 200mg/dL
(11mmol/L) en dos momentos durante la prueba de tolerancia
oral a la glucosa (OGTT), uno de los cuales debe ser realizado
durante las dos primeras horas de haber ingerido la glucosa.
Mientras ms temprano se realice el diagnstico de la diabetes
(especialmente la diabetes tipo 2) menor es el riesgo del paciente de
desarrollar las consecuencias negativas primarias las cuales
incluyen insuficiencia renal, ceguera y amputaciones de las
extremidades debidas a problemas circulatorios. La Asociacin
Americana de Diabetes recomienda que un paciente sea
diagnosticado como "pre-diabtico" si sus niveles de glucosa se
encuentran entre 100mg/dL y 125mg/dL o si los niveles de glucosa
se encuentran entre 140mg/dL y 200mg/dL luego de haber realizado
una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT).

La curva de tolerancia a la glucosa en una persona normal en

comparacin a un paciente con diabetes mellitus no insulina
dependiente (NIDDM, diabetes tipo 2). Las lneas punteadas indican
el rango de la concentracin de glucosa en una persona normal.
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Tipos de Diabetes Mellitus

La diabetes mellitus es un desorden clnico asociado a varias
causas. La diabetes mellitus se divide en dos categoras,
la idioptica y la secundaria.

La diabetes idioptica se divide en dos tipos importantes; insulina

dependiente e insulina no dependiente. La diabetes mellitus insulina
dependiente (IDDM) o diabetes tipo 1 se caracteriza por el desarrollo
de la cetoacidosis en la ausencia de terapia con insulina. Ver el
diagnstico y tratamiento de Cetoacidosis Diabtica. La diabetes tipo
I se manifiesta en la infancia por lo cual tambin se conoce como
diabetes juvenil y es el resultado de una respuesta autoinmune que
destruye las clulas del pncreas. La diabetes mellitus no insulina
dependiente, NIDDM (tambin conocida como diabetes tipo 2), se
caracteriza por una hiperglicemia persistente pero raramente
conlleva a la cetoacidosis. La diabetes tipo 2 por lo general se
manifiesta despus de los 40 aos de edad y por tanto tiene el
nombre obsoleto de diabetes del adulto. La diabetes tipo 2 puede
tener causas genticas que alteran la resistencia a la insulina y la
deficiencia de la insulina. Hay dos tipos principales de diabetes tipo
2:
1. la de inicio tardo asociada con la obesidad
2. la de inicio tardo no asociados con la obesidad
Hay una fuerte correlacin entre la obesidad y el inicio de la
diabetes tipo 2 asociada a la resistencia de la insulina. En los
Estados Unidos ms del 25% de la poblacin menor a 40 aos
sufren de obesidad. Muchos nios con obesidad estn desarrollando
diabetes mellitus tipo 2 a una taza de epidemia alarmante. En los
Estados Unidos la elevacin dramtica en la obesidad ha resultado
en un incremento inquietante en el porcentaje de las personas con el
sndrome metablico. El sndrome metablico es la combinacin
de varios factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares
ateroesclerticas, una de las cuales incluye la resistencia a la
insulina que es caracterstica de la diabetes tipo 2. Es importante
notar que la obesidad no siempre resulta en resistencia a la insulina
ya que muchos individuos que sufren de obesidad no tienen
resistencia a la insulina y muchos individuos que presentan
resistencia a la insulina no tienen obesidad. Estas ltimas
observaciones indican el papel que tiene la gentica en la
adquisicin de la resistencia a la insulina.
Tipos especficos de diabetes mellitus o diabetes mellitus
secundaria, son el resultado de muchas causas que incluyen:
1. "Maturity onset type diabetes of the young" (MODY) fue
previamente considerada como el tercer tipo de diabetes tipo 2. Sin
embargo, con el descubrimiento de las mutaciones que resultan en
MODY, ahora se la clasifica como diabetes secundaria u otros tipos
de diabetes. MODY tambin se caracteriza por presentarse antes de
los 25 aos de edad y todos los casos hasta la fecha han

demostrado una deficiencia en funcin de las clulas del pncreas.

Los pacientes tambin pueden presentar resistencia a la insulina y
una deficiencia tarda de las clulas . La evidencia indica que las
mutaciones en 10 a 12 genes distintos han sido correlacionadas con
el desarrollo de MODY. Mutaciones en los 8 genes descritos a
continuacin, han sido asociadas a la presentacin de MODY:
MODY1: el factor de transcripcin identificado como el factor
nuclear heptico- 4 (HNF-4)
MODY2: glucocinasa pancretica
MODY3: el factor de transcripcin HNF-1. Este gen tambin se
conoce como el factor de transcripcin del hepatocito- 1 (TCF1).
MODY4: el factor promotor de la insulina-1 factor de
transcripcin del homeodominio (IPF-1). Este gen es ms
comnmente conocido como PDX1 derivado del "homeobox-1"
del pncreas y duodeno.
MODY5: El factor de transcripcin HNF-1. Este gen tambin
se conoce como el factor de transcripcin del hepatocito-2
(TCF2).
MODY6: el factor de transcripcin NeuroD1 bHLH. El NeuroD1
fue inicialmente identificado como un gen inductor del desarrollo
neural. El gen del hmster 2 se ha demostrado que regula la
transcripcin de la insulina y es idntico al gen Nuero D1, por lo
cual se lo denomina NeuroD/2. MODY6 es una rara forma de
MODY.
MODY7: el factor Krupple-como 11 (KLF11) la protena es un
factor de transcripcin de cinc-dedo que est implicado en la
activacin de el promotor de la insulina. KLF11 es un factor de
transcripcin de TGF--inducible
MODY8: el gen de la lipasa carboxilo-ster (CEL) que participa
en el metabolismo de los lpidos. Frameshift deleciones en la
variable nmero de repeticiones en tndem (VNTR) del gen de
la CEL se asocian con MODY8 que es caracterizado por
pancretica exocrina y la disfuncin de las clulas .
2. Enfermedad pancretica: la pancreatectoma es el ejemplo
ms claro de la diabetes secundaria. La fibrosis cstica y la
pancreatitis tambin pueden conllevar a la destruccin del pncreas.
3. Enfermedad endcrina: algunos tumores pueden producir
hormonas contra-reguladoras que se oponen a la accin de la
insulina o inhiben su secrecin. Estas hormonas contra-reguladoras

son el glucagn, la epinefrina, la hormona del crecimiento y el

cortisol.
a. glucagonomas son cnceres del pncreas en los cuales se
secreta glucagn
b. feocromocitomas secretan epinefrina
c. el sndrome de Cushing resulta en un exceso de secrecin de
cortisol
d. la acromegalia resulta en un exceso de produccin de la
hormona de crecimiento
4. la diabetes inducida por drogas; el tratamiento con
glucocorticoides y diurticos pueden interferir con el funcionamiento
de la insulina
5. autoanticuerpos contra los receptores anti-insulina (resistencia
a la insulina Tipo B)
6. mutaciones en el gen de la insulina
7. mutaciones en el gen del receptor de la insulina resultan en los
sndromes indicados a continuacin. Todos los sndromes a causa
de las mutaciones en el gen del receptor de la insulina, comparten
dos caractersticas clnicas: acantosis nigricans e hiperandrogenismo
(el segundo se observa slo en las mujeres).
a. Sndrome de Donohue (tambin denominado Leprachaunism)
b. Sndrome de Rabson-Mendenhall
c. Resistencia a la insulina Tipo A
8. Diabetes gestacional; este sndrome se inicia en el embarazo y
usualmente desaparece despus del parto.
9. Existen muchos otros sndromes genticos que se acompaan
de diabetes o intolerancia a la glucosa; diabetes lipoatrfica,
sndrome de Wolfram, sndrome de Down, sndrome de Klinefelter
(hombres XXY), sndrome de Turner, distrofia miotnica, distrofia
muscular, enfermedad de Huntington, ataxia de Friedrich(asociada a
la deficiencia de la fosforilasa de nucletidos de purina), sndrome de
Prader-Willi, sndrome de Werner, sndrome de Cockayne, y otros
por ejemplo los sealados en el nmero 2 y 6.
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Diabetes Mellitus Insulina-Dependiente (IDDM)

Tipo 1

Etiologa de la Diabetes Tipo 1

La diabetes tipo 1 se debe a una reaccin autoinmune contra los
antgenos de los islotes del pncreas. La diabetes mellitus insulinadependiente (IDDM) est tambin asociada con otros procesos
autoinmunes endcrinos (por ejemplo, enfermedad de Addison.
Adicionalmente, la prevalencia de enfermedades autoinmunes es
mayor en los familiares de los pacientes con IDDM.

Tipos de Anticuerpos
1. anticuerpos citoplsmicos de los islotes: Los principales
anticuerpos que se encuentran en 90% de los casos de diabetes tipo
1 son dirigidos contra las protenas citoplasmticas de los islotes del
pncreas (se denominan ICCA, "islet cell cytoplasmic antibodies").
En los pacientes no diabticos la frecuencia de los ICCA se
encuentra solamente entre 0.5% y 4%. La presencia de ICCA
predice en forma exacta el desarrollo futuro de la diabetes mellitus
insulina dependiente. Los ICCA no son especficos para las clulas
del pncreas y pueden reconocer antgenos en otros tipos de clulas
en los islotes. Sin embargo, se observa que la reaccin autoinmune
es especficamente dirigida a la destruccin de las clulas y por
ende, los anticuerpos tienen un papel principal en la destruccin de
los islotes pancreticos. Es posible tambin que la produccin de
anticuerpos contra los islotes resulte de la destruccin de las clulas
. Los niveles de los ICCA tienden a decaer a medida que pasa el
tiempo, independientemente de que si su presencia es la
consecuencia o simplemente un efecto de la destruccin de los
islotes.
2. anticuerpos contra la superficie de los islotes: Los
autoanticuerpos contra los antgenos de superficie de las clulas
(ICSA) se encuentran hasta en un 80% de los pacientes con
diabetes tipo 1. Al igual que los niveles de ICCA, los niveles de ICSA
tambin decaen con el tiempo. Algunos pacientes con diabetes tipo 2
han sido identificados como ICSA positivos.
3. blancos antignicos especficos de los islotes: Anticuerpos
contra la decarboxilasa del cido glutmico (GAD) han sido
identificados en ms del 80% de los pacientes diagnosticados con
diabetes mellitus insulina dependiente (IDDM). Al igual que los ICCA,
los niveles de anticuerpos contra GAD decaen con el tiempo en la
diabetes tipo 1. Hay dos genes GAD en los seres humanos
identificados como GAD1 y GAD2. Las isoformas GAD producidos
por estos dos genes se identifican como GAD 67 (GAD1 gen: GAD67)
y GAD65 (gen GAD2: GAD65) que es un reflejo de sus pesos

moleculares. Tanto el GAD1 y los genes son GAD2 expresa en el

cerebro y GAD2 expresin tambin se produce en el pncreas. La
presencia de anticuerpos anti-GAD (ambos anti-GAD65 y antiGAD67) es un fuerte predictor del futuro desarrollo de IDDM en
poblaciones de alto riesgo. Anticuerpos anti-insulina (IAA) han sido
identificados en pacientes con IDDM y en sus parientes que tambin
corren el riesgo de desarrollar IDDM. En la diabetes tipo 1, los IAA
pueden ser detectados an antes de que los pacientes reciban
terapia con insulina. En 40% de los nios con IDDM los IAA pueden
ser detectados.

