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Retculo Endoplasmtico Rugoso Patologas

RER - Patologas Relacionadas


Parte 2 - Ver Parte 1
Gatica V., Alvaro; Fuentes U., Ricardo; Gmez S., Daniela
Facultad de Medicina, Universidad Sn Sebastin

1) Sndrome de Wolcott-Rallison (Diabetes):


Enfermedad gentica muy rara de carcter autosmico recesivo asociada a diabetes
neonatal permanente, displasia epifisiaria mltiple y otras manifestaciones que incluyen
episodios recurrentes de insuficiencia heptica aguda.
La diabetes es precoz (suele ocurrir antes de los 6 meses), permanente e
insulinodependiente desde su aparicin. La displasia esqueltica se manifiesta entre el
primer y segundo ao de vida, y est asociada a talla baja (enanismo con tronco corto).
Desde la aparicin de la diabetes, en las radiografas puede observarse mineralizacin
deficiente o signos de displasia epifisaria que afecta a huesos largos, pelvis y vrtebras, pero
no al crneo. La afectacin heptica es el tercer rasgo caracterstico y la complicacin ms
grave, llegando a poner en riesgo el pronstico vital. Se manifiesta con niveles elevados de
enzimas hepticas, hepatomegalia y episodios recurrentes de insuficiencia heptica. El resto
de manifestaciones y la gravedad de las mismas varan en funcin del paciente, e incluyen:
disfuncin renal, insuficiencia pancretica exocrina, dficit intelectual, hipotiroidismo,
neutropenia e infecciones recurrentes. La evolucin del sndrome es variable, incluso entre
hermanos. El pronstico es desfavorable y la mayora de pacientes mueren a una edad
temprana, por un fallo multiorgnico, sobre todo heptico y renal.
Hasta la fecha, se han descrito mediante estudios menos de 60 casos. La mayora de
pacientes provienen de familias consanguneas, por lo que la prevalencia puede variar
considerablemente entre pases. La enfermedad est probablemente infradiagnosticada
debido a las muertes prematuras antes del diagnstico. Aproximadamente tiene una
prevalencia de 1 en 1.000.000 de personas.
Relacin con RER: El sndrome de Wolcott-Rallison, entre cuyos sntomas se incluye una
diabetes que comienza ya en el primer o segundo ao de vida, es causada por una mutacin
en el gen EIF2AK3, que codifica para el factor PERK (protena sensor de stress del RER),
inhabilitndola. Esta protena necesaria para el normal funcionamiento de las clulas beta
del pncreas. Un examen de las clulas beta revela un tamao incrementado del RER, que
aparentemente aparece como lleno de protenas no dobladas incluyendo la insulina que ya
estas clulas no la secretan normalmente.
Diagnstico: El diagnstico debe sospecharse en cualquier nio con DNP (Diabetes
Neonatal Permanente) y displasia esqueltica y/o episodios de insuficiencia heptica aguda,
y un historial familiar de consanguinidad y/o diabetes neonatal. La diabetes no es
autoinmune como demuestra la ausencia de anticuerpos especficos para diabetes tipo 1.
Las radiografas muestran signos precoces de displasia epifisaria mltiple y mineralizacin
deficiente. El anlisis gentico molecular confirmar el diagnstico. La herencia es

autosmica recesiva por lo que debe ofrecerse consejo gentico y diagnstico prenatal a
aquellos padres de un paciente afectado con una mutacin en el gen EIF2AK3 confirmada.
Tratamiento: Debe realizarse un control teraputico estricto de la diabetes, y se recomienda
tratamiento con bomba de insulina, especialmente en los primeros meses de vida, debido al
riesgo de episodios agudos de hipoglucemia. La anestesia general aumenta el riesgo de
agravamiento, por la especial sensibilidad de los pacientes a los anestsicos, y debe evitarse
siempre que sea posible. Debe evitarse tambin cualquier medicamento o vacuna que no
sea estrictamente necesario, debido al riesgo de desencadenar un fallo heptico y/o renal.

