SISTEMAS CRITICOS ESTERILIZACION INTRODUCCION, GEE ES TERILIZACION TERMINAL. PROCESAMIENTO ASEPTICO, MEER is TEMA DEVENTILACION, CALEFACCION Y ACONDICIONAMIENTO DE AIRE. n 73 86ESTERILIZACION INTRODUCCION Este capitulo aplica a los procesos que podrin emplearse, sin, ser limitativo, ent la obtencién de materiales, componentes, Inaterias primas, dispositives médicos y productos fur- rmacéuticos que requicran ser estériles, incluyendo los ‘aticulos necesarios para llevar a cabo las pruebas analiticas. Asimisme, se presentarin las operaciones unitarias para la ‘obtencién de los productos que deban ser estériles. Los procesos de fabricacién deberan seguir las Buenas Précticas, de Febricacién vigentes en nuestro pais. Entendemos por esterilidad Ia ausencia de todo organismo viable de cualquier indole, cn un producto que ostenta la cualidad de ser estéril. Bsta es uns condiciéa absoluca Cuando hablamos de la probsbilidad estadistiea que cada ‘uridad tiene de serto de un Lote de producto estéril, entonces hablamos del Nivel de Aseguramiento de la Esteritidad (NAE) del proceso. ‘Actualmente, los productos estéiles pueden obtenerse a ttavés de dos metodologins bésicas: Esterilizacion Terminal (ET)y Procesamiento Aséptico (PA). Cada una de estes dos tmclodologias tiene sus propios caminos para Hegar al objetivo conxin de ta obtencién de un producto libre de costaminantes viables Dada que la esterilidad de un producto no puede garantizarse ‘mediante pruebas, esia debe asegurarse por medio de la aplicacén de un proceso de produccién conectamente validado. Bs indispensable investigar a fondo el efecto del Imkodo de esterilizacién seleeciouado sobre et product, ‘ncluyendo su envase primario, para asegurar su efectividad, asi como también la integridad dol producto, 1 procedimiento de estrilizacion deberd valdarse antes de ser inplemeniado para Ix produccién comercial, La ET deberd ser el méiodo de eleccién en aquellos casos en los que el producto invotuerado lo resista, Bl proceso de ET que debers ‘stat validado y mantenido bajo control, nos permite aleanzar el NAB que sea requetido con base en un eniiss de resgo. ELPA requiere que cada una de las operaciones unitarias ‘nvolueradas sean validadas independientemente y esta valide- tidn deberd confirmarse en conjunto, Solamente debera ser ‘plicedo a aquellos productos que no resistan It ET. BI NAE Droporcionado por cl PA depende principalmente de dos Sectors: la tecnologia empleada y el personal que teva a «abo el proceso. ESTERILIZACION TERMINAL Glonsiste en someter un producto que ya se encuentra en sv faveie primnio, y que se ha llenado on un ambiente micolado a fin de disminuir la biocarga y partcula, a un Sistemas cnticos 73 proceso de esterilizecion, el cuat puede Hevarse a cabo mediante a exposicin © Calor hvimedo, © Radiacién ionizante, © Gases esteritizantes, Para estos tres procesos, los factores mis importantes sow los siguientes 1. Control de la bioearga en el producto que ingresa al proceso de BT. Incluye también la demostracién de la ausencia de microorganismos resistentes en la flora propia del proceso de fabricacién basta el envase primario; y para el caso- de las preparaciones parenterales, la ausencia de endotoxinas bacteria nas, asi como de las bactetias que las producen. 2. Desanollo de los ciclos de ET adecuados para la obtencidn del producto estéril, y su correspondiente validacién, de acuerdo a los eriterios que se preset tarén més adelante en In secci6n correspondiente a cada proceso de ET. Estos procesos deben ser eapaces de proporcionar un NAE 21x 10%, valores menores a éste deberin ser justificados; ademfs, no produeir ningiin dafio al producto, ya sea en su enyase primario © en cualquiera de sus caracteristicas de calidad, inciuida la estabilidad del mismo. PROCESO ASEPTICO (PA) La ET es el procodimiento de eleccién para el logro de Ia esterilidad de tos productos que deben ser estériles, poro no todos ellos resisten las condiciones de ésta, Debido a esta situacién se ha desarrollado el Procesamiento Aséptico, enya finatidad es lograr_y mantener la esteriidad de este grupo de productos. Este implica una cantidad mucho mayor de variables. que deben ser controladas, a fin de asegurar su efectividad, razin por la cual, también lleva implica una ‘mayor cantidad de riesgos, por lo que se requiere un control de proceso mucho més esticto ain que Ia ET. El PA solo puede aplicarsea productos que no resistan la ET: Ete se compone de varias etapa que deben Mlevarse a cabo bajo condiciones asépticas, las eusles aseguren que la posible coniainaeién mierobiane yo de particulas no viables que pdiera ingresar al producto y/o sus componentes, incluyendo su envase primario, estén bajo stricto control y, por consiguienteimpidan su ingreso por cualquier via Desde el disefio del PA, deben aplicarse los principios de ‘gestién dé riesgo, con fa finalidad dle asegurar que se ha ‘conseguido un NAE aceptable. Las pruebas de esterilidad aplicadas a los productos fubricados con x tecnologia actual de PA no pueden proporcionar una evaluacién suficiente. EI método de monitoreo de unidades individuales wsado actualmente para Jas simplaciones de proceso no ba mostrado una correlaci6 directa con productos terminados contaminadas. Las pracbas ESTERILIZACION | | | |74 Faimacopea de fos Estados Unidos Mexicanos, Suplemento 2016, ddesructivas de esterilidad para producto tcrminado se pueden aplicar solamente al examen de-un poreentaje my Dequeio de un lotey, por tanto, s6lo son eapaces de detectar lotes con un mimero muy alto de unidades contaminadas, Teta seccidn proporeiona una revisiéa de los principios que leben aplicase para la produccién de artiulos procesados ‘sépricamente a fin de presentar un resgp minino de costa ‘nein mierobiana en cad lote de product tein Los productos procesados asépticamente se fabrican partiendo de componentes que han sido esterilzados meante uno de los procesos descritos anteriormente en este capitulo, Por cjemplo, el producto a granel, si es un liquide fltable, puede Iiaber sido esterlizado por fiktacién. Los envases primerios ‘acios probablemente estén esterilizados por calor por gases, los viales de vidio por calor seco y Ios tapones de caucho por ‘aor hime. Los requisitos de disefo, validacién y mantenimiento auiecnados para una instalacién de PA tienen como objetivo principal; (1) la provision de personal operativo ealifleado prineipalmente en tas tdenieas de trabajo bajo condiciones ssiptons, y con el equipo y ropa apropiadas. (2) un medio ambiente con aire adecuadamente controlado por lo que respecta a partculas viables y no viables, temperatura y hhumedad relativa, disefado adecuadamente y que pecmite, dems, el mantenimiento efiewz de las unidades de suministro de aire El ambiente deseado se puede lograr gracias al alto nivel de teenologia de fitraci6n de aire, lo que conteibuye al aporte de este elemento con la calidad mirobioldgicay de particulas requerda, Las intalacones incluyen sistemas de. barreras prirnarias (en ls cercanias del articulo expuesto) y secundaras en las que se lleva a cabo el procesaiientn aseptic Para el dseio adecuado de una insalaciéu de procesamiento aséptieo se deben considerar caracterstcns tales como aca bados sanitasios y servicios auxliaes ocultos; escluses de cambio de vestimenta con espacio sutieiente para el personal ¥ almacensmiento de vestimenta esti; separacién adccuada ante las areas donde el personal se prepara, y las fires de procesumiento aséptico final, con disponibilidad, donde sea nevesaro, de disposiivos tales como escusas de are y duchas de aire, diferencioles de presi6n adeouadas entve alas con ‘mayor presién positiva en [os cumtos y zones de procesamiento aséptieo; empleo de flujo de ere unidieccional fn Tas zonas en las que el producto © cualquiera de sus componentes se expongan al ambiente; cumpliendo con Io estubletido en la monografla de FIVAC, y un programa conectamente documentado de limpieza y sanitizacion. Se debe emprender el entrenamiento adecuado del personal en el manejo de téenicas asépticas, ineluyendo el proceso de vestimenta para que, por ejemplo, los overoles, batas, guantes Y otras protecciones para el cuerpo cubran sustancialmente todas las superfcies de pil y mucosas expuestas TECNOLOGIAS ASEPTICAS ACTUALES PARA PA tras tecnologias adlecuadamente opetadas y validadas, las cuales han sido disefiades para mitigar o eliminae la ESTERILIZACION intervencién humana, prineipal factor de contaminacién en et A, tales como los Sistemas de Barreras de Acceso Restingido (RABS), formado-tenado-setlado, soplado-llenado-sellado, ¥ a tecnologia de aisladores pueden provecr ambientes migjorados en los cuales ¢} PA puede ser realizado, El uso de aislagores y procesos altamente automatizados con interven nes muly poco frecuentes duruite el proceso, mitigan el riesgo de contaminacién y permiten un mayor flexibilided cen el disefio de Ia Simulacién del Procesamiento Aséptico (SPA) por lo que respecta, por ejemplo, al niimero de viales nnecesarios para la simulscidn del llenado, su duracién, y la representacién pata cambios multiples de turnos, entre oitos, El riesgo relalivo y los aspects propios de estas tecnologias, ddeben ser tomadas en consideracién cuando se evalia ef disefio de tos estudios de SPA. La validacién de los “sistemas de barrera” 0 de los “sistemas abiertos de barrera de acceso restringido” no estin considerados aqui y deben estar validados, al igual que todo proceso, con base en la _gestidn de los riesgos que presentan. SISTEMAS DE BARRERA DE ACCESO. RESTRINGIDO (RABS) Estos sistemas limitan el acceso del personal y fos materiales al ambiente critico mediante sistemas mecinicos y de barrera, Estos tienen come finalidad principal reducir de manera sustancial la contaminacién ransportada por el elemento humano al ambiente aséptico, Estos sistemas son sujetos de una desinfeccién profunda antes de su uso. Los sistemas RABS certados a menudo pueden descontaminarse ¥y operarse de mianera esencialmente idéatioa a los aisladores, FORMADO-LLENADO-SELLADO (FFS) Y SOPLADO-LLENADO-SELLADO (BFS) El PA Ilevado a cabo en tocnoloaias FES y BFS implica algunas condiciones tinicas del proceso, Ins cunles deben consierarse para su validacidn, En estos casos, ls conser cones para la simacn del PA debe incl, al menos: * La posibilidad de detetar fa contaminacion en fos contenedores de plistico opacos 0 transparentes + Las intevenciones que impliquen-manipalaciones manuales en las. reas de formado, cortado y aiuste/temocién, irea de exposicin de ls boquillas de Hlenado, conexiones aséptiens, y-mnnipulaciones posteriovs a a fitracién. + Afetacién de la operaciin de climinacién de los Sobrantes del envase en la geveracién de gas despues del Hlenado, + Catacteristicas de formacién de espuma del medio de cul- tivo que podria sfeetar el ello de los contenedores * Los voliimenes de [lenado, incluycndo volimenes imenores al normal, que pueden aftctar la formacién del, contenedor + El efecto en el medio de eultivo de ia exposicién al calory tiempo de duraeién del contenedar aero + El efecto sobre la integrdad del envase posterior ab lenado al separar ls unades. ree ee | | | i |pores AS ere efiniman el aie dest del penal a vente etico mediante sistemas definidos mecénivos y de meas. Fstin disefiados para elimiaar la contaminacién ferepowtada por cl elemento humano hacia el medio aséptico limjonde ef producto esti, los contenedoes, ls cites y el Sip essa expuestas. Los asindres se descontainan y inpeso del material se leva a csbo mediante el empleo de Sienus de wansporte validados, Debs considemise ta persed do ets Sistemas af diseir ha simalacin del lead, (OPERACIONES UNITARIAS IMPLICADAS EN ELPA Dado que el PA se compone de la integracién de miltiples lems que, en su conjunto, tienen como fnaldad mitizar elimina I posible contaminacidn que puede ingresar tanto SH ambiente extico, como al producto, cada una de tas Sipientes operaciones debe estar previamente validads, anes de inca el Pa ‘EL rea, incluyendo los acabados sanitaios, las condiciones ambientales “as-built”, esética y dinimica de fe misma, los materiales de construccién, los recu- britnientos, fa colocaciOn de la maquinaria dentro del ea, sus materiales de eonstruccdn, Ins insalactones, los servicios, ete + Bl Sister HVAC, incluyendo los médulos de flujo nidizeccional cuya vatidacién se describe en la seccid correspondiente de este capt. 4 Las sistemas erfteas involuerados en el PA (por ejemplo: gu, aire comprimido, nitrogeno). + La esterilizacin del producto y dems componentes, ineluyendo el envase primario, procesos que deben validarse de acuerdo a Ie seccion correspon este -mismo capitulo, En el caso de esterilzac Uievada a eabo por terceros, a responsabilidad de su talidacién