Fisiopatologa de la Diabetes Tipo 1

La destruccin de las clulas del pncreas por un proceso
autoinmune ha resultado en una deficiencia en la secrecin de
insulina. Esta deficiencia de insulina es la causa de los trastornos
metablicos asociados con la IDDM. Adems de la falta de la
secrecin de insulina, la funcin de las clulas del pncreas
tambin es anormal. En los pacientes con IDDM existe una
secrecin excesiva de glucagn. Normalmente, la hiperglicemia es lo
que resulta en una disminucin en la secrecin de glucagn. Sin
embargo, en pacientes con IDDM la secrecin de glucagn no es
suprimida por la hiperglicemia. Los niveles elevados de glucagn
empeoran los trastornos metablicos ya existentes debidos a la
deficiencia de insulina (ver abajo). El trastorno metablico ms obvio
es la aparicin de la cetoacidosis diabtica en pacientes con IDDM
que no han recibido insulina. Si se administra somatostatina con el
fin de inhibir la secrecin de glucagn, tambin se suprimen los
niveles de glucosa y cuerpos cetnicos. Uno de los problemas de los
pacientes con diabetes es la incapacidad de secretar glucagn en
respuesta a un estado hipoglicmico. Lo cual puede resultar en una
hipoglicemia fatal cuando se administra insulina a estos pacientes.
Aunque la deficiencia de insulina es el defecto primario en la
IDDM no controlada tambin existe la incapacidad de otros tejidos
de responder a la administracin de insulina. La incapacidad de
responder a la insulina por parte de estos tejidos se debe a varios
mecanismos bioqumicos. La deficiencia de la insulina resulta en un
incremento en los niveles de cidos grasos libres en la sangre ya
que los tejidos adiposos sufren liplisis de manera incontrolada. Los
cidos grasos libres suprimen el metabolismo de la glucosa en los
tejidos perifricos, tales como el msculo esqueltico. Esto dificulta
la accin de la insulina en estos tejidos, por ejemplo, la promocin
de la utilizacin de glucosa. Adicionalmente, la deficiencia de insulina
baja la expresin de varios genes necesarios para el reconocimiento

de insulina en los tejidos como la glucocinasa en el hgado y el

GLUT 4 un tipo de transportador de glucosa en el tejido adiposo. Los
trastornos metablicos ms graves que se dan como resultado de la
deficiencia de insulina en pacientes con IDDM son la incapacidad de
metabolizar glucosa, lpidos y protenas.
Metabolismo de la Glucosa: La falta de control de IDDM lleva a
un incremento en la liberacin de la glucosa por parte del hgado.
Primeramente, se utiliza el glucgeno almacenado en el hgado y
luego se realizagluconeognesis para producir glucosa. La
deficiencia de insulina tambin inhibe el uso de la glucosa por parte
de los tejidos no-hepticos, particularmente el tejido adiposo y el
msculo esqueltico ya que la insulina es la que promueve el
ingreso de glucosa a esos tejidos. Esto se debe a que la insulina
promueve el movimiento de protenas transportadoras de glucosa
hacia la membrana plasmtica en estos tejidos. La disminucin del
ingreso de glucosa a los tejidos lleva a una reduccin del
metabolismo de glucosa. Adems, la insulina tambin regula el nivel
de glucocinasa heptica. Por lo tanto, una disminucin de la
fosforilacin de glucosa en los hepatocitos resulta en un incremento
en la salida de glucosa a la sangre. Existen otras enzimas que
forman parte del metabolismo anablico de la glucosa que son
afectadas por la insulina (principalmente a travs de modificaciones
covalentes). La combinacin de un incremento en la produccin de
glucosa heptica y una disminucin de su metabolismo en tejidos
perifricos, conlleva a un incremento de los niveles de glucosa en la
sangre. La glucosuria resulta cuando la capacidad de los riones de
absorber la glucosa ha alcanzado su lmite. La glucosa es una
partcula osmoticamente activa y por lo tanto un incremento en la
prdida renal de ella es acompaado por una prdida de agua y
electrolitos, lo cual se denomina poliuria. La prdida de agua (y de
volumen en general) resulta en la activacin del mecanismo de la
sed (polidipsia). Debido a la glucosuria y el catabolismo de los
tejidos se da un balance calrico negativo lo cual resulta en un
incremento en apetito e ingesta de comida (polifagia).
Metabolismo de Lpidos: Uno de los papeles ms importantes
de la insulina es promover el almacenamiento de energa luego de
haber ingerido una comida. Este almacenamiento de comida se da a
travs del glucgeno en los hepatocitos y en el msculo esqueltico.
Adicionalmente, la insulina estimula a los hepatocitos para que
sinteticen triglicridos y estimula al tejido adiposo para que los
almacene. La insulina no solo promueve el almacenamiento de
triglicridos sino que tambin inhibe la liplisis. En un paciente con
IDDM no controlada existe una rpida movilizacin de triglicridos lo
cual incrementa los niveles de cidos grasos libres sanguneos. Los

cidos grasos libres son tomados por varios tejidos incluyendo el

hgado (pero no el cerebro) y son metabolizados para proveer
energa.
Normalmente, los niveles de malonil-CoA son altos en la
presencia de insulina. Estos niveles altos de malonil-CoA inhiben a la
carnitina palmitoiltransferasa I, la enzima requerida para el
transporte de cidos grasos a la mitocondria donde son oxidados
con el fin de producir energa. Por ende, en la ausencia de insulina,
los niveles de malonil-CoA caen y el transporte de cidos grasos a la
mitocondria incrementa. La oxidacin de cidos grasos en la
mitocondria genera acetil-CoA la cual puede ser oxidada
nuevamente en el ciclo del TCA. Sin embargo, en los hepatocitos, la
mayora del acetil-CoA no es oxidado por el ciclo de Krebs sino ms
bien es metabolizado a cuerpos cetnicos, acetoacetato y cido-hidroxybutrico. Estos cuerpos cetnicos salen del hgado y son
utilizados por el cerebro, corazn y msculo esqueltico para
producir energa. En la IDDM, adems de una baja utilizacin de
glucosa, existe una alta cantidad de cidos grasos libres y cuerpos
cetnicos lo cual empeora la hiperglicemia ya existente. La
produccin excesiva de cuerpos cetnicos conlleva a la cetoacidosis
la cual se puede distinguir fcilmente a travs del aliento de los
pacientes con diabetes. El acetoacetato es descompuesto a
acetona, una sustancia altamente voltil que cuando en los
pulmones produce este olor tan fcilmente distinguible en el aliento
de los pacientes con diabetes.
Normalmente, los triglicridos plasmticos son sustrato de la
lipoprotena lipasa (LPL), una enzima en la superficie de las clulas
endoteliales de los vasos sanguneos. En particular, la actividad de
la LPL permite que los cidos grasos sean tomados de los
triglicridos circulantes para ser almacenados en los adipositos. La
actividad de la LPL requiere insulina y cuando sta no est presente
sucede como resultado una hipertrigliceridemia.
Metabolismo de Protenas: La insulina regula la sntesis de
muchos genes, ya sea positiva o negativamente lo cual afecta al
metabolismo en general. La insulina tiene un efecto global en el
metabolismo proteico, incrementando la tasa de sntesis proteica y
disminuyendo la taza de degradacin proteica. Por ende, una
deficiencia de insulina puede llevar a un incremento en el
catabolismo de las protenas. El incremento en la tasa de protelisis
resulta en concentraciones elevadas de aminocidos en la sangre.
Estos aminocidos sirven como precursores de la gluconeognesis
heptica y renal. En el hgado, un incremento en la gluconeognesis
contribuye aun ms a la hiperglicemia que se observa en la IDDM.

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Gentica de la Diabetes Tipo 1

La mayora de los loci genticos asociados con el desarrollo de
tipo 1 la diabetes (DT1) mapa para el antgeno leucocitario humano
(HLA) clase II protenas que estn codificadas por los genes del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) que se encuentra en
el cromosoma 6p21. La figura siguiente diagramas de una visin
simplificada del grupo de MHC que se extiende por 3,5 megabases
del cromosoma 6 y abarca ms de 200 genes dividido en tres
subregiones denomina clase I, clase II y clase III

Visin simplificada de los genes MHC de racimo. La clase que

los genes codifican las cadenas pptido, que se asocian con la
microglobulina 2 para formar la clase I molculas. Molculas de
clase I se expresan en la la superficie de todas las clulas nucleadas
en el que estn involucrados en la restriccin de la actividad
citotxica de las clulas T. La clase II (HLA-D) loci se subdividen en
al menos un A y un gen B que codifican las cadenas y pptido,
respectivamente. La clase de protenas II se combinan para formar
molculas heterodimrica que se expresan en las clulas
presentadoras de antgeno, Las clulas B y clulas T activadas. El
HLA-DP, HLA-DQ, y las molculas HLA-DR estn involucradas en la
activacin de clulas T cooperadoras. Hay nueve genes B en el
grupo identificado como DRDRB1 DRB9. Hay cinco diferentes
haplotipos DR en los seres humanos identificados como DR1
(compuesto por los DRB1, DRB6 y DRB9 genes), DR51 (compuesto
por el DRB1, DRB6, DRB5, y los genes DRB9), DR52 (compuesto
por los genes DRB1, DRB2, DRB3, y DRB9), DR8 (compuesto por
los DRB1 y DRB9 genes) y DR53 (compuesto por el DRB1, DRB7,