2) Relacin con la Diabetes tipo 2 y el Cncer:


El estrs del RER se correlaciona con la diabetes tipo 2, que se produce porque las
clulas de los pacientes son incapaces de responder a la insulina. Hay que recordar que la
obesidad es el principal factor de riesgo para la diabetes, y esto a su vez est relacionado
con el RER ya que estudios demuestran que el stress del RER es causado por un exceso de
nutrientes, y este stress provocara el bloqueo de la accin de la insulina.
Algunos estudios como los realizados por Gkham Hoyamisligil y su grupo de
investigacin de Harvard demostraron que un tratamiento que aliviaba el estrs del RER,
logr recuperar la diabetes que se haba establecido en las ratas mutadas (Science, Agosto
25, pg. 1137, 2006). Este consisti en que administraron a los animales enfermos, una de
las dos drogas que se haban desarrollado para el tratamiento de otras enfermedades, pero
que podan promover el doblaje de las protenas en el RER. Al cuarto da, la sensibilidad a
la insulina en estos animales volvi a valores normales, al mismo tiempo que se normaliz
la glicemia. Es por esto que hoy en da se prueban tratamientos experimentales contra la
diabetes tipo 2 a base de chaperonas qumicas e inhibidores de la enzima JNK.
Aunque experiencias recientes sealan que la diabetes tipo 2, no es la nica
enfermedad que se puede desencadenar a consecuencia del estrs de ER. Tambin sucede lo
mismo con el cncer. El RER de clulas cancerosas tambin puede sufrir estrs, ya que el
tumor suele crecer ms rpidamente que las posibilidades del necesario suministro de
sangre, lo que puede producir deficiencia en el aporte de oxgeno. No est claro an como
esto pueda llevar al estrs del RER, pero es lgico imaginar que hay diferentes
circunstancias pueden ser causas de esto. Ya sea una menor generacin de energa que la
clula necesita para mantener el gasto correspondiente, como tambin la falta de energa
necesaria para el doblaje de sus protenas, o para agregarle la glucosa final a la protena
(glicolizacin).
Ambas relaciones an son signo de estudio y no se es capaz de explicar a ciencia
cierta la complejidad de estos procesos.

3) Enfermedades Neurodegenerativas:
Las Enfermedades Neurodegenerativas son procesos crnicos y progresivos y estn
caracterizadas por prdidas selectivas y simtricas de neuronas en los sistemas motor
sensorial y cognitivo. La delimitacin de los patrones de prdida celular y la identificacin
de marcadores celulares especficos de la enfermedad han ayudado a la clasificacin
nosolgica de estas enfermedades. En todas las enfermedades neurodegenerativas hay
algn tipo de proceso anormal de las protenas neuronales que pueden ser:

Plegamiento anormal de protenas.


Alteraciones en las modificaciones post-translacionales de protenas nuevamente
sintetizadas.
Anormalidades en el proceso proteoltico.
Anomalas en los genes que intervienen en el acoplamiento (splicing).
Expresin impropia.
Reduccin del aclaramiento de las protenas degradadas.
En conjunto puede decirse que las protenas defectuosamente procesadas,
fcilmente se acumulan cuando los mecanismos celulares para su eliminacin son
ineficaces. Cuando las protenas especficas de cada circuito celular son procesadas de
forma inadecuada se produce el mal funcionamiento de las diferentes clases de neuronas y
las consiguientes manifestaciones de la enfermedad.
Relacin con el RER: Muchas de las enfermedades neurodegenerativas ms comunes y
devastadoras, incluyendo el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington, se
caracterizan por la acumulacin y agregacin de protenas no dobladas. En todas esta
patologas al realizar autopsias en cerebros humanos se encontr un aumento de la
expresin de varios componentes de UPR (unfolded protein response) el cual es un
mecanismo de defensa de la clula que intenta reparar las protenas mal plegadas en el
RER pero al verse superado puede iniciar procesos de apoptosis. De esta forma si el UPR
no es capaz de resolver el estrs del RER que estn experimentando las clulas neuronales,
es muy posible que se llegue a una progresin de la enfermedad, gatillando la apoptosis de
las neuronas. "La respuesta inicial es protectora, pero la respuesta final es destructiva".
Tratamiento: El tratamiento de diferentes formas de enfermedades neurodegenerativas
apunta a rescatar las neuronas que se degeneran y a estimular la recuperacin estructural
y funcional del tejido nervioso afectado. En la enfermedad de Alzheimer, la ms comn de
las demencias seniles, esta recuperacin significa retardar el progreso de la degeneracin
estructural y funcional. La proteccin contra las deposiciones anormales de protenas
intracelulares y extracelulares, as como la atenuacin de los procesos de apoptosis pueden
contribuir significativamente a preservar una red neuronal funcional. Aun as, las
enfermedades neurodegenerativas pueden ser serias o poner la vida en peligro. Depende del
tipo. La mayora de ellas no tiene cura. El objetivo del tratamiento suele ser mejorar los
sntomas, aliviar el dolor y aumentar la movilidad.