es dl fabricante del producto, asi como de ta conservacién de Ia misma durante ef transporte de las instalnciones del tercero hastn el ingreso al ambiente critico del fabricante + La integridad del sistema contenedor-ciene para asegurar tn conservacion de la esterilidad del produto tna ver liberado + Lacalificacién de todo el personal que ingresa al érea erica, inetuyendlo tanto al personal de base, como al personal que ingresa en forma eventual, come pueden serlos_ mecinicos, iaspectores, microbidlogos, et, en ‘cuanto a su téonica de vestido, el comporamiento enizo det eo, y el manejo aséptico de los materiales Este punto, por sor una de los mas importantes, se trata ‘la siguiente seccidn PERSONAL, Como se ha mencionado anteriormente un elemento ‘importante para el éxito del procesamiento aséptico es el Personal, por ser una posible fuente de contarninacin pars el Producto. De alff [a neeesidad de establecer medidas de ontrot especificas para este, las cuales van desde el Sistemas evicos 75 establecimiento de indumentaria y equipos de proteecién especttcas y el estaleciniento de tiempos de permanencia las éreas de procesamiento aséptico, asta la necesidad de que todo el personal involuerado esté eapacitado, entrenado y califieado, FI personal que labore en las areas de fabricacién de PA debe recibir capacitacion especifiea en los procedimientos que emplearé en sus actividades, enirenamiento detallade para realizar sus fmeiones especifcas y, posteiorment, ser califieado a fin de contur con evidencia documenta que demueste que es eapaz de levar a cabo sus faneiones. Para las operaciones aséptias, a capacitacion y entre iniento debe incur tenicas de vesido y desvstdo, operacio- nes en reas limpins, entrenamiento bisico en microbiologia Y operaciones espesiiens par las reas limpias, eapacitacion para Is itervenciones en dteas limpias, Buenas Prcticas de Fabricacién, procedimientos para el deseimpefio 0 comporta- iniento dentro de las dteas de fabricacién, téenicasasépticas, asi como las funciones especifiens que realicen tales como filtrcién, armado y desarmado de maquinaria y equipo, juste, roparaciones, mantenitniento, limpieza, sanitizacton, operacicn, manipulzeién aséptica de los companentes y del producto, la transferenca, el muestreo, el monitoreo y otras intervenciones inherentes al PA, incluidos tos tabajos de mantenimiento correctivo yo preventivo Para el entreaamiento iniial del personal, el ingreso a las foas de fabricacién debe ser estrechamente supervisado siempre deben estar acompaiiados de otra persona que tenga su calificacién vigente, asi mismo, se debe evitar que su ingreso se efectue durante las etapas critcas del PA. Uni vee efeotuada Ia capeetieién y entrenamiento saisfac~ toriamente debe efectuarse la ealifieacién det personal. Los requisites par a califcacin de personal de las area aépticas deben estar eseritos en un procedimiento y deben contar con registros dels resultados que avalen la ealiicaion dal mismo La calificacion nical del personal que fabore en las reas de PA debe incluir pruebas para demostrar su dominio de ta téenica aséptica, vestida/desvestido que debe evidenciarse al cealizar con éxito unt prueba de manipulacidn y movimientos ‘enteo de ls venslimpas, que por dcisin del establecimiento pode ser grabada @ fin de observar el comportamiento y movitoienios durante las operaciones. La demostineion final del sito de la capactacion y el otorgamiento dela califica- cin al personal sera el haber participado exitosamente en tuna SPA realizando la mismas funciones o actividades que vat @efeetuar durante le produecin real Partiendo de dicha premisn dinicamente podrin ingrosar y laborer en reas asépticas el personal que haya eumplido satisfactoriamente su calificacién. El personal debe ser evalusdo en téenicas asépticas por lo menos una vez al aio, ‘mediante su parteipacibn en un estudio de SPA. Bl estado caliticado del personal se pierde si presenta uno 0 is de tos siguientes puntos: © Si al efectuar la evaluacién de técnica asépticn como parte del estudio de tlonado simulado existe falla inhorente& su dosompeno. ESTERILIZACION76 Farmacopea de fos Estados Unidos Mexicanos. Suplemento 2016. cee nese Yee seAPeee eee «* Si llevan a cabo operaciones o trabajos que se consicleren inaceptables en las areas de PA. «Si alla en las pruebas de ejecucién de téenicas de vestido ¥ desvestido, + Siu fendencia de resultados microbiolbgicos es ascendente. EL personal que pierda el estado calificado no podré ingresar nuevamente a las areas asépticas hasta ser reentrenado implementar las acciones corectivas necesarias. para si reincorporacién al PA. ‘Todo ef personal que labore en las dreas de PA, aim euando ya esté calificado debe eneontarse bajo un programa integral de capacitacibn y adiestramiento continuo, dichas actividades leben encontrarse establecidas en procedimientos y deben inclu entre ottos; concoptes basicos de microbiologia,técnicas ie vestido, realas de higiene y olros temas especificos a sus actividades. Como parte del estudio de Henao simulado debe efectuarse monitoreo del personal de su uniforme y guantes en uso, también podrin efectuarse monitoreos adicionales como parte de la calificacién del personal, las particularidades de dicha actividad son abordadas en la seccién de monitoreo. El personal que labora en reas aséplicas debe ser monitorexdo, ‘al menos cada seis meses para infecciones de piel y mucosas. ‘Ademas, debe ser adiestrado para dar aviso cuando padece ‘alguna enfermedad de esta naturaleza y deberi ser retirado del frea aséptica en eitanto informe de eu condicién hasta que se demuestic que se ba recuperado completamente del padeci- rmiento, Para este fin, el personal involucrado en el PA debe inclu en su entrenamniento el dar aviso a su supervisor de cual ‘quier padecimiento en cuanto to percibao le sea detectado. CONTROL AMBIENTAL ‘Un programa de control ambiental debe ser capa de detectar copertunamente una desviaci6n adversa de las condiciones microbioldgicas de modo tal que permita tomnt acciones comectivas signifieativas y eficaces, Es tesponsailided del fabricante desamollar,inicar, implementar y documentar tal programma de control ambiental microbiolégico. ‘Aungue se analizan las recomendaciones generales parm programa de control ambiental, es imperativo ajustarlo ans inslaaciones y condiciones especficas. El control de particnlas totales en ambientes contolados, incluso mediante of uso continuo ée insrumentos eleesénicns, tno suministrainformacién aearen del contenido microbiolbgico del ambiente. La Tinitacidn bisica de los contadores de particu- Ias es que miden particulas de 0.5 micras o mayores, Si bien los microorganisms del aire no sot células individuales 0 ‘ve flotan librement, con frecuencia se asocian a partculas de 10. 20 tiers. Los conteos de particulas ast come los conteos mnicrobianos dentro de atrbientes contolados varan segin la localizacién cle! muestreo y las actividades que se desarolla dvante ol muestreo, Et contol de particulas no viables y de tmicroorganismos en el ambiente es uta fincién de contol importante para stistacer los requisitos de evatos limps. [Los programas de contol microbiano en azbicates controlados deben evaluar la eficacia de tas pricticas de ESTERILZACION Jimpieza y desinfeceién realizadas por el personal que podrian alectar Ja biocarga del ambiente controlado. EL Contra! microbiano independientemente dei disetio det sistema, no requiere forzosamente identificar y cuantificar todos las miveroorganismos presentes en ios ambientes ‘eontrotados, Sin embargo, el control ambiental de rvtina, debe proporcionar informacién suficiente para determinar {que el ambiente controlado se encuentia dentro de control de acerdo a especificaciones, EL control microbiolégico ambiental y cl antlisis de datos por parte del pecsonal ealificado, permite mantener um estado de control en cuartos limpias y ambientes coutrolndos. Debe realizarse un muestreo del ambiente durante In operacién normal. para recopilar datos significativos, El monitoreo ‘miotobiol6gico debe realizarse cuando se encuentre el perso- ral operative completa, Los materiales estén en la zona de trabajo y se estén desarrollando las actividades de proceso, El control microbioldgico de cuertos limpios y algunos otros ambientes eonteolaclos, cuundo corresponda, debe ineluir mo toreo de: aire ambiental, aire comprimido que se emplea en la zoma critica, superficies, equipos, recipientes de desinfeeeién, pisos, paredes y la vestimenta det personal (por ejemplo: fuantes, overoles). El objetivo del programa de controt ‘ambiental es obfener estimaciones representativas de la biocarge dl atmbiente. Cando se tengan los datos recopilados y analiza- dos, el personal eapacitada debe evaluar las tendencias. Si bien es importante revisar fos resultados ambientales con le frecuencia recomendada y especificada, también hay que revisar los resultados durante periodos prolongados pare ddeterminar tendoncias, Las tendencias pueden visualizarse tediante la corstruecién de graficas de control estadistico que incluyen niveles de alerts y de aecién. El control micro- bioldgico de ambientes controlados puedo evaluarse en parte iiediante estos datos de tendencias. Deben emitirse informes resiimenes periédicos para alertar al gerente responsable, Cuando se exeeda el nivel microbiano especificado de un ambiente contvolado, debe revisarse la documentacién y hacer una investigacién. ‘+ Definir el aleance del problema, causas y acciones de aciterdo al sistema de calidad + Rocopilar la informacién de datos histricos. ‘© Eyaliar cf impacto en el producto o impacto en contol ambiental ++ Bvaluar necesidad de dejar el producto en cuarentena ‘+ Bvaluar la nevesidad de muestreos adicionales y planes de accién, © ‘Notificacién al personal responsable, Los detalles de la investigacién podtrian ser distntos segin tipo de producto y proceso. La investigacién debe ineluir was revisin de la documentacién de mantenimiento de fa zon. docnmentacidn de desinfeccion, parimetros fisieos u operatives inherentes tales como cambios de temperatura y humedad relativa y la capacitacién del personal involucrado, ‘Cuando se exceden Ios niveles de alerta debe realigarse ust investigacién dependiendo del sitio de muestreo que s° ‘encuenira fuera de especificncién. | | | |ive Revisar el nivel de wotividad del personal Revisor el desempetio de patrones de flujo de site y pruebas de numa, cambios de aire Revisa las téonicas de asepsia del personal Revs requerimientos de vstimenta de acuerdo al rea Inspoceionar os filtos de aire en bilsqueda de perforacio- nes y a presin derencal a ras et la. Revisar los proceos de desinfecciéarsanitizacién, interalos y fica de desinfectantes Verifcar las presiones diferenciales particultementerespecto «In ltima sanitizacién, Evaluar el equipo meesnico como posible fuente de contaminacion Evaluar la integra de las supertcis del cuatto (echo, paredes, piso), Revisibn de metodo y eniea de muestre, ‘Supericies Investig las supeficies como posibles fuentes de contaminacia Revisar los regisios de limpieza para evaluat Ia sanitizacidn/desinfoccidn, Seleccin de agentes de limpieza, progreme de saniizacion. Revisar eventos inusales durante la manufactur, Examine las deeas darn su uso, Verifique In falta do algin contol Determine la sensiildd de los microoryanismos sishados aldesinfectanteempleado Revise si detecta el microorganism sslado en otras puss. Revisiia de mistodoy ténien de mucstreo, Personal Revises detec el misroorganismoailado en ots pruebas. Veritique el estado de salud dol personal involverado en et proceso, ‘Vorifique el entenamito del personal. Revisr capacitecin alieioaal sobre prctias de uso de vestimenta Revisidn de metodo y téenica de muzstreo Revisin de las tendencies de todos es resultados de todas las revisiones mencionaas en et tabla os cals deberin dlocumentrse, Después de a investigacidn, entre las acciones a tomar podrion inchuitse el refuerza de capacitacién del personal para enftizar el control microbiano del ambiente; nuestveos aulcionales y més fieeuentes, desinfecciones adicionales, anilsis adicionales de los. productos, identificacion del conteminante micrabiano y su probable origen y determinar le necesidad de reevaluar los procedimicntos normalizados se opetacién vigentesy si fuera necesario revaliarlos Le revision de los resultados de In investigacin y de las praca permit determinar la itpportancia del vivel microbiano excedido y la aceptabilidad de las operaciones productos Sistemas eriticos 77 process ental condicion. Las investigacones y las razones relacionadas al curso de accién se deben docamentar inclu como parte del sistema genoral de gestién de calidad. Debe existir un programa de monitoreo ambieatal de