SUPERFAMILIA DE LAS IG

Heterodmero

Ig-_/Ig-_, parte del receptor de clulas B.

poli-Ig, que aporta el componente secretorio a IgA
e IgM secretorias.
Receptores de clula T.
Protenas accesorias de clulas T, que incluyen CD2, CD4,
CD8, CD28 y las cadenas _, _ y
de CD3.
Molculas MHC clases I y II.
Microglobulina _2, una protena invariable relacionada con
molculas MHC clase I.
Varias molculas de adhesin celular, incluidas VCAM-1,
ICAM-1, ICAM-2 y LFA-3.
Factor de crecimiento derivado de plaquetas.
Receptor

Muchas citocinas se llaman interleucinas porque algunos

leucocitos las secretan y pueden actuar sobre otros leucocitos.
Se han descrito hasta 29 interleucinas (IL-1 a IL-29).
Algunas citocinas se conocen
con nombres comunes, como interferones y factores de necrosis
tumoral, aunque algunos interferones recientemente descritos,
como los miembros de la familia de interferones , tambien
reciben una designacion IL. Un subconjunto mas de citocinas
son las quimiocinas, citocinas de bajo peso molecular que intervienen
en la quimiotaxis y otros aspectos de la conducta de
los leucocitos. Estas moleculas, que tienen un papel importante

en la reaccion infl amatoria,

Los receptores de citocina pertenecen

a cinco familias
Los receptores para las distintas citocinas son muy diversos desde
el punto de vista estructural, pero casi todos pertenecen a
una de cinco familias de proteinas receptoras (fi g. 12-6):
Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
Familia de receptores de citocinas clase I (que tambien se
conoce como familia del receptor de eritropoyetina).
Familia del receptor de citocina clase II (conocida asimismo
como familia del receptor de interferon).
Familia del receptor de TNF.
Familia del receptor de quimiocinas.
La superfamilia de las inmunoglobulinas incluye el receptor
de IL-1. Se han caracterizado bien dos formas de IL-1, llamadas
IL-1_ e IL-1_. Aunque estas dos proteinas son solo alrededor
de 30% identicas en secuencia, al parecer son identicas en funcion
y se unen a los mismos receptores y median las mismas
respuestas. Se conocen dos receptores distintos para IL-1,
ambos miembros de la superfamilia Ig de proteinas. El IL-1R
tipo 1 se expresa en muchos tipos celulares, mientras que el tipo
2 se limita a celulas B. La union de IL-1 al receptor tipo 2 no
inicia respuestas tipicas de IL-1, lo cual hace pensar que el IL-1R
tipo 2 es un senuelo encaminado a eliminar IL-1, con lo que impide
su union a receptores tipo 1. En el capitulo 3 se presento el
receptor tipo 1 para IL-1, cuando se introdujeron los receptores
tipo Toll. El dominio citoplasmico de los TLR, el TIR o receptor
Toll/IL-1, es similar a la region homologa del IL-1R (fi g. 3-10).
La IL-1 tiene un papel clave en la infl amacion y se le considera

una citocina proinfl amatoria. La IL-18 se relaciona con IL-1,

utiliza la misma familia de receptores y tiene funcion similar.

El IFN-_ se descubrio por su capacidad de inducir a las celulas

a bloquear o inhibir la multiplicacion de una amplia variedad
de virus. La actividad antivirica es una propiedad que comparte
con IFN-_ e IFN-_. Sin embargo, a diferencia de estos otros
interferones, el IFN-_ tiene una funcion central en muchos
procesos inmunorreguladores, que incluyen la regulacion de
fagocitos mononucleares, el cambio de celulas B a ciertas clases
de IgG y el sustento o inhibicion del desarrollo de subconjuntos
de celulas TH. El descubrimiento de la principal via de senalizacion
originada por la interaccion del IFN- con su receptor
llevo a reconocer que la transduccion de senales a traves de la
mayor parte de los receptores de citocinas de clases I y II,
El

subconjunto TH1 tiene a su cargo muchas funciones

mediadas por celulas (p. ej., hipersensibilidad de tipo
tardio y activacion de celulas TC) y la produccion de
anticuerpos IgG que promueven la opsonizacion (es
decir, anticuerpos que se unen a receptores Fc de alta
afi nidad de fagocitos e interactuan con el sistema de
complemento). Este subconjunto tambien interviene en la
promocion de infl amacion y lesion tisular excesivas.
El subconjunto TH2 estimula la activacion y diferenciacion
de eosinofi los, proporciona ayuda a celulas B y favorece la
produccion de cantidades relativamente grandes de IgM,

IgE e isotipos de IgG que no activan complemento. El

subconjunto TH2 tambien sustenta reacciones alergicas.

