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Clulas y mecanismos de la inmunidad innata II: linfocitos NK

Clulas y mecanismos de la
inmunidad innata II: linfocitos NK
David Prez Torres Alfredo Corell