aire, supericies y personal deserito en un PNO, incluyendo: * Los métodos deben ser adecuados & fos requisites de ta clave a evaluar * Procedimiento de muestre por cada clase de area y tipo de muestteo (aire pasivo, aire activo, superficie, persons!) Frecuencia de moestreo (dureci6n,turnos, ete.) Representacién grfica de los sitios de muesteeo. Métodos de prucba: medios a emplear, equipo a usar Foratas de report, Metodologia para cl anilisis de tendencia Debe realizarse un control grifico para evalusr te tendencia de! monitoreo ambiental Tipo de monitoreo dinimico 0 estitico, + Procediiento de contingencia en caso de resultados fuera de nivel Los sitios de muestreo deben ser sefeccionados con una jjustificacion basada en un anilisis de riesgo, asi como en los, resultados de la calificaci6n del sistema HVAC. Es esencial realizar pruches adccuadas y optimizar las ccaracteristicas fisicas del cuarto Timpio © del ambiente controlado antes de completar {a validacién del programa de control microbiolégico. Asegurar que ef ambiente controlado funciona bien y segtin sus especificaciones de ingenieria ayuda a garanfizar que la biocarga del ambiente cumple los requisilos para el procesamiento aséptico, Dichas pricas eben repetirse durante la el control de rutina del cuasto limpio 0 del ambiente coutrolado y siempre que se realicen ccamnbios importantes en el funcionamiento, proceso, flujo de personal, operacién, flujo de materiales, sistemas de manejo de aire o distribuciéa de equipos, FACTORES CRITICOS EN EL DISENO EB IMPLEMENTACION DE UN PROGRAMA DE CONTROL AMBIENTAL MICROBIOLOGICO. Fl tipo de medio, liquido o sélido usado para el muestreo 0 plaqueo de microorganismos depende del procedimiento y ‘equipos usados. Se debe evaluar La apitud de todos los rmedios utilizados segtin el propésito previsto. El medio de crecimiento microbiolégico solidos multipropésito més comin es el agar soya tripticasaina Los medios de eultiva recomendados pueden ser adicionadas con aditivos para reducir o minimizar los efectos de agentes desinfectantes 6 de antibidtioos o de cualquier ote sustancia que pueda inhibir ef crecimiento al estar presente en fos sitios de muestreo, ESTERILIZACION78 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Suplemento 2016. Monitoreo ‘Tipo de medio Periodo de incubacion Para monitoreo de rutina Superficies Agar de soya 30.435 °C por3 dias cuando Placas de Iripticaseina s6ia se emplee para bacterias 6 sedimentacion De30.35 °C por 2 dias cuando Muestrea Jo emplee tanto para bacterias cuantitativo de are joino para ongos seguido ‘Mnitoreo de manos 20.25 °C por 3dias Para monitoreo especifico para hongos Monitoreo ‘Agar dextiosa 20.425 °C por 5 dias empleand Sabouraud, cualquier enien Agar dexuoss Sabourand modificado Para monitoreo espeifico para unaerobios Monitoreo Agarde soya 304.35 °C por 5 dias bajo ‘emplenndo ieaseina © condiciones de anaerabiosis en ‘eualquier éonica cualquier otro jarea 0 algtn otro metodo ted aden para anaerobes Pueden emplearse otros medios de cultive y dileyentes usados para muestreo o cuantificacién de microorganisms: 8) Medias tiquidos: solucién salina triptonada, agua pepto- nada, solucién salina amortiguada, gelatina amortiguada, gelatina amortigunda enriquecida, infusién cerebro ‘coraz6n, caldo de soya tipticaseina, b) Medios sélidos: agar nutritivo, agar extracto glucosado de triptona, agar lecitina, agar infusién cerebro corazin, agar para placa de contacto. En general, las pruebas para anaerobios estrictos no son de rutina. Sin embargo, si las condiciones o investigacidn lo justtican, como por ejemplo, le identificacion de tales organis- ‘mos en instalaciones de prueba de esterilidad justificaria realizar monitoreo frecuente para anaerobios Debe evaluarse la capacidad de promover erecimicnto de cual- quiera de los medios de cultivo para detectar y cunntificer fos microorganismos que se desean encontrar. Ademés, para In prueba de promocién de erecimiento, puede emplearse la ‘microflora representativa aisiada del ambiente 0 las cepas ATCC preparadas a partir de es0s aislamientos, Los medios ddeben ser capaces de promover el crecimiento con inocu- Inciones de menos de 100 URC de tos microorganisms de rete, Los procesos de esterilizacién de los medias de cultive ddoben estar validados, Un programa de control ambiental adecuado, debe ineluie ta identificacion y evaluacién de lugares de muestteo y la valida- ‘ia. de métodos para el muestreo microbiolégico del ambiente Los métodos usacios pata la identifeacién de microorgnnismos aislados deben verificarse usando microorganisms indicadores. No se debe introducir contaminacién a un cuarto litpio de fabricacidn como resultado del uso de medios o equipo de ‘nwestreo contaninados. Fl uso cle medios preparados aséptica- mente representa una preocupacion especial. Siempre que ESTERILIZACION sea posible, se deben esterilizar terminalmente los medios de muestreo y sus envoliuras por calor htimedo, radiaci6n , ‘otros medios adecuades. Cuando se deban usar medios preparados asépticamente los analisias deberin Mevar a cabo una preinenbacién « inspeceién visual de todos los medios de mucstteo antes de (roducitlas en ol cuarto limpio, ESTABLECIMIENTO DE PLANES Y SITIOS pg. MUESTREO. Resulta necesario determinar ubicaciones especificas para e| tmuestreo de aire y de superticies durante el inicio © la puesta. en servicio de un eusrto limpio u oiro ambiente controtado, Ene las ubicaciones consideradas se deben incluir aquellas cn la proximidad del produc, envases, cieres y superfcies dle contacto expuestos. Durante el procesamienta aséptica, al arca en la que los envases cietres y producto estén expuests ‘menudo gle denomina zona eritica-la zona eritien siempre es tun ambiente clase A (1SO-5), Para operaciones aséptics, toda la zona eritiea debe tratarse como un campo estéril. Ningin objeto no estéil, incluyendo las menos enguantadas el personal del camtto timpio o un guante para RABS/aislador, debe entrar en contacto con un producto estéil, cieme de cvase, estacidn de tlenedo o equipo de transporte 0 durante ‘operaciones de procesamiento aséptica, Los operadores y el personal de monitoreo ambiental nunen deben tocar pares ‘estériles de transportadores, agujas de llenndo,tolvas o cual- ‘quiet otro equipo que este dentro de a ruta de descarga del producto, Esto significa que es mejor realizar el monitoreo de estas superficis al final de las operaciones de producn, La frecuencia del muestreo depende del proceso de fabricecién que se Hleve a cabo dentro de un ambiente. Los ambientes clasificados que se usan solo para proporcionar un nivel general de biocarga menor en las reas de fabricacién de productos no estériles requieren monitoreo ambiental de ‘menor frecuencia, Los ambientes clasificados en los que se llevan a cabo operaciones cerradas de fabrieacién, entre las aque se incluyen fecmentacién, procesemiento estéril de wn ingrediente farmacéutico activo y procesos quimicos, ‘eqjuieten wn nimero menor de sitios de monitoreo, asf como monitoreo menos freeuente debido a que el riesgo de ‘ontaminacién mierobiana del entomo es comparativamente bajo. EI monitoreo microbiolégico de ambientes en donde tos productos se lenan antes de la esterilizacién terminal a menudo es menos erftico que el monitoreo en Ins éreas de procesamicntoaséptico. La cantidad de monitreo requerido en las operaciones de Ilnado para esterlizaci6n terminal depend de ta susceptibilidad de supervivencia en el producto y del potencial de proliferacién de contaminacién microbiana, La identiicacién_y el nfimero estimado de microorganisios resistentesa la esterilizacin posterior pueden ser mis criticos que un monitoreo ambiental mierobiolbgico de 1 ambientes de fabricacién citcundantes. No es posible recomendar niveles de eontrol microbianos pera cada tipo de ambiente de fabricacion. Por ejemplo, los niveles establecidos part un ambiente clase C (1$0-7) | | | | |Sistemas erticos 19 pueden ser inapropiados para ouw ambiente de la misma clase, dependiendo de las actividades de produccién que se leven @ cabo en cada ambiente. El usuario debe Hevar a cabo un andlisis de viesgos y desarrollar una justifiencién pata las ubicaciones y frecuencias de muestreo para cad arnbiente controlado. La clasificacién dle un euatto limpio ayuda a establecer niveles de contral, pero no implica que todos fos euartos con la misma clasficacién deban tener fos, mmismos niveles de control ni Ia misma freevencia de monitoreo. El monitoreo debe rellejar los requisitos de control microbiolégico de las actividades de fabicacién o procesamienlo, Las (éeniens formales de evalvacién de Fiesgos pueden conllevar a la formacidn de un programa de control de contaminacién cientifieamente vélido, La siguiente tabla sugicre frecuencias de muestreo en orden, decreciente de frecuencia y segin loa criticidad 0 e! riesgo para el producto del drew muestreada. Esta tabla distingue ‘entre el procesarniento aséptico en of que el personal esta sujeto al uso aséptico de vestimentas y aquel en el que resulta apropiado ui menor uso de vestimentas. Los planes de ‘muestteo para monitoreo ambiental deben ser flexibles con respecto a las fiecuencias del monitoreo; asimismo, las ubicaciones det plan de muestreo se deben ajustar basindose en In tasa observada de contaminacién y en fos anélisis de riesgos continuos, Los fabricantes, basindose on observaciones. de lago plazo, pueden incrementar o disminuit el moestreo en tuna ubicacin dada o liminar wna ubicacién de muestreo. El muesteo en exceso pude ser petjuxicial para el conmat de con- taminacién al igual que ta falla de muestreo, por lo que considerar cuidadosamente los riesgos y tas fuentes de conta- ‘minacidn pude ayudar a determinar I ineusidad del muestreo. La siguiente tabla muestra Ia frecuencia de muestreo (los, operadores son vestidos asépticamente en estos ambientes con excepeién de ambiente adyacente a aisladores). Esta ecomendacion no aplica @ las Areas de produccidn de Productos no estérles u otros ambientes no clasitieados en cuales ef vestido aséptico no se realiza): Area panto de mucstree Frecuencia de monitoreo ‘Cunrto limpioiRABS ona erica (ISO So mer) Monitoreo activo de ire Porturno operativo __ Monitor de superficies Aina de la opera ‘rea aséprica odyacente ala zona critica ____ Tots los puntos Cada tuo operativo tras éreasasiptias no advacanes Todos tes inestreos in Aislado Zona critica ISO 5.0 mejor) Monitreoastivo de ave ‘Una vez por dia Al ina la campata Area aséptica advacente al aislador “Todos los puntos Measualmente a Una vez por da —_Monitoreo de superticies SELECCION DE. SITIOS DE MUESTREO DENTRO DE CUARTOS LIMPIOS Y AREAS DE PROCESAMIENTO ASEPTICO. ‘La norma ISO 14644 sugiere uns metedologia de enadricula (grid approach) para ta clasilicacién de particulas del aire totales en cuartos limpios. Esta metodologia es sdecuada para cerificar ef desempeito de la calidad del aire en velacisn 4 las particulas tolales en fineién del objetivo de su diserio, Asimiismo, las cuadriculas pueden tener un gran valor para el analisis de riesgos por contaminacién microbiana, aungule, en general fas cusdriculas que no presentan actividad por parte del personal propenden a bajos niveles dle conlaminaeién, La contaminacién microbiana esti profindamente relacionada ‘con el personal, por lo que el monitorea mierobiolégico en ambiente sin personal ticne un valor limitado, Para scleccionar de la mejor manera los sitios de muestreo se deben tomar en cuenta fa actividad humana durante opera: ciones de fabricacién. La observacién y el mapeo euidadosos del cuatto limpio durante la fase de califfeacién pueden proporeionar informacién iil reluctonada eon el movimiento y la ubicacion del personal. Semejante observacién puede ‘generar también informacién importante sobre las manipula- ciones ¢ intervenciones mis frecuentes. La ubicacién y movimiento de personal dentro del cusrto Jimpio se correlacionan con ef riesgo de contarninacién para cel ambiente y para los procesos que se llevan a eabo dentto de dicho ambiente, Los sitios de muesteeo deben seleceionarse de tal manera que evaluien el impacto del movimiento y el trabajo del persoual dentro del drea, en particular” las intervenciones y manipulaciones dentro de la zona critica, La via mis probable de contaminacién es a tavés del aire, por lo que las muestra mis eciticas para evaluseién de viesgos son aquellas relacionadas con la contaminaciéa transmitide por el ire cerca de materiales estériles expuestos, Otras dreas de preocupacién son los puntos de ingreso donde los equipos y ‘materiales se mseven desde dreas con clasificaciones mis hajas hacia dreas con clasificaciones ins altas. El esquema de moni- toreo debe incluir las dreas dentro y alrededor de las puertas y esclusas