DRB8, DRB4 y DRB9 genes). La actual nomenclatura MHC organiza

las secuencias DR en diferentes grupos de alelos. secuencias DRB1
estn organizados en 13 grupos de alelos diferentes que a travs de
los anlisis filogenticos grupo dentro de los cinco haplotipos
descritos anteriormente. Estos grupos de alelos se indican: *01 y *10
(el grupo DR1), *08 (el grupo DR8), *15 y *16 (el grupo DR51) *03,
*11, *12, *13 y *14 (el grupo DR52), y *04, *07 y *09 (el grupo DR53).
El segundo expresado loci DRB (DRB3, DRB4 y DRB5) muestra
limitada polimorfismos en el genoma humano. Los genes de clase III
codifican una serie de molculas con una variedad de funciones,
incluidos los componentes del complemento, factor de necrosis
tumoral (TNF) y la protena de choque trmico, la Hsp70.
Esto no quiere decir que todas las asociaciones genticas en
DT1 se deben a mutaciones en los genes HLA en ms de 40 loci
adicionales susceptibilidad DT1 se han identificados que no son los
genes HLA. Los genes ms frecuentemente observadas no HLA
asociadas con DT1 son la insulina (INS), la protena tirosina
fosfatasa, no de los receptores tipo 22 (PTPN22), protena citotxica
de los linfocitos T-asociados 4 (CTLA4), la interleucina-2 alfa del
receptor (IL2RA), y el interfern-inducida con helicasa dominio C 1
(IFIH1) los genes. El gen INS est en el cromosoma 11p15.5, el gen
PTPN22 se encuentra en el cromosoma 1p13, el gen CTLA4 se
encuentra en el cromosoma 2q33, el IL2RA gen est en el
cromosoma 10p15.1, y el gen IFIH1 est en el cromosoma 2q24.
Los polimorfismos en el gen INS cuenta de aproximadamente el
10% de los recursos genticos susceptibilidad a la DT1. Todos los
polimorfismos del gen INS residen fuera de la regin codificante del
gen que indica que la susceptibilidad a DT1 se relaciona con
modulacin de la expresin del gen INS. El gen codifica una protena
PTPN22 identificado como la fosfatasa linfoide especfico (LYP) que
participa en el prevencin de la activacin espontnea de clulas T.
Uno de los polimorfismos en el Gen PTPN22 que est asociado con
la susceptibilidad de DT1 tambin se asocia con otras enfermedades
autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico (LES), Graves
enfermedad, y la artritis reumatoide (AR). La protena codificada por
el gen CTLA4 es tambin participa en la regulacin de la activacin
de clulas T y los polimorfismos como en el Gen PTPN22, los
polimorfismos en CTLA4 se asocian con otras autoinmunes
trastornos como la enfermedad de Addison y la enfermedad de
Graves.
La poblacin de mayor riesgo para el desarrollo de DT1 son los
nios nacidos con el alelo HLA serotipo DR3/4DQ8 que representa
casi el 50% de todos los nios que desarrollar anticuerpos contra las

clulas de los islotes pancreticos y, por tanto desarrollar DT1 por el

5 aos de edad. Alelos HLA DR serotipo son molculas que
reconocen gen DR diferentes los productos. El serotipo DR3
reconoce el DRB1*03 productos de los genes y el DR4 serotipo
reconoce el DRB1*04 productos de los genes. Los nios con el alto
riesgo de alelos HLA DR3/4DRQ o DR4/DR4 y que tienen un
historial familiar de DT1 tener un casi 1 de cada 5 probabilidades de
desarrollar islotes autoanticuerpos de clulas resultantes de DT1.
Estos mismos nios nacidos en una familia sin antecedentes de DT1
todava tienen un 1 en 20 probabilidades de desarrollar DT1. Debe
sealar que, aunque existen estas asociaciones fuertes gentica
para DT1 ms del 85% de todos los nios que desarrollan la
enfermedad no tienen antecedentes familiares asociadas con DT1.
Las molculas HLA de clase II que estn asociados con aumento del
riesgo de DT1 se ha demostrado que los pptidos se unen derivados
de la autoantgenos determinadas en la actualidad se describe
anteriormente y presentar estos pptidos a CD4 +clulas T CD8+, que
a continuacin, activar clulas T citotxicas que resulta en la muerte
de clulas de los islotes .
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Diabetes Mellitus No-Insulina Dependiente

(NIDDM): Tipo 2
Etiologa de la Diabetes Tipo 2
La diabetes tipo 2 se caracteriza por no necesitar insulina para
prevenir la cetoacidosis. La diabetes tipo 2 se refiere a la forma
comn de la diabetes tipo 2 idioptica. Aunque la diabetes tipo 2 no
es una enfermedad autoinmune existe una carga gentica
importante asociada a su desarrollo, sin embargo esos genes de
susceptibilidad que predisponen al desarrollo de la diabetes tipo 2
todava no han sido identificados en la mayora de pacientes. Esto
se debe a la heterogeneidad de los genes responsables de la
susceptibilidad de desarrollar diabetes tipo 2. La obesidad es el
factor de mayor riesgo que predispone a alguien a presentar
diabetes tipo 2. Ciertos estudios genticos en ratones y ratas han
demostrado una relacin entre los genes responsables de la
obesidad y aquellos que pueden causar diabetes mellitus.

Fisiopatologa de la Diabetes Tipo 2

A diferencia de los pacientes con diabetes tipo 1, aquellos con

diabetes tipo 2 tienen niveles circulantes de insulina detectables en
la sangre. En base a la prueba de tolerancia oral a la glucosa, los
elementos esenciales de la diabetes tipo 2 pueden ser divididos en 4
grupos: aquellos con tolerancia normal a la glucosa, diabetes
qumica (tolerancia disminuida a la glucosa), diabetes con
hiperglicemia mnima durante el ayuno (glucosa plasmtica en
ayunas <140 mg/dL), y diabetes mellitus con hiperglicemia obvia en
ayunas (glucosa plasmtica en ayunas >140 mg/dL). En los
pacientes con los niveles ms altos de insulina plasmtica (el grupo
perteneciente a la tolerancia disminuida de glucosa) tambin se
observaron niveles elevados de glucosa plasmtica lo cual indica
que estos individuos son resistentes a la accin de la insulina. En la
progresin desde una tolerancia disminuida a la glucosa hasta el
diagnstico de diabetes tipo 2 se evidencia una disminucin en los
niveles de insulina lo cual es indicativo que los pacientes con
diabetes tipo 2 secretan menos insulina.
Se han realizado estudios que han demostrado que la resistencia
a la insulina y la deficiencia a la insulina son caractersticas comunes
en los pacientes con diabetes tipo 2. Muchos expertos han concluido
que la resistencia a la insulina es la causa primaria de diabetes tipo
2, sin embargo, existen otros que mantienen que la deficiencia de
insulina es la causa primaria de esta enfermedad ya que slo una
resistencia mnima a la insulina no es suficiente para causar
diabetes tipo 2. Como se indica anteriormente, la mayora de
pacientes con diabetes tipo 2 presentan ambos defectos.
Las principales complicaciones clnicas de la diabetes tipo 2 son
el resultado de la persistencia hiperglucemia, que implica numerosas
consecuencias fisiopatolgicas. Como el se eleva el nivel de glucosa
en la sangre la sangre se vuelve ms viscoso que hace circulacin
de la sangre en los pequeos capilares difcil. La reduccin de
prctica se traduce en complicaciones vasculares progresiva para
diabticos retinopata (denominado ceguera diabtica), neuropata
perifrica (resultante de entumecimiento en las extremidades y
hormigueo en dedos de manos y pies), la mala cicatrizacin de la
heridapoor, y la disfuncin erctil. Adems de estas principales
complicaciones clnicas, el cuerpo reacciona aumentando el nivel de
glucosa excrecin de los riones conduce a la miccin frecuente que
se llama poliuria. Dado que la glucosa es excreta es concomitante
prdida de agua para mantener normales de osmolaridad la orina. El
agua conduce a la prdida excesiva sed llamado polidipsia.
Regreso al inicio

Medicin de la HbA1c Niveles

El desarrollo de la induccin de hipoglicemia drogas es el
principal foco de accin farmacolgica terapias de la diabetes tipo 2.
Evaluacin de la eficacia teraputica en el tratamiento de la
hiperglucemia en la diabetes tipo 2 se logra con la rutina medicin de
los niveles circulantes de hemoglobina glicosilada, designado como
el nivel de HbA1c, designada a menudo como se acaba de A1C.
HbA1 es la principal forma de la hemoglobina de adultos en la sangre
y la "c" se refiere a la forma glicosilada de la protena. Desde que la
hemoglobina est presente en los glbulos rojos, y estas clulas
tienen una vida limitada lapso de 120 das en la circulacin, la
medicin de la HbA1c los niveles es un relativamente exacta medida
de la cantidad de glucosa en la sangre y la duracin de tiempo que
el nivel ha sido elevado. Los valores tpicos de HbA1c de medicin
(mediante el control anterior estndar para la diabetes y sus
complicaciones, las unidades de DCCT %) se muestran en la
siguiente tabla. A partir de 2011 una nueva norma internacional
(Federacin Internacional de Qumica Clnica, unidades IFCC) para
la medicin de la HbA1c niveles se utilizarn. Esta nueva norma
equipara la mmol de HbA1c por mol de la hemoglobina total medido,
Hb (mmol / mol). El mtodo para calcular la relacin entre estas dos
mediciones valores es utilizar la siguiente frmula:
IFCC-HbA1c (mmol/mol) = [DCCT-HbA1c (%) - 2.15] 10.929.
Para el clculo de la glucosa media estimada (GAE), el nivel en
la sangre con el DCCT (%) Los valores se podra utilizar la siguiente
frmula:
eAG(mg/dl) = 28.7 A1C 46.7 (para el nivel de glucosa en el
uso mM: eAG(mM) = 1.59 A1C 2.59
Con el nuevo estndar IFCC el objetivo gama de HbA 1c para los
niveles saludables es 4859mmol/mol.

HbA1c
4%
5%
6%
7%
8%
9%

HbA1c/Hb
eAG (mg/dl) eAG (mM)
mmol/mol
20
68
3.8
31
97
5.4
42
125
7
53
154
8.5
64
183
10
75
212
11.7

10%

86

240

13.3

11%

97

270

15

12%

108

298

16.5

13%

119

326

18

14%

130

355

19.7

Regreso al inicio

Gentica de la Diabetes Tipo 2

Desarrollo de la diabetes tipo 2 es el resultado de mltiples
influencias que incluyen Estilo de vida, el medio ambiente y la
gentica. La enfermedad se presenta cuando la insulina resistencia
inducida por la secrecin de insulina compensatoria est agotada.
Un dieta alta en caloras junto con un estilo de vida sedentario son
los principales factores que contribuyen en el desarrollo de la
resistencia a la insulina y De clulas pancreticas disfuncin. Sin
embargo, un predisponente gentico ha sido durante mucho tiempo
se sospechaba la existencia en un juego contribuir en el desarrollo
de la diabetes tipo 2. Mediante el uso de todo el genoma-el anlisis
de ligamiento de todo el genoma de los miembros de la familia
afectados se pueden escanear y el seguimiento de los miembros de
la familia durante varias generaciones. En Adems, un gran nmero
de pares de hermanos afectados tambin pueden ser objeto de
estudio. El uso de estos vnculos a nivel de todo el genoma mtodos
de la primera gran vulnerabilidad de legitimacin para la diabetes
tipo 2 se encuentra en el cromosoma 2 en 1996. Este lugar fue
designado NIDDM1. El primer gen identificados en el lugar con
polimorfismos NIDDM1 correlacionada con la diabetes tipo 2
susceptibilidad se calpain 10 (CAPN10).
CAPN10 es un neutro de calcio activados por la proteasa que es
miembro de la Calpain-cistena proteasa como familia. CAPN10 El
gen se encuentra en cromosoma 2q37.3 y abarca 31 kb compuesto
por 15 exones de codificacin de un 672 aminocidos cido
protena. Variacin en la codificacin no CAPN10 regin del gen se
asocia con un triple aumento en el riesgo de La diabetes tipo 2 en
los mxico-americanos. Sin embargo, en poblaciones europeas
polimorfismos en CAPN10 son menos para ayudar a la diabetes tipo
2 que otros Los genes recientemente descubiertos. Variantes
genticas en CAPN10 pueden alterar la insulina o la secrecin de
insulina de accin, as como la produccin de glucosa en el hgado.

