Metodologia Clássica Na Formação de Ligação Carbono-Carbono

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Reao de Mannich: Metodologia Clssica na
Formao de Ligao Carbono-Carbono
Article July 2013
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Sandro Jose Greco
Universidade Federal do Esprito Santo
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journal homepage: www.orbital.ufms.br
ISSN 1984-6428
Vol 5 No. 2 April-June 2013
Review
Reao de Mannich: Metodologia Clssica na Formao de

Ligao Carbono-Carbono
Joo F. Allochio Filho, Rodolfo G. Fiorot, Maicon Delarmelina, Valdemar Lacerda Jr.,
Reginaldo B. dos Santos e Sandro J. Greco*
Departamento de Qumica, Centro de Cincias Exatas, Universidade Federal do Esprito Santo, Brasil, Avenida
Fernando Ferrari, 514, Goiabeiras, Vitria, Esprito Santo, CEP: 29075-910
Article history: Received: 18 August 2012; revised: 14 April 2013; accepted: 15 May 2013. Available online: 10 July 2013.
Abstract: The Mannich reaction is a classical method for the preparation of -aminoketones and aldeydes
(Mannich bases) and, as such, is one the most important reaction in organic chemistry. The resulting Mannich
bases are of particular interest due to their biological activity, use as synthetic building blocks, and precursors
of valuable pharmaceuticals products. In this context, various elegant stereoselective -aminoalkylations have
been developed.
Keywords: stereoselective Mannich reactions; Mannich bases; aminoalkylations

1. INTRODUO
O
R2
R3
4
R1 = H, alquil, aril, OR
R4
R5
R6
H
N
6
5
R2,3,4,5 = H, alquil, aril
Corresponding author. E-mail: sandro.greco@ufes.br
amina terciria
CH3
CH3
CH2 O
Mannich
CH3
N
O
CH3
NH4 Cl
H2 C
Esquema 1. Primeira publicao da reao de

Mannich.
De uma forma geral, o aduto de Mannich pode
ser preparado atravs da adio de um carbono
nucleoflico, estabilizado por ressonncia, a um
eletrfilo, que pode ser um sal de imnio, uma imina,
um aminal ou um azacetal. O componente enolizvel
usualmente um aldedo ou cetona aromtica ou
aliftica, mas tambm podem ser derivados de cidos
carboxlicos,
compostos
-dicarbonilados,
nitroalcanos, compostos aromticos com alta
densidade eletrnica e alquinos terminais (Esquema
3).
O
catlise cida ou bsica
R7
solvente
R6 = H, alquil, OH, NH2
N
3
antipirina
R1
R2
R4
R5
N
R3
R7
7
R7 = H, alquil
Esquema 2. Metodologia clssica da reao de Mannich.
NH 4Cl
1
acetofenona
A reao de Mannich tornou-se uma

metodologia clssica para a preparao de compostos
-aminocarbonilados 7, conhecidos como bases de
Mannich. Essas bases so obtidas atravs da
condensao de um composto contendo uma ligao
C-H ativada 4 (usualmente aldedos ou cetonas) com
aminas primrias, secundrias ou amnia 6 e um
aldedo ou cetona no-enolizvel 5 (Esquema 2).
O
CH 2 O
CH 3
Tollens e von Marle
As reaes de aminoalquilao tm sido

descritas por diversos autores desde o sculo XIX. Em
1903, Tollens e von Marle observaram que a reao
da acetofenona 1 com formaldedo e cloreto de
amnio levou a formao de uma amina terciria 2
[1]. Contudo, foi em 1917 que Carl Mannich isolou
uma amina terciria atravs da reao da antipirina 3
nas mesmas condies reacionais [2, 3], interessandose pela generalidade dessa reao sendo, portanto, o
primeiro a dar o devido reconhecimento a este tipo de
reao (Esquema 1).
R1
R6
Allochio Filho et al.
Review
O
Cl
NH
O
OPMB
H
Et
Et
Et
N
H
OPMB
H
1. KHMDS, TMSCl, THF, -78oC
H
H
CH 3
N
H
81%
N
H
H
H3C
CH3
Cl
TFA:CH 2Cl2 (1:1)

OHC
NHBoc
Cl
2. Me 2N=CH 2, DMF, 50 o C
CH3
3. CH3 I, Et 2O
OCH 3
H
H3C
O
H
CH 3
4. K2 CO 3, H2O, CH 2Cl2
H
66%
OCH 3
H3 C
CO2 H
N
N
H3C
1. POCl3 (1,2 equiv.) DMF
H 3C
2.
H3C
TIPSO
31%
O
H
N
H
H 3C
O
H
N
CHO
OH
OH
O
CH 3CN, p-TsOH
O
OH
t.a., 98%
O
O
OH
Esquema 3. Exemplos de reao de Mannich.

Um exemplo interessante o alcalide
bicclico (-)-Epibatidina 11, isolado de uma espcie
de sapo equatoriano da famlia Epipedobates tricolor.
Este composto possui atividade analgsica
excepcionalmente forte [4]. Segundo a estratgia
O
O
HO 2C
cido Levulnico
8
HO2 C
sinttica proposta na literatura o alcalide Epibatidina

11 pode ser preparado a partir do cido levulnico 8
passando por um intermedirio que uma base de
Mannich 9, que posteriormente ir gerar a estrutura
bicclica 10 (Esquema 4) [5].
BOC
H
N
Cl
CO 2Me
Bn
9
10
(-)-Epibatidina
11
Esquema 4. Sntese da (-)-Epibatidina (11).

A reao de Mannich est envolvida na
biossntese de vrios metablitos secundrios, como
os alcalides pirrolizidnicos. Um dos compostos
pirrolizidnicos naturais mais conhecidos a
Retronecina 19. Esta substncia pode ser encontrada
em diversas espcies vegetais (principalmente
espcies do gnero Senecio), que so amplamente
distribudas sobre o globo terrestre, trata-se de uma
substncia bastante atrativa, podendo servir de
matria prima quiral para preparao de outros
alcaloides [6]. A retronecina encontra-se na natureza
sobre a forma dos respectivos steres, que tem sua
origem na molcula do 1,4-diaminobutano mais
conhecida como putrescina 12. A condensao de
duas unidades de putrecina leva a formao da
homoespermidina 13, que mediante deaminao
oxidativa
converte-se
no
aminoaldedo
14
correspondente, o qual por sua vez d origem ao on
97
imnio 15. Aps oxidao do grupo amino

remanescente, a forma enlica 16 do aldedo formado
reage com o on imnio, dando origem base de
Mannich 18, que j apresenta o anel pirrolizidnico
caracterstico da retronecina. Finalmente, as etapas de
reduo e oxidao so responsveis pela formao
das demais funes presentes na molcula (Esquema
5).
Os
compostos
-metilenolactonas
so
biologicamente importantes, uma vez que as
substncias desta classe so produtos naturais que
apresentam atividades antitumorais, e a reao de
Mannich entre enolatos de lactonas e o sal de
eschenmoser 20 um mtodo importante para a
sntese desse tipo de lactona. Um exemplo
encontrado na sntese da Vernolepina (21), uma
lactona sesquiterpnica de origem natural presente
como componente principal da espcie vegetal etope
Orbital: Electron. J. Chem. 5 (2): 96-142, 2013
Review
Vernonia hymenolepis. A Vernolepina se destaca
quanto s suas pronunciadas atividades biolgicas
como: eficiente atividade antitumoral (in vitro e in
vivo) e potente ao antibitica, dentre outras

aplicaes j descritas na literatura (Esquema 6) [7-9].
NH2
NH 2
NH2
H2 N
Putrescina 12
HO
CHO
NH2
H
N
Homoespermidina 13
CHO
N
+
Base de Schiff 15
14
OH
CHO
NH 2
H
N
H
N
N
Base de Mannich 18
Retronecina 19
N
+
N
+
16
17
Esquema 5. Biossntese da Retronecina 19.
OH
O
O
1. LDA (excesso)
THF, HMPA
H
H
OH
O
O
2. (H3 C)2 N CH2 I-
Me2 N
20
2. CH 3I
NMe2
OH
1. H3 O
3. NaHCO3
21
O
Vernolepina
Esquema 6. Sntese da Vernolepina (21).

O mecanismo da reao de Mannich tem sido
extensivamente investigado [10]. A reao pode
ocorrer sob condies de catlise cida (metodologia
tradicional) ou bsica. Com catlise cida a primeira
etapa a reao da amina 23 com o composto
carbonilado no-enolizvel j protonado 22, para
formar um intermedirio chamado de hemiaminal.
H
O
R4
H
R5
R4
Aps a etapa de prototropismo, o hemiaminal 24 sofre

uma desidratao para formar o on imnio 25, que o
eletrfilo da reao. Posteriormente, o on imnio
reage com o composto carbonlico enolizvel
(nuclefilo) 26, atravs do seu carbono alfa, em uma
reao do tipo aldol, para formar a base de Mannich
27 (Esquema 7).
O
R5
R4
+
R6
R5
R5
prototropismo
H
N
O
H
R7
23
22
R4
24
R1
R2
O
R4
a
R1
R2
27
R5
b N
R3
R7
R6
R6
- H 2O
H
O R
4
R7
N
R5
b N
R3
R7
R6
R1
- H
H
O
R1
R5
OH
R2 +
a
26 R
3
R7
R5
N
R4
R7
N
R6
R4
on aminocarbnio
R6
on imnio
25
a R2
R3
Esquema 7. Mecanismo da reao de Mannich sob catlise cida.

Em meio bsico, postula-se que o
intermedirio reativo a hidroximetilamina 28 ou,
mais provavelmente, uma metileno-bis-amina 29 que
posteriormente ir reagir com o enolato do composto
carbonilado (Esquema 8) [10c,d].
98
As bases de Mannich so intermedirios

sintticos versteis que podem ser convertidos
principalmente em aceptor de Michael 30 (via
eliminao da amina HNR2), 1,3-aminolcool 31
(reduo ou adio de organometlicos) e compostos
Review
carbonilados funcionalizados 32 (substituio de NR2
R3
O
R1
R3
R1
NH
R2 + R
4
HO
28
por nuclefilos) conforme mostra o Esquema 9 [10c].

R3
NH
R2
N R3
R4
+ H2O
R1
R3 N
R4
R2
N R3
R4
R4
NH
R4
R3
H 2C N
R4
+ H 3O
R3
H 2C N
R4
29
Hidroximetilamina
Metileno-bis-amina
Esquema 8. Mecanismo da reao de Mannich sob catlise bsica.

O
R1
R3
R2
R4
H 2N
O
R3
H 2N
HO
R4
R3
R1
NR 2
R2
alquil-metal
-HNR2
R1
R1
30 R2
NR 2
R2
31
Aminolcool
Aceptor de Michael
NuH -HNR 2
O
R1
Nu
R2
32
Carbonila Funcionalizada
Esquema 9. Bases de Mannich como intermedirios sintticos.

Boc
O
NH
H3C
HO
N
H3C
Ph
H
H3C
O
CO2H
(+)-PS-5
Antibitico
Inibidor da DPP-IV, uma serina protease

Tratamento da diabetes tipo 2
NHAc
OH
NH3
O
H3C(H2C)10
CH3
HO
NH
HO
CH3
OCH3
O
O
N
HN
OH
Ph
OH
OCH3
HN
N
O
Agente anti-hipertensivo
CH2OCHPh2
O CH
HO
OH
O
O
OH
H
OH
H
N
H
BzO AcO
Paditaxel - R1 = Bz, R2 = Ac
Docetaxel - R1 = Boc, R2 = H
SQ 32547
i-PrO2C F C
3
HO
H3C
Bloqueador dos canais de Ca2+
R1 NH
Diidropirimidona
OR2
H3C
NO2
EtO
Ac
(+)-Chaenorhina
Agente quimioterpico
H3C
OH
(-)-Cytoxazona
O
H3CO
(-)-Swainsonina
Modulador da Citoquina
Agente imunomodulatrio
H N
HO
Inibidor do fluxo de ceramida
HN
OH
HPA-12
Tramadol
Analgsico
N
H
HN
OH
HO
NH
Nikkomycina
Antibitico
O
OCH3
OH
CO2
CH3 O
H3C
N
HO
Castanospermina
OBn
Ph
OBn
Tratamento de infeces virais
1,2,4-piperidinas trissubstituda
Inibidores do transporte de dopamina
Drogas anticncer
Esquema 10. Compostos quirais bioativos provenientes da reao de Mannich.
99
Review
Os adutos de Mannich e seus derivados
possuem um grande nmero de aplicaes em
diversas reas da qumica, entretanto, a mais pungente
a sntese de produtos farmacuticos. Uma pequena
seleo de compostos bioativos oriundos de reaes
de Mannich assimtricas mostrada no Esquema 10
[11].
Sistemas -aminocarbonlicos ocorrem em
grande nmero na natureza, principalmente na forma
de alcalides cujas estruturas esto, quase sempre,
relacionadas com atividades biolgicas, como a
licopodina 33, a cocana 34 e a alaeocarpina 35
(Esquema 11).
Me
CO 2Me
H
Contudo, a reao de Mannich pode apresentar

para alguns substratos desvantagens do ponto de vista
sinttico devido as suas condies reacionais
drsticas, como por exemplo, a reao da nopinona 40
que apresenta baixo rendimento e pouca
diastereosseletividade (Esquema 13).
O
H
33
Licopodina
Como exemplo, pode-se destacar a reao de

Mannich na lausona descrita pela primeira vez em
1948 por Leffler [12] e colaboradores, em decorrncia
das observaes de que certos compostos do tipo 2hidrxi-3-alquil-1,4-naftoquinona
39
possuam
atividade antimalarial. A partir da, inmeros
compostos foram sintetizados e suas atividades
antimalarial e anticncer foram estudadas. Estes
compostos formam-se a partir da reao entre a
lausona 36, uma amina primria ou secundria 37 e
um aldedo 38, em EtOH (Esquema 12).
t-Bu
substratos sensveis a estas condies, alm disso,

apresenta longo tempo reacional, isto devido baixa
concentrao do sal de imnio formado in situ.
O
34
Cocana
Ph
35
Elaeocarpina
Esquema 11. Sistemas Biolgicos aminocarbonlicos.
2. CONDIES REACIONAIS
A reao clssica de Mannich uma reao
multicomponente que geralmente feita em meio
aquoso ou alcolico, fortemente cido ou bsico,
podendo ser necessrio utilizar altas temperaturas, o
que nem sempre conveniente frente a determinados
O
OH
N
N
O
36
Lausona
H
N
O
O
Rend. % = 30%; r.d endo:exo = 56:44
H
N+
EtOH
t.a., 24h
NO 2
N N
O
Esquema 13. Metodologia clssica da reao de

Mannich.
NH 2
H
O
40
Nopinona
H
N Cl ,(HCOH) ,
n
H
HCl, EtOH,
12 h
H
O
Lausonato
37
NO2
38
O
OH
H
N
O
NO 2
N
N N
Rend. % = 92%
39
Esquema 12. Reao de Mannich na lausona.