de aire. Se acostumbra también muestrear paredes y pisos: de hecho, ef muestreo en estas ubicaciones puede proveer informacién sobre ta efectividad del programa de sanitizacién, El muestreo de estas ubicaciones puede llevarse 4 cabo relativamente con poca fiecuencia, debido a que es poco probable que la contaminacién afecte al producto. Los ‘operadores muitea deben tocar los suelas ni paredes y, por cconsiguiente, no deberia presentarse [a transmisign mecinica de contaminacién de estas superficies a las Areas evticas donde se encuentra expuesto el producto. Los fabricantes generalmente deben monitotesr las superficies dentro de zonas eriticas, aunque dicho control debe vealizarse ‘inicamente al final de las operaciones. Se ceben evita residos de medios 0 diltyentes de hisopos hvimedos sobre las supedti- cies, debido a que pueden ocasionar la profiferaciin de microor- ganismos, Adeinis, ln limpieza de superticies para eliminar diluyentes 0 medios reguiere In intervencién y movimientos de personal, lo que puede resultar en la liberaciéa de contamina- ESTERILIZACION | | { | | i180. Fanmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. Suplemento 2016. cit mierobiana dentro de Ia zona erica y puede pertuar el flujo de aite. Ejemplos de seleceié de sitios de muestreo ——— ‘Sistema Sitio ‘Rive ambiental Cerea de contenedores abiertos ollenos {lines de llenado) Aire de-cunito Cerca al rea de trabajo, cerca de extrac- cidn, donde hay mayor circulacién det persoral Superficies ‘Manijas de puertas, paredes, cortinas astalacién) Superficies Lines de Henado, tableros de conti, Cequipa) tapas, te Areas de mioro- Corea de la fuente de vacio biologia (manifold) Operadores de lines Lmpresi6n de dedos como minim, sabre la de llenado vestimenia orientado a alas, boca, CCetea de Ia zona de trabajo, donde existe ‘mayor cantidad de movimientos, ec Flujos ta PARAMETROS DE CONTROL MICROBIOLOGICO EN CUARTOS LIMPIOS, AISLADORES Y RABS. Desde principis de 1980, ls fabricontes han estableidonive- les dealeta y acc para mooitoreo ambiental En alos reine tes, se ha reduicido en buena medida ls diferencia entre los niveles de alta y accién, especialmente en ambientes cle A (SO 5) El crecimiento y la rexuperacion en velraciones microbiol6gicas presentan ana variabilidad normal en el intervalo de + 0.5 log 10. Los estos sole mestreaores de aire miccobiolégicos activos indican que es posible una vatibilidad mayor a diez veces de los disposiives de rmuestreo comnmente usadas. Como resultado de esta varia bilidad inherente y del error de muestreo indeterminado, la supuesta diferencia entre, por ejemplo, un nivel de alerta de URC y un nivel de accién de 3 UFC no son analitcamente significativos. Desde el punto de vista cientitico, no es vilido trata: las diferencias que se encuentran dentro de los Intervalos esperados, y por tanfe nomvates, como numérica- mente diferentes, Debio la exacttad y precisin limitadas de fos ensayos de crevimiento y recuperacigu microbian, los analstas pueden Considerar fa frecuencia con la que se detects contaminacién en lugar de dimeros sbsolutos de URC detectadas eo una Sola muestia. Asimismo, una URC no es una enumeracién directa de miroorganismos prosontes, sino una medicién de la contaminacidn que pudiera baberse originado de un grupo de organisimos. Se deben determina las sas de recuperacin de contamina cién promedio para eada ambiente de euarto timpio, mientras fue les cambios en las tasas de recuperacin ce confanninacioa én un sitio determinado o dento de un cuarto determinado pueden indicar la necesidad de aeciones comectivas. Dentro de Ia zona clase A (1SO-5), los métodos actuales pueden permitr ln consecucidn de tasas de reeuperacin del aire y de ESTERILIZACION superficies de 1%60 menores Las tases de ecuperncin decoy, taminacién para RABS cesraclos y sistemas de asladores dey ser significaivamente menores ¥ se puede esperar que Seay £01 %, basindose en los resultados de monitor publicdos, {La contaminacién observada en miltiples sitios en un any, biente dentro de un solo periodo cle muestreo puede india, tun anmento fos riesgos par el producto yse debe evaluar cidadosainente. Asimismo, Ia eparicién de containacién casi ce manera silnea en mie sitios puode ser generada Por una técnica de muesueo deficient, pr lo que se require {ina euidadosa revsién antes de formlar conclusiones sobre Ia potencal pérdida de contol. Volver a miestrear un ambiente varios dias después cle [a contaminacion offece poco valor, Jebido a que las condiciones durante wn muestteo pueden se difcles de duplicnr con exacttud durante otro muesteo Las muestias de superficies también se pueden tomar de vestimentas para ctiartos limpios. Se_ debe enfitizar el uestteo de personal durante la validacidn, el cual se debe llevar a cabo una vez terminado el trabajo de produccién & fin de evitar la contaminacién adventicin de las vestments En este caso, el promedio también debe ser < I % para estas sitios de muestreo. Los guantes on RABS y sisladores cerrados deben cumplir eon la expectativa mis rigurosa pata tasas de recuperacién de contaminacidn de < 0.1%. Debido a la variabiidad inberente de los métodos de muesteo inirobiano, Ins tsas do reeuperacion de contaminacin. repre sentan una medicién mds itil de los resultados de tendeneias aque enfocarse en el niimero de colonias recuperadas de ura muestra determinada. La siguiente tabla proporciona 1a tases de recuperacién recomennladas para ambientes de proces tient aséptico, La taa de incidencia de 1 % signitea que finicamente el 19% de las muestras tomadas presentan contaminaciOn, indpendientemente del nimero de eolonias, En ottas palabras, 99% de las muestrs tomadas estin completamente excnlas de contaminaeion, Las tasas de recuperacién de contaminacién que son this altas que Ins recomendadas en la tabla siguiente pueden ser aceptables en cuartos con lasifcseiones similares que se wan part actividades de bajo riesgo. Las acciones se vuelven necesoras cuando tn tasa de recuperacién de contaminacién presents tendencias superiores a estas recomendaciones durante wn periodo significativo. Mivestreo Sedimentacion Plneas de Impresion ddeaire en placa (9 em) contacto ie guantes © Chase de euarto feta dhde ——ohisopo vestiments ()_exposicion (6) __(%)___C) ‘Riso RABS cerrado (Clse A <0.1 <01 9 <01 <0 ‘omzjon) Gis AE « < < @80-Cses) : ' ' Cheb <3 <3 15 UFC requiere una investigacion cuidadosa y minaciosa, Una consideracidn clave para un nfimero anormalmente alto de microrganismos recuperados radica en si el incidente es jslado 0 si se correlaciona con otras recuperaciones, Se debe revisar la tendencia de cuenta microbiana ce al menos ds semanas previas al incidente de cuenta anormalmente alta, de modo que se revise si existen euentas que indiquen tu patién imisual, Asimismo, se deben considerar todas las cuentas microbianas incluyendo aquellas que se encuentran on el intervalo comin de 1-5 UFC. La identificacién de los mmjeroorganismos enconirados es um factor importante para lear a cabo esta investigacién, Enel exs0 de un solo valor atipico aislado, el establecimiento de una causa definitiva probablemente no sea posible, por lo «ue solo podrin considerarse medidas correctivas genetales. Resulta inapropiado sugerir una causa ralz para la que no se cuenta con una evidencia cientfic sOlida. Ademés se debe ser consciente de fa variabilidad det andlisis microbiolégico, Sistemas criioas 81 Desde una perspectiva realist, no existen razones cientificas para tratar una recuperacién de 25 UFC como estadistion- mente diferente de una recuperacién de 15 URC. Un valor de IS URC no debe considerarse significative en términos de control de proceso, debido 2 que en realidad, no existe diferencia entre una recuperaciém de 14 URC y una de (5 UBC. Los microbidlogos deben usar un rezonamienta cientifico prietico en sus metodologias para evaluar desviaciones, METODOLOGIA INSTRUMENTAL PARA MUESTREO MICROBIOLOGICO DEL AIRE EN AMBIENTES CONTROLADOS. Los cientficos en general aceptan que fos organismos transpor- tados por el aie, en ambientes controlados, pueden influir sobre la calidad microbiolégica de los productos intermeslios ¥ terminadas fabricados, También se acepia que la estimaci6n 4e e508 instrumentos y procedimicatos usados para realizar estos anlisis Por lo tanto, cuando se usen otros mélndos © equipo, debe determinarse fa equivalencia general de los restl- tados obtenidos. Se espera que los avances tecnoldgicos brinden innovaciones. que mejoren la precisiOn y_sensiilidad con respecto a la metodologia actualy que puedaa jutificar un cam bio en los nimeros absolutos de organisms que ge deectan. En ta actualidad, los muestreadores mas usados en la industria farmacéutica y de dispositivos médicos son los muestrea- dlotes centrifigos y por impacto. Existen dos tipos de imuestteo de aire: el semicuantitativo por sedimentacién en placa y el muestreo cuantitativo que requiere definir el volumen de muestreo, algunos ejemplos de estos son: Sieve impactor, Slit-to agar Sampler, Gelatine Filter sample, Centrifugal sampler, entre otros. A continuacién se dotallan algunos equipos disponibles en el mercado, sin embergo el usuario tiene la responsabilidad de determina a selecci6n, ‘conveniencia e idoncidad de cada muestreador. Métodolequipo Sedimentaclon Este méiodo se bata en la expoticién de pleas de agar abiertasen el ambiente ser nuestreado, Detects la contaminacin por ‘edimentacion por raved Mucstreador centrifugo, Ka inglés Rewer Lanidad consste en wns hel ‘spiraunvolumen conocido de sire hacia el Ventaia ‘Mtod sencilla, econdmivo, pricticamente puede ser empleado cualquier medio de caltivo, pueden ser colocadas en cualguier sitio, permite disposicién de ls particu es afectada por imuestre de largos periodos de tiempo con cambios de placas, no sequiece fuentes de poder, fluo/volumen de aire pasando através de ‘Se puede muestear desde 40, 100, | 000 itros| ceanifagl sampler dle aie por minoto tiene opeion de equipo a 1vo turbina que Prueba de explosin, con piezas autaclaveables, cconvenieote, velocidad de muesteo, es posable, de las tras al insertar y remover la tea de Desventaja Ts cuentas mirobianas no pueden se cometacionadas con un volumen de are, cl tamaio de particulas, temperatura, y su superficie, el medio puede secars en laxgos periods de tempo. No cusntittva {por volumen date), tempo de moni toreo es largo, 4a Se disehia con posiciones fis Un solo proveedor de tas de eal, no es posible la calibracién directa del valurnen de muesteo hay riesgo de manipalacién lotrior deta iidad y luego impulsa el aire alla fuente de poder es por hateias,e flujo de ate In cabeza del mestvendor, puede provocar ‘terior hacia nna ira de agar atritiva puede ser calibrado, Adzpuest tangencialmente sobre una base plistica exible, Aisturbios del flujo laminar por turbulencin el aire de entrada y sada, ef muestreo es selectivo para particulas grandes por Io aque puede dar euentas mis ata. ESTERILIZACION | i | i ' | | | | | | | 1 i | | I | i i i | | | | | | j | i j32. Farmacopea de fos Estados Unitdos Mexicanos. Suplemento 2016. eee Ee Métodofequipo, Veataja Desventaja Vn inglés Sieve Ton oriicios esnvales que reducen el escape de Requiete alto tempo de mucstre, eben poriculas viable, selinpiaydesafs, bay ao» evaarse varios mets toes dere Eveables, pode sereoncctado a PC aleanza un para fograr esultedos de rozonable ‘ollunes de muesteo de 25, 1 500, 5000 L, pueden exaetiud y precisi6n, fe cual noes “nplearse diferentes tamaios de plaessyfiltros. _pristico. ‘Adecuada velocidad de nmuesteo, es portable, la fiente de poder es por baterias,e flujo de are puede sr ealibrado, Algunos muestreadores extn Cisponibfes con na serie de recientes en cascada, ‘eon perforaciones de tana deereciente. Estas ni- ‘dades pennitendeterainar la eistibucin de tomato te la prtcules que contener microorganisms Viabls, bascin en el tna de les perforaciones {que dejan pasac Ins particulas a as plcas de ager. ‘Se pueden mdr grandes voldinenes de ie, se La mmembréna del muesteo debe ser Firat formada por na bomba de vaeiopodeneacoger diferentes tpos de filras y_colocada en medio de culivo pa a con una manguora de extenién que termina en_tamaos de por, el uso de membrana de ‘cuamifiacidn de mieroorganismes, el ‘Riharatluce qo puede vbicasekjon,e cles gelatin es il pra evil In desecacion de equipo nos ficients pore Foc cls El est consi poe ees microorgeisno, el sites de eines | Se debe deters sia nea aoa eatin dnpucstasal aay, eapces deretencr eseiizable es waado on aisladores, el jo de ater el recto viable deli, Este tos miroonganiamos tansporiedos pore ate. aire puede ser calibra, “efecto debe eliminase 0, ne es psi tmpactador de tamiz pactor 2] apetato covsite en un recipient diseindo Dara alojar