Estudios recientes indican que CAPN10 pueden tener un papel

crtico en la supervivencia De las clulas pancreticas.
Otro principios de marcador gentico para la diabetes tipo 2 es el
factor nuclear de hepatocitos 4- (HNF4A). Nota HNF4A de que se
sabe tambin estar asociados con el desarrollo De MODY1 (vase
ms arriba). El factor nuclear de hepatocitos familia de protenas fue
identificado por primera vez como un abundante clase de factores de
transcripcin en el hgado. Adems de la Hgado, se expresa en
HNF4A pancretica -clulas, Riones y los intestinos. Como se ha
indicado anteriormente, las mutaciones pueden causar en HNF4A
MODY1 que se caracteriza por una respuesta normal a la insulina,
pero una alteracin en secretoras de insulina en respuesta a la
presencia de glucosa. El gen HNF4A mapas a una regin del
cromosoma 20 que se ha vinculado a la diabetes tipo 2.
Especficamente, el gen HNF4A est situado en 20q12q13.1 y se
codifica en 12 exones. Polimorfismos de nucletido nico (SNP) en
el gen HNF4A tener un impacto en las clulas pancreticas funcin
principal a alterada la secrecin de insulina y el resultado en el
desarrollo de MODY1. El SNP en el gen HNF4A que estn
relacionadas con desarrollo de la diabetes tipo 2 se encuentran en
un elemento promotor llamado P2. El P2 promotor se utiliza
principalmente en las clulas pancreticas, mientras que, tanto la
P1 y P2 Promotores se utilizan en las clulas hepticas. El promotor
P2 es un sitio de unin para la factores de transcripcin HNF-1
(HNF1A), HNF-1 (HNF1B), y el factor promotor de insulina-1
(IPF1). Como se ha descrito anteriormente, la alteracin en la
funcin de cada uno de estos tres ltimos factores de transcripcin
se asocia con diversas formas de MODY.
La evidencia reciente ha demostrado una el papel de un miembro
de la superfamilia de receptores hormonales nucleares de las
protenas en la etiologa de la diabetes tipo 2. El tiazolidindiona
(TZD) clase de frmacos, que se utiliza para aumentar la
sensibilidad del cuerpo a la insulina (ver ms abajo), se unen a y
alterar la funcin del peroxisoma proliferador activado del receptor, PPAR. PPAR es tambin un factor de transcripcin y, cuando
est activada, se une a otro factor de transcripcin conocido como el
receptor retinoide X, RXR. Cuando estos dos interactan las
protenas que se unen a los elementos de respuesta hormonal
especfico (denominado hRes) objetivo en la regulacin de los genes
as su expresin. PPAR es un regulador del adipocito
diferenciacin, que puede inducir la diferenciacin de fibroblastos o
de otro tipo clulas indiferenciadas en clulas adiposas maduras.
PPAR tambin participa en la sntesis de compuestos
biolgicamente activos a partir de las clulas endoteliales vasculares

y clulas inmunitarias. Mutaciones en el gen de PPAR (gen =

PPARG) se han correlacionado con la insulina resistencia. Todava
no est completamente claro cmo deterioro PPAR sealizacin
pueden afectar a la sensibilidad del cuerpo a la insulina o si la
mutacin se observ de forma directa o indirecta causa de los
sntomas de la resistencia a la insulina.
Ms reciente en todo el genoma de las pantallas de los
polimorfismos (en particular, solo polimorfismos de nucletido: siglas
en Ingls, SNP) en la diabetes tipo 2 han Identificado varios genes
candidatos. En el cuadro siguiente se enumeran varios genes que, o
bien, permanecer en los cromosomas loci que son altamente
correlacionado con el desarrollo de la diabetes tipo 2, o que han
identificado polimorfismos en el gen en s mismo que se correlaciona
con desarrollo de la diabetes tipo 2. Incluido en el cuadro, son
PPARG y CAPN10 Se ha descrito anteriormente, as como el gen
rectificacin dentro de potasio-canal, subfamilia J, miembro 11
(KCNJ11) que se describe en la Insulina Funcin.
El factor de transcripcin TCF7L2 (factor de transcripcin 7-como
el 2, las clulas T especficas de la HMG-box) es uno de los cuatro
TCF protenas que participan en la vas de sealizacin iniciada por
el Wnt familia de factores de crecimiento secretados. Dos SNP
identificados en el gen TCF7L2 son los ms altamente
correlacionado los polimorfismos con diabetes tipo 2. Dado que se
estn acumulando pruebas de que Wnt y la insulina vas de
sealizacin exposicin transversal hablar a nivel de ambos el
intestino y el pncreas, es probable que los nuevos objetivos en el
tratamiento de la diabetes tipo 2 se participacin de las
interrelaciones entre estos dos factores.
Los Genes Asociados con la Diabetes Tipo 2 Susceptibilidad
Smbolo
Nombre del Gen
de Genes

La Funcin de un Gen
Comentarios

como un
disintegrin y
metaloproteinasa
(ADAM) con
thrombospondin
tipo 1 motif, 9

demostrado que proteolytically

escindida bovina versican (una
gran matriz extracelular
ADAMTS9
proteoglicanos) y aggrecan
(grandes agregados
proteoglicanos)

Ca2+/calmodulina
protena kinasa
dependiente de 1

conduce a la activacin de la
seal-regulado extracelular
CAMK1D
protena quinasa 1 (ERK1) la
actividad

Mecanismo
de la
Enfermedad

incgnita

disfuncin de
-clulas

calpain 10

neutro de calcio activados por

proteasa, miembro de la
el transporte
CAPN10
calpain-cistena proteasa como de glucosa
familia

ciclo de divisin
celular 123
homlogo

CDC123 se encuentra en la
CDC123 misma regin cromosmica en
el gen CAMK1D

quinasa
dependiente de
ciclina-5 protenas
reguladoras
asociadas
subunidad 1-al
igual que 1

disfuncin de
-clulas, el
inhibidor de la kinasa
CDKAL1
deterioro de la
dependiente de ciclina 5 (CDK5)
secrecin de
insulina

disfuncin de
-clulas

CDKN2A el gen produce 2

grandes protenas: p16(INK4),
que es una quinasa
quinasa
dependiente de ciclina inhibidor, disfuncin de
dependiente de
CDKN2A/B
y p14(ARF), que vincula a la
-clulas
ciclina inhibidor 2A
estabilizacin de la protena
p53-MDM2, p14 tambin se
llama CDKN2B

la masa grasa y la
obesidad asociada
a los genes

hematopoietically
expres homeobox

hepatocitos factor
nuclear-1:
hepatocitos factor
de transcripcin-2
enzimas
degradantes de
insulina

FTO

cataliza el hierro y 2oxoglutarate desmetilacin

dependiente de 3methylthymine nico en cadena
de ADN, con la consiguiente
produccin de succinato,
formaldehdo, y las emisiones
de CO2

obesidad

HHEX

es un represor transcripcional
en clulas hepticas, puede
estar implicada en la
diferenciacin y / o
mantenimiento de la situacin
diferenciada en los hepatocitos,
es un objetivo de la va de
sealizacin Wnt

disfuncin de
-clulas, el
deterioro de la
secrecin de
insulina

HNF1B
tambin mutaciones en los genes
llamado asociados con MODY5
TCF2
IDE

incgnita

es un tiol metalloprotease
disfuncin de
extracelular con preferencia por -clulas
la insulina, que tambin degrada
la protena -amiloide, el IDE
gen reside en el mismo locus

cromosmico como HHEX

factor-2 de
crecimiento
insulnico-2 ARNm IGF2BP2 se une al ARNm IGF2
protena de unin2

disfuncin de
-clulas

yuxtapuestos con
otro gen dedo de
zinc-1: TAK1
(TGF activado
kinasa-1) la
interaccin
protena-27

JAZF1
funciona como un represor
tambin
transcripcional, exposiciones
llamado
antiapopttico actividad
TIP27

disfuncin de
-clulas

rectificacin dentro
de potasio-canal,
subfamilia J,
miembro 11

constituye el ncleo de la ATPsensibles de potasio (KATP)

disfuncin de
KCNJ11 canal que participan en la
-clulas
secrecin de insulina, la
protena tambin se llama Kir6.2

canal de potasio,
voltaje-cerrada,
similar a la
subfamilia KQT,
miembro 1

de formacin de poro subunidad cardiaca retraso de

un canal rectificador de potasio,
tambin denominado KvLQT
debido a que el gen se
encuentra en una regin crtica
para la cardiaca, sndrome-1 de disfuncin de
KCNQ1
QT desorden que es una regin -clulas
que tambin est impreso en el
locus asociado con sndrome de
Beckwith-Weidemann; gen
tambin se expresa en las
clulas epiteliales del pncreas
exocrino y endocrino

factor de Krppelcomo 14

leucina-ricas
repetir que Gprotena del
receptor acoplado
5

KLF14

LGR5

factores de transcripcin
Krppel-como todos los
relacionados
con Drosophila gen Krppel,
son un familia de factores de
transcripcin con dedos de zinc;
KLF14 es un
maestro trans regulador de la
expresin gnica adiposo
gen se expresa exclusivamente disfuncin de
en el ciclismo de base de la
-clulas
cripta clulas columnares de el
intestino y el folculo piloso, es
la protena una glicoprotena
que se asocia con integrinas, el
gen es un marcador para las

clulas madre intestinales, de

expresin est regulada por la
sealizacin de Wnt

melanocortin 4
receptores

MC4R

es un solo exn (intronless) de

genes, las mutaciones en este
gen son las ms frecuente
causa gentica de la
obesidad grave, obliga a los
receptores -melanocito
estimulante hormona (-MSH)