Reaes indesejadas podem ocorrer e
subprodutos podem ser obtidos (Esquema 14) [13-15],
como por exemplo: a formao da 1,5-dicetonas 41
em meio fortemente bsico; produtos de reaes de
retro-mannich 42 podem ser favorecidos devido a
baixa eletrofilicidade do carbono imnico; a utilizao
100
de aminas primrias e amnia promove a formao de

compostos carbonlicos di- e trissubstitudos 43 e 44,
respectivamente; e, ainda, a utilizao de substratos
carbonlicos no simtricos, contendo duas posies
enolizveis leva a formao de bis-base de Mannich
45.
Review
Esquema 14. Subprodutos formados da reao de Mannich clssica.

Para cetonas assimtricas, o controle da
estereosseletividade na maioria das vezes ineficiente
e altamente dependente das condies reacionais; em
compostos carbonilados com um grau de
complexidade maior, a reprodutibilidade da reao
difcil e o mtodo no aplicvel para cetonas
impedidas estericamente 46 (Esquema 15) [14].
Esquema 15. Limitao da condio clssica da

reao de Mannich.
As verses modernas da reao de Mannich
permitem a obteno estereosseletiva de compostos aminocarbonilados, atravs do uso de diferentes tipos
de reagentes de Mannich pr-formados (iminas,
aminais, N,O-acetais e sais de imnio), o que garante
alta concentrao do eletrfilo, propiciando reaes
mais rpidas e com condies mais brandas,
diminuindo a formao de subprodutos. Vrios
nuclefilos (enolatos, enol teres e enaminas) tambm
so usados, minimizando todas as limitaes da
condio clssica. Esses eletrfilos de Mannich prformados sero brevemente discutidos a seguir [15].
2.1. Uso de Sais de Imnio

Um grande avano no escopo e eficincia da
reao de Mannich foi alcanado com a utilizao de
sais de imnio pr-formados. Apesar de serem
higroscpicos e sensveis hidrlise, o fato de serem
mais eletroflicos do que as iminas, os aminais e os
N,O-acetais, faz com que esses sais proporcionem um
efetivo controle da regio- e estereosseletividade da
aminoalquilao, justificando a sua utilizao como
uma das principais ferramentas na construo de
intermedirios sintticos na sntese de produtos
naturais e de compostos com atividade biolgica. Os
sais de imnio 47 podem ser obtidos, por exemplo, a
partir da alquilao de iminas 48 ou podem ser
gerados in situ a partir de iminas atravs da ativao
das mesmas pela coordenao de um cido de Lewis
ao par de eltrons livres da imina (nestas condies, a
eletrofilicidade do carbono imnico aumenta
consideravelmente). Outra metodologia de obteno
desses sais a clivagem de aminais 49 (em geral
usando cloreto de acetila ou iodeto de trimetilsilano),
a partir de N,O-acetais 50 (em geral com
triclorometilsilano). Aldedos 51 podem ser
convertidos a sais de imnio atravs da reao direta
com HNR2.HClO4, com (CH3)3SiNR2 ou com
(CH3)3SiX, onde X pode ser CF3SO3 ou Cl (Esquema
16).
Esquema 16. Estratgias de sntese de sais de imnio.
101
Review
O uso preparativo desses sais de imnio tem
sido limitado a basicamente trs compostos: o sal de
Eschenmoser (H2C=NMe2)+ I- [16], ao cloreto
correspondente, introduzido por Kinast e Tietze [17],
e o trifluoroacetato preparado por Potier e
colaboradores [18]. Ao contrrio dos sais tpicos (sal
de Eschenmoser e cloreto correspondente), que so
comercialmente disponveis, o trifluoroacetato um
lquido destilvel. O primeiro uso de imnios prformados nas reaes de Mannich foi demonstrado
atravs da utilizao do sal de Eschenmoser (iodeto
de dimetilmetilenoimnio) [16]. Nesta metodologia, o
sal de Eschenmoser e seus anlogos so preparados
separadamente e isolados, podendo ser armazenados

por longos perodos. Diante disso, a reao com o sal
imnio rpida e pode ser feita sob condies
reacionais suaves, com a utilizao de solventes
aprticos, o que permite o controle da
regioespecificidade da reao.
Um exemplo interessante de uma reao de
aminometilaao foi descrito recentemente por Greco e
colaboradores [19]. Nesse trabalho foi descrito a
reao de Mannich diastereosseletiva do enolato de
titnio derivado da 1R-(+)-cnfora 52 com o sal de
Eschenmoser 20 na preparao do aduto exo 53 como
produto majoritrio (Esquema 17).
Esquema 17. Reao de Mannich estereosseletiva da D-cnfora.

Certos compostos carbonlicos reagem
diretamente com sais de imnio sem necessitar
ativao ou catlise. Jasor e colaboradores
demonstraram que a condensao da cetona 54 com o
sal de imnio 55 resulta na -aminocetona 56 como

nico regioismero em bons rendimento (Esquema
18) [20].
O
Me
+
Me
54
H 2C NMe2 CF3CO2
55
CH3 CN
t.a.
Me
NMe2
Me
56
72%
Esquema 18. Utilizao do eletrfilo anlogo ao sal de Eschenmoser 55

2.2. Uso de Iminas
As bases de Schiff so iminas provenientes da
condensao de compostos carbonlicos com aminas
primrias, sendo importantes intermedirios em
sntese orgnica (Esquema 19). Em contraste aos
extensivos estudos de reatividade dos sistemas
carbonlicos, existem relativamente poucos trabalhos
sobre os sistemas imnicos anlogos.
Esquema 19. Representao de uma Base de Schiff.

Iminas 57 (R1 = alquil, aril) so normalmente
menos eletroflicas do que o composto carbonilado
correspondente. O uso de iminas enolizveis permite
condies
reacionais
extremamente
suaves,
comparveis as reaes de autocondensao do tipo
102
aldol [21]. Iminas oriundas do formaldedo (R1 = H)

geralmente s so estveis em temperaturas
diminutas, sendo, portanto, melhores geradas in situ
ou alternativamente, um equivalente sinttico pode ser
usado [22].
Muitas vezes, em virtude da menor reatividade
das iminas, faz-se necessria a ativao destas
espcies para a gerao do on imnio in situ. Esta
ativao pode ser feita atravs da ao de um cido de
Lewis. Este coordena-se ao par de eltrons livres da
imina 57 gerando o ction 58, e conseqentemente
tornando o carbono imnico mais eletroflico
(Esquema 20).
As reaes para formao de ligao carbonocarbono catalisadas por cidos de Lewis tm
despertado o interesse dos qumicos orgnicos, pois
sua utilizao permite, muitas vezes, a obteno de
Review
melhores rendimentos bem como maior controle
estereosseletivo das reaes. H vrios exemplos na
literatura descrevendo a utilizao de cidos de Lewis
como TiCl4, FeI2, Sn(OTf)2,

(Esquema 21) [23-24].
ZnCl2,
BF3OEt2
Esquema 20. Formao do ction imnio pela ao do cido de Lewis.
Ph
Catalisador
+
Ph
CO2Me
Ph
Me
OMe
60 - anti
Catalisador
CO2Me
Ph
Solvente
59
58
NHPh
NHPh
OSiMe3
Solvente
Temp.C
FeI2
CH2Cl2
ZnI2
Et2O
TiCl4
CH2Cl2
60 - syn
Rend.%
Anti:Syn
-78
92
82:18
-78
70
73:27
T.A.
74
54:46
Esquema 21. Reao da imina 58 com Silil-ceteno-acetal 59.

Iminas 57 e compostos relacionados so
usados com grande sucesso na aminoalquilao
estereosseletiva de derivados de cidos carboxlicos,
contudo, surpreendentemente existem poucos
trabalhos descritos na literatura que empregam o uso
de iminas na sntese estereosseletiva de aminocetonas [26, 27].
Outros compostos tambm podem ser

utilizados como ativantes das iminas como, por
exemplo, triflato de trimetilsilano (TMSOTf) como na
reao da benzilideno anilina (58) com um silil-enolter 61 (Esquema 22) [28].
Esquema 22. Sntese da -aminocetona 62 a partir da imina 58 e do silil enol ter 61.
A reao da imina com nuclefilos, como o
enolato de boro 63 permite a preparao de
compostos aminocarbonlicos secundrios 64, estes
por sua vez possuem um stio adicional no nitrognio

permitindo a funcionalizao subseqente nesta
posio (Esquema 23).
N
OBR*2
R*2BBr
CH 2Ph
PhH2C
Ph
NH
S-t-Bu
S-t-Bu
Et3N
- 78C, 10 min
63
Ph
S-t-Bu
64
CF3
Ph
R*2BBr =
F3C
O 2S
CF 3
Ph
SO2
74%, anti:syn >99:1
CF3
Br
Esquema 23. Formao do composto -aminocarbonlico secundrio.
103
Review
2.3. Aminais e N,O-acetais
Aminais 65 e N,O-acetais 66 (Esquema 24)
assemelham-se com as iminas em termos de
eletrofilicidade, portanto, esses reagentes, so
normalmente ativados por cidos de Lewis. Nesse
contexto, para a formao do intermedirio imnio,
tem sido postulado uma reao do tipo SN1. Existem
indicaes, entretanto, que esse comportamento,
muitas vezes, na presena de cidos de Lewis, no
necessariamente sempre o caso [29].
OR 2
NR 2
R1
R1
NR 2
65
NR2
Somente aminais e N,O-acetais que so

derivados de aldedos no enolizveis (geralmente
R1= H ou aril) tem sido usado como reagente de
Mannich, isso se deve a instabilidade dos aldedos
contendo H, possuindo uma tendncia em se
decompor quando submetido ao aquecimento ou sob
catlise cida. (eliminao de aminas ou lcoois,
respectivamente).
Exemplo particularmente interessante da
utilizao de aminais e N,O-acetais so as snteses
rgio- e diastereosseletiva de -aminocetonas
mediante a aminometilao de silil enol teres e
enolatos (Esquema 25) [30].
66
Esquema 24. Estruturas de aminais e N,O-acetais.

O
O
MeO
R2
R1
N
R4
R3
OSiMe3
CH2 Cl2 , t.a.
R2
R3
R4
R5
R1
R4
Me 2N
CH2 Cl2 , refluxo , 20h
NMe2
R1
r.d.: (1:1) - (3:7)
NMe2
R3
anti
(Majoritrio)
Rend.: 48 - 76%
OBBU2
R5
R5
syn
R2
R'
NMe 2
R'
R'
syn
anti
Rend.: 61 - 95%, r.d.: (1:1) - (1:17)
Esquema 25. Sntese diastereosseletiosseletiva via aminometilao de silil enol ter e enolato.
3.
REAES
DE
MANNICH
INTERMOLECULARES:
CONTROLE
DA
REGIO- E ESTEREOSSELETIVIDADE
3.1. Uso de Auxiliares de quiralidade
O uso de auxiliares quirais ligados
covalentemente tanto a iminas, quanto a enolatos,
permanece sendo uma potente metodologia para
formao de compostos opticamente ativos.
vrias amidas substitudas derivadas da (+)-(S,S)pseudoefedrina 67, foram empregadas como

auxiliares quirais, na reao com iminas no
enolizveis e enolizveis 68, para formar uma srie de
amino amidas -substituda 69 com o controle total da
estereoqumica um exemplo dessa metodologia
(Esquema 26). Esses adutos de Mannich foram
convertidos em vrios synthons sinteticamente
importantes como -aminosteres, -aminocidos e lactamas [31].
A reao descrita por Bada e colaboradores onde

OH
N
R1
O
67
1) LDA, LiCl, THF, -78 oC
Ph 2)
R2
NPMP
, THF, 0 oC
H
68
R1 = Me, Et, Pr, Bu, Bz, iPr, tBu, Ph
R1
R2
OH
N
PMPHN
Ph
O
69
Rend.% = 5-86%, r.d. = 99:1
R2= tBu, Ph, 2-furil, 2-tienil, 3,4(MeO) 2C6 H3
Esquema 26. Reao de Mannich assimtrica com derivado da pseudoefedrina.
104
Review
No modelo proposto para o alto controle
diastereofacial o aduto da amida pseudoefedrina na
reao de Mannich dever sofrer o ataque no Zenolato pr-formado pela face si menos impedida
estericamente do intermedirio em uma conformao
aberta e estrelada, com a ligao C-H ao tomo de
nitrognio estando no plano do tomo de oxignio da

carbonila, para minimizar a tenso allica onde a
molcula permanece rgida com a adio do solvente
em ponte ou da diisopropilamina (DIPA) a partir do
diisopropilamideto de ltio (LDA) (Esquema 27) [31].
Esquema 27. Conformao reativa proposta para o enolato da amida pseudoefedrina.