una placa de Petri om agar tititivo, La eubierta de ls und tiene Serforaciones de un famatio predetermined. ‘na bomb de vacio extee un volumen sonocio de aire a tavés dela eubicta y las Dctculas del aire que contenen fnicroorganismos chiocen sobre el medio de ‘gar de Is placa Petr. clin Despads de un tempo de exposiin especfcado, debe inuotcirse wo fete de correcion ‘vaiaaseplicamete el io ye disuelve 08 Um llsyente cud; Ingo se realiza I Siombe sobre un meio de ag adecuado pa. estimar su contenido mcrobiano ‘Muestveador de aire de ranara-agar. Ea Inglés Sti agar sample (STA) Ef instrumento esta impulsado por una fuente eoplada de vacio conttolable. La tome de aire se hace através de una ranara ‘standarizada debajo dela cual se cotoca une placa de Petri que girs lentamente y que tontiene agar nutiivo, ‘Atrio microbiologico esterilizable [a wnidad es una variant del impactador de tamiz de una sola etapa. La eubierta de la tunidad contiene orfieios uni formemente tspaciados de un tamnio aproximadamente 6.35 mma (00.25 pulgalas), La base de la ‘dad ala una placa Petr que contiene agar ttcitive, Una boraba de vselo controla el rmavimicato de aire através de Ta nidad y 56 fencventran disponibles un centro de control Ge unidades milipls y una sonda de Iniestco remot Mucsireador por sistem de alre en superfic (Muestreadoy SAS por sus sights ev inglés) Esta uni integrada est forinada por una seeo{6n de ingseso que alojauna plea de contac to de aga, Inmediatamente ders de x placa de contacto hay un motor y una tusbina que aspira size e trav dela cubiertaperforaa de La uni- ‘ad hacia la placa de contacto de wgaredeowada pata estima su contenido microbiano. ESTERILIZACION ‘Se pueden medir grandes volimenes de aie, se tiene disponibilidad del tiempo-conceutracin, fe pce realizar muestrearemsoto, puede emplease pats el msesten de gas comprimido. ‘Con etfs ceniales que reducen el escape dé paticulas viable, se impia y desnfects, hay auto tlaveables, puede ser conectado PC aleanva un vofumen de muesico d225, 1500, $000 C. pueden ‘mplearse diferentes ramaltos de plaas y flrs. ‘Adecuada velocidad de muesteo s portale a faen- te de poder ex por batris elo de aire pusse ser calibrado, Alganos mvesreadoes estan disponibles ‘on ana sexe de resipients en cased, eon peor tones de tena decreeiente. stas unidades permiten determing la distibucién de tame de Tes patialas que cosienen microorganismas vibes, basada en el tami de las perforaciones {que dejan pasar las particu a las placa de ag je Se pueden medic grandes volimenes de ate, 32 tiene disponibilidad del tiempo-concenttacién, ‘52 puede realizar muestreoretnato, puede ‘please para el muestree de gas eomprimido. fenel informe de los resultados. Fl equipo ao os parable, Ia tuber poede tener un efboto en laeveota viable, alynos quips no son esteitizables, alguns ‘equipasrequieren places de 150 mr, ‘Teen generalmente una capacidad de smnesreo de 80 L/min, Si se analiza un tnetro etbico de are entonees Se vequier tiempo de exposicibo do LS min. Poa ser ncesario usar iempos superires a 15 min para abtener a muestra repesentativa Requiete alto tiempo de muesteo, deen cevaluarse varios metros cubieos de aire para lograrresuliados de razonable txactitad y pecisién, Lo ex noes priction. El equipo oo es portable, la uberia puede tener un efecto ela cuenta viable, algunos ‘equipos no son esterilizables. Tienen ‘generalise una gapacidad de muesteo ‘Ge B0 Lin, Sige analiza un metro cibioo deaire,entonces se requere wn tempo de ‘exposicion de [5 min, Podsa ser neeesario ‘ser tempos superiores a 15 min para ‘obtener una muesta representtivaMprODOLOGIA PARA MURSTREO MICROBIO- LOGICO DE SUPERFICIES EN AMBIENTES ‘CONTROLADOS. ‘Gro componente det programa de control microbiano en om- bientes controladas ese] muesireo de as supertivies de equipos, instalaciones ¢indumentaria personal usados en esos ambientes. La esandarizacion de ntodos y procedimientos de muestreo supetfcies no se ha tratado en la industria farmacéutica tan testeo de sire. Para minimizar fo trstornos en las operacio- tes eiticas, el muestreo de superficie se realiza al finalizar las setvidades Muestreo de personal: se busca la deteccién de contami- nares viables en guintes y ropa mediante: Impresin de los dedos con guante sobre la place de agar, uso de placas de feontacto en antebrazo 0 al fiente def cuerpo, se realiza duraate validaciOn y entrenamiento asi como en tina, to mejor es realizarlo cuando el personal va saliendo del Srea y debe estar definido en el provedimiento Muestrco de superfcies,existen 3 tipas de muestreo: ‘Hisopo: La muestra se toma con hisopos hunedecidos con agua estéil 0 solucén saline © cualquier otto diluyeate adecuado. Es el mejor método para superficies irregulres. Se cispersa en un diluyente para realizar Ia cuenta. Los hisopas pueden sor de alginato de calcio, algodén o dacron. Recomendable para superficies altamente contaminadas. La nuestra puede ser fila o colocada en agar. El rea por donde se pasa el hisopo se define con una plantillaestéil de tamato adecuado. En general es entre 24 y 30 em. El resuliado se reporta UFC por hisopo 0 superficie mues- treada, La téonica de anilisis y el mvestreo puede afectar el resultado, Enjuegue: Empleado para mucstreo de grandes superficis, como tanques, tenes, ete. El agua es gonecalmente la solucin de enjungue, despues es tatada Pacas de contactofplaca flexible: Generalmente se emplean plaeas de $5 mm de didmetro, Se presiona el medio suave- mente contra Ia supertice, ¢ incuba ditectamente. Se tiene que remover residuos del medio por ejemplo con hisope immpregnado de alcohol, Se emplea solo en superficies panas. Puede wsarse ditectamente agar selective para la ‘aantificacién especiica de hongos, esporas, ete. La hume- 4ad cel medio puede provocar contluencin de colons. Se ‘porta UEC por placa de contacto 0 superficie muestreada, El monitoreo de superficie se usa como una herramienta de ‘valuacién ambiental en fod los tipos de ambientes clasifi- ‘aos, En los ambientes clase A (IS0-5) para procesamiento ‘septic, of monitoreo se lleva por lo general cerca de éreas Y superficies eriticas. Las folvas y rampas de atimeniacién ‘que eran ea contacto con supertcies en cieres y agujas de Uenado pueden ser analizadas para detectar contsminacion nictobiaa, A menudo, en los cuartos limpios convencions: econ personal, estas supertcis de cntzcto con productos «sterilizan con vapor y se ensamblanaséplicamente. La capa- Sia os operadores para realizar maniplacones apis 5 evalia durante simulaciones del proceso o lenados de Sistemas erticos 83 adios, aunque no es posible realizar de esta manera una validacion vertadera de la téenica del operalor, EL moni torea de superficies que se realiza en superficies que entra en contacto directo con partes o productos estériles se debe Hevar a cabo iinicamente después de haber completado las ‘operaciones de produccién. £1 muestreo de superficies no es una prucha de esterilidad y no debe considerarse un criterio para la fiberacién 0 rechazo de producto. Debido a que et personal debe tomar estas muestias aséplicamente, eesulta dificil establecer con certeza si Ia contaminacién recuperada est relacionada con el producto, ADENTIFICACION DE AISLAMIENTOS DE. MICROORGANISMOS DEL PROGRAMA DE. CONTROL AMBIENTAL., EI programa de contol ambiental ineluye une adecuads identificacién de la flora obtenida del muestreo periédico y ‘mantenida en un cepario de manera adecuada, Si se conoce u flora habitual de los ambientes controlados, esto ayuda a identificar la flora mictobiana encontrada en la instalacién ‘que se esti controlondo, y permite evaluar Ia efieacia de los provedimientos, métodes y agentes de limpieza y desinfec- cidn asi como los métodos de recuperacién. La inform reunids mediante un programa de idemtfieacién también puede resultar étit para investigar Ia fuente de contami ign, especialmente cuando se exceden los niveles de aecién, La idenificacién de microorganismos aislados de las zonas ticas y lugares inmediatos a ellas debe tener prioridad sobre la identificacién de microorganismos de zonas no eriticas: © Areas de procesos asépticos (puntos criticas): érea de Uienado,filtraci6n estéil, Procesamiento Aséptico guantes xy ropa: En genoral clase A (ISO 5), clase B. '* Ouas zonas controladas (seleccionadas para revelar tenxlencias y organismos objefables). Aunque no nece- sarlamente “identificacién, puede ser s6lo morfologia mmicroscépica y colonial ‘+ Control en proceso, prefilracién muestras de biocarga. Es necesario verificar los métodos de ‘identificacién y evaluar los equipos listos para usar segiin su propbsito. © Debe existir un PNO escrito para I carseterizacién € identificacién de microorganismos incluyendo fiecuen- cia de careeterizacion y métoudos. * La caractetizacién puede incluir: morfologia, gram, identificacién manual 0 automatizada (Biomerius vitek, MIDI, Biolog PE Applied Biosystems, Qualicom, etc) VALIDACION DEL PA Ls etapa final de la validaciin del PA se lleva a cabo mediante ‘una serie de pruebas de Simulseién del Procesamiento Aséptico (SPA) en cantidad sufciente, en les cuales el producto se sustituye por un medio de cultivo, el euat detectaré tn posible eontaminacién microbiolégiea que ingtesa al producto catand las condiciones del PA no son las adecuedas, y estas tidades son incubadas bajo condiciones que promueven cl crecimiento de microorganismos, en el caso de encontrarse ‘estos presentes en cada unidad de product, ESTERILIZAGION84. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. Suplemento 2016. Las pruebas ce lenado simulado normalmente incluyen ‘exposicién del medio de cultivo microbiolgico a las super- ficies de contacto del producto con el equipo, sistemas cierre contenedar, ambienteserticos y manipulaciones que simulen lo ins cereano posible fas mismas condiciones de exposicién dll proxucto veal en la fabricacién comercial. Los recipientes certados Hlenados coa medio de cultivo son incubados para detectar eontaminacién mierobiolégica. Después los resultados, se evakian e interpretan par determinar el riesgo potencial ide que alguna unidad del producto fabricado se eontamine durante el proceso de fibricacién normal det producto, como por cjemplo en: adiciones de ingredientes, conexiones asépticas,llenado, ciere 0 taponado. Los datos de monitoreo ambiental durante et proceso de llenado simulado proveen informacin importante para la evaluacién del proceso. SLMULACION DEL PROCESAMIENTO ASEPTICO. (SPA) 1a) Disefio del estudio, Debe establecerse un programa de pruebas de tleuada simulado que deben incorporar tos Factores de tiespo de contaminacién microbiologic que puedan oeurrit cen Ia linea de fabricacién. Las pruebas de llenado sinnulado deben semejar el PA real lo mejor posible incorporando actividades y condiciones del “peor caso” que sean retadoras, para las operaciones asépticns. by Frecuencia y cantidad de covridas de Hlenado simulado, Para ntevasinstalaciones o procesos de febricacién, las pruebas de simulacin de procesos deben hacerse como parte de In act- videdes de validacion. Las pruebas iniciales de simulacién de ppracesos son llevadas a cabo después de completa las siguien- fes actividades: calificacién de equipo, calificacién del sistema de HVAC, calificacion del sistema de agua, vatidacion del siste- ima de esterilizacién, implementacién del sistema de monitoreo ¥y control ambiental, califcacién det personal que inchnya, ‘éonieas de vestido y eomportamiento en Areas eriicas, y esa bilecitniento cle provedimientos normalizatos de operacién. ‘Cuando una linea de proceso se califica de manera inicial deberin hacerse corridas de Henado simulado las veces que scam necesarias hasla asogurar que los resultados satisfactorios sean consistentes y significativos y se logre una operacién en estado de control, Deberin hacerse un minimo de tres 3 corridas cconsecutivas y separadas con resultados satisfactorios. Las cottidas subsecuentes de rutina, en cantidad suficiente y determinada con base en Ia valoracién de riesgo inhieente al proceso, deberin hacerse, al menos, cada 6 meses para cada linea de proceso a fin de evahusr el estado de control del PA. Debe disefiarse un programa en el cual deben incorporarse Jas actividades ¢ intervenciones represcntativas de cada turno. ‘Toclos los cambios de productos y de lineas de proceso deben ser evaluados a través del sistema de control de cambios que incluya wn anilisis de tiesgos de calidad. Cualquicr cambio o evento que pueda afectar In capacidad del PA para fabricar producto estéril debe manejarse con las ccortesponientes pruebas de llonado simulado. Por ejemplo, modificaciones de instalaciones, equipo, y lineas de proveso, cambios significalivos en el personal, resultados ESTERILIZAGION ‘andmalos