los receptores de
la melatonina 1B

alta afinidad G-protena del

receptor acoplado, expresada
MTNR1B
principalmente en pncreas clulas

Notch homlogo 2

uno de los tres homlogos de

los mamferos Notch genes de
NOTCH2
moscas de la fruta que regula la
diferenciacin celular

proliferador de
peroxisoma
activados por los
receptores(PPAR)

adenoma de
tiroides asociado a
los genes

disfuncin de
-clulas, el
deterioro de la
secrecin de
insulina
incgnita

co-activador transcripcional con

receptores X retinoides (RXRs),
capitn regulador de
adipogenesis, la activacin de
los adipocitos da lugar a
la sensibilidad
PPARG
aumento de la grasa el
a la insulina
almacenamiento y la secrecin
de la insulina, tales como la
sensibilizacin de
adipocytokinesadiponectina

soluto transportista
familia 30
permisos de eflujo celular de
SCL30A8
(transportador de
zinc
zinc), miembro 8
factor de
transcripcin 7como el 2 (de
clulas T
especficas de la
HMG-box)

obesidad

uno de los cuatro TCF factor de

transcripcin de protenas que
participan en la vas de
sealizacin Wnt iniciado por la
TCF7L2 familia de factores de
crecimiento secretados,
polimorfismos en este gen
tienen la mayor correlacin con
la diabetes tipo 2
THADA contiene una protena repetir
ARM (ARM = armadillo que es
una mosca de la fruta de genes
implicados en el segmento de
polaridad), el brazo de

disfuncin de
-clulas

disfuncin de
-clulas, el
deterioro de la
secrecin de
insulina

incgnita

repeticin est involucrado en

las interacciones protenaprotena

tetraspanin 8

Wolfram sndrome
de genes, tambin
llamada diabetes
inspida, diabetes
mellitus, atrofia
ptica y sordera
(DIDMOAD)

tetraspanins son protenas que

contienen dominios
disfuncin de
TSPAN8 transmembrana 4, este gen y
-clulas
LGR5 se encuentran en la
misma regin cromosmica

WFS1

ER es una glicoprotena de
membrana, asociados con el
dominio C-terminal de la ER
localizada Na+/K+ATPasa
subunidad -1 (ATP1B1)

disfuncin de
-clulas

Regreso al inicio

La Diabetes Neonatal
La diabetes neonatal se refiere a una circunstancia en la que los
resultados de la hiperglucemia de la disfuncin de accin de la
insulina en los primeros 6 meses de vida. Este forma de diabetes no
es tpico de un tipo de diabetes, DT1 (diabetes juvenil), desde DT1
consiste en la destruccin inmunolgica de las clulas
pancreticas y, por tanto, requiere varios aos para desarrollarse
plenamente. La diabetes neonatal puede ser transitorio o
permanente. Si un nio sufre de forma transitoria estn en aumento
riesgo de desarrollar en toda regla en el futuro.
El advenimiento de los estudios genticos para identificar
haplotipos HLA asociados con el riesgo de desarrollo de DT1, as
como la descripcin de varios autoanticuerpos DT1 asociados sent
las bases para la caracterizacin de las caractersticas clnicas de la
enfermedad en los recin nacidos. La evidencia es clara de que la
etiologa de la diabetes en el primer ao de vida es diferente de la de
la forma autoinmune de DT1 ms clsica se diagnostica cuando los
nios son mayores. La presentacin de la diabetes en los nios
antes de 6 meses de edad puede ser transitorio o permanente. La
forma permanente de la enfermedad se denomina diabetes mellitus
neonatal permanente (siglas en Ingls: PNDM). PNDM es un evento
poco frecuente que ocurre con una frecuencia de aproximadamente
2 casos por cada 100.000 nacimientos.

Determinacin definitiva de PNDM requiere de deteccin

temprana de genes tan pronto como sea sntomas manifiestos. Esto
permite un diagnstico diferencial que se hace en cuanto a si los
sntomas se puede esperar a ser transitorios o permanentes. Muy
bajo peso al nacer est altamente correlacionada con PNDM y se
asocia con la falta del feto de la insulina. El ms prominente de los
sntomas es la aparicin de la hiperglucemia en los primeros 6
meses despus del nacimiento. Los nios afectados no secretan
insulina en respuesta a la glucosa o glucagn, sino que secretan
insulina en respuesta a la tolbutamida la administracin. Muchos
bebs se presentan anomalas neurolgicas similares, incluyendo
retraso en el desarrollo, debilidad muscular y la epilepsia. En
pacientes que manifiestan con anomalas neurolgicas que se
asocian a menudo rasgos dismrficos, incluyendo prominentes
sutura metpica (persistencia del espacio entre el frontal los huesos
del crneo), una boca gacha, ptosis bilateral (prpado cado), y
contracturas de las extremidades.
Al principio se pens que el defecto subyacente que resulta en la
diabetes neonatal la disfuncin de las clulas del pncreas o un
defecto en la maduracin de las clulas . Sin embargo, la gentica
evidencia ahora indica que la diabetes neonatal, en particular,
PNDM, es el resultado de la de los defectos de un solo gen. Esto
hace PNDM una enfermedad monognica. El trastorno puede ser
hereditaria, aunque es ms a menudo el resultado de una mutacin
espordica en uno de los gametos paterno. Durante la ltima dcada
por lo menos 12 genes se han identificadas como asociadas con el
desarrollo de PNDM. El ms comnmente genes mutados son el
potasio hacia el interior de rectificacin del canal, subfamilia J,
miembro 11 (KCNJ11), transportador de cinta de unin a ATP,
subfamilia C, miembro 8 (ABCC8), y la insulina (INS) de los genes.
Las protenas de los genes y KCNJ11 ABCC8 forman el De potasio
sensibles a ATP (canal KATP) que est involucrada en la insulina
secrecin (vea la pgina de la Insulina de Funcin). Las mutaciones
en el gen KCNJ11 tambin asociadas con un mayor riesgo para el
desarrollo de DM2 como se describe en el La gentica del tipo de
ms de 2 seccin de la Diabetes. El gen de la insulina es uno de los
los genes no HLA que se encuentra mutado en DT1 como se indica
en la gentica de tipo Una seccin de la Diabetes.
Los Genes Asociados con la Permanente de la Diabetes Mellitus
Neonatal
Nombre del Gen

Smbolo
de Genes

Comentarios

junto con KCNJ11 protenas codificadas

ABCC8 formas de potasio sensibles a ATP
casete de unin a ATP
(KATP) canales implicados en la secrecin
transportista, subfamilia ABCC8 de insulina; gen tambin se conoce como
C, miembro 8
la sulfonilurea receptor: SUR, mutaciones
en el gen ABCC8 se encuentran en el 13%
de los casos PNDM
tambin se asocia con displasia
esqueltica, retraso mental, y heptica
fracaso; gen tambin conocida como
traduccin de
protena ARN-dependiente del retculo
eucariticas factor de
EIF2AK3
endoplsmico quinasa-quinasa como,
iniciacin 2-quinasa 3
PERK; esta forma particular de PNDM es
tambin conocido como sndrome de
Wolcott-Rallinson (WRS)

miembro de la familia
forkhead cuadro de P3

glucoquinasa
pancretica
Gli similares (familia
GLIS) zinc Krppelcomo la transcripcin
dedo 3
insulina
rectificacin dentro de
potasio-canal,
subfamilia J, miembro
11

es miembro de la familia hlice tenedor de

alas de los factores de transcripcin; juega
un papel importante en el desarrollo y la
FOXP3 funcin de CD4-positive/CD25-positive
clulas T reguladoras (Tregs); Tregs estn
involucrados en la supresin activa de la
respuesta inmune inapropiada
GCK

mismo gen que se encuentran asociadas a

MODY2

GLIS3

tambin se asocia con hipotiroidismo

congnito grave, la colestasis, glaucoma
congnito, y los riones poliqusticos

INS

mutaciones en el gen INS representan el

16% de los casos PNDM

constituye el ncleo de la ATP-sensibles

de potasio (KATP) canal que participan en
KCNJ11
la secrecin de insulina, la protena
tambin se llama Kir6.2
regula la transcripcin del gen de la
insulina, tambin es un regulador clave de
la el desarrollo del pncreas,
probablemente mediante la determinacin
de maduracin y diferenciacin de
precursores de pncreas comn clulas
en el intestino en desarrollo

homeobox pancreticas
y duodenales 1

PDX1

pncreas 1A factor de
transcripcin

gen es esencial para la formacin normal

del pncreas, las mutaciones en el gen
tambin se asocia con hipoplasia
PTF1A
cerebelosa / agenesia, y dismorfia;
similares fenotipos a las derivadas de
mutaciones PDX1

factor regulador x-box

binding factor de
transcripcin de la
familia de 6 miembros

RFX6

implicados en la diferenciacin de clulas

de los islotes pancreticos; tambin se
asocia con la atresia intestinal y hyoplasia
vescula biliar

familia de
transportadores de
tambin se asocia con sndrome de
solutos, facilitado de
SLC2A2 Fanconi-Bickel (enfermedad por
glucosa (GLUT)
almacenamiento de glucgeno XI, GSD11)
subfamilia transportista,
miembro 2
mutaciones en el gen producen en el
sndrome de la anemia megaloblstica
familia soluto
tiamina-respuesta (tambin conocido
compaa, cido flico /
como sndrome de Rogers), que se define
transportadores de
SLC19A2 por la aparicin de la anemia
tiamina miembro de la
megaloblstica, la diabetes mellitus, y la
subfamilia, 2
sordera neurosensorial, tiamina los
resultados del tratamiento en distintos
grados de respuesta positiva

Regreso al inicio

Diabetes y el Sndrome Metablico

Aunque el sndrome metablico (tambin llamado sndrome de
X) no se asocia exclusivamente con diabetes tipo 2 y la resistencia a
la insulina, la creciente prevalencia de la obesidad y el desarrollo
asociado de diabetes tipo 2 lugares resistencia a la insulina como un
importante contribuyente al sndrome. el metabolismo El sndrome
se define como una agrupacin de la enfermedad cardiovascular
aterosclertica factores de riesgo que incluyen la adiposidad visceral
(obesidad), resistencia a la insulina, baja los niveles de HDL y un
estado proinflamatorio sistmico. No son los componentes clave con
el sndrome metablico, que incluyen, adems de resistencia a la
insulina (la rasgo distintivo del sndrome), la hipertensin, la
dislipidemia, la inflamacin crnica, la fibrinolisis alterada,
procoagulante y ms elocuente la obesidad central. Para ms
informacin sobre la bioqumica y la aspectos clnicos del sndrome
metablico, visite la pgina Sndrome Metablico.
Regreso al inicio