A formao do diastereoismero anti, est de
acordo com a conformao pseudocadeira para o
estado de transio onde o substituinte 4-metoxifenil
(PMP) da imina dever ficar em uma posio axial
para permitir que somente o par de eltrons no
ligantes do tomo de nitrognio da imina coordene
com o tomo de ltio, levando a uma configurao E

para a ligao C=N da azometina. Dessa forma, o
substituinte R2 da imina dever ficar numa posio
axial no estado de transio cclico 70 (Esquema 28)
[31].
OH
N
R1
Ph
+
N
R2
R1
Ln O
(X)nLi H
MeN
R2
Ln Li O
HN
OLi
PMPH 2
H
PMP
OH
R2
Me
PMPHN
Ph
R1
70
X = molcula de THF ou de diisopropilamina (DIPA)
Esquema 28. Modelo proposto para induo da assimetria.

Yamamoto e colaboradores introduziram uma
estratgia efetiva para a adio de enolatos de ltio
derivados de acetato aldiminas. O uso do acetato
quiral 2,6-bis-(2-isopropilfenil)-3,5-dimetilfenol 71,
como auxiliar quiral, permitiu o acesso aos adutos de

Mannich
72
com
excelentes
excessos
diastereoisomricos (Esquema 29) [32].
X
O
1) BuLi, THF, -78 oC, 0,5h

O
NH
2) cido de Lewis
3)
O
O
Ph
X
N Ph
X = -OCH3, F, Cl
(R,R)-71
cidos de Lewis = Et 2 Zn, Me2 Zn, i Bu3Al, Et3 Al, BF3 .Et 2O
(R,R)-72
Rend.% = 34-82. e.d.% = 65-94
Esquema 29. Reaes de Mannich assimtrica com o auxiliar quiral.
105
Review
Nas reaes mostradas anteriormente, a
aldimina sofre um ataque preferencial pela face si.
Consideraes estricas da estrutura cristalina do
acetato quiral 71 e a grande probabilidade de
formao do enolato na forma U fornecem subsdios
para a estrutura de transio proposta, responsvel
pela induo assimtrica (Esquema 30) [32].
Ln-1
M
O
L
*RO
L
Ln-1 M
*RO
Forma U
Forma W
Esquema 30. Equilbrio entre as formas U e W do

enolato.
O modelo bote torcido, que acomodado pela
forma U e pelo complexo quelado da Z-aldimina com

o cido de Lewis, valida o ataque pela face si do
enolato quiral. Repulses estricas significativas
foram confirmadas pelo modelo da (E)-aldiminas em
possvel estrutura de transio (Esquema 31) [32].
Em uma extenso do trabalho de Yamamoto,
Tomioka e colaboradores utilizaram o acetato de
mentila 73 como auxiliar de quiralidade obtendo, aps
hidrlise do auxiliar e remoo do grupo de proteo
do nitrognio, o -amino-ster 74 opticamente puro
(Esquema 32) [33]. A diastereosseletividade do
processo foi explicada pelo uso de excesso de LDA
(2,25 equivalentes), o que levou formao de um
complexo intermedirio ternrio, com o LDA
complexando com os dois stios ligantes do auxiliar
de quiralidade [34].
Esquema 31. Estrutura de transio proposta para induo de assimetria.
Esquema 32. Obteno do -amino-ster 74 a partir do acetato de mentila 73.

O desenvolvimento de metodologias
sintticas para a preparao de pirrolidinas
opticamente ativas e derivadas da piperidina constitui
uma rea de grande interesse devido sua presena
em muitos compostos naturais biologicamente ativos.
Particularmente, a adio de carbonos nucleoflicos
em ons N-acilimnio, tem sido a principal etapa em
vrias abordagens para a sntese de aza-heterocilcos.
Pilli e colaboradores utilizaram o (1R,2S)-transfenilcicloexil carbamatos e (1R,2S,5R)-8-fenilmentil

carbamatos como auxiliares quirais durante a adio
de carbonos nucleoflicos em ons N-acilamnio
formados in situ a partir das correspondentes 2metoxipirrolidinas e 2-metoxipiperidinas disponveis
atravs de oxidaes andicas (Esquema 33) [35].
Esquema 33. Reao de Mannich usando carbamatos quirais.
106
Review
As razes diastereoisomricas de 3:1 e 7:1 para
os carbamatos quirais 75 e 76, respectivamente, foram
determinadas por anlise CG-MS das correspondentes
-butirolactamas aps a hidrogenao cataltica das
butenolidas [35].
assimtrica do aminocido (2S,3R)-capreomicidina

78, um pentapeptdeo cclico contendo guanidina,
com propriedades tuberculosttica. A principal etapa
dessa sntese total foi a reao de Mannich entre o
enolato de alumnio da oxazinona quiral 77 e a
benzilimina derivada do 3-terc-butildimetilsiloxipropanaldedo (Esquema 34) [36].
Willians e colaboradores publicaram a sntese
Esquema 34. Reao de Mannich com o enolato de alumnio da oxazinona quiral.

O aduto de Mannich foi obtido como uma
mistura inseparvel de dois diastereoismeros em
uma razo de 3,3:1, determinada por espectroscopia
de RMN. A aproximao da imina ocorre preferencial
pela face oposta aos grupamentos fenilas.
Viallefont e colaboradores descreveram o uso

da pirrolidinopiperazinediona 79 como auxiliar de
quiralidade na sntese de -aminosteres opticamente
puros atravs da reao de Mannich diastereosseletiva
(Esquema 35) [37].
O
O
H3C
1. 1eq. ZnCl2, Et2O
OSiCH3
H 3C
OCH3
N
79
N Bn
CH2Cl2, 8h, - 78 C
2. Cromatografia
HN
H3C
H3C
Ph
N Bn
O
H Ph
Ph
CO2CH3
80%, r.d. = 12:1
Ataque preferencial pela face re da imina
Esquema 35. Reao de Mannich usando uma imina como auxiliar quiral.
O
dimetilceteno
silil
acetal
reage
diastereosseletivamente com a imina quiral formando
o aduto de Mannich numa razo diastereoisomrica de
12:1, determinado por anlise de RMN, mediante
integrao
dos
picos
correspondentes
aos
grupamentos metilas do ster. A excelente
diastereosseletividade pode ser explicada pela
formao de um complexo estvel entre o tomo de
zinco e os tomos de nitrognio e oxignio do grupo
amido pirrolidino, que permite o ataque preferencial
pela face re da imina.

Uma nova reao do tipo halo-Mannich foi
reportada por Li e colaboradores, usando como
auxiliar quiral o enolato derivado da ciclopropil
carbonila oxazolidinona 80 e iminas protegidas com
grupamento sulfonila, na preparao de pirrolidinas e
derivados da -prolina quirais (Esquema 36) [38]. Os
adutos de iodo-Mannich so facilmente ciclizados na
presena de trietilamina resultando na formao de
pirrolidinas protegidas.
O
Ph
OH
Reao tipo halo-Mannich

O
TsN
O
NHTs O
Preparao de pirrolidinas quirais
O Et2AlI, CH2Cl2
Ph
N
O
Ph
80
Ph
NTs
ou
I
Ph
Ph
82%, - e.d. = maior que 95%
HN
O
N
Ph
Derivados da -prolina
Esquema 36. Reao do tipo halo-Mannich usando enolato da oxazolidinona quiral.
107
Review
A estereoqumica para essa reao pode ser
explicada pela formao de um enolato quelado com
o metal 81. Com o auxiliar quiral em uma orientao
restrita devido quelao dos tomos de oxignio da
carbonila e do enolato, ambos provenientes do
auxiliar quiral, com o tomo de alumnio, a imina
aproxima-se do complexo pelo lado oposto ao grupo
fenila menos impedido estericamente (Esquema 37)
[38].
que 99:1) como mostrado no Esquema 38.

A hidrlise dos adutos de Mannich sob
condies cidas forneceu os cidos 3-aril-2,3diaminopropanicos 85 em rendimentos superiores a
85% e com excelentes excessos enantiomricos (99%)
(Esquema 39) [39].
Al
1. LDA, THF
O
N
83b
82b
GPHN
R
PG = Ts, R = Ph, Me-Ph, CH 3 OPh, Cl-Ph e 2-furil
R
OH
1. LDA, THF
2. ZnCl 2, -78 oC
Ph
NHPG
84c
H
O NHPG
84b
O
H
O
84a
Esquema 37. Modelo proposto para a induo da

assimetria.
PG
PG
81
83a
N
TsN
2. ZnCl 2, -78 C
Ph
82a
Xu e colaboradores desenvolveram a
preparao estereosseletiva de 2,3-aminocidos (84a,
84b, 84c, 84 d) via reao de Mannich usando as
iminolactonas 82a e 82b derivadas da cnfora com as
iminas N-protegidas 83a e 83b com rendimentos
acima de 95% e em alta diastereosseletividade (maior
Et
Et
O
H
H
R
84d
NHPG
Rend.% = 82-95, e.d.% = maior 99:1
Esquema 38. Reao com iminolactonas derivadas da cnfora.

N
O
OH
84a
1. HCl 6N, 45 oC, 3h
H
2. EtOH, xido de propileno
O NHPG
NHPG
84b
NH 2
CO2H
NH 2
(2R,3S)-85a
O
N
GPHN
R
84c
O
H
H
R
NHPG
NH 2
1. HCl 6N, 45 oC, 3h

2. EtOH, xido de propileno
CO2H
NH 2
(2S,3R)-85b
84d
Esquema 39. Reao de Mannich das iminolactonas 84.

Enolatos de steres so tambm muito
utilizados em reao de Mannich. Fujisawa e
colaboradores avaliaram vrios steres derivados da
(R)-cnfora em snteses estereodivergentes de lactamas. Neste estudo, alm da variao do auxiliar
de quiralidade, analisaram a influncia do solvente e
do cido de Lewis. As melhores condies
encontradas esto mostradas no Esquema 40. Assim,
o tratamento da imina 87 com o enolato de ltio
derivado do ster 86 gerou a -lactama (S)- 88,
enquanto o uso do ster 89 forneceu a lactama (R)- 90
[40].
Esquema 40. Obteno das -lactamas 88 e 90.
108
Review
3.2. Uso de substratos quirais na reao de
Mannich
Tradicionalmente os sais de metileno imnio
so usados para reagir com enolatos de aldedos e
cetonas. Esses enolatos so normalmente gerados in
situ pela reao do trimetilsilil enol ter ou enol
carbonatos com metil ltio ou por desprotonao do
composto carbonilado, normalmente com KH ou
Li[N(SiCH3)2] [41].
Devido maior nucleofilia, os enolatos de
cetonas, mesmo as mais impedidas estericamente
como a cnfora, podem ser aminoalquiladas mais
facilmente. A reao do enolato de ltio derivado da

cicloexanona aquiral com N,O-acetais gerados in situ
favorece a formao do ismero anti, em uma razo
diastereoisomrica anti:syn de aproximadamente 4:1
[42]. Seebach e colaboradores postularam que a causa
da anti-diastrereosseletividade na reao do tipo
aldlica entre o imnio inicialmente formado e o
enolato de Ti gerado in situ consiste na intermediao
do estado de transio 91, que estabilizado
eletrostaticamente (Esquema 41) [42]. Os aminais
benzotriazlicos
pr-formados
tambm
so
empregados em aminoalquilaes diastereosseletivas
de enolatos de cetonas [43].
Esquema 41. Aminoalquilao com o enolato de ltio quiral da cicloexanona.

Esta metodologia foi aplicada na reao do
enolato de ltio da cnfora 92 com aminais
benzotriazlicos para formar uma mistura dos
ismeros exo e endo, contudo os autores no

mencionaram as razes exo/endo em ambos os casos
(Esquema 42) [43].
Esquema 42. Mannich do enolato de Li da cnfora com aminais benzotriazlicos.

A aminometilao do enolato de potssio da
cnfora 93 com o sal de Eschenmoser 20 levou a uma
mistura dos ismeros endo-94 e exo-94 em uma razo
diastereoisomrica de 4:1 (Esquema 43) [44].
Segundo Mosher e colaboradores, a razo

diastereoisomrica apresentada reflete um equilbrio
termodinmico [44c].
Esquema 43. Aminometilao do enolato de potssio da cnfora.