Las diferencias en las citocinas secretadas por celulas TH1 y

TH2 determinan las distintas funciones biologicas de estos dos
subconjuntos. Una citocina representativa del subconjunto TH1,
IFN-_, activa macrofagos y estimula estas celulas para incrementar
la actividad microbicida, aumenta la concentracion de
MHC clase II y secreta citocinas como IL-12 que inducen a las
celulas TH a diferenciarse en el subconjunto TH1. La secrecion
de IFN-_ por celulas TH1 tambien induce el cambio de clase de
anticuerpo a clases de IgG (como IgG2a en el raton) que apoyan
la fagocitosis y la fi jacion de complemento. El TNF-_ y el INF-_
son citocinas que median la infl amacion, y su secrecion es parte
del aporte de las celulas de TH1 a fenomenos infl amatorios como
la hipersensibilidad tardia (cap. 15). Las celulas TH1 producen
las citocinas IL-2 e IFN-_ que promueven la diferenciacion
de celulas TC por completo citotoxicas a partir de precursores
CD8_. Este patron de produccion de citocinas determina que
el subconjunto TH1 sea en particular adecuado para responder
a infecciones viricas y patogenos intracelulares. Por ultimo, el
IFN- inhibe la expansion de la poblacion TH2.
La secrecion de IL-4 e IL-5 por celulas del subconjunto TH2
induce la produccion de IgE y confi ere sustento al ataque mediado
por eosinofi los en infestaciones helminticas (por gusanos
redondos). La IL-4 promueve un patron de cambio de clase que
produce IgG que no activa la via del complemento (p. ej., IgG1
en ratones). La IL-4 tambien aumenta el grado al cual cambian
las celulas B de IgM a IgE. Este efecto en la produccion de IgE
se mezcla con la diferenciacion y activacion de eosinofi los por
IL-5, ya que los eosinofi los estan dotados en abundancia de
receptores Fc_, que unen IgE. De manera caracteristica, las infecciones
por gusanos redondos inducen respuestas de TH2 y
originan anticuerpo IgE antihelmintos. El anticuerpo unido a
gusanos se une a los receptores Fc de eosinofi los y forma asi un
puente especifi co de antigeno entre el gusano y los eosinofi los.
El ataque de estos ultimos al helminto es desencadenado por el
enlace cruzado de la IgE unida a Fc_. Junto con estas acciones
benefi cas de la IgE, la clase de Ig tambien es la que causa la alergia.
Por ultimo, IL-4 e IL-10 suprimen la expansion de poblaciones
de celulas TH1.

El desarrollo de los subconjuntos

TH1 y TH2 depende del ambiente
de las citocinas
El ambiente de las citocinas en el que se diferencian las celulas
TH cebadas con antigeno determina el subconjunto que se desarrolla
(fi g. 12-12). En particular, la IL-4 es esencial en el desarrollo
de una respuesta TH2, e IFN-_, IL-12 e IL-18 son importantes
en la fi siologia del desarrollo de las celulas TH1. El desarrollo
de TH1 depende de modo critico del IFN-_, que induce varios
cambios, entre ellos aumento de la produccion de IL-12 por
macrofagos y celulas dendriticas y activacion del receptor IL-12
en celulas T activadas, que ocurren al incrementar la expresion
de la cadena _ del receptor IL-12. Al inicio de una reaccion inmunitaria
se genera IFN-_ por estimulacion de celulas T y tambien
puede provenir de celulas NK activadas. La IL-12, uno de
los mediadores fundamentales de la diferenciacion de TH1, procede
de manera tipica de macrofagos o celulas dendriticas activadas
por un encuentro con bacterias intracelulares, productos
bacterianos como LPS u otros parasitos intracelulares. Otra citocina
mas, IL-18, promueve la proliferacion y produccion de
IFN-_ por celulas TH1 y celulas NK en desarrollo y del todo
diferenciadas. En consecuencia, una red reguladora de citocinas
controla de manera positiva la generacion de celulas TH1. El papel
esencial de cada una de estas citocinas y sus receptores se demostro
en una serie de experimentos en los que se desactivaron
los genes que codifi can la citocina o su

CAM de la superfamilia de las Ig (ICAM) Varias moleculas

de adhesion contienen un numero variable de dominios
similares a los de la inmunoglobulina y por ello se clasifi can como
miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. En este
grupo se incluyen ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102), ICAM-3
(CD50) y VCAM (CD106), que se expresan sobre las celulas del
endotelio vascular y se fi jan a diversas moleculas de integrina.

EXTRAVASACION

La proteina C reactiva se fi ja a
gran variedad de microorganismos y activa el complemento, lo
que da por resultado deposito de la opsonina C3b sobre la superfi
cie de los germenes.

IgG1, IgG3 e IgG4 cruzan con facilidad la placenta y tienen

un papel importante en la proteccin del feto en desarrollo.
IgG3 es el activador del complemento ms efi caz, seguida
por IgG1; la IgG2 es menos efi ciente y la IgG4 no es capaz
de activar complemento en absoluto.
IgG1 e IgG3 se unen con gran afi nidad a receptores Fc en
clulas fagocticas y, por consiguiente, median la
opsonizacin. La IgG4 tiene afi nidad intermedia por
receptores Fc, y la IgG2 tiene afi nidad en extremo baja.