Disfuncin Mitocondrial en el Tipo 2 Diabetes y la

Obesidad

Bueno datos establecidos demostrar que mitocondrial disfuncin,

en particular en lo que se refiere a los procesos de oxidativo
fosforilacin (oxphos),
se
contribuye
al
desarrollo
de
encefalomiopata, miopata mitocondrial, y varios trastornos
relacionados con la edad que incluyen enfermedades
neurodegenerativas, lasndrome metablico, y la diabetes. En efecto,
con respecto a la diabetes, algunas enfermedades mitocondriales
manifestarse con las complicaciones diabticas, como la miopata
mitocondrial, encefalopata, acidosis lctica y episodios de ictus
(siglas en Ingls: MELAS) y la diabetes de herencia materna y
sordera (siglas en Ingls: MIDD).
Biognesis de las mitocondrias normales se activa en respuesta
a los cambios en el ATP / ADP de razn y de la activacin de la
AMPK que a su vez se traduce en un aumento de expresin de
PPAR co-activador 1 (PGC-1) y un factor nuclear de las vas
respiratorias (NRF1). PGC-1 es un maestro co-activador de la
transcripcin de numerosos genes implicados en biognesis
mitocondrial. NRF1 es un factor de transcripcin que regula la
expresin del factor de transcripcin mitocondrial A (TFAM,
por transcripcin factor A, mitocondrial, tambin designado mtTFA)
que es un factor de transcripcin nuclear esencial para la replicacin,
el mantenimiento y la transcripcin del ADN mitocondrial. NRF1
tambin controla la expresin de genes nucleares necesarios para
respiracin mitocondrial y hemo biosntesis. La evidencia ha
demostrado que los niveles tanto de PGC-1 y NRF1 expresin
menor en los pacientes diabticos, as como en sujetos no
diabticos de las familias con diabetes tipo 2. La expresin de NRF1
es el ms alto en el msculo esqueltico que se Asimismo, el tejido
que representa el mayor porcentaje de utilizacin de glucosa en el
cuerpo y, por lo tanto, es el tejido que es ms responsable de la
hiperglucemia como resultado de la sealizacin deteriorada de la
insulina.
Resultados disfuncin mitocondrial en una mayor produccin de
ROS, que activa respuestas de estrs que conduce a una mayor
actividad de MAPK y JNK. Ambos de estos serina / treonina cinasas
fosforilan IRS1 y IRS2 conllevar una disminucin de aguas abajo de
sealizacin del receptor de insulina. Inhibida IRS1 y los resultados
IRS2 actividad una disminucin en la activacin de PI3K. Activacin
de PI3K est involucrada en la translocacin de GLUT4 a la
membrana plasmtica que resulta en aumento de la glucosa
captacin. Por lo tanto, la inhibicin de la PI3K en la captacin de
glucosa reduce en msculo esqueltico y tejido adiposo. Resultados
Disfuncin mitocondrial en una reduccin del nivel de las enzimas
implicadas en -oxidacin que produce un aumento en el contenido

de lpidos intramiocelulares. De hecho, el metabolismo del msculo

esqueltico de los lpidos tiene Se ha demostrado estar
comprometida en diabticos tipo 2. Un aumento de la entrega de los
cidos grasos cidos en el msculo esqueltico, as como la
oxidacin mitocondrial disminuye, los resultados en el aumento del
contenido intracelular de metabolitos de cidos grasos como
diacilglicerol (DAG), acil-CoA, y ceramidas. Estos metabolitos de los
cidos grasos Los cidos son capaces de inducir la actividad de las
isoformas de la protena quinasa C (PKC y PKC) que fosforilan
IRS1 y IRS2 de los residuos de serina resultando en deterioro
sealizacin de la insulina aguas abajo del receptor de la insulina.
Debido a que el msculo esqueltico consume la mayor cantidad
de glucosa en suero, la disfuncin mitocondrial en este tejido tendr
el mayor impacto en eliminacin de glucosa. Sin embargo, el tejido
adiposo tambin juega un papel importante en homeostasis de la
glucosa y la disfuncin mitocondrial en este tejido se ha demostrado
para dar lugar a la homeostasis de la glucosa que resulta en la
diabetes. Por ejemplo, cuando los animales son tratados con
inhibidores de la oxidacin mitocondrial de insulina estimulada por la
captacin de glucosa en el tejido adiposo es significativamente
reducida. El tejido adiposo secreta un nmero de protenas
clasificadas como adipoquinas. La adiponectina es una adipocinas
que promueve la sensibilidad a la insulina en los tejidos que
responden a la insulina, tales como el msculo esqueltico. Cuando
los niveles plasmticos de adiponectina se han medido en obesos o
diabticos tipo 2 que se encuentra para ser significativamente menor
que en sujetos de edad y sexo control de la misma que son de peso
normal o que no tienen diabetes. En estudios con animales, la
mejora de los adipocitos resultados biognesis mitocondrial en la
liberacin de adiponectina aumentaron a partir de tejido adiposo. Por
el contrario, la expresin de la expresin de adiponectina es
disminucin en los adipocitos con la disfuncin mitocondrial.
Dado que la funcin mitocondrial alterada est claramente
asociada con la obesidad y la diabetes tipo 2, no es sorprendente
que haya un gran inters en el uso de la farmacologa para aumentar
la funcin mitocondrial en el tratamiento de estos trastornos. De
importancia es el hecho de que las tiazolidindionas (TZD) clase de
medicamentos utilizados para tratar la hiperglucemia de la diabetes
tipo 2 (vase la siguiente seccin) activar PPAR, que a su vez
aumenta el nivel de actividad de PGC-1. Aunque el TZD se
comercializ por primera vez debido a su capacidad para mejorar la
insulina sensibilidad, que desde entonces se han demostrado para
aumentar tanto las funciones mitocondriales in vitro y en vivo. Los
antioxidantes tambin se han demostrado para mejorar la la funcin

mitocondrial mediante la reduccin de la produccin de

ROS. Resveratrol (que se encuentra en pieles de la uva y el vino
tinto) es un potente antioxidante cuya actividad es, en parte, debido
a su capacidad para activar el SIRT1 deacetilasa (vase ms
adelante). Activado SIRT1 deacetylates PGC-1 resultando en
aumento de la actividad transcripcional y por lo tanto, la biognesis
mitocondrial mejorado
Regreso al inicio

Intervencin Teraputica para la Hiperglicemia

La gran mayora de las consecuencias vasculares de la
resistencia a la insulina se deben a la persistencia de la
hiperglicemia asociada a la diabetes tipo 2. Por esta razn, uno de
los objetivos de la intervencin teraputica de la diabetes tipo 2 es
reducir los niveles circulantes de glucosa. Existen varias estrategias
farmacolgicas para poder alcanzar estos objetivos.
1. Los Tiazolidinediones (TZDs): El TZDs, tales como la
trosiglitazona (Avandia) y pioglitazona (Actos) han demostrado
til en el tratamiento de la hiperglicemia asociados con resistencia a
la insulina en ambos diabetes tipo 2 y no diabticos condiciones. El
TZDs funcionar como agonistas de el factor de transcripcin, PPAR.
PPAR es un miembro de la superfamilia de nuclear de los
receptores de factores de transcripcin. Adems de PPAR estn los
miembros estrechamente relacionados, PPAR y PPAR/. PPAR
existe como heterodimer con los receptores X retinoides nucleares,
RXRs. El heterodimer une los elementos de respuesta a PPAR
(PPREs) en una serie de meta genes. Sin ligando obligado el
heterodimer se asocia con un co-represor complejo que incluye una
histona deacetilasa. Desacetilizado mantiene el ADN de las histonas
transcriptionally un estado reprimido. Cuando se une a PPAR
ligando el complejo co-represor disocia y un co-activador complejo
histona acetylase asociados resultante cromatina los cambios
estructurales y la activacin transcripcional. El efecto neto de la
TZDs es una potenciacin de las acciones de la insulina en el
hgado, el tejido adiposo y el msculo esqueltico, el aumento de la
eliminacin de glucosa perifrica y una disminucin en la la
produccin de glucosa en el hgado. Demostrado que los genes
afectados por PPAR de accin incluyen los que codifican
glucokinase, GLUT4, enzima mlico, lipoprotena lipasa, grasos acilCoA sintasa adipocito y la protena de unin de cidos grasos.
PPAR se expresa principalmente en tejido adiposo y, por tanto, era
en la primera difcil conciliar cmo una droga que aparentemente

actuando slo en el tejido adiposo podra conducir a una mejora de

la insulina sensibilidad de los otros tejidos. La respuesta a esta
pregunta vino cuando se descubri que la TZDs estimulado la
puesta en libertad de expresin y el adipocito hormona
(adipokine), adiponectina. Adiponectina estimula la captacin de
glucosa y la oxidacin de cidos grasos en el msculo esqueltico.
Adems, estimula la adiponectina la oxidacin de cidos grasos en
el hgado, mientras que la inhibicin de la expresin de
gluconeogenic las enzimas en este tejido. Estas respuestas se
ejercen a travs de adiponectina la activacin deAMPK. La
importancia de PPAR como objetivo de la diabetes se manifiesta no
slo de los efectos observados de los medicamentos que activar la
protena, sino tambin de amplia genoma pantallas que muestran
que las mutaciones en el gen PPAR fueron correlacionados con la
familia resistencia a la insulina.
Los estudios recientes han identificado un papel fundamental
para una enzima (fosfatdico fosfatasa cida, PAP1) que participan
en general triacyglyceride fosfolpidos y la homeostasis como un
objetivo
de
la
sealizacin
PPAR
itinerario.
En
la
levadura Saccharomyces cerevisiae, la PAP1 gen fue identificado
como Smp2p la protena codificada y ha demostrado ser el levadura
ortholog protenas de mamferos de la llamada lipin-1. La levadura
de fisin lipin-1 ortholog se identifica como Ned1p. Lipin-1 es slo
uno de lipin identificado cuatro protenas en los mamferos. El lipin-1
gen (smbolo = LPIN1) fue identificada en un ratn mutante llamado
el hgado graso distrofia (fld) de ratn. La mutacin causante de este
trastorno se encontr a residir en la LPIN1 gen. Hay tres lipin los
genes con el gen que codifica dos LPIN1 isoformas derivados de
splicing alternativo. Estas dos isoformas lipin-1 son identificados
como lipin-1A y lipin-1B. Mutaciones en el gen recientemente LPIN2
ha asociado con el Majeed sndrome que se caracteriza por una
crnica recurrente osteomielitis, inflamacin cutnea, fiebre
recurrente, y congnita dyserythropoietic anemia. Adems de la
obvia funcin de lipin-1 en TAG sntesis, la evidencia indica que la
protena tambin es necesario para la desarrollo de adipocitos
maduros, la coordinacin de la glucosa y los tejidos perifricos
cidos grasos y la utilizacin de almacenamiento, y sirve como una
transcripcin co-activador. Esta ltima funcin tiene importancia para
la diabetes tal como ha sido demostrado que algunos de los efectos
de la TZDs se ejercen a travs de los efectos de lipin-1. Lipin-1 ha
demostrado interactuar con PPAR co-activador 1 (PGC-1) y
PPAR. El interacciones de lipin-1 con estos otros factores de
transcripcin conduce a aumento de expresin de genes de
oxidacin de cidos grasos como la carnitina Palmitoyl transferasa-1,