Cabe ressaltar que a reao de aminao
redutiva usada por Hine e colaboradores, em que a 3-
109
(hidroximetileno)-D-cnfora 95 foi tratada com

dimetilamina seguida por hidrogenao, leva a
Review
formao dos adutos endo-96 e exo-96 na mesma
razo diastereoisomrica (Esquema 44) [44d].
Esquema 44. Aminometilao da cnfora via procedimento de Hine.

Os boroenolatos sofrem aminoalquilao
diastereosseletiva mediante reao com espcies
menos eletroflicas do que os sais de imnio, tais
como aminais, devido s suas propriedades como
cidos de Lewis. Para boroenolatos impedidos
estericamente, como o derivado da cnfora, o
rendimento da dimetilaminometilao apenas
moderado e o ismero exo o predominante, embora
a razo exo/endo no tenha sido descrita (Esquema
45) [45].
Esquema 45. Dimetilaminometilao do boroenolato

da cnfora.
Greco
e
colaboradores
descreveram
recentemente a reao de Mannich do enolato de Ti
da D-cnfora com diferentes eletrfilos formando o
aduto exo estereosseletivamente com rendimentos
qumicos moderados em um procedimento
experimental atrativo (Esquema 46) [46]. O
assinalamento estereoqumico do aduto principal foi
obtido atravs de experimentos NOE no espectro de
RMN 1H. A formao preferencial do aduto exo na
reao com o enolato de titnio da D-cnfora, sob
condies de no equilbrio, pode ser explicado pelo
ataque preferencial exo do eletrfilo. O caminho
estereoqumico est de acordo com o resultado
encontrado para a reao de aldol do enolato de ltio
da D-cnfora [46a].
Esquema 46. Reao de Mannich estereosseletiva do enolato de Ti da D-cnfora.

Pilli e colaboradores desenvolveram a reao
de Mannich do enolato de titnio da N-propionila 97
com N-carbamoila-2-etoxipirrolidina 98 e N-
carbamoila-2-etoxipiperidina 99 para formar os

diastereoismeros 100-101 e 102-103 (Esquema 47)
[47].
Esquema 47. Reao de Mannich do enolato de Ti da N-propionila 97.

A reatividade e os nveis de diastereosseleo
na reao do enolato de titnio da N-propionila 97,
110
mostrada anteriormente, so regulados pela natureza

do grupo carbamato, conforme mostrado no Esquema
Review
48.
impedida nas reaes envolvendo 98a e 99b devido s

interaes estricas entre o grupo Boc (R) e o anel
oxazolidinona, porm deve ser considerada na
formao do maior estereoismero na reao das 2etoxipiperidinas 99b e 99c. O decrscimo da
necessidade estereoqumica no grupo carbamato em
98b e 98c deve tambm permitir a participao de
uma topologia ul como a descrita em C, portanto,
levando a uma menor diastereosseleo em suas
reaes com o enolato de titnio 97 [47].
Esquema 48. Diastereosseleo na reao de

Mannich de 97 com 98 e 99.
A preferncia pela topologia lk47 observada nas
reaes envolvendo 98a e a falta de reatividade de
99a foram atribudas ao impedimento estrico entre o
grupo metileno na conformao meia-cadeira do
correspondente on N-acilimnio para 99a e o grupo
metil do enolato 97 durante uma aproximao
antiperiplanar (ver A no esquema 48), que
parcialmente aliviada na reao envolvendo o on Nacilimnio mais aplainado derivado de 98a [47]. A
aproximao synclinal como descrito em B
A reao de Mannich assimtrica de enolatos

de ltio com iminas uma reao de formao de
ligao carbono-carbono fundamental, que forma
como aduto de Mannich 3-aminoalcanoatos. Uma
aplicao dessa reao foi descrita recentemente por
Tomioka e colaboradores na semi-sntese dos taxides
anticncer paclitaxel 104 e o docetaxel 105. Para tal,
os autores utilizaram uma reao do tipo Mannich do
enolato de ltio derivado do acetato de mentila 106
com arilaldiminas com subseqente oxidao in situ
com oxaziridina para formar os adutos de Mannich
syn-3-amino-3-aril-2-hidroxipropanoatos
107-109
com alta syn seletividade e diastereosseletividade em
um procedimento reacional nico (Esquema 49) [48].
Esquema 49. Reao de Mannich/oxidao do acetato de L-mentila.

Olivo e co-autores desenvolveram a adio do
enolato de clorotitnio do N-acetil-4-isopropil-1,3tiazolidina-2-tiona 110 em ons N-acil imnios
cclicos, de cinco membros N-substitudos com
formao dos correspondentes produtos de Mannich

em boas diastereosseletividades e em bons
rendimentos (Esquema 50) [49].
Esquema 50. Reao do enolato de titnio de 110 com ons N-acil imnio cclico.
111
Review
O caminho estereoqumico para a formao do
estereoismero majoritrio pode ser racionalizado
como sendo formado por um estado de transio em
que os ons imnios N-acil cclicos aproximam-se do
enolato de titnio pelo lado menos impedido
estericamente, com o grupo N-acil antiperiplanar ao
enolato 111, como ilustrado no Esquema 51. Este
estado de transio presume a formao preferencial
do produto anti [49].
Esquema 51. Estado de transio aberto.

Palomo e colaboradores relataram a sntese dos
adutos 114 utilizando um enolato quiral derivado da
(R)- cnfora 112 com os N-(1-aril)-carbamatos 113
(Esquema 52) [50].
Esquema 52. Reao de Mannich com o enolato

quiral 112 derivado da cnfora.
Reaes de Mannich estereosseletivas com

outros enolatos quirais, tm sido descritas somente
esporadicamente [51]. Um exemplo mostrado no
Esquema 53 [51b].
Esquema 53. Aminoalquilao de um complexo acilferro quiral.

Silil enol teres so significativamente
melhores nuclefilos do que os correspondentes
derivados carbonilados. Isso permite que a reao de
Mannich seja realizada sob condies muito mais
suaves e tambm alcance nveis efetivos de
estereosseletividade na sntese de compostos aminocarbonilados [41a, 52].
Na presena de cidos de Lewis, silil-enolteres quirais reagem rapidamente com aminais [53] e
com N,O-acetais [52b,54]. Desse modo, possvel
sintetizar -aminocetonas acclicas de maneira
altamente regio e diastereosseletiva (Esquema 54)
[52b]. Aps a clivagem do grupo -silil que ocorre
com quase nenhuma racemizao, a base de Mannich
115, obtida com excesso enantiomrico de 91 a
97%.
Esquema 54. Alquilao estereosseletiva de silil enol ter com N,O-acetal.

Enders e colaboradores propuseram que a
excelente diastereosseletividade da aminometilao
poderia ser explicada pelo estado de transio cclico
116 ou atravs de um processo acclico 117. Nos dois
casos a face re do silil enol ter protegida pelo
grupo dimetil-t-hexila (Esquema 55) [52b].
Esquema 55. ET para a reao com Silil enol ter.

A reao do trimetilsilil enol ter da D-cnfora
112
118 [55a], preparado a partir do endo-(+)-3-bromo-Dcnfora

[31b],
com
o
cloreto
de
dimetilmetilenoamnio [56] forneceu uma mistura
entre os ismeros endo/exo numa razo de 15:85
(Esquema 56) [41a]. O produto, na forma de
cloridrato, foi posteriormente purificado por
recristalizao para fornecer o ismero exo com 66%
de rendimento. Esta mesma reao usando o iodeto de
dimetilmetilenoamnio [57] (sal de Eschenmoser)
fornece o ismero exo, com rendimento bruto de 86%,
contendo menos do que 3% do ismero endo.
N,S-acetais so tambm apropriados para a
aminoalquilao de silil enol teres. Um excelente
exemplo foi descrito por Puchot-Kadouri e
colaboradores na sntese de um -oxoaminocido
(Esquema 57) [52c, 58].
Review
Esquema 56. Reao de Mannich com o silil-enol-ter da D-cnfora.
OSi(CH 3)3
+
Ph
SPh
ZnBr 2
(H 3 C) 3SiO
OSi(CH 3) 3
O
NHCH3
22 C, 2h
CH3
Ph
CO2H
N
37%
CH3
75%
Diastereoismero formado exclusivamente
Esquema 57. Reao de Mannich estereosseletiva com N,S-acetal.

Agami e colaboradores propuseram que a alta
diastereosseletividade deveu-se ao ataque do
nuclefilo, quase que exclusivamente pela face
estericamente menos impedida do on imnio 119
inicialmente formado (Esquema 58) [58].
diastereosseletividades
(Esquema
59).
Estes
intermedirios so utilizados na sntese de aminocidos [59].
Esquema 58. Ataque pela face menos impedida

estericamente do on imnio.
Esquema 59. Reao de Mannich do silil enol ter

quiral 120 com N,O-acetal.
Ainda
utilizando
N,O-acetais
como
equivalentes sintticos de iminas, Enders e
colaboradores descrevem a obteno de -dibenzilamino-cetonas 122 a partir da reao de Mannich de
Z-silil-enol-teres quirais 120 e dibenzil-metoximetil-amina
121
com
excelentes
A diastereosseletividade do processo pode ser

explicada atravs de dois modelos de estado de
transio: cclico (ET1) e aberto (ET2). Em ambos, a
estereosseleo devida ao Z-sili-enol-ter e ao
bloqueio da face si pelo grupamento dimetil-t-hexilsilil (Esquema 60) [59].
Esquema 60. ET propostos para a diastereosseleo na formao de 122.

Para as reaes de Mannich com enaminas
quirais, usa-se preferencialmente os sais de imnio,
devido a sua maior eletrofilicidade, se comparados
com outros reagentes usados na reao de Mannich
como aminais e N,O-acetais [60, 61]. Rish e Esser
mostraram que os sais de metileno imnio, onde
tetracloroaluminatos so significativamente menos
113
sensveis a hidrlise e consequentemente muito mais

fceis de serem manuseados, se comparado com os
respectivos cloretos [60a] e a enamina quiral 123,
derivada do auxiliar de quiralidade (S)- ou (R)- 2metoximetilpirrolidina, reagem levando sntese
estereosseletiva de -aminocetonas (Esquema 61)
[61c].
Review
Esquema 61. Enamina quiral na aminoalquilao do sal de imnio.

Resultados recentes indicam que o valor
moderado do excesso enantiomrico se deve
predominantemente racemizao parcial da base de
Mannich durante o procedimento de isolamento [61a].
Desta forma, com a omisso da etapa de isolamento,

se
obtm
-aminocetonas,
quase
que
enantiomericamente puras, como mostra a sntese do
fungicida (S)-fempripmorfe 124 (Esquema 62) [61c].
Esquema 62. Sntese de -aminocetonas atravs da reao de Mannich.

Vinkovic e Sunjic explicaram o progresso
estereoqumico da aminometilao de enaminas com
sais de imnio, com base em um estado de transio
do tipo aldol 125 (Esquema 63) [61a]. Este estado de
transio estabilizado por interaes eletrostticas e,
curiosamente, o sal de imnio ataca preferencialmente
a face estericamente mais impedida da enamina. Isso
pode ser atribudo s interaes de Coulomb entre o
tomo de nitrognio carregado positivamente e o
tomo de oxignio.
O
+
N
H
OH
1. PhCH 3, aquec.
2. Me 3SiCl, iPr2NEt, 60 0C
Esquema 63. ET da reao com enaminas.

Outro exemplo de reao de Mannich usando
enaminas quirais foi descrito por Arend onde utilizou
um sal de imnio ternrio como eletrfilo (Esquema
64) [62].
N
N
96%
OSiMe3
Ph
Cl
1. CH2Cl2, -80 para -30 oC

2. HCl/H 2O
3. NH3/H2O
Ph +
Ph
85%, 99% ds, 66% e.e.
Esquema 64. Aminoalquilao de enamina quiral com sal de imnio ternrio.

Para as reaes de aminoalquilaes de
enaminas com sais de imnio, tem sido postulado um
estado de transio do tipo aldol. Entretanto, este no
consistente o suficiente para justificar a antidiastereosseletividade nesse tipo de reao e tambm
para explicar a ausncia de reduo da
diastereosseletividade quando se usa misturas dos
114
ismeros E:Z de enaminas ou quando se usa aminas

aldedicas. Em contrapartida, esses resultados podem
ser explicados satisfatoriamente por um mecanismo
do tipo cicloadio [2+2],39 proposto por Viehe e
colaboradores (Esquema 65) [60a, 63]. Nesta reao a
diastereosseletividade controlada principalmente
pelas interaes estricas dos grupos R2 e R3.
Review
R2 N
R3
R'N
R1
R2 N
R2 N
R1
R2 N
R2
NR'
R2
R1
R3
R3
R2 N
R1
R3
R1
R'N
R2
R2 N
R2
R3
R2
R3
NR'
R2
R3
R1
R'N
NR2
R1
R3
R1
R2 N
O
Hidrlise
R2
R'N
R2
NR2
anti
Favorecido
R1
R'N
R3
R'N
R1
R3
R'N
R2
R1
R'N
R2 N
R2
NR2
NR2
Hidrlise
R3
R2
R1
R3
R2
syn
Desfavorecido
Esquema 65. Controle da seletividade na reao de Mannich de enaminas.