en resultados del control ambiental, cambios en el is. tema contenedor/eierre, paros de actividad protongades, resultados adversos de la prueba de esterilidnd en prodycta ferminado que muestren contaminacién microbiolbgica deberg hhacerse tin una investigacién de la o las eausas taiz de los problemas y pueden causor la revalidacién del sistema de PA, ©) Dutacién de las comridas. La duracion y tamato ideal de tas ccortidas de llenado simulado son fas mistnas de la duracion y tamaio de [a fabricacién de un lote comercial, pues de esta ‘manera se simalan mejor las operaciones normales de Is fayi- cacién, Como lo anterior no siempre es posible, la duracién de las cortidas debera definirse con base en una valoracion de los riesgos representados en cada uno de los distintos tipos de procesos que se Hleven a cabo en cada linea, y feniendo on cuanta todas las variables que determinen Ie mayor crticidad por lo que respecta al tiempo de duracin, Bn el caso de operaciones de lifilizacién es necesario que los recipientes no cerrados sean expuestos a Ia evacunciéa pareial de la eémara de manera que simule el proceso. Los viales no deben ser congelados y deben tomarse precau ciones para asegurar que el medio de eultivo se mantenga en estado aerdbica para evitar inhibicién poteneial del crecimiento de probables microorganismos 4) Tamafio de las corridas, Los tama‘ios de las corridas de Ilenaco de proceso simulado ge deben baver de tanera que se reprodiuzcan las consiciones y se determinen con exsetitud ia coutaminacién micrabiolégica potencial. Véase recomen- dacidn en la tabla siguiente ‘te de producsn Tansatie minim de Inte de SPA (no. de ramana contenedores aos m Tawao con meio deca) Recomendaciones Desern Pequeta =5000 =5000 learned ote para la SPA scala ‘dees, al means, del mismo taatato det fote de praduecion 50008 5.0008 “Eltamatio del lot para SPA debe 10000 10.000 unidades_ ser comparable al de ote de vnidadss produce, Para emado dealt ‘elocidd 0 on fotes de prod ia detamare méximo, es ade- ‘evado lenar mls piezis a in de ‘dareabidaa las menipuciones ‘asipicas,interverciones yin Simmulacin realist del proceso. Gran >10000 =10 000 unidades, Ver enfoques en esta seecion cesenla unidades: Sogn se plantea, Escala media pueden emplearse ‘an variedad de aproximacionss ‘enado Cunlquier Mist tarmafio El tamalio dette para fa SPA manual cantidad dl lotedo debe set, a menos, de is prodvecién —tamato del lte de peodueci, La copecacén completa de lenad> anal epreseta wa interven cn quo debe ser captured«) Velocidad de la tinea [Hi programa de SPA debe considerar el rango ce velocidades usadas en la produccién comercial. Cada cortida de Menado simulado se debe evaluar una velocidad determinada de a linea y Ia Velocidad debe ser justilicads. Por ejemplo una alta velocidad de In linea es apropiada cuando se evalia un proceso qe se caracteriza por intervenciones frecuentes. El tuo de la prueba a baja velocidad es generalmente apropiado para evahuar procesos con exposicién prolongada de product estéil y contenedores yitapones en el area aséptica La(s) velocidad(es) a evaluar deben determinarse con base cen el andlisis de los riesgos del PA. 1) Condiciones ambientales Las condiciones ambientales, tanto por lo que respecia 8 particu totales, como # particulas viables, debe ser moni- forenda a lo largo de toda la SPA. Para mayor detalle, referise a la secci6n anterior de monitoero ambiental. g) Medio de cultivo Tas medios de cultivo seleccionados para tas pruebas de Nendo simulado deben demostrar la promocién del ‘xecimiento de bacterias Gram positivas, bactetias Gram negativas, hongos y levaduras, aerobios y anaerobios. Las unidades de la prueba de promocion de crecimiento deben Hlevarse a cabo con estos mismos microorganisms. BI proceso de fabricacién debe ser simulado con exactioud usando medios de cultivo y condiciones que faciliten la deeccion de cualquier contaminacién microbiolégica. Cada unidad debe ser Hlenada con una cantidad de y tipo de medio de cultivo suficiente y, una vez lenadas, rodarlas para que el medio de cultive entre en contacto con toda la superficie interna del envase. 1) Incubseidn y examen de todas Ins uaidades Mlenadas con medio de cultivo ‘ods fas unidades llenadas eon medio de cultivo deben ser ineubadas bajo condiciones adecuadas para detectar tnicroorganisias que de otro forma pudiora sor dificil su caltivo, Las condiciones de incubacién deben establecerse bajo los siguientes guia generale + La temperatura de ineubeeién debe ser adecuada para reeuperar los aislamientos de la biocarga y del medio ambiente y deben permanecer en el rango entre de 20 a Sistomas erticos 85 35°C, La temperatura debe ser mantenida denuw de 2.5 °C de la temperatura definida, © El tiempo de incubacién no debe ser menor de 14 diss, Si se utlizan dos temperaturas de incubacion de las unida- des, éstas deben ser incubedas por lo menos 7 dis a cada temperatura, comerzando por la temperatura mis baja © Cada unidad tlenada con medio de cultivo debe ser cexaminacla por persoual calificada con conocimientos, ceapacitaci6n y experiencia en inspeccién de unidades con medio de cultivo pata deteceién de conteminacién microbioligica, Todas las unidades con sospecha de contaminacién. 4) Interpretacién de los resultados La comida de lenado sitmulada debe ser observada por Control de Calidad y tas unidades contsminadas deben reeon- ciliarse con el tiempo aproximado y le activided durante la corride. La grabacién en video de la cortida de tlenado simulado puede ser iti para lentficar las préctcas del personal que pudieran afectar negativamente el PA. Cualquierunidad contaminada debe considerarse objetable y ser investignda. Los microorganismos deben ser investigndos hasta Ia especie, Deben investigase las posibles eausas raiz dela contaminacién, FE riterio de aceptacién para las. pruebas de lenado simulade son las siguientes: *Llenado menor de 5000 unidades: ninguna unidad contarinada © Una unidad contaminads: + Investignciin de causa riz + Revalidacién + Llenado entre 5 000 y 10 000 unidades: ‘© Una unidad contaminade: + Investigacion de caus riz © Dos unidades contaminades: + Tnvestigacion de causa raz + Revalidacidn + Llenado de mis de 10 000 unidades: © Una unidad eontaminade: Investigacion de causa riz © Des unidades contaminadas: + Tovestigacion de usa riz, = Revalidacién ESTERILIZACION86. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Suplemento 2016. SISTEMA DE VENTILACION, CALEFACCION Y ACONDICIONAMIENTO DE AIRE 1, Intreducsifn Para la Insta Fatmacéuticn y de Insumos para fa Salud es de relevante importancia el aire ambiental que se suministra 1 as areas de fabricacion, asi como la clasificacion y el Ccumplitniento a cada una de ellas. Lx funcién esencial del Sistema de Veatilacién, Calefuceién y Acondicionamiento de aire (HVAC), ¢s contribuie al aseguramiento de calidad y pureza del producto, asi como favorecer Ins actividades del personal que Ins lleva a cabo. Las areas de fabricacién en las que los medicamentos 0 insumos pars la salud estén expuestos requieren de un ambiente controlado, el cual se logra a través de medidas de. segtegncién y control del aire que es suministrado, permi- tiendo control de particulas no viables y microorgauisios. Tas dreas clasificadas deben estar diseradas apropiadamente para el uso previsto, ya que wn Area que es emplenda para la fabricacidn de productos ao estériles requiere condiciones dlistintas a las que requiere cumplir un frea empleada para la fabricacién de productos estériles sean estos fabricados mediante procesamiento aséptico 0 mediante método de csterilizacin terminal Los mecanismos para la remocién y coutrol de fos contami- hhantes y condiciones del aire se realiza durante varias etapas, continuas e integradas en un proceso que debe ser controlado, cuidando cada variable de acuerdo a los parimettos establecidos en su disefto, el cual tiene como bbasé el anélisis cle riesgo del proceso y producto: para Ta salud que se fabricard. Tos contaminantes principales en el aire ambiental son clasificados en pasticulas viables 0 microorganismos y particulas totales, presencia de vapor de agua o de otras sustancias extatas. ‘Términos y definictones Cuarto tipio. Haabitecién en la que se controla la concentracién de particulas en el aize, y que es construido y tutilizada en una manera para minitiizar la introduceida, ‘generacién y retencién de particulas dentro de la habitecion y en las que se controlan otros parimetros relevantes, por ejemplo temperatura, humedad relativa y presién diferencial, de ser nacesatio. Zona linpia. Espacio dediendo en el cval se controla la ‘eoncentacién de partieulas en el aire y que es construido y utilizado en una manera pare minimizar la introduccién, ‘generacién y retencién de particulas dentro de la zona y en ‘otros parimetros relevantes, por ejemplo temperatura, hhumedad relativa y presion diferencisl, sou controlados segiin sea necesato. ‘Nota: esta zona puede ser abierta o cerrada y puede 0 no ser sityado en un cvarte limpio. Partlcula. Objelo solide © liquide que, para propestes de clasiticacién de Ta Timpieza del are, se enmarca dentea de tuna distribucida acumulativa que se basa con uo temaag ‘de uonbral (Iimite inferior) en el range de 0.1 a 5 ju, Tamato de particula, Didmetro de una esfera que produce tuna respuesta, dadx por un instrument de conteo de patticula, que es equivalente a la respuesta producid por I particula siendo medida, Nota: pata instrumentos de conte de particulas diseretas, dligpersién de luz, se uiliza el dimetro éptico equivaleate Concentraciin de partiowlas. EL mimeto de pacticutas individuales por unidad de volumen de aie, Disiibuelin de tomato de particule, Disteibucidn acumalativa de la concentracién de particulas en funcién del tamafo de particula. Estados de oeupacién, La limpieza de particulas de aire en ‘un euarto Limpio o zona limpia se define en wno 0 mis de los tes estados de ocupacién, “nueva”, “estitiea” y “dinamica”. Nueva. Condicién en la que el cuarto limpio o zona linia csta recién terminada o reeién modificada, Ia instalacién se hha completado con todos los servicios conectado y fmeionand, pero sin et equipo de preduceién, materiales 0 personal presente, Estética. Condieién en Ia que fa instalacién se ha completado con cl equipo instalado y opetando de manera correcta y acordada entre el instalador y el usuario, pero sin personal presente. Dindmica. Condiciin en ta que la instalncién esti Tincionando de manera especifica, con el némero especitieado de personal presentes y trabajando de la manera adecuada, 2. Tipos de aire y tipos de ambiente de proceso El Aire de proceso se va a clasificar, principalmente, de ‘acuerdo al grado de limpieza que tenga, y se mide en por ef contenido de particulas no viables por unidad de volumen y particulas viables por unidad de volumen a por placa, La pureza del aire estart en relacioa ditecta con el uso y aplicacién que se le dart al producto para la sald que s© Fabrica en cada tipo de dea de proceso de las instalaciones. En In tabla 1 se presenta la clasificacion de areas y cespecificaciones del aire 3, Bsquema general de Sistema Debido a lo anterior cl sistema HVAC es uno de los clementos principales para el control ambiental ya. que tnediante caudales de aire y difernciales de presién es posible establever una barserafisicn a la contaminacién por particulas, microorganismos y evitar ta contaminacién ‘ruzada, a 18 vez que permite condiciones de confort al personal fo cual cobra relevancia en areas donde el control [SISTEMA DE VENTILACION, CALEFACCION Y ACONDICIONAMIENTO DE AIRE 1 |Sistemas erticos 87 Tabla 1. Clasificacion de areas y especiticaciones del site. Particulasotales ——Particulas vinbles nos de estiticas/dtnémeas ure y fujo de aire te Relativa ‘Clase 3.520) Siar >1SPa ee eee per eee ee ease ee a ‘© Sfguante Ho en ensead ‘Clase © 2.9307 Toomey >10Pa o 7 180-Clase 7) 29300 < Space Ayjo en cascada aaa eeeane Gomo 9:20G017 93001 coat y ate estsC anecseR bi : : _ del diseiio del area o Presién negative con H aH ssame00 280m/ consign ~ de microorganismos ¢s esencial como fas areas donde se sfectian procesos asépticos. Un sistema de aire convencional esté integrado por ele- mmentos bisicos entre ellos manejadoras de aire, sistema de actos de distribuci6n de aire ambiental, sistemas de filtra- «i6n, condensadores, serpentines, sistema de extractores, sistemas de deshumidificacién, ete Sin embargo para el disefo, Ia instalacién y la operacion de sistemas de aite ambiental ¢s importante efectunr la gestiém 4 los tiesgos relacionados al producto y proceso del que se trate ya que con base en esto se establecerdn requerimientos de cumplimiento para los. sistemas HVAC como son Yelocidad de flujo de aire, diferenciales