acil CoA oxidasa, y la cadena de medio acylCoA deshidrogenasa

(MCAD).
2. Drogas que afectan al pptido-1 similar al glucgeno
(GLP-1): La sntesis y las actividades relacionadas con el GLP-1 se
describen en detalle en pgina el Cerebro Intestinal Interacciones.
Como se examina, las principales respuestas metablicas GLP-1 a
partir de la liberacin L-enteroendocrinas clulas del intestino son la
inhibicin de la secrecin de glucagn y mejora de la glucosadependiente de la liberacin de insulina del pncreas, ambos efectos
conducir a la disminucin de la glucemia excursin. La accin
hormonal de GLP-1 se termin rpidamente, como consecuencia de
enzimtica escisin por dipeptidylpeptidase IV (DPP IV o DPP-4).
Recientes pruebas clnicas ha demostrado que tanto la infusin de
GLP-1 o la inhibicin de la DPP-4 puede resultar en una reduccin
espectacular en las concentraciones plasmticas de glucosa, las
reducciones en HbA1c y la mejora pancretica en funcin de las
clulas . De este modo, ambos representan blancos potenciales
para la prevencin de la hiperglucemia asociada con la diabetes y la
funcin deteriorada de insulina. Para ms informacin sobre las
actividades DPP4 de ir a la DPP4 pgina.
La terapia que acta sobre el GLP-1 tiene ventajas y
desventajas. El uso de frmacos agonistas del receptor del GLP-1
(GLP-1R) o drogas que mimetizan al GLP-1 se enfocan en pptidos
o pptidos modificados y estos deben ser inyectados. El uso de
inyecciones continuas como modo de tratamiento siempre posa un
problema ya que los pacientes no suelen cumplir con el tratamiento.
Uno de los agonistas ms prometedores del GLP-1R y que su uso
fue recientemente aprobado es YETTA (tambin conocido como
BYETTA) desarrollado por Amylin Pharmaceuticals y Eli Lilly and Co.
BYETTA est compuesto por exenatide el cual es un pptido de la
saliva de una lagartija tambin llamado exendina-4. A nivel de
aminocidos, el Exenatide es 53% idntico al GLP-1 y por ende
puede unirse y activar al receptor de la GLP-1. La ventaja del
exenatide en el uso teraputico es que es resistente a ser degradado
e inactivado por el DPP-4. En estudios recientes realizados en
pacientes con diabetes tipo 2, se demostr que el BYETTA no slo
reduce los niveles de glucosa y HbA1c en la sangre pero tambin
produce una prdida de peso. Otro agonista del GLP-1R que parece
ser muy prometedor es el liraglutide. Este compuesto es un derivado
del GLP-1 asociado a cidos grasos que es resistente a ser
decompuesto por el DPP-4.
Otra prometedora agonista GLP-1R es Victoza (liraglutide)
desarrollados por Novo Nordisk. Esto compuesto es un cido graso

derivado del ligada GLP-1 humano que es resistente a la DPP-4

escisin. El carbono 16-acil grasos de cadena Adems de las
protenas permite liraglutide une a la albmina en la sangre que
impide su excrecin a travs de los riones. Liraglutide ha
demostrado tener una vida media de horas 11ra-13ra lo que lo hace
ideal para una vez al da la inyeccin. Resultados de un reciente
estudio clnico en fase 3 demostrado importantes reducciones en
HbA1c liraglutide niveles en los pacientes tratados. Victoza
actualmente est aprobado para su uso en Europa y est bajo
revisin reguladora en los Estados Unidos y Japn.
Aunque al parecer los compuestos que inhiben la accin
enzimtica del DPP-4 son la mejor opcin para el tratamiento de la
hiperglicemia de una diabetes no controlada, hay varias
consecuencias desconocidas asociadas a la inhibicin del DPP-4.
Una de estas cuestiones es que hasta ahora slo se sabe acerca del
GLP-1 y el GIP como sustratos para la degradacin por parte del
DPP IV y por ende una inhibicin de la actividad enzimtica
prolongada del DPP-4 pueden tener otras consecuencias
inesperadas que no tienen relacin con el control de la hiperglicemia.
A pesar de que se desconocen las posibles consecuencias Merck ha
desarrolladoJanuvia (sitagliptin), un inhibidor del DPP-4 que
recientemente ha sido aprobado para ser utilizado slo o en
combinacin con la metformina o los tiazolidinediones. El tratamiento
de pacientes nicamente con Januvia por un periodo de 18 semanas
produjo una disminucin significativa en los niveles de HbA 1c al igual
que un mejoramiento en la funcin de las clulas y no se produjo
ningn cambio en el peso corporal.
Una segunda generacin de inhibidores de la DPP-4 desarrollado
por Novartis llamado Glavus(vildagliptina) acaba recibi la
condicin de aprobacin de los USA la FDA. Glavus administracin
se asocia significativamente con el aumento de las clulas
pancreticas y la reduccin de la funcin de HbA1c niveles
hipoglucemia o sin otros efectos adversos. Otro de drogas en la
DPP-4 inhibidor de la clase para recibir la aprobacin de la FDA
es Onglyza (saxagliptin) realizados por AstraZeneca y BristolMyers Squibb. Onglyza est diseado como una vez al da por va
oral comprimido administrado.
DPP-4 fue originalmente identificado como un antgeno de
superficie en los linfocitos, CD26. En los humanos CD26 participa en
muchas vas que no estn directamente relacionadas con la
actividad de su peptidasa. Los CD26 tambin tienen propiedades de
unin a una adenosina deaminasa ("ADA-binding") y tambin estn
involucrados con la unin de la matriz extracelular. Los CD26

tambin son importantes en el sistema inmune ya que su expresin y

actividad es acentuada con la activacin de clulas T. Los CD26
interactan con otros antgenos de superficie en los linfocitos
incluyendo a ADA, CD45 y el receptor de quimosinas CXCR4 (es
importante notar que CXCR4 tambin es un sitio de unin para el
VIH en las clulas T). Todava no se ha definido si la actividad
enzimtica del DPP-4 es esencial para la activacin de clulas T y
las funciones co-estimuladoras de los CD26. Este tema debe ser
resuelto antes de administrar inhibidores de DPP-4 en la prctica
clnica. Sin embargo, es importante saber que en ratones "knockout" sin CD26 hay una mayor secrecin de insulina y una mayor
tolerancia a la glucosa.
Las principales ventajas de la clnica uso de inhibidores de la
DPP-4 es que los de uso actual o en los juicios son orales
entregado. El cumplimiento en los pacientes es mucho mayor con la
entrega de drogas por va oral que con los que requieren la
inyeccin.
3. Los Biguanides: Los biguanides son una clase de drogas que
reducen los niveles de glucosa en el suero al suprimir la produccin
de glucosa heptica y promover la absorcin de glucosa por el
msculo esqueltico. La Metformina (Glucophage) pertenece a
esta clase de drogas y aumenta la sensibilidad a la insulina por lo
cual es actualmente la droga ms prescrita y de uso clnico. La
administracin de la Metformina no resulta en un incremento de
secrecin de insulina por el pncreas por lo cual el riesgo de
desarrollar hipoglucemia es mnimo. Debido a que el sitio de accin
de la metformina es el hgado, su uso no se recomienda en
pacientes que tienen disfuncin heptica. Esta droga es ideal para
pacientes con obesidad y para pacientes jvenes con diabetes tipo
2.
Existe evidencia que la metformina mejora la sensibilidad a la
insulina al incrementar la actividad de la tirosina cinasa en el
receptor de insulina, promoviendo la sntesis de glucgeno e
incrementando el nmero y capacidad de transporte de los
transportadores GLUT4 en la membrana plasmtica. Adicionalmente,
ha sido demostrado en ciertos organismos, la Metformina tiene un
efecto en la actividad mitocondrial. La metformina tiene un efecto
mnimo inhibitorio en el complejo I de la fosforilacin oxidativa, tiene
propiedades antioxidantes y adems activa la glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa, G6PDH y la protena cinasa activada por el AMP,
AMPK. La importancia del AMPK como parte del mecanismo de
accin de la metformina se debe a su papel en la regulacin del
metabolismo de lpidos y carbohidratos (ver AMPK: Regulador

Master Metablico para ms detalles). En el tejido adiposo, la

metformina inhibe la liplisis mientras que promueve la reesterificacin de cidos grasos.
En mujeres adolescentes con diabetes tipo 2, el uso de
metformina es recomendado para reducir la incidencia y el riesgo
para desarrollar el sndrome del ovario policstico (PCOS). El PCOS
se da por la hiperinsulinemia uno de los sntomas de la diabetes tipo
2. Los efectos de la insulina en el ovario permiten la conversin de
progesterona a testosterona y una reduccin en la globulina del
suero ligadora de hormona (SHBG). Los efectos de la
hiperinsulinemia conducen a un estado hiperandrognico en el
ovario lo cual resulta en atresia folicular y disfuncin ovulatoria.
4. Las Sulfonilureas: Las sulfonilureas y las drogas
hipoglicmicas orales de tipo meglitinide se conocen tambin como
secretadoras de insulina endgena ya que inducen la secrecin de
insulina endgena pancretica.
Las sulfonilureas han sido utilizadas en los Estados Unidos por
casi 50 aos. La primera generacin de sulfonilureas (tolbutamida,
acetohexamida, clorpropramida y tolazamide) ya no se prescriben en
los Estados Unidos. La segunda generacin de sulfonilureas
incluyen glipizide (Glucotrol), glimepiride (Amaryl) y glyburide
(DiaBeta, Micronase, Glynase). Debido a que todas estas
drogas pueden inducir hipoglucemia, el tratamiento es iniciado con la
dosis ms baja posible y debe tambin ser monitoreada
cuidadosamente hasta que se encuentre la dosis que alcance los
niveles de 110-114 mg/dL de glucosa plasmtica en ayunas. Las
sulfonilureas funcionan al unirse e inhibir los canales de potasio ATPdependientes en el pncreas los cuales normalmente estn
involucrados en la secrecin de la insulina en respuesta a la glucosa
(ver arriba bajo funcin de insulina). Las sulfonilureas no tienen
efectos significativos en los niveles circulantes de triglicridos,
lipoprotenas o colesterol.
5. Los meglitinides: Las drogas de tipo meglitinides repaglinide:
(Prandin) y nateglinide (Starlix) son secretadores de insulina nosulfonilurea que tienen una accin rpida y de corta duracin. Como
las sulfonilureas, la terapia con meglitinides resulta en una reduccin
significativa en los niveles de glucosa plasmticos en ayuna (FPG)
as como tambin en la HbA1c. El mecanismo de accin de los
meglitinides es iniciado por su unin a un receptor en las clulas
del pncreas que difiere de los receptores de las sulfonilureas. Sin
embargo, los meglitinides si tienen un efecto en la conductancia de
potasio y al igual que las sulfonilureas no tienen ningn efecto
directo en los niveles circulantes de lpidos plasmticos.