Martens e Kossenjans descreveram a
preparao de -aminocetonas mediante a reao de
Mannich em uma metodolgia um pote altamente
diastereosseletiva e sua subsequente reduo,
fornecendo
os
respectivos
1,3-aminolcoois
estericamente impedidos e enantiomericamente puros
126 (Esquema 66) [64].
Esquema 66. Sntese de 1,3-aminolcoois quirais via reao de Mannich.

Assim como as enaminas, existem poucos
exemplos da reao de Mannich descritos na
literatura, usando iminas quirais. Casiraghi e
colaboradores descrevem a reao de Mannich regio e
diastereosseletiva do 2-(tercbutildimetilsililoxi)furano
127 com a D-gliceraldedo-N-benzilimina 128 na

presena do cido de Lewis terc-butildimetilsilil
trifluorometanosulfonato (TBSOTf) como catalisador,
levando a formao da butenolida 130 (Esquema 67)
[65].
Esquema 67. Reao de Mannich com imina quiral.

A adio regiosseletiva (ataque na posio C5
do furano 127) e a diastereosseletividade (5,6-anti) da
reao de acoplamento do tipo Mannich pode ser
explicada pelo estado de transio 129, onde a
trajetria de formao da ligao carbono-carbono
indicada (face re do dienolato versus face si da imina)
115
preferencial devido a fatores estereoeletrnicos. A

distereosseleo facial (6,1-anti) pode ser explicada
claramente por um modelo do tipo Felkin, resultando
em um ataque preferencial do nuclefilo a face si
menos impedida estericamente [65].
Saidi e colaboradores descreveram a reao de
Review
naftois com iminas quirais preparadas in situ, em uma
nica etapa reacional, para fornecer a correspondente
CHO
H2 N
+
Ph
LiClO4 / ter
Cl
N
TMSCl, t.a.
(R)-1-feniletilamina
Cl
base de Mannich em bons rendimentos

diastereosseletividades (Esquema 68) [66].
Ph +
Cl
OH LiClO / ter
4
Ph
N
t.a.
H
H
O
(R,R) - 78%, 99:1
Esquema 68. Reao de Mannich de iminas quirais com naftol.

Uma reao do tipo Mannich assimtrica
interessante foi realizada por Chen, Wang e
colaboradores onde foi usado metaloenaminas
derivadas do (R)-N-(terc-butilsulfinil)cetimina 131
com vrias N-tosiliminas 132, em diferentes
solvemtes e bases para formar como aduto aminoiminas 133 em altas diastereosseletividades
(Esquema 69) [67]. Essas -aminoiminas so synthons

quirais versteis e podem ser transformados
enantiomericamente em -aminocetonas e 1,3diaminas syn ou anti quirais com altos excessos
diastereoisomricos por hidrlise ou reduo,
respectivamente [67].
Esquema 69. Reao do tipo Mannich assimtrica de cetiminas com iminas.

A alta diastereosseletividade dessa reao do
tipo Mannich se deve provavelmente a forte
coordenao do on ltio proveniente da base LDA
com o tomo de nitrognio da imina 133 tornando o
estado de transio 134 mais estvel (Esquema 70)
[67].
Esquema 70. Adio de uma metaloenamina em uma

imina.
PivO
OPiv
O
PivO
Me3SiO
+
136
OPiv
-Amino-cetonas podem ser obtidas por reao

de iminas pr-formadas, ou formadas in situ, com
silil-enol-teres na presena de cidos de Lewis [68,
69]. O grande potencial deste mtodo foi demonstrado
por Kunz e Pfrengle na aminoalquilao do dieno de
Danishefsky 136 com iminas opticamente puras
derivadas da L-galactose 135 e dois equivalentes de
cloreto de zinco. Merece destaque o fato de que o
mtodo de isolamento leva a produtos diferentes: O
tratamento com cloreto de amnia aquoso gera a amino-cetona 137, enquanto a adio de cido
clordrico gera deidropiperidonas 138 (reao de
Michael intramolecular e sada de metanol) [69c],
intermedirios importantes na sntese de alcalides
piperidinicos (Esquema 71) [70].
1. ZnCl2, THF-Et2O, - 20 oC
PivO
2. NH4Cl, H2O
PivO
OMe
OPiv
O
N
H
N
OPiv
1. ZnCl2, THF-Et2O, - 20 oC
135
137
2. HCl, H2O
OMe
O
N
PivO
PivO
OPiv
O
N
OPiv
138
O
Esquema 71. Obteno de -aminocetonas a partir da imina quiral 135.
116
Review
O curso estereoqumico desta reao pode ser
explicado considerando-se o estado de transio 139
(Esquema 72): Um equivalente do cloreto de zinco
coordena-se com o nitrognio do anel piridinico,
enquanto o segundo ativa a ligao C=N por quelao
com o nitrognio da imina e com o oxignio do grupo
pivalola. Este grupo bloqueia a face re, obrigando
que o ataque do silil-enol-ter ocorra pela face si da
imina.
caso, foi utilizado um cido de Lewis quiral 141,

tendo em vista que o uso de cloreto de zinco no
causou boa diastereosseleo (Esquema 73) [71].
Esta abordagem foi aplicada posteriormente na

obteno de bases indlicas tetracclicas 140,
intermedirios importantes para a sntese de
alcalides da classe das reserpinas e ioimbinas. Neste
Esquema 72. Estereosseleo na formao das amino-dicetonas 137 e 138.
Esquema 73. Mannich com imina quiral para obter as bases tetracclicas 140.
Yamamoto e colaboradores descreveram a
sntese estereosseletiva da N-benzoil-3-fenil-isoserina
144 atravs da reao da imina quiral 142 e do E-sililcetenoacetal 143 na presena do catalisador de boro
(R)-141 (Esquema 74) [72]. A estereosseletividade do
processo explicada por uma interao matched
entre o complexo da imina 142 com o catalisador (R)CH3
Ph
ButMe2SiO
Ph +
OMe
141, obrigando a aproximao do nuclefilo pela face

re deste complexo. A utilizao do catalisador (S) e
do Z-ceteno-silil-acetal leva a obteno do produto
syn em uma relao 1:99 (anti:syn) e um excesso
enantiomrico de 98% para o enantimero (1R,2S)
[72].
Ph
OSiMe3 2. TBAF
96%
143
142
NH
1. 141, CH2Cl2, -78 oC Ph
CO2Me
NH
Ph
Ph
OH
Nu
CO2Me
OH
144
(anti:syn = 99:1)
d.r. = 96:4
O
O
O
B OPh
B
O O
(R)-141
CH3
PhH
Esquema 74. Ataque do nuclefilo pela face re do complexo imina-catalisador 141.

Como extenso deste trabalho, os mesmos
autores relatam o uso do catalisador 147 frente a
iminas pr-quirais. Assim, a reao das N-benzidril-
117
iminas 145 com o silil-ceteno-acetal 146 gera os

adutos
correspondentes
com
timas
enantiosseletividades (Esquema 75) [73].
Review
Esquema 75. Reao de Mannich com iminas pr-quirais e o catalisador quiral 147.
O grupo de Periasamy utilizou enolatos de
titnio em uma reao com iminas quirais derivadas
da -metil-benzil-amina 148. Os -aminosteres 149
foram
obtidos
em
bons
rendimentos
estereosseletividades (Esquema 76) [74].
Esquema 76. Reao de Mannich entre iminas quirais e enolatos de Ti.

O curso estereoqumico da reao pode ser
explicado pelas interaes do confrmero mais
estvel termodinamicamente 148 com o enolato de
titnio. O ataque pela face si no ET1 mais favorvel,
pois o grupo volumoso (fenila) est posicionado o

mais afastado possvel da ligao C-C que est se
formando (Esquema 77) [74].
Esquema 77. Enantiosseleo na formao dos -aminosteres 149.

Sulfiniminas tambm so utilizadas como
equivalentes sintticos de iminas [75]. Skrydstrup e
Jacobsen fizeram a reao de sulfiminas quirais com
silil ceteno acetais, na presena de cido de Lewis na
sntese de derivados do cido asprtico 150 e 151
(Esquema 78). Os resultados alcanados mostraram

que
tanto
o
rendimento,
quanto
a
diastereosseletividade so dependentes do cido de
Lewis utilizado [76].
Esquema 78. Reao de Mannich de sulfiminas quirais com silil ceteno acetais.
118
Review
O ataque do nuclefilo pela face re da ligao
C=N pode ser explicada pela dupla coordenao do
cido de Lewis (Esquema 79): um equivalente do
cido complexa com o oxignio sulfinilico
bloqueando a face si, enquanto o segundo coordena
com o nitrognio imnico ativando-o para o ataque do
nuclefilo, gerando o produto de seletividade Cram.
Ellmann e Tang descreveram a sntese do
dipeptdeo 154, onde a quiralidade do carbono
assimtrico foi definida na reao de Mannich entre a
sulfinimina 153 e o ster 152 (Esquema 80) [77].
Nu
CO2 Et
H
cido de Lewis O
N
cido de Lewis
Esquema 79. Modelo para a diastereosseletividade da

reao com sulfiminas quirais.
Esquema 80. Reao de Mannich usando a sulfonimina 153.

Um estado de transio tipo ZimmermanTraxler onde o ataque do enolato ocorre pela face si
da imina explica a enantiosseletividade do processo
(Esquema 81) [77].
O S
O
Ti
N
H
MeO
N
Esquema 81. Diastereosseletividade na formao do

aduto de Mannich derivado da sulfonimina 153.
Zanda e colaboradores descreveram a sntese
do cido (R)--trifluoro-asprtico 158 atravs da
adio de um enolato de titnio sulfinimina derivada
do cido trifluoropirvico 155. Neste sentido, a reao

da (S)-sulfinimina 156 com o ster 155 gerou o aduto
(S,S)-157 com tima enantiosseletividade. A hidrlise
de 157 forneceu 158 (Esquema 82). A utilizao da
sulfinimina enantiomrica levou obteno do cido
(S)--trifluoro-asprtico [78].
Viso e colaboradores relataram a obteno de
-diaminosteres syn opticamente puros 162 a partir
de N-sulfinilimidazolidinas 161 que, por sua vez,
foram geradas a partir de uma reao de Mannich
entre as sulfiniminas quirais 160 e os imino-steres
159 (Esquema 83) [79]. Este protocolo sinttico foi
aplicado para a sntese de vrios -diaminocidos
no proteinognicos [80] e na sntese de alcalides
marinhos [81].
Esquema 82. Sntese do cido (S)--trifluoro-asprtico 158.
Esquema 83. Obteno de -diaminosteres syn.
119
Review
Davis e Deng ampliaram esta abordagem
mostrando que a utilizao de enolatos de steres da
glicina levou ao -diaminoster syn, enquanto a
utilizao das iminas de glicinatos forneceu o
aminocido anti. Neste sentido, a reao da

sulfinimina (S)-163 com o acetato 164 gerou o aduto
syn 165, enquanto o uso da imina 166 forneceu o
produto anti 167 (Esquema 84) [82].
Esquema 84. Obteno dos -diaminoster syn e anti via sulfinimina quiral 163.
Os cursos estereoqumicos destes processos
foram explicados pelos ataques nas faces re dos
enolatos nos modelos de estado de transio tipo
cadeira (ET1 e ET2). A diastereosseletividade syn/anti
ao nvel do C-2, que funo do grupo de proteo do
tomo de nitrognio, devida a geometria E do

enolato 168 no ET1 e Z 169 em ET2. Esta geometria
preferencial Z explicada atravs da quelao interna
(Esquema 85) [82].
Esquema 85. Diastereosseleo na formao de 165 e 167.

Ellman e Schenkel descreveram a sntese do
cido trans-2-amino-ciclopentano carboxlico 172 e
do SC-53116 175, um agonista do receptor 5-HT4 da
serotonina, utilizando como etapas-chaves reaes de
autocondensao de sulfiminas. O tratamento de 170
com base leva a formao preferencial da
dissulfinimina trans 171, que foi facilmente

convertida a 172 opticamente puro. Uma verso
intermolecular desta autocondensao executada em
173, gerando o aduto 174. Este aduto foi
transformado, aps vrias etapas, em 175 na forma de
um nico enantimero (Esquema 86) [83].
Esquema 86. Auto-condensao de sulfiniminas quirais 170 e 173.
120
Review
Lanter e colaboradores relataram, pela
primeira vez, uma metodologia de Mannich utilizando
nions de sulfiniminas quirais como nuclefilos e Nsulfonil-iminas como o componente eletroflico. Aps
estudos com vrios destes substratos, estes autores
aplicaram esse protocolo na sntese da Manzacidina C
179, um alcalide marinho. Assim, a reao da

enolato de ltio da sulfinimina 176 com a ENsulfonil-imina 177 gerou o aduto 178 opticamente
puro, que foi, ento, convertido a 179 (Esquema 87)
[84].
Esquema 87. Sntese do alcalide 179 via sulfinimina quiral.