de presin, mimero de cambios de aire, conteo de particulas, temperatura, humedad relativa, planes de monitoreo, etc. Los parafos siguientes son una breve deseripeion de los com- Ponentes esenciates del sistema y fos puntos de caificacién Asociados con ellos. El propésito es marcar los puntos a fafocar en ef dise‘o, [a instalacién, el mantenimiento y los Parémetios de monitoreo que faciliten su calificacién y las ‘edidas de control para el mantenimiento del estado caliicado, Componentes mayores Inidades manejadoras de aire (UMA) juega un papel ‘importante en los sistemas de aire ambiental ya que permite ttatar et aire a fin de controlar sus condiciones de acuerdo a las especificaciones para que: sea suministrado a tas dreas de Producci6n, ‘a freas no sificadas Las nidades manejadoras de aire (UMA) estin integradas, ‘como mnimno, de os siguientes elementos Banco 0 seccién de fillros tos cuales van desde rgjillas, prefiltros, filtros de baja, mediana y alta eficiencia (HEPA) Para ef aso de productos de alto viesgo en donde la autocontencién es un requisito deben considerarse equipos {que cumplan con Ia funcién de contencién. Los filtros de alte cficieneia (HEPA) son sometidos a pruebas de integridad tuna vez instalados, en un intervalo recomendado de cada 6 meses pero no superior a 12 meses. El propdsito de la jecucién de la prucba de integridad es asegurar que el medio filtrate, marco del filtro y el sello del filtro estin Tibres de figas. La sustancia seleccionada para las pruebas de integridad de tos filtos HEPA no debe promover el ‘tecimiento microbiano y ef aerosol generado debe estar integrado por um nimero suficiente de particulas de tamafio controlade, debe medise la concentracién del aerosol antes del filtro y'después del mismo, Las freas comrespondientes & clase A (180 5),B y € (ISO 7) deben contar como miaimo con filtros terminales HEPA de 99.97 % de eficiencia referidos a particulas de 0.3 jum, Bn el caso de elase D (ISO §) debon Contar como minimo con flirs de eficiencia de 95 % y para ISO clase 9 deben contar como minimo con filtros de cficiencia de 85 % Condensadores y serpentines: componentes que petmitan el control de la temperatura y humedad requerida en fas areas productivas ya sea para el enfriamiento o calentamiento del aire. Debe consicerarse Ia posibilidad de usar humidificacion ‘SISTEMA DE VENTILACION, CALEFACGION Y ACONDICIONAMIENTO DE AIRE88 Farmacopea de fos Estaclos Unidos Mexicanos. Suplemento 2016. para climas fries o étidos 0 por el contrario deshumidifica- ‘cin para el control en reas de baja humedad (produccién de efervescentes) Ventiladores: (a seleccién de los ventiladores es critica para mover la cantidad adlecuada de aire controlado ya sea eft la inyeeci6n, retorno o extraccién y lograr la diferencial de presién requerida, Deben considerar los cequerimientos y ddisenios necesarios para efectuar Ia seleccién de los ventiladores de tipo tapénile pleno 0 ventiladores cei 1805 0 de otro tipo. Turbina / motores: es necesario controlar el volumen de aire entregado a las areas de produccién, la seleccién del motor se efectuara de acuerdo al caudal de aire requerido cconsiderando el volumen del area a In que da servicio, asi ‘mismo debe instalarse un sistema de conexion aterrizado, Sistemas de extraccién: sistemas que regulan la salida del vyolumen de aire. EI sistema toma el aire de retorno, de las ‘reas, por medio de rejillas coneciadas @ ductos especiales. Las rgjillas se instalan en cantidad suficiente, ubiedndose preferentemente en las partes bajas de las reas y en sentido contratio a los difusores de inyeccién de aire, con el propésito de cumplir con los patrones de flujo de aire diseiiados, penmitiendo la homogenizacién de la calidad del aire y la ventilacién adecuada Los sistemas de aire pueden reeircular una parte importante del volumen del aire ya acondicionado o desechar totalmente el aire, con el médulo de extraceién ¢ inyectar aire nuevo al 100 %, clependiendo del producto y tipo de proceso que se cencuentre en las reas alas que da servicio, El aite puede ser reciteulado hasta en una proporciin cel 80% cn las instalaciones donde se producen productos liquidos, semisdlidos y en dreas asépticas En las areas donde se realizen procesos a se manejan productos que representan un riesgo de contaminacién el sire debe ser suministrado nuevo al 100 %, En los casos de productos de alta potencin o de alto riesgo los sistemas de ventilacién, calefaccién y acondicionamiento de aire (HVAC) deben ser independientes y dedicacdos, En las areas donde se llevan a cabo procesos que incluyen nmanipulaciéu de mictoorganismuos o liveas celulares usidas cn Ia produecién de biotégicos, por encima del nivel BSL2, rng se puede efeetar recirculacién de aire y los sistemas ddeben ser independientes y dedicados Sistema de distribucién. La contiguracién de: distribuecién de los ductos debe permitir la ubicacién y cantidad adecuada de los puntos de inyeccién de aire ambiental Ducteria: existen aspectos a considerar para el diseiio © instalacion de ta ducteria de distribucién tales como la integridad de Tos ductos ante la presién y volumen de aire en foperacién ya que es necesario garantizar la hermeticidad a fin de poder cumplir con pardmetros tales como valumen de aire inyectado, ndmero de cambios de aire por hora. Ottos aspectos a considerar son el tipo de material del que deben ser fabricados, Ditusores y extractores de aire; estos. dispositives. son importantes para Ia distribucién de aire en las reas de produccién. La ubicacién adecuada de dichos puntos es vital para suministrar el aire adecuadamente, fa ubicacién defi. siente puede provocar zonas muerias con aumento en las particulastotales o un flujo de aire excesivo con turbullencin, no deseada, La eleccidn dle materiales de estos debe ser compatible con los materiales de construcetin requerides en 1 drea de produceién. istema de monitoreo y control Es importante enfatizar que el proceso de purificacién y scondicionamiento de aire es continuo y que puede ser luido por factores externos como cl clima y la calidid del aite ambiental, asi como por factores intemmos, como la presencia de diferentes camidades de personal, operacién de motores de equipos, generecién de calor debido al proceso ‘mismo y sus distintas etapas, la utilizacién de combustién de _gases, la presencia de gases ctiogénicos requeridos para el pro- ‘ces0 0 Is generacién de vapor de agua derivada de procesos cspecificos presentes en el rea de trabajo, de tal manera que resulta fundamental medir la calidad del aire y las condiciones ambientales del aire para poder controlar el sistema de HVAC y se hagan los ajustes de manera inmedia ta para poder asegurar Ia calidad del producto que esta en proceso de fubricacién, asi mismo se deberén tener los proce- 0.5 y > 5.0 um presentes en el ambiente de las {reas y zonas controladss y compararlas con las especifica- ciones establecidas de acuerdo a la clasificacién de las areas fo zonas limpias. Se utiliza un contador de particulas con registro 0 impresién directa de datos, calibrado. Para la clasifieacion de dreas se deben emplear coutadares de ntfeulas portatiles con tubo de mucstreo de corta longitud, debido que la velocidad de precipitacion de particulas = 5.0um es relativamente alta, por fo que en un sistema Temoto de muestreo con longitudes tangas de teria estas podrian no cuantificarse. En sistemas de flujo de aire tmidieccionalesdeben emplearse probetas isocinétieas, Se deben realizar mediciones por triplicado y tanto en condiciones estéticas como dinimicas. El nimero de puntos 1 muestrear se define calculando Ia rat cundrada de la superficie de rca Le calificacién iniciat © posterior & un cambio debe realizarse en tres momentos o das consecutivos, en el caso «de monitoreo de seguimiento o verificaciones un muestreo es sulciente, siempre y cuando se compruebe que las précticas del mantenimiento del estndo validado han sido seguids. Lconteo de paticuls se realiza a nivel de los flrs terminales ‘ydifusores y posteriormente a nivel del fren de trabajo. Ba tos fltros terminales se monitorea lentamente la periferia interna del filtro y ta unién con el mareo con el propésito de detectar cualquier fuga de are no fltrado, fa matriz del filteo Se monitorea lentamente dividiendo "Ia superficie en cuadrantes para tener datos que permitan identificar varia ciones significativas o presencia de fuga. La distancia det tubo de muestreo a filtro debe ser de 2.43 em. Los datos generados se reportan directamente y se ealeula el promedio de cada punto muestrendo, El promedio debe cunnplir las especificaciones seiladas en tn tabla, Si se encuentra valores individoaes fuera do estos lini- tes debe contimmarse que no comesponden a una fuga y 8 es ast pueden incorporarse al céloulo del promedio. En caso de pre- sencia de ges de aire no fla el iltro dcbe ser emplazad, cena 'No. maximo permitide de particulas totale Clasiieacton En repuse ie Spm ©S0um =05um = 05pm Se 2S Cae (sons 5 3520 2» 35209 Cae 3520 203 [Bu operacién 352000 293 chase SSS 20 2550 smom 2930 deo alts seemless eect ae '$O.Clase9 35200000 2930000 _na, na a AO Conteo de particutas viables: Consiste en realizar muestieos ‘microbiol6gicos para evaluar la presencia de bacterias y hhongos en la atmosfera generadla por el sistema de aire Se pueden tealizat el monitoreo utilizanto equipo de muestreo dinimice, que mide la cantidad de aire que sera cvaluado 0 por medio de exposicién do plaeas con medios de caltivo especificos para bacterias y para hongos, en este caso el tiempo de exposicion deberi ser controlade 'y reportado, no siendo menor de 30 tnin ni mayor de 4h. ‘Las placas de exposicién deberin tener un tamaiio estin- 15 Pa.conrespecto a cuartos adyacentes (180-Ciase 5)” 16 Pacom especto a cumtos adyecen Clase B > 15 Poon respect a reas no asépicas clase tops as0-Clase 7) 7 10% > 5 Pa Presin negativa donde se generan Clase polvas con respecio’ los cuatos (S0-Clase 8) adyacentes y positiva con respecto a donde no se geaeran polos tso-clase9 Prin positva con respecto a dreas no clasifcadas Cascada de presién: Esta prueba tiene come propésito demosirar y documentar que el aire fuye desde el rea mis limpia_y presién mis alta hacia la de presién mis baja y snenor clasifiacién de limpieza, pasando por esclusas yyouartes de diferent clasificacién y peesin diferencil El rol principal de las esclusas de aire es proporcionar un rmecanismo efeetivo para evitar Ie contaminacién pot panticulas ambienlales y mantener el grado de presin diferencia! entre cuarios de diferente clasificacién. La’ esclusas de aire pueden evitar que la presién dierencial ‘ene los euartos baje s cero cundo se abran Ins puerta entre los dveas con diferente elsificacién do Limpieza, ‘Son comunes ces tipos principales de arreglos de presién de cscusas de aire: Cascada: el aire fhuye deste el Area de presién mas alla por lnesclusa de ire hasta el rea de presién ms baja. Burbuja: fa eselusa de aire estéa la presién mas alta el aire faye desde 1a eselusa hacia el érea limpia y el eotredor © curio contigu. Pozo: is esclusa de air esti a la presién mas baja; el aire fuye desde el dca Limpia y del corredor, o cuarto contigua, hacia la esclusa, La especificaciin de presion dferenctal de las eselusas debe fst definida desde el diseto y ser verificad como un punto ‘tio en la calticacion de desempetio de la instaleidn, a cascade de presiéa debe cumplir con el esquema aprabudo en el disefio de a instalacin, Imegrdad de fluos HEPA: Esta prueba se ealiza para coofimar que el sistema de filtacicn, que incluyan fires HEPA, estd instalado correctamente y no se presentan fugas de aire y particulas durante su uso. 4a pede voiea la ausencia de fags relevntes par el desempetio de la limpieza de la instalacién y se realiza ineodciendo un aerosol de eo en el espacio aris de los fluo, ex opeacin, muestreando despots de los fits i Peencia de os components del oso sta prusha debert ser aplicada en las dreas limpias que se encuentran en cl estado de “Nueva” 0 en condicion “estticas"y se debe realizar cuando se estélevando a cabo la eniega y puesta en marcha (eomisionamiento) © cuando las insialaciones existentes necesiten ser probadas nuevamnente 0 después ce que fs fitros HEPA han sido remplazados. El equipo que se utiliza es un generador neumiticoo térmico de aerosol, producido a partir de una solucién oleasa de substancias aprobadas, que no periten el desarrollo nicrobioldgico y un fotémetro ealbrado 0 wn contador de partieulas especial (DPC Disorete particle counter) calibra, La prueba consiste en hacer un barcido por toda la superficie 4el filtro (escaneo) con In sonda del fotémetroo del contador de particulas, muestreando la corriente de aire para detectar Ja presencia de las