Regin de bisagra
Las cadenas pesadas _, _ y _ contienen una secuencia peptdica
extendida entre los dominios CH1 y CH2 que carece de homologa
con los otros dominios (fi g. 4-10). Esta zona, llamada regin
de bisagra, es rica en residuos de prolina y es fl exible, por lo que
suministra a IgG, IgD e IgA

Otros dominios de la regin constante

Como ya se dijo, las cadenas pesadas en IgA, IgD e IgG contienen
tres dominios de regin constante y una regin de bisagra,
en tanto que las cadenas pesadas en IgE e IgM incluyen
cuatro dominios de regin constante y ninguna regin de bisagra.

Los anticuerpos activan el complemento

La IgM, y en el ser humano casi todas las subclases de IgG,
pueden activar un conjunto de glucoprotenas sricas llamado
sistema del complemento, que incluye un grupo de protenas capaces
de perforar membranas celulares. Un subproducto importante

de la va de activacin del complemento es un fragmento

protenico denominado C3b, que se une de manera inespecfi ca
a complejos clula-anticuerpo y antgeno-anticuerpo cerca del
sitio en que se activ el complemento. Muchos tipos celulares
por ejemplo glbulos rojos y macrfagos tienen receptores
para C3b y de esa manera fi jan clulas o complejos a los cuales
se adhiri C3b. La unin de C3b adherente por macrfagos da
lugar a la fagocitosis de las clulas o complejos moleculares unidos
a C3b. La unin de complejos de antgeno y anticuerpo por
los receptores C3b de un glbulo rojo posibilita que el eritrocito
lleve los complejos al hgado o el bazo, donde los macrfagos residentes
los eliminan sin destruir el glbulo rojo. Para la desactivacin
y eliminacin de antgenos y la destruccin de patgenos
es importante la colaboracin entre el anticuerpo y el sistema
del complemento. En el captulo 7 se describe con detalle el proceso
de activacin del complemento.

Inmunoglobulina M (IgM)
La IgM representa 5 a 10% del total de la inmunoglobulina srica,
con concentracin srica promedio de 1.5 mg/ml. La IgM
monomrica (180 000 Da) se expresa como un anticuerpo unido
a membrana en clulas B. Las clulas plasmticas secretan
IgM en la forma de un pentmero en el cual cinco unidades
monmero se conservan unidas entre s por enlaces disulfuro
que unen sus dominios de cadena pesada carboxilo terminal
(C_4/C_4) y sus dominios C_3/C_3 (fi g. 4-17e). Las cinco subunidades
monomricas estn dispuestas con sus regiones Fc en
el centro del pentmero y los 10 sitios de unin a antgeno en la
periferia de la molcula. Cada pentmero contiene un polipptido
adicional unido a Fc llamado cadena J (del ingls joining,
de unin), que enlaza el disulfuro al carboxilo terminal del residuo
cistena de dos de las 10 cadenas _. Al parecer, la cadena J
es necesaria para la polimerizacin de los monmeros a fi n de
formar IgM pentamrica; se aade inmediatamente antes de la
secrecin del pentmero.
La IgM es la primera clase de inmunoglobulina que se produce
en una respuesta primaria a antgeno y tambin es la primera
inmunoglobulina que sintetiza el recin nacido. Debido
a su estructura pentamrica con 10 sitios de unin a antgeno,
la IgM srica tiene valencia ms alta que los otros isotipos. Una
molcula de IgM puede unir 10 molculas de hapteno pequeas;
sin embargo, debido al impedimento estrico, slo suelen
unirse de modo simultneo cinco o menos molculas de
antgenos ms grandes. En virtud de su alta valencia, la IgM

Inmunoglobulina A (IgA)
Pese a que la IgA slo constituye 10 a 15% del total de las inmunoglobulinas
sricas, es la clase de inmunoglobulina que
predomina en secreciones externas, como leche materna, saliva,
lgrimas y moco de las vas bronquiales, genitourinarias
y digestivas. En el suero, la IgA existe sobre todo como un
monmero, pero en ocasiones se observan formas polimricas
(dmeros, trmeros y algunos tetrmeros), y todas incluyen
un polipptido de cadena J (fi g. 4-17d). La IgA de secreciones
externas, llamada IgA secretoria, consta de un dmero o tetrmero,
un polipptido de cadena J y una cadena polipeptdica
llamada componente secretorio El polipptido de cadena J en la IgA es idntico
al que se encuentra en la IgM pentamrica y tiene la funcin
similar de facilitar la polimerizacin de la IgA srica y la IgA secretoria.

ALOTIPO Se han identifi cado cuando menos 25 diferentes

alotipos Gm; se designan por la clase y subclase seguidas por

el nmero de alelo, por ejemplo G1m(1), G2m(23), G3m(11),
G4m(4a). De las dos subclases de IgA, slo la IgA2 tiene alotipos,
A2m(1) y A2m(2). La cadena ligera _ tiene tres alotipos, que se
designan _m(1), _m(2) y _m(3).

RECEPTORES FC
Se han descubierto receptores
Fc para muchas clases de inmunoglobulina (Ig). As, en el ser
humano se encuentran un receptor Fc_R que une IgA, un Fc R
que une IgE (vase tambin fi g. 4-20), y algunas variedades de
Fc_R (RI, RII-A, RII-BI, RII-B2, RIII) capaces de unir IgG y sus
subclases.