4) Pseudoacondroplasia:

La pseudoacondroplasia es una
forma de displasia sea perteneciente al subgrupo de las espondiloepifisarias,
habitualmente de herencia autosmica dominante, aunque tambin se han descrito formas
recesivas y espordicas. Se estima una prevalencia de alrededor de 1/60.000.
La pseudoacondroplasia se caracteriza por una estatura y caractersticas faciales
normales en el nacimiento, disminuyendo el ndice de crecimiento por debajo de la curva de
crecimiento estndar a la edad de 2 aos. Este hecho produce un crecimiento
desproporcionado de los miembros cortos. Un rasgo tpico de estos individuos es la llamada
marcha de pato, que aparece cuando comienzan a caminar. Se trata de una enfermedad
degenerativa y aproximadamente la mitad de los individuos con pseudoacondroplasia
requerirn ciruga de reemplazo de la cadera. Est producida por mutaciones en el gen
COMP (codifica la matriz proteica del cartlago) Todas las mutaciones caracterizadas hasta
el momento han sido mutaciones estructurales en los exones 8-14 y en los exones 15-19.
Aproximadamente el 30% de los individuos con pseudoacondroplasia tienen la misma
mutacin recurrente, la deleccin de un triplete GAC (cido asprtico) dentro de una
secuencia de cinco codones GAC en el exn 13.

Relacin con RER: La pseudoacondroplasia est producida por mutaciones en el gen


COMP que provocan un defecto en la matriz proteica del cartlago. Las mutaciones
interfieren con el acodamiento proteico, conduciendo a una acumulacin de protenas en el
retculo endoplsmico rugoso de stas y otras protenas (incluyendo colgeno tipo IX, y
condroitn sulfato) lo que conduce a la muerte celular. El resultado es una disminucin de
las clulas viables de la matriz del hueso y una reduccin de su tamao vindose la talla
final severamente afectada, siendo alrededor de 80-130 cm.
Diagnstico: El diagnstico es radiolgico y se basa en la observacin de las anomalas
epifisarias y metafisarias durante el segundo ao de vida. El principal diagnstico
diferencial es la acondroplasia (trmino que se explicar en la presentacin), pero las
anomalas craneofaciales que presenta esta enfermedad estn ausentes en los pacientes con
pseudoacondroplasia y las manifestaciones radiolgicas difieren significativamente. El
diagnstico prenatal se propone si la mutacin responsable de la enfermedad ha sido
identificada en alguno de los padres.
Tratamiento: El tratamiento se basa en fisioterapia, manejo de la deformacin de la
columna vertebral y ciruga ortopdica correctiva. Se deben evitar las actividades fsicas
intensas. La deformacin de las extremidades debe ser corregida quirrgicamente al final
del periodo de crecimiento. El pronstico en lo referente a la estatura final es variable, pero
el retraso en el crecimiento puede ser moderadamente grave.

Bibliografa

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