particlas del aerosol de Ia solucidn de relo. Debe muestrearse de manera especial las partes de unién del material Gltrante con el marco de filtro de la estructura de soporte del mismo. Durante fa prota, cualquier indicacibn de fuga, igual © mayor que la expecificacién establecido, debera ser localizadn ‘dentficada en el punto del filtro, Ia sonda del fotémetro 0 del contador de particulas debers detenerse para confinnar ‘su presene Se considera que una fugn es euestionable cuando presenta una leetura superior a 10 (0.0% %) de la. concentracion ‘xiginal del aerosol inyectad en el espacio previo al filtro Las gas detectadas pueden ser reparadas usando materiales compatibles con et filo. La prucbe de integra debers scr repetida en el punta de reparacidn y el resto de Ia superficie del flr. Sila teparacién no es segura el resultado no es acepiable el filtro debert ser remplazado, Temperatura: el propssito de esta prueba es demostrar la eapacidad del sistema de mancjo de aire (HVAC) para mantener la temperatina del aire controlada, dentro de los limites establecidos © dependiendo de los requerimientos del producto y proveso La temperatura debe medirse en cada une de las 2onas de las freas controladas, Los sensores deben ser colocados en el ‘unto de monitoreo designado a la altura del nivel de trabajo y debe medirse sufciente tiempo para permitir Ia estabalizacién del sensor y poder fener lecturas de fa temperatura real de cada put. Todas la lecturas de temperatura deben ser registadas de ‘manera diteets por el equipo de monitoreo, siendo el periodo del monitoreo de por lo menos wna hora y I frecuencia de fecturas eade minuto, Las freas de trabajo deben dividirse de acuerdo al proceso y seleccionar aquellas que tengan impacto en el mismo, para ‘que se pueda registrar el perfil térmico a Io largo de os periodos de produceién. Es importante seleccionar el punto donde se colocara el sensor de temperatura evitando colocarlo cerca de partes de ‘equipos que generen calor y nunca coloearlos a nivel de piso. ‘SISTEMA DE VENTILAGION, CALEFACGION Y ACONDICIONAMIENTO DE AIRE198 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. Suplemento 2016. cece tesco eee La temperatura debe cumplir con la especificacién de In siguiente tabla ‘Clase “Temperatura ‘Clase A : (080-Case 5) eat Clase B 18.425 Clase : (S0-Ciase 7) teat ClaseD iz (080-Clase 8) Header, 150-Clase 9 18.a35°C Humedad relatva: el propésito de est prueba es demostear la capacidad del sistema de manejo de aire (HVAC) part mmantener la humedad relativa del aire contvolada, dentro de los limites establecidos. ‘La hhumedad relativa debe medirse en cada una de las 2onas de las fieas controladas, Los sensores deben ser colocados en el punto de monitoreo designado a la altura del nivel de abajo y debe medirse durante suficiente tiempo para petmitr la estabilizacién det sensor y poder tener lecturas de Te hunedad reat de cada punt. Las lecturas de humedad relativa deben ser registradas de inanera directa por el equipo de monitoreo, siendo el periodo del mismo de por fo menos una hora y la frecuencia de Tecturas cada minuto. Las dreas de trabajo deben dividirse de acuerdo al proceso y seleccionar aquellas que tengan impacto ea el mismo, para que se pueda registrar el perfil de humedad relatva a to largo de los periodos de produccidn, Es importante seleccianar el punto donde se colocara et sensor de humedad relativa evitando colocarlo eeren de partes de equipos que generen ealor y nunca colocarios a nivel de piso, La humedad debe cumplir con la especificacion de le siguiente tabla ‘Clase Tinmedad velativa Clase A i (80-Clase 5) Lie Chise B 30065% Chase C (80-Clase 1) ae Clase D 5 (s0-Clase 8) ea 180-Clase9 18 25% Reeuperacién de condiciones: Fsta prueba se realiza para ‘determina Ia eapacidad del sistema de aire (HVAC) para eli- ‘minar patticulas del aire, después de haber tenido una situacién fuera de las condiciones nomales de operaci6n. EL tiempo de recuperacion de ta Timpieza de las areas conttoladas es un pardmetro important Est prueba se debe realizar en sistemas de aite no umidireccional 0 twrbulento, ya que ta rocuperacién de ls condiciones de timpicea del aire ambiental es el resultado tirocto de fa funcién de ventilacién y sc obtiene a partir de la relneiGn de recroulacién de sre, ln yeometrin de Rujo de fire de entinda-stlida, las condiciones térmicas yt Cavactersticns de distibucion del aire dentro de le zon controlads. Bn los sistemas de flujo de aire uni-direcciona, In contaminacién es desplazada por ef flijo de site controlado, de manera directa y el tiempo de reenperacin es tna funeion del volumen de ls zona controada y la distancia, bajo las condiciones de una clase A (SO-5) cl tiempo de reouperacign es minimo, por lo que to requiere ser probada {La prucha de recuperacién de condiciones debe Hlevarse a cabo en las areas clase B oC (SO-7) y wo aplica en ts clases D (80-8) e 180-9. Bs recomendable no utilizar on aerosot artificial para generar In contaminacién de residdos que deberin ser removidas por cl sistoma de aire, dado el riesgo que implica el uso de elementos extras alas instalaciones y al proceso, La pnicha de reeuperaeida de condiciones se realiza en las freas en cstado de oparicion “estético", siendo muy importante conocer of patton de fjo de aire de las areas controladas en estudio, ya que deben elegirse puntos de mieste0, previamente identificados, que sean homogénens o representativos del grado de limpieza Fs importante también contar con informacién del mimero de cambios de aire por hore ealeulados para los cuartos en studio asi como los valores de temperatura y humedad relativa ya que servirin de base para interpretar tos resultados de la prucha de reeuperacidn ce condiciones. Otro parémetro importante, relacionado con esta pruebo, es al tiempo de recuperacién, el cual se define como, el periodo de tiempo nevesario para pasar de una condicién de Contaminacién por particulas fotales, fera de especitica- ciones, a une eondicién controlada dentro de tos parkmetros aprobados, de acuerdo a su clasificaciéa. Para llevar a cabo Ia prueba deberin colocarse contadores de pariculas ea los puntos identficados para el monitoreo de pariiculas de 0.5 y de 5.0 p, Mediante Ta aplicacién de un ferosol con tamafio de partcula menor a Tt se debea aleenzar niveles de partiulas totes equivalentes a 100 veces mis la concentracion de partculas de acuerdo a la clasificacion del rea. Una vez aleanzada la coudicién, se nctivan fos eontadores de pariculas que fueron programados paca realizar mediciones feada minuto hasta regress a la clasifcacin estblecida, Se observa fos resultados y se registra el tiempo necesari. Con los datos obtenidos se report el tiempo de reeupers cin, se grafiea Ia curva de concentracin de particu de teada magni y se caleula of indive de recperacién Fl tiempo de recuperacion de condiciones es aceptable si se ‘encventta dentro del rango de 15 «20 min. SISTEMA DE VENTILACION, GALEFACGION Y ACONDICIONAMIENTO DE AIRE 1 |9, Mantenimiento del estado vatidado Para considerar confinble un Sistema ce Ventilacién, Calefie- cidn y Aconclicionamiento de aire (HVAC), debe, primero, haber sido disefiado comectimente, coustruido e jastalada de seuerdo al diseilo aprobado, entregado y verificado de ma- rera completa y oportuna, haber sida caliticado sates de iniciar ‘0 ulilizacin en proces0s y sobre todo, haber desarrollado la infracstrictara técnica, de administracion y de documen- tacidn que permit mantener y evidenciar et fimcionamiento del sistcona de manera permanente y confiable de tal manera ‘que se asegure su aptitud pora el uso previsto continusmente Contar con wn sistema cle mantenimiento, significa que se conserva las condiciones fsieasy funcionales de cada compo- rente del sistema de Ventilacién, Calefacci6n y Acondiciona- tniento de are (HVAC) de manera permanente, apegindose de ‘manera sistemitica a planes y programas organizades, teniendo como base las especiticaciones téenicas dle toxos los compo- rentes y aceesorios, los mannales del fabricante ¢instaador del sistema, procedimientos, instuctivos, registros y Ia partici- pecién de personal capacitada y ealificado para ejecutar todas las actividades incluidas en dichos planes y programs Lacalificacién dol personal es un factor muy importante en la ‘operacién y conservacion del sistema de aire (HVAC), por fo ‘que es necesario que esté organizada bajo un progeama de ‘apacitacién, enirenamiento y evahuaciones periédicas del petwonsl relacfonado, directa o indiectamente con este sistema, Esto asegura, junto con Ja supervisién continuo, que el sistema es operado, monitoreado y mantenido solo por personal experta en el tema. Teniendo el sistema controlado y con el estatus de calificado el monitoreo de sus parimetros operativos, de desempeiio y de su utilizacisn se vuelve esencial. Este monitoreo depende «en gran media de los datos que genera los instrumentos de medicién, los cuales deberén de ser catibrados bajo un programa estricto, Los datos que generan las prucbas de laboratorio que miden el desempeno del sistema y los datos de los usuatios de ls éreas de proceso, relacionados con las condiciones ambientales de las eas a las que da servicio el sisteira de aire también son parte fundamental det moni- ‘oreo, En dreas clase A (ISO-5) y B, el manitoreo del conteo ela concentracién particulas » 5.0 um tiene un significado Particular como una herramicnta de diagnéstico para detectar fallas de manera temprana, La indieacién ocasional de fonteo de pavticulas 5.0 jim pueden ser contcos falsas Adkbidos a ruido electrinico, interferencia luminosa (luz entide), coincidencia, ete, Sin embargo, el eonteo conse- fativo © regular de bajos niveles es un indicador de un vento de posible contaminacién y debe ser investigado. Tales eventos podtian indicar une falla femprana del sisters HVAC, flla del equipo de llenada 0 también ser diagnéstico de précticas inndecuadas durante el montaje del equipo y operaciones rutinaras, Sistemas erticos 99 Los elementos considerados consumibles del sistema, como fleas, pre-flios, asi como las partes méviles que se dcterioran con el uso coutiauo, como bandas y empaques, tienen que ser reemplazados periddieamente basindose en Ia inspeceién petiddiea del sistema y de estos elementos de manera especie ‘Cundo se reaicen reemplazos de elementos importantes de sistema, como filtros HEPA, partes del ventilador 1 otros comporentes: mecinicas 0 del sistema de contol, procede realizar las pruebas correspondientes que demuestren que ka condicin de “ealiicado” se conserva Cuando se planean modificaciones al disefio, estructura 0 modelo de los componentes mayores, procede organizar y docurnentar el proyecto a través del sistema de control de cambios dc la empresa, de tal manera que el ciclo de vida del sistema de Ventilacion, Calefaceién y Acondicionamiento de aire (HVAC) se inicia nuevamente. Bl sistema de CAPA de ia einpresu debe ser aplicado cuando se lleguen a presenta fallas 0 desviaciones que impacten la operacién 0 desempeno del sistem. La documentacion relative tas falas 0 desvineiones, as acciones eorretivas y los planes de prevencién deben de estar disponibles y ‘completes para dar apoyo y soporte al mantenimiento del «estado validado de! sistema La evaluacion periédica que se sealza con las auditrins ‘nics interaas, permite tener un diagnéstieo oportano del estrdo que guard In estructura técnica, operaivay administra tiva de sistema, a partir del eval se oman las kesiones cores- pondientes para conservar el sistema de Ventilcion, Calefucign y Acondicionamiento de aire (HVAC) bajo control. Referencias 180 [4644-1: 1999 (B), Cleanrooms and associated con- trolled environments: Patt 1: Classification of air cleanbness 180 1464-2: 2000 (E), Cleanrooms and associated con- trolled environments- Part 2: specications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO 146441 ISO 14644.3: 2005 (E), Cleanrooms and associated covitolled environments- Patt 3: Test methods. ISO 1464-4: 2001 '(E), Cleanrooms and associated con- trolled envitonments- Part I: Design, construction and start-up, ISPE, Guta de Buenas Précticas: Calefaccibn, Ventilacién y aire acondicionado, Intemationel Society for Phurrnaceutical Engineering (ISPE), wow spe-org. ISPE, Sterile Product Manufacturing Facilites, Volume 3, Interntional Society for Pharmaceutiesl Engineering {ISPE), www.ispe.or. European commission: Good Manufacturing Practice Medic- nal Products for Human and Veterinary Use, Volume 4, Brussels, February 2008, ‘The United States Pharmacopeia August 2012. Fnlio Moia, Foster Wheeler The design criteria ofa parna- ceutical clean room. Industria farmacéutica, Marzo! Abril 2000, SISTEMA DE VENTILACION, GALEFACGION Y ACONDICIONAMIENTO DE AIRE | | {