Dentre as funes orgnicas que possuem
ligao C=N passveis de serem utilizadas nas reaes
de Mannich, as nitronas tm a vantagem de permitir
um maior controle da estereosseletividade, medida
que o oxignio atua como um novo stio de
coordenao. Baseado nisto, Merino e colaboradores
descreveram a sntese de isoxazolidin-5-onas quirais
com estereosseletividades anti, e, da, o acesso a
nucleosdeos isoxazolidinicos da srie L [85].
Assim, o tratamento das nitronas quirais
derivadas do D-2,3-di-O-isopropilidenogliceraldedo
180 com o silil ceteno acetal 181 na presena de

BF3.Et2O levou a obteno diastereosseletiva das
isoxazolidin-5-onas 182. Estas, por sua vez, foram
convertidas nos nucleosdeos 183 e 184. (Esquema
88) [85]. Deve-se destacar que os nucleosdeos
isoxazolidinicos da srie L j foram descritos por esse
mesmo grupo de pesquisas atravs da reao de
Manich desta mesma nitrona com enolatos de sdio e
de ltio [86]. Assim, tanto os nucleosdeos da srie L,
quanto os da srie D so accessveis a partir da
nitrona 180.
Esquema 88. Sntese dos nucleosdeos 183 e 184 com nitronas quirais.
Em uma extenso desse trabalho, porm agora
utilizando o E-2-sililoxi-sililceteno-acetal 185, o que
permite a formao de dois centros quirais adjacentes,
Merino e colaboradores descreveu a sntese
enantiodivergente de D e L-eritro-esfingosinas (186 e

187, respectivamente). A diastereosseleo pode ser
correlacionada com o tipo de cido de Lewis utilizado
(Esquema 89) [87].
Esquema 89. Sntese do D e L-eritro-esfingosinas via nitrona quiral.
121
Review
3.3. Uso de organocatalisadores
Organocatalisadores esto sendo cada vez mais
utilizados em sntese orgnica assimtrica. Evitar o
uso de metais nos catalisadores uma vantagem
notvel da organocatlise, visto que o problema de
toxicidade pelos metais eliminado. A primeira
reao de Mannich organocataltica foi publicada em
2000 por List [88a]. A partir de ento, diversos
trabalhos foram publicados na comunidade cientfica.
A seguir, esto apresentados alguns dos principais

estudos a partir de 2011 [88b].
O grupo de pesquisas de Yu [89] apresentou a
sntese assimtrica de tetraidropiridinas 192
organocatalisada por L-prolina 191, em uma reao
multicomponente e em cascata utilizando acetoacetato
de etila 188, formaldedo aquoso 189 e 4metoxianilina 190 onde uma das etapas a reao de
Mannich (Esquema 90).
Esquema 90. Sntese enantiosseletiva de tetraidropiridinas organocatalisada por L-prolina.

O mecanismo proposto para esta reao ocorre
incialmente pela formao de um aceptor de Michael
190 atravs da reao de Knoevenagel entre o
acetoacetato de etila 188 e o formaldedo 189. Em
seguida, a L-prolina 191 condensa-se com o aceptor
de Michael para formar o on imnio 193 que sofre
adio de Michael pelo -cetoester 188. A enamina
formada ataca a imina formada in situ pela
condensao da p-metoxianilina 190 e o formaldedo
em uma reao de Mannich para a formao

enantiosseletiva do novo estereocentro. O aduto de
Mannich 194 formado passa por uma condensao
intramolecular para a formao de um intermedirio
que conduz tetraidropiridina 192 (Esquema 91).
Apesar da baixa enantiosseletividade, essa reao
um bom mtodo para formao de tetraidropirinas
funcionalizadas [89].
Esquema 91. Mecanismo para a formao da tetraidropiridina 192.

Schulz e colaboradores [90] realizaram a
reao de Mannich assimtrica com cetonas 196 e
iminas cclicas 195, fornecendo adutos de Mannich
com altos rendimentos e altas enantiosseletividades.

Para isso, L-prolina foi empregada como catalisador
(Esquema 92).
Esquema 92. Reao de Mannich enantiosseletiva utilizando L-Prolina.
122
Review
O grupo de pesquisas de Kumar [91] mostrou a
sntese assimtrica de pirrolidinas 2,3-dissubstitudas
199 atravs de N-PMP aldiminas 197 e succinaldedo
198 via uma reao de Mannich catalisada por Lprolina seguida por uma ciclizao redutiva catalisada
em meio cido fornecendo altos rendimentos e
excelentes enantiosseletividades. O Esquema 93
mostra alguns resultados obtidos por Kumar e
colaboradores.
Esquema 93. Sntese assimtrica de pirrolidinas 2,3dissubstitudas 199.
A sntese estereosseletiva de azetidinas 1,2,3trissubstitudas 204 opticamente ativas foi publicada

recentemente por Amongero e Kaufman [92]. A
metodologia parte de uma reao multicomponente
entre anilinas e benzaldedos substitudos (200 e 201,
respectivamente) e aldedos enolizveis 202
organogacalisada por L-prolina para formar o aduto
de Mannich estereosseletivamente. Em seguida, o
aduto foi reduzido a um -aminolcool 203 e por fim
realizou-se uma ciclizao intramolecular para se
chegar molcula-alvo 204 (Esquema 94).
Wu e colaboradores [93] mostraram que
derivados da treonina 205 promovem a organocatlise
da reao multicomponente assimtrica de Mannich
com seletividade anti entre uma -hidroxiacetona
205, aminas e aldedos aromticos com alta
enantiosseletividade sem necessidade da insero de
um grupo protetor. As reaes forneceram adutos de
Mannich com alta razo diastereoisomrica anti:syn e
bons excessos enantiomricos. (Esquema 95).
Esquema 94. Formao enantiosseletiva de azetidinas.
Esquema 95. Reao multicomponente assimtrica catalisada por derivado da treonina.

Esta reao tambm foi feita em larga escala
utilizando 110 mmol de p-nitrobenzaldedo, 100
mmol da 4-metoxianilina e 300 mmol da
hidroxiacetona. A principal desvantagem em se
realizar essa reao a grande quantidade do
catalisador gasto (4,9 g). Entretanto, os bons
resultados obtidos para a diastereosseletividade e a
enantiosseletividade foram mantidas (Esquema 96)
[93].
123
Esquema 96. Reao catalisada por derivado da

treonina em larga-escala.
Review
Derivados do alcaloide cinchona tambm so
amplamente utilizados como organocatalisador na
reao de Mannich. Li e colaboradores [94]
desenvolveram a reao de Mannich assimtrica
utilizando 3-bromo-oxindol 207 e N-tosiliminas 208

catalisada por derivados bifuncionais da tioureia e
cinchona 209 (Esquema 97).
Esquema 97. Reao assimtrica de Mannich organocatalisada por derivados da cinchona.
Outros trabalhos envolvendo a reao de

Mannich assimtrica utilizando organocatalisadores
contendo a tioureia e derivados da cinchona em sua
estrutura, como os descritos pelos grupos de pesquisas
de Li [95] e Jiang [96] foram desenvolvidos. Jiang e
colaboradores [96] mostraram pela primeira vez a

reao de Mannich organocataltica descarboxilativa
empregando -cetocidos e diversas iminas com
excelentes rendimentos e boa enantiosseletividade. O
Esquema 98 a seguir exibe os resultados obtidos.
Esquema 98. Utilizao de derivado da cinchona e tioureia na reao de Mannich.

O mecanismo proposto para a reao de
Mannich assimtrica descarboxilativa para formao
de -cetoaminas protegidas de Jiang foi proposto no
mesmo artigo [96] (Esquema 99). O mesmo ajuda a
explicar a formao preferencial de um enantimero

em relao ao outro, devido formao das ligaes
de hidrognio e do arcabouo quiral presente na
molcula do catalisador.
ARCABOUO
QUIRAL
S
N
N
ARCABOUO
QUIRAL
S
H
O
N
N
R''
Ar
PG
N
R'
H
O
H
O
*
Ar
* R
-CO2
R
N
H
R'
O
Ar
NHGP
* R
NHGP
Esquema 99. Possvel mecanismo para a reao de Mannich assimtrica descarboxilativa.

3.4. Reao de Mannich em meio aquoso
Recentemente, a sntese orgnica em gua tem
recebido uma grande ateno, no somente devido as
suas reatividades e seletividades diferenciadas em
gua, mas tambm pelo fato de a gua ser um solvente
barato e ambientalmente amigvel. Neste contexto,
diversas metodologias da reao de Mannich neste
solvente vm sendo desenvolvida. A seguir ser
mostrada uma pequena reviso destes mtodos
descritos na literatura.
Miura e colaboradores mostraram que
dimetilsilil enolatos podem ser ativados por
diisopropilamina em gua para atuar em uma reao
124
do tipo Mannich com N-tosil iminas. Um exemplo

mostrado no Esquema 100, reagindo-se [(1-cicloexan1-il)oxi]dimetilsilano
211
com
4-metil-N(fenilmetileno)benzenossulfonamida 212 para obter o
aduto de Mannich 213 com altos rendimentos (91%) e
o produto majoritariamente anti (99%) [97].
Esquema 100. Reao de Mannich anti-seletiva em

diisopropilamina e gua.
Review
Akiyama e colaboradores investigaram a
estereosseletividade da reao de Mannich com silil
acetal cetonas 214 e aldiminas 215 catalisada por
HBF4 em meio aquoso. Quando a reao foi realizada
em propanol aquoso, o produto anti 216 foi
preferencialmente formado. J quando se utilizou um

surfactante dodecil sulfato de sdio (SDS) em
meio aquoso, o aduto syn 217 foi o produto
majoritrio (Esquema 101) [98].
Esquema 101. Reao do tipo Mannich com aldimina e silil acetal cetona catalisada por HBF4.
Ranu mostrou em seu trabalho a utilizao de
tetrafluoroborato de zinco como catalisador em
reaes do tipo Mannich onde se reagiu silil enol ter
218 com aldiminas 219 usando como solvente uma
mistura gua-THF (1:1). Os compostos aminocarbonilados 220 foram obtidos com altos
rendimentos (86 98%) e boa diastereosseletividade
syn (84 90%) (Esquema 102) [99].
para reaes de Mannich em gua onde a

enantiosseletividade e diastereosseletividade fossem
potencializadas. Quando uma combinao de ZnF2 e
uma diamina foi utilizada na reao entre o ster
acilidrazona 221 com (Z)-silil enol ter ou (E)-silil
enol ter obteve-se o produto -aminocarbonilado 222
com alta diastereosseletividade syn (86 96%) ou
anti (88 92%), respectivamente, com rendimentos
bons na maioria dos casos (< 94%) (Esquema 103)
[100].
Hamada e colaboradores estudaram sistemas
Entrada
R1
R2
R3
R4
Ph
Me
Ph
Et
Ph
Me
Et
Ph
Ph
Ph
Me
Me
Ph
Ph
Ph
Ph
Me
Me
10
Ph
Esquema 102. Reao do tipo Mannich com tetrafluoroborato de zinco como catalisador.
Esquema 103. Reao do tipo Mannich diastereosseletiva com o ster acilidrazona.
125
Review
Ollevier e colaboradores utilizaram triflato de
bismuto como catalisador da reao de Mannich em
gua com a cicloexanona, aldedos e aminas
aromticas. As -aminocetonas formadas foram
obtidas em sua maioria com rendimentos de
moderados a bons (35 95%) e seletividade anti (60
94%) (Esquema 104) [101].
Entrada
Cheng em seu trabalho descreveu pela

primeira
vez
uma
reao
de
Mannich
multicomponente anti-seletiva em gua promovida
por um organocatalisador derivado da treonina 223.
Aldedos aromticos e alifticos foram utilizados e
timos rendimentos e enantiosseletividade foram
observados, como mostrado no Esquema 105 [102].
R1
R2
C6H4
4-CH3C6H4
4-Cl
4-OCH3C6H4
4-MeO
2-OCH3C6H4
3-OCH3C6H4
4-Cl
4-ClC6H4
2-FC6H4
3-OCH3C6H4
4-ClC6H4
10
2-FC6H4
11
4-NO2C6H4
12
13
C6H11
H
Esquema 104. Reao de Mannich catalisada por triflato de bismuto em gua.
Esquema 105. Reao de Mannich empregando organocatalisador derivado da treonina.

Em seu trabalho, Dziedzic e colaboradores
mostraram a catlise assimtrica direta anti-seletiva
em reaes do tipo Mannich utilizando cetonas como
nuclefilos, -imnio glioxilato protegido com Npara-metoxifenil (PMP) 224 e -aminocidos
acclicos como catalisadores, obtendo-se alta
diastereo- e enantiosseletividade. Alm disso, foi
observado que a utilizao de uma pequena poro de
126
gua do mar sinttica ASTM D665 (Aldrich)

aumentou a enantiosseletividade e acelerou as reaes
catalisadas pelos -aminocidos. Quando utilizou-se a
(S)--Homovalina com catalisador, a metodologia
alcanou 92% de rendimento, e o produto apresentou
uma estereoqumica majoritariamente anti (19:1;
syn:anti) e excesso enantiomrico de 99% (Esquema
106) [103].
Review
Esquema 106. Reao do tipo Mannich utilizando

(S)--Homovalina como catalisador.
juntamente com o dimetoxiacetaldedo 226, panisidina 227 e cetonas cclicas em gua. Nas
condies otimizadas, foram observados excelente
rendimentos (58 93%), sendo o produto syn 227
formado majoritariamente, mostrando uma reao de
alta diastereo (2.9:1 at >20:1, syn:anti) e
enantiosseletividade (83 97% de excesso
enantiomrico) (Esquema 107) [104].
Hayashi e colaboradores estudaram o

comportamento da reao de Mannich quando o
catalisador hbrido siloxitetrazol 225 foi utilizado
Esquema 107. Reao de Mannich Syn-seletiva catalisada por siloxitetrazol.