6. Inhibidores de -glucosidasa: los inhibidores de la glucosidasa como la acarbosa (Precose) y miglitol (Glyset)
funcionan al interferir con la accin de las -glucosidasas que se
encuentran en el borde en cepillo del epitelio intestinal en el intestino
delgado. Cmo consecuencia de esta inhibicin, se disminuye la
digestin y de la consecuente absorcin de glucosa a la circulacin
sistmica. La reduccin de la absorcin de glucosa, permite que las
clulas del pncreas puedan ms efectivamente regular la
secrecin de insulina. La ventaja del uso de los inhibidores de las glucosidasas es que pueden actuar localmente en el intestino y no
tienen una funcin sistmica importante. La hipoglicemia
generalmente no es una consecuencia del uso de los inhibidores de
las -glucosidasas pero los niveles de glucosa plasmticos durante
el ayuno (FPG) y los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c) si se
reducen con su uso. Los efectos adversos secundarios de estos
inhibidores consisten de hinchazn abdominal y malestar, diarrea y
flatulencia.
Regreso al inicio

Nuevas Fronteras en el Tratamiento de la

Diabetes
Varios de los nuevos enfoques se estn adoptando en la
bsqueda de tratamientos para la diabetes. Estos incluyen el
desarrollo de nuevas drogas que se dirigen a la misma como vas
descritos en los apartados anteriores, incluyendo pero no limitado a,
las nuevas clases de DPP IV y antagonistas del receptor de GLP-1
agonistas. Adicionales, lo que potencialmente emocionante
objetivos, son los heptica derivadas del factor de crecimiento de
fibroblastos 21 (FGF21), la renal de sodio-glucosa transportista-2
(SGLT2), y el NAD+-dependiente deacetilasa SIRT1 o sirtuin 1.
FGF21 Agonistas: Homeostasis heptica de lpidos est
estrechamente controlada a travs de la influencia de la insulina, los
cidos grasos libres, esteroles elemento regulador-la protena de
unin (SREBP) y receptores nucleares y asociados molculas
reguladoras, como los receptores X del hgado (LXRs) y peroxisoma
proliferador activado los receptores -(PPAR), respectivamente. El
LXRs son miembros de los esteroides / hormona tiroidea
superfamilia de receptores citoslico ligando vinculante que migran
al ncleo a ligando vinculante y regular la expresin gnica por unin
a destinatarios especficos secuencias. Hay dos formas de la LXRs,
LXR y LXR. El LXRs forma heterodimers con el receptores

retinoides X (RXRs) y, como tal, puede regular la expresin gnica,

ya
sea a oxysterols vinculante (por ejemplo, 22 Rhydroxycholesterol) o 9-cis-cido retinoico.
La evidencia reciente demostrado que la expresin de la familia
del factor de crecimiento fibroblstico miembro, FGF21, fue
significativamente elevados en los ratones alimentados con un alto
contenido de grasa, baja en carbohidratos dieta cetognica. Adems,
con carcter experimental en ratones inducida por la reduccin en la
expresin FGF21 hubo un lipemia asociados, la reduccin de
ketogenesis y el consiguiente hgado graso. En cambio, la
administracin de FGF21 a animales diabticos provocado una
reduccin en los niveles de glucosa en ayunas y lpidos sricos.
Estos resultados indican que FGF21 desempea un papel clave en
la regulacin la expresin de genes implicados en la homeostasis
heptica de lpidos y que activacin de FGF21 actividad podra ser
una importante herramienta en la tratamiento de la perturbacin del
metabolismo en las personas diabticas.
SGLT2 Antagonistas: Una nueva clase de compuestos que
administrados por va oral de glucosa en el transporte renal objetivos
inductores de la glucosuria y la actualidad se estn ensayando para
la eficacia en el tratamiento de la diabetes tipo 2. En el rin, la
glucosa se filtra en el glomrulo y reabsorbido a travs de activos de
transporte en el tbulo proximal convolutas. Dos de sodio-glucosa
co-transportistas (SGLT1 y SGLT2) se han identificado como el
responsable de esta reabsorcin renal de glucosa. SGLT1 se
encuentra en otros tejidos y representa aproximadamente el 10% de
la insuficiencia renal reabsorcin de glucosa. SGLT2 se expresa
exclusivamente en el segmento de la S1 tbulo proximal y es
responsable de 90% de la reabsorcin renal de glucosa. Por lo tanto,
se postula que la inhibicin selectiva de la insuficiencia renal SGLT2
actividad debera dar lugar a mucho mayor liberacin de glucosa en
la orina. Varios enfoques para la inhibicin de la SGLT2 se
encuentran actualmente bajo investigacin. La mayora de drogas
prometedoras en este momento es el de Bristol-Myers-Squibb
compuesto llamado dapagliflozin. Dapagliflozin exhibe un alto grado
de selectividad para SGLT2 inhibicin (1000 veces mayor que en
SGLT1). Los ensayos clnicos mostraron una reduccin dosis
dependiente en el suero de glucosa y hemoglobina A1c los niveles en
los pacientes tomando el medicamento en comparacin con el
placebo.

Representacin esquemtica de la recaptacin de glucosa en el

segmento S1 del tbulo proximal del rin por la Na+-glucosa cotransportador SGLT2. A raz de la recaptacin de la glucosa es
transportado de vuelta a la sangre a travs de la accin de los
transportadores GLUT2. El Na+ que es reabsorbe con la glucosa se
transporta a la sangre a travs de un (Na+-K+)-ATPasa.
SIRT1 Activadores: SIRT1 o sirtuin 1 es el homlogo de la
levadura (S. cerevisiae) Sir2 gen (Sir = silent mating
type information regulator: informacin de tipo de apareamiento en
silencio reglamento). SIRT1 es un miembro de la familia de protenas
sirtuin (siete miembros; SIRT1 a travs de SIRT7) que se
caracterizan por un dominio bsico sirtuin y agrupadas en cuatro
clases. La levadura sirtuin protenas se conocen para regular vida
extensin, silenciamiento de genes epigenticos y reprimir la
recombinacin de ADN ribosomal (ADNr). SIRT1 es un NAD +dependiente deacetilasa que modula la actividad de protenas que
estn en vas de abajo de los efectos beneficiosos de caloras
restriccin. SIRT1 que cataliza una reaccin de hidrlisis de NAD+ se
une a de la deacetylation acetilado lysines objetivo en protenas.
Estos incluyen las protenas histonas, factores de transcripcin y el
factor de transcripcin co-reguladores. El NAD+ es hidrolizado de
nicotinamida (que es un fuerte inhibidor de la actividad SIRT1) y Oacetil-ADP ribosa. Principales vas que participan en la homeostasis
de la glucosa y la insulina sensibilidad se ven afectados por la
actividad SIRT1. En el msculo esqueltico, un importante sitio de

insulina
inducida
por
la
captacin
de
glucosa,
y
SIRT1 AMPK trabajar en concierto para aumentar el tasa de
oxidacin de cidos grasos en los perodos de disminucin de la
disponibilidad de nutrientes.
La planta de derivados de compuestos, el resveratrol (un
compuesto polifenlico), es un conocido activador de SIRT1
actividad. Los efectos del resveratrol se ha demostrado para
aumentar el contenido mitocondrial, mejorar la resistencia a la
insulina y prolongar la supervivencia en ratones de laboratorio
alimentados con una dieta alta en grasas. Recientes estudios sobre
la accin de SIRT1 agonistas han demostrado que los compuestos
que activan SIRT1, sino que son estructuralmente no relacionadas
con el resveratrol, tambin mejorar la sensibilidad a la insulina en el
tejido adiposo, el hgado y el msculo esqueltico resulta en
menores de glucosa plasmtica. Las acciones de estos compuestos
en estudios de laboratorio indican la posible eficacia de un enfoque
teraputico de la diabetes tipo 2, que incluye activadores de SIRT1
actividad.
GPR119 Agonists: Los cidos grasos receptor sensible,
GPR119, es un Gs G-protena del receptor acoplado. GPR119 se
expresa en los niveles ms altos en el pncreas y el feto hgado con
la expresin tambin se observa en el tracto gastrointestinal,
especficamente el leon y colon. GPR119 es un miembro de la clase
una familia (rodopsina) el tipo de GPCRs. GPR119 se une largas
cadenas de cidos grasos incluyendo oleoylethanolamide (OEA),
lisofosfatidilcolina (LPC, siglas en Ingls), amidas diversos lpidos, y
el cido retinoico. OEA es el ligando ms potente y probablemente
representa el ligando endgeno para GPR119. La demostracin de
que la OEA es el ligando endgeno ms activo para GPR119 es de
particular inters ya que el trabajo previo ha demostrado que la OEA,
cuando administrados a los animales de laboratorio, produce una
reduccin significativa en los alimentos la ingesta y ganancia de
peso corporal. Estos efectos de la OEA son el resultado de la la
activacin del receptor nuclear PPAR, el aumento de expresin
de cido graso translocasa, y la modificacin del comportamiento
alimentario y la actividad motora. En Adems, la activacin de
GPR119 en el pncreas se correlaciona con una mayor estimulada
por la glucosa de secrecin de insulina (GSI) y la activacin del
receptor en los resultados en el aumento de la secrecin intestinal
de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP. Estas observaciones
indican que la activacin de GPR119 se asocia con un doble
mecanismo de reducir la glucosa en la sangre: actuar directamente a
travs de pncreas -clulas para promover la GSI y en el intestino
a travs de la estimulacin de la GLP1 incretinas GIP y los dos que

aumentan la liberacin de insulina por el pncreas en respuesta a la

ingesta de alimentos. En la actualidad hay varios agonistas de
molculas pequeas de GPR119 en los ensayos clnicos siendo
probado por su eficacia en el tratamiento de la hiperglucemia de la
diabetes tipo 2 as como por su eficacia en el tratamiento de la
obesidad.