Teo e colaboradores propuseram uma
metodologia multicomponente para reao de
Mannich altamente enantiosseletiva organocatalisada
por um derivado da serina 229 protegido na presena
de gua, usando um sistema bifsico. Quando a
cicloexanona, p-anisidina 227 e uma srie de aldedos
foram empregados, o processo cataltico forneceu os
produtos syn majoritariamente, com altos rendimentos

(71 - 86 %) e enantiosseletividades (e.e. = 74 - 86%)
(Esquema 108) [105]. J utilizando o-benzilhidroxiacetona, o produto anti foi o majoritrio,
tambm em timos rendimentos (64 - 81%) e com alta
enantiosseletividade (e.e. 81 - 92%).
Entrada
4-NO2C6H4
4-BrC6H4
4-CNC6H4
CO2Et
Esquema 108. Reao de Mannich multicomponente catalisada por TBDPS-L-Serina em gua.

Amedjkouh e colaboradores mostraram uma
reao enantiosseletivia tipo Mannich autocataltica
utilizando apenas cicloexanona e aldimina 231 na
presena de gua. Empregando inicialmente
triptofano 230 como catalisador da reao e
monitorando o seu progresso em funo do tempo, foi
observado um aumento gradativo na velocidade
reacional. Segundo os autores, este comportamento
sugere que um processo de autocatlise, onde o
prprio produto atua como catalisador para a reao
assimtrica syn-seletiva. Isso foi confirmado
utilizando como catalisador para a reao o prprio
127
produto desejado, um composto -cetoster 232, que

foi preparado com 98% de excesso enantiomrico
(Esquema 109) [106].
Esquema 109. Reao de Mannich syn-seletiva

autocatalisada em gua.
Review
Yang e colaboradores desenvolveram em seu
trabalho um protocolo syn-seletivo para a reao de
Mannich em gua utilizando um catalisador derivado
da
prolina
contendo
o
grupo
pdodecilfenilsulfonamida 233 (Esquema 110) [107].
Esquema 110. Reao de Mannich Syn-seletiva organocatalisada por um derivado da prolina.

Em seu trabalho, Krishnan e colaboradores
realizaram a reao multicomponente de Mannich
entre a cicloexanona, diversos aldedos aromticos e
derivados da anilina em gua. Utilizando um
dendrmero de poli(amidoamina) (PAMAM), o

produto da reao foi obtido em bons rendimentos (75
92%) e seletividade para a formao do aduto syn
234 (67 90%) (Esquema 111) ]108].
Entrada
R1
R2
4-OCH3
4-NO2
4-OCH3
4-NO2
4-Cl
4-CH3
Furfuril
Esquema 111. Reao de Mannich syn-seletiva catalisado por poliamidoamina (PAMAM).

Jafari e colaboradores realizam reaes de
Mannich com diversos aldedos e aminas aromticas,
e cetonas enolizveis em gua na presena de dodecil
sulfato de sdio (SDS) como catalisador/surfactante.
Os produtos foram obtidos em rendimentos elevados
(90 94%) e com diastereosseletividade que variaram

de moderada a excelente, onde os adutos anti 235 (58
100%) foram obtidos preferencialmente (Esquema
112) [109].
Entrada
R1
R2
2-NO2
4-CH3
4-Cl
4-OCH3
4-Cl
Esquema 112. Reao de Mannich anti-seletiva em soluo aquosa de SDS.
128
Review
Em seus estudos, o grupo de pesquisa de Wu
utilizou derivados da base de Trger 236 como um
eficiente catalisador para a reao multicomponente
de Mannich com aldedos e aminas aromticas, e
Entrada
cicloexanona. Foram observados bons rendimentos

(80 98%) e alta diastereosseletividade, cujo
estereoismero obtido majoritariamente foi o anti (75
99%) (Esquema 113) [110].
R1
R2
C6H5
C6H5
2-BrC6H5
C6H5
3-NO2C6H5
C6H5
2-ClC6H5
C6H5
Esquema 113. Reao de Mannich anti-seletiva organocatalisada por uma base de Trger.
Hao e colaboradores utilizaram em seu
trabalho aquecimento por microondas para realizar
uma reao de Mannich multicomponente catalisada
por K2CO3 em gua com a 1,2-difeniletanona 237, 2aminopiridina ou 2aminopirimidina 238, e aldedos
aromticos 239. Nessas reaes foram observados
timos rendimentos (71 88%) e formao exclusiva
do produto anti 240 (Esquema 114) [111].
Goswami e Das estudaram em seu trabalho o
comportamento da reao de Mannich em uma
mistura de etanol-gua (4:1) utilizando adenina com
catalisador. Nessas condies, foram observadas a
influncia de grupos substituintes doadores e
retiradores de eltrons na amina 241 e no aldedo 242,
ambos aromticos, na configurao apresentada pelo
aduto formado. Grupos retiradores de eltrons nas
aminas levaram a formao majoritria do produto

syn 243, j com grupos doadores de eltrons o efeito
contrrio. Os derivados de aldedos testados no
mostraram
influncia
significativa
na
diastereosseletividade do produto (Esquema 115)
[112].
Esquema 114. Reao de Mannich anti-seletiva

utilizando micro-ondas.
R1
O
R1
+
R1
NH2
CHO
Adenina/H2O2
HN
O
+
+
Etanol/gua (4:1)
242
HN
Ph
Ph
243
241
244
R1= H, CH3, OCH3
Anti Majoritrio
R1= Br, I, NO2
Syn Majoritrio
Esquema 115. Reao de Mannich catalisada por adenina/H2O2 em etanol-gua (4:1).

Mukhopadhyay e colaboradores mostraram
reaes multicomponentes de Mannich em gua com
aminas, aldedos aromticos e cetonas cclicas
formando produtos majoritariamente syn. Para isso,
129
cido brico e glicerol foram utilizados como

catalisadores, fornecendo rendimentos de at 95%,
com at 100% de adutos syn no produto formado
(Esquema 116) [113].
Review
O
CHO
NH2
O
cido brico (10 mol%)

+
HN
HN
R2
glicerol
R2
R1
R2
+
H 2 O, 45 oC
R1
R1
Entrada
R1
Majoritrio
R2
4-Br
6-Cl
2-NO2
6-Cl
4-OH-3-OCH3
6-Cl
4-OCH3
5-NO2
Esquema 116. Reao de Mannich syn-seletiva catalisada por cido brico e glicerol.
Wan e colaboradores utilizaram o cido
amidossulfnico (SSA) como catalisador em reaes
multicomponentes de Mannich com aldedos, aminas
e cicloexanona em gua obtendo bons rendimentos
O
CHO
NH2
(78 98%) e alta estereosseletividade. O aduto anti

foi formado preferencialmente (Esquema 117) (70
99%) [114].
HN
R2
H 2 O, T. A.
Majoritrio
Entrada
HN
R2
+
R1
R2
SSA
R1
R1
R2
2-OCH3
4-NO2
3-CH3
3-Cl-4-F
3-Cl-4-CH3
R1
Esquema 117. Reao de Mannich anti-seletiva catalisada amido cido sulfnico em gua.
Qiu mostrou pela primeira vez a sntese de um
complexo catinico bismuto-ligante orgnico com
perclorato como contra-on 245, estvel ao ar, que foi
utilizado como catalisador em reaes de Mannich
fornecendo produtos com altos rendimentos (98%) e

diastereosseletividade (anti:syn = 96:4) (Esquema
118) [115].
Entrada
R1
R2
4-OCH3
4-CF3
2-CH3
4-NO2
Esquema 118. Organocatlise usando complexo catinico bismuto-orgnico com perclorato.
130
Review
Zhang e colaboradores utilizaram Ga(OTf)3
como um eficiente catalisador para a reao
multicomponente de Mannich com arilaldedos,
arilaminas e cetonas cclicas em gua sob irradiao
de untrassom para formar compostos -amino
O
CHO
carbonlicos com timos rendimentos (75 95%) e

alta estereosseletividade, obtendo-se majoritariamente
produtos de configurao anti (61 91%) (Esquema
119) [116].
NH2
HN
R2
HN
R2
+
R1
R2
Ga(OTf)3
H 2 O, T. A.
Ultrassom
Entrada
Majoritrio
R1
R2
4-CH3
R1
R1
4-F
4-CH3
2-Cl-3-F
Esquema 119. Reao de Mannich anti-seletiva catalisada por Ga(OTf)3 em gua.

O grupo de pesquisa de Xia mostrou a sntese
de complexos de antimnio-ligante orgnico 246 e
sua utilizao como catalisador de alta eficincia em
reaes de multicomponentes de Mannich em gua
fornecendo o aduto de Mannich com alta
diastereosseletividade. Quando a reao entre

benzaldedo, anilina e cicloexanona foi realizada,
alcanou-se um rendimento de 98% com um produto
de composio anti:syn = 99:1 (Esquema 120) [117].
Esquema 120: Reao catalisada por um complexo de antimnio-orgnico em gua.

Rafiee e colaboradores buscaram em seu
trabalho uma srie de sais heteropolares de Keggin
que pudessem atuar como catalisadores em reaes de
Mannich multicomponente em gua. Alm disso, a
utilizao de surfactantes tambm foi avaliada nesse
sistema. Diversas aminas, aldedos e cetonas foram
testados. Entre os catalisadores utilizados, o que
apresentou melhor resultado foi o Cs2.5H0.5PW12O40,
fornecendo o aduto de Mannich com rendimentos de

at 94%, e estereoqumica anti majoritariamente (54
67%). Quando surfactantes foram empregados a fim
de aumentar a solubilidade dos reagentes e do
catalisador no solvente da reao, observou-se um
aumento muito pequeno na eficincia da reao
(Esquema 121) [118].
R3
R4
Entrada
R1
R2
C6H5
C6H5
-(CH2)4-
C6H5
4-Cl-C6H5
-(CH2)4-
4-NO2-C6H5
4-Cl-C6H5
-(CH2)4-
3-NO2-C6H5
C6H5
-(CH2)4-
2-Furil
C6H5
-(CH2)4-
Esquema 121. Reao catalisada com o sal heteropolare de Keggin Cs2.5H0.5PW12O40.
131
Review
Em seu trabalho, Palaniappana e colaboradores
desenvolveram um catalisador, que consiste num sal
de polianilina dopado com nitrato de prata e cido ptoluenossulfnico
(PANI-AgNO3-PTSA)
247.
Utilizando esse catalisador, a reao multicomponente
de Mannich com anilina 248, benzaldedo 249 e
ciclohexanona formou o produto com rendimento de
96% e estereoqumica exclusivamente anti, como
mostrado no Esquema 122 [119].
iminas 250 e propanal 251 so utilizados com

diarilprolinol silil ter contendo substituintes
trifluorometil 252 como catalisador e NaHCO3 em
diversos solventes, seguido por uma dessulfonilao
numa reao domin. Utilizando salmoura como
solvente, a reao atingiu em alguns casos bons
rendimentos (9 88%), alm disso, o produto obtido
majoritariamente foi o anti 253 (71 95%) (Esquema
124) [121].

catalisada por (PANI-AgNO3-PTSA).
Esquema 124. Reao catalisada por diarilprolinol

silil ter em salmoura.
Magee
e
colaboradores
empregaram
nanopartculas de ZnO com catalisador da reao
multicomponente de Mannich. Utilizando cetonas,
aminas e aldedos aromticos, o produto aminocarbonilado foi obtido em timos rendimentos
(74 - 93%) e com moderada seletividade para a
formao do produto anti (Esquema 123) [120].
Kidwai e colaboradores relataram pela

primeira vez o uso Zn[(L)-prolina]2 como catalisador
para a reao multicomponente de Mannich, a partir
da cicloexanona, derivados da anilina e benzaldedo,
em meio aquoso contendo cido actico. Os
rendimentos observados foram bons (85-98%) com
produto majoritrio contendo uma estereoqumica anti
(90-99%) (Esquema 125) [122].
Azizi e Davoudpour realizaram a reao
multicomponente de Mannich empregando o cido
quadrtico 254 como catalisador em gua. Utilizando
aldedos e aminas aromticas, e cetonas cclicas, o
aduto da reao foi obtido com altos rendimentos (60
- 95%) e seletividade anti variando de 50 95%
(Esquema 126) [123].

catalisada por nanopartculas de ZnO.
Urushima e colaboradores investigaram a
reao de Mannich enantiosseletiva quando N-Ts
CHO
O
+
NH 2
HN
Zn[(L)-Prolina] 2
R2
HN
R2
R1
H2 O, 60 C.
R2
Majoritrio
R1
Entrada
R1
R2
3-CH3
4-Cl
C6H5
4-CH3
4-OCH3
Furil
R1
Esquema 125. Reao catalisada por um complexo contendo prolina e zinco.
132
Review
Entrada
R1
R2
4-Bu
CH2
4-Cl
CH2
3-NO2
CH2
4-NO2
CH2
4-Cl
4-Cl
CH2
4-CH3
3,4-diCl2
CH2
4-Piridil
4-OCH3
CH2
3-Br
CH2-CH2
10
4-CH3
11
4-Piridil
12
13
4-Cl
Esquema 126. Reao de Mannich anti-seletiva catalisada pelo cido quadrtico.

Gao e colaboradores propuseram a sntese
enantiosseletiva de compostos -aminocetonas fluorados 256 catalisada por derivados da prolina
contendo substituintes na posio 4 255 fornecendo as
respectivas bases de Mannich em rendimentos

variando de 53 a 88% e alta enantiosseletividade (94
99%) (Esquema 127) [124].
Esquema 127. Reao de Mannich estereosseletiva catalisada por derivados da prolina.

Utilizando ultrassom, Kamble e colaboradores
sintetizaram -aminocarbonilas em meio hidrotrpico
aquoso em curtos tempos reacionais, empregando o
NaPTS como hidrtropo em uma concentrao de
50%. A reao formou majoritariamente o produto

com estereoqumica anti (65 96%) em altos
rendimentos (82 91%) (Esquema 128) [125].
Entrada
R1
R2
4-Cl
4-CH3
3-OCH3
4-OH
2-Cl
Esquema 128. Reao promovida em meio hidrotrpico aquoso com ultrassom.
133
Review
Reaes multicomponentes de Mannich
assimtricas foram realizadas por An e colaboradores
empregando organocatalisadores anfiflicos. Quando
o derivado Isosteviol-prolina 257 foi empregado na
catlise, a reao com a cicloexanona, anilina e
aldedos aromticos foi obtido o aduto syn com

excelente diastereosseletividade (maior que 98%),
enantiosseletividade (excesso enantiomrico maior
que 99%) e rendimentos de moderados a excelentes
(38-98%) (Esquema 129) [126].
Entrada
R1
R2
4-NO2
2-NO2
4-NO2
4-Cl
4-NO2
3-Br
4-NO2
3-CH3
Esquema 129. Reao de Mannich syn-seletiva catalisada por Isosteviol-prolina.

Ozturkcan e colaboradores estudaram o
comportamento da reao de Mannich catalisada por
triflato de bismuto (III) em gua, utilizando ultrassom.
Os adutos foram obtidos em bons rendimentos (67
91%) quando comparados aos mtodos tradicionais,

em tempos reacionais curtos (1 2h) e apresentaram
alta seletividade anti (69 99%) (Esquema 130)
[127].
R1
R1
NH 2
O
+ R
Bi(OTf )3.4H2 O
H +
H2 O, T.A.
Ultrassom
R1
HN
+
HN
R
Majoritrio
Entrada
R1
R2
4-BrC6H5
CH3
4-BrC6H5
CH2CN
4-NO2C6H5
CH3
2-Tienil
CH3
2-Tienil
CH2CN
3-Tienil
CH3
Esquema 130. Reao de Mannich anti-seletiva catalisada por Bi(OTf)3 utilizando ultrassom.
4.
REAO
INTRAMOLECULAR
DE
MANNICH
A reao de Mannich intramolecular uma

tima via experimental para a preparao de
compostos azacclicos e uma alternativa eficiente na
obteno de diversos alcalides e produtos naturais. A
regio e estereosseletividade so atrativos de grande
134
valor que tornam essa reao uma ferramenta

indispensvel no planejamento sinttico de compostos
heterocclicos em geral [15].
Canet e colaboradores obtiveram compostos
piperidnicos 2,6-disubstituidos enantiomericamente
puros com rendimentos entre 60-96% atravs de uma
sntese assimtrica utilizando a reao de Mannich
Review
intramolecular como etapa diastereosseletiva. Esta
reao usando a amina quiral 258 e aldedos aquirais
variados formou o ismero cis 259 preferencialmente,
fato explicado pelo estado de transio favorecido
energicamente em comparao ao estado de transio

do ismero trans 260, menos estvel devido
interao 1,3-diaxial (Esquema 131) [128].
Esquema 131. Compostos piperidnicos 2,6-disubstitudos.

Canet e colaboradores, utilizando a mesma
metodologia descrita anteriormente, sintetizaram o
alcaloide 241D (262), composto encontrado em
anfbios (principalmente da espcie Dendrobates) e
seu epmero no carbono C-4 (263) mediante o
intermedirio (261) obtido em 90% de rendimento e

excesso diastereomrico de 95% atravs da ciclizao
via reao de Mannich intramolecular (Esquema 132)
[129].
Esquema 132. Sntese do alcaloide 241D (262) e seu epmero (263).

Davis e colaboradores sintetizaram derivados
piperidnicos
polissubstitudos
264
mediante
135
ciclizao intramolecular entre -amino--ceto

steres, aldedos e cetonas obtendo os cicloadutos
Review
com rendimentos entre 70-84% (Esquema 133 [130].
Esquema 133. Sntese de piperidinas polisubstitudas a partir de -amino--ceto ster.

Troin e colaboradores sintetizaram steres
,-cetoamino-homopipeclicos cetoprotegidos 265
com 59-80% de rendimento mediante reao de
Mannich intramolecular como etapa estereosseletiva
na construo do esqueleto bsico do alcalide (+)Calvino 266, uma cis-lactona piperidnica encontrada
em besouros da famlia dos Conccinellidae (Esquema
134) [131].
Esquema 134. Sntese de ,-cetoamino esteres na obteno do alcalide (+)-Calvino.

Troin e colaboradores utilizaram a mesma
metodologia anterior na preparao de compostos
indolizidnicos poliidroxilados 267 a partir de
derivados piperidnicos 2,6-disubstitudos 268 obtidos
via reao de Mannich intramolecular (Esquema 135).
Compostos
indolizidnicos
poliidroxilados
representam uma classe de substncias com potencial
atividade inibitria de glicosidases, enzimas

participantes de diversos processos biolgicos, como
por exemplo, no desenvolvimento de doenas como a
diabetes [132].
Esquema 135. Sntese de Indolizidinas poliidroxiladas.

Wang e colaboradores sintetizaram a estrutura
base dos alcalides C19-diterpenides 270 mediante
reao de Mannich intramolecular entre a lactona 269,
benzilamina e formaldedo em etanol sob refluxo,
obtendo o produto desejado como uma mistura
racmica em 30% de rendimento (Esquema 136)
[133].
Canet e colaboradores utilizaram a reao de
Mannich intramolecular entre o trifluorometilaminocetal 271 enantiomericamente puro e o aldedo
etiloxobutenoato 272 como etapa estereosselitiva na
preparao
de
compostos
-aminocidos-
136
trifluorometil-piperidnicos
273,
trifluorometilindolizidnicos 274 e trifluorometil-indolizidinonas
275 (Esquema 137) [134].
Esquema 136. Sntese da estrutura base de alcalides

C19-diterpenides.
Review
Esquema 137. Sntese de derivados piperidnicos, indolizidnicos e indolizidinonas.

Chalard
e
colabradores
sintetizaram
diastereosseletivamente piperidinas trissubstitudas
277 como compostos base na preparao de poliaza-
heterociclos
mediante
reao
de
Mannich
intramolecular entre a diamina 276 e aldedos
(Esquema 138) [135].
Esquema 138. Sntese de poliazaheterociclos a partir de piperidinas trissubstitudas.

Kerr e colaboradores utilizaram a reao de
Mannich intramolecular como etapa estereossseletiva
chave na preparao de oxabispidinas bicclicas
quirais 279, importante esqueleto estrutural presente
no alcalide lupnico (-)-espartena. As oxabispidinas
foram obtidas reagindo a amina quiral 278 com
aldedos, formando como intermedirio uma E-imina

predominantemente, que por sua vez, reagiu com o
cido trifluorometanossulfnico ou cido ptoluenossulfnico em metanol para formar os
respectivos biciclos bipiperidnicos substitudos
(Esquema 139) [136].
Esquema 139. Sntese de oxabispidinas quirais 279.

Jeong
e
colaboradores
obtiveram
tetraidropiperidinas 280 a partir da condensao do
entre aldedos e aminas aromticos e -cetoesteres,
utilizando BF3-SiO2 como catalisador e metanol como
137
solvente. A etapa de ciclizao e formao do anel

piperidnico envolve uma reao de Mannich
intramolecular diastereosseletiva com rendimentos
variveis entre 31-92% (Esquema 140) [137].
Review
Esquema 140. Sntese de tetrahidropiperidinas substitudas.

Xu e colaboradores utilizaram a reao de
Mannich intramolecular como etapa chave na
preparao da estrutura base A-E-F 282 de alcalides
C19-diterpenides funcionalizados nos carbonos C1 e
C6. Utilizando a amina protegida 281, os autores
observaram que a reao de Mannich ocorria
simultaneamente remoo do grupamento BOC,
obtendo a amina tricclica com rendimento de 73%
(Esquema 141) [138].
Barker e colaboradores sintetizaram anlogos
dos alcalides Delphinium e Aconitum a partir de uma
sntese linear utilizando como esqueleto base os
compostos
azabiciclononanos
282
e
azatriciclotridecanos 283 preparados mediante uma

reao do tipo domin Diels-Alder/Mannich
intramolecular
entre
-cianoaminoacrilatos
e
sililoxidienos (Esquema 142) [139].
Esquema 141. Sntese do esqueleto tricclico A-E-F

de alcalides C19-diterprnides.
Esquema 142. Sntese de azaciclos anlogos de alcalides Delphinium e Aconitum.
5. CONCLUSO
A reao de Mannich tanto nas suas verses
intermolecular e intramolecular uma das principais
reaes de formao carbono-carbono descrita na
literatura e talvez, o principal mtodo de escolha para
a introduo de nitrognio em molculas orgnicas,
que apresenta diversas e importantes atividades,
principalmente na rea meidicnal. Diversas
metodologias vm sendo desenvolvidas par obter
adutos de Mannich em altos rendimentos e
estereosseletivades, onde destaca-se a aplicao de
138
diversos
organocatalisadores.
Outra
vertente
importante a reao de Mannich em meio aquoso,
seja ela multicomponente ou indireta.
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Metodologia Clássica Na Formação de Ligação Carbono-Carbono

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Reao de Mannich: Metodologia Clssica na Formao de

Keywords: stereoselective Mannich reactions; Mannich bases; aminoalkylations

Corresponding author. E-mail: sandro.greco@ufes.br

Esquema 1. Primeira publicao da reao de

R6 = H, alquil, OH, NH2

Esquema 2. Metodologia clssica da reao de Mannich.

A reao de Mannich tornou-se uma

Tollens e von Marle

As reaes de aminoalquilao tm sido

Allochio Filho et al.

1. KHMDS, TMSCl, THF, -78oC

TFA:CH 2Cl2 (1:1)

1. POCl3 (1,2 equiv.) DMF

Esquema 3. Exemplos de reao de Mannich.

sinttica proposta na literatura o alcalide Epibatidina

Esquema 4. Sntese da (-)-Epibatidina (11).

imnio 15. Aps oxidao do grupo amino

Orbital: Electron. J. Chem. 5 (2): 96-142, 2013

Allochio Filho et al.

vivo) e potente ao antibitica, dentre outras

Esquema 5. Biossntese da Retronecina 19.

2. (H3 C)2 N CH2 I-

Esquema 6. Sntese da Vernolepina (21).

Aps a etapa de prototropismo, o hemiaminal 24 sofre

Esquema 7. Mecanismo da reao de Mannich sob catlise cida.

As bases de Mannich so intermedirios

Orbital: Electron. J. Chem. 5 (2): 96-142, 2013

Allochio Filho et al.

por nuclefilos) conforme mostra o Esquema 9 [10c].

Esquema 8. Mecanismo da reao de Mannich sob catlise bsica.

Esquema 9. Bases de Mannich como intermedirios sintticos.

Inibidor da DPP-IV, uma serina protease

Bloqueador dos canais de Ca2+

Inibidor do fluxo de ceramida

Tratamento de infeces virais

Esquema 10. Compostos quirais bioativos provenientes da reao de Mannich.

Orbital: Electron. J. Chem. 5 (2): 96-142, 2013

Allochio Filho et al.

Contudo, a reao de Mannich pode apresentar

Como exemplo, pode-se destacar a reao de

substratos sensveis a estas condies, alm disso,

Esquema 11. Sistemas Biolgicos aminocarbonlicos.

Esquema 13. Metodologia clssica da reao de

Esquema 12. Reao de Mannich na lausona.

de aminas primrias e amnia promove a formao de

Orbital: Electron. J. Chem. 5 (2): 96-142, 2013

Allochio Filho et al.

Esquema 14. Subprodutos formados da reao de Mannich clssica.

Esquema 15. Limitao da condio clssica da

2.1. Uso de Sais de Imnio

Esquema 16. Estratgias de sntese de sais de imnio.

Orbital: Electron. J. Chem. 5 (2): 96-142, 2013

Allochio Filho et al.

separadamente e isolados, podendo ser armazenados

Esquema 17. Reao de Mannich estereosseletiva da D-cnfora.

sal de imnio 55 resulta na -aminocetona 56 como

Esquema 18. Utilizao do eletrfilo anlogo ao sal de Eschenmoser 55

Esquema 19. Representao de uma Base de Schiff.

aldol [21]. Iminas oriundas do formaldedo (R1 = H)

Orbital: Electron. J. Chem. 5 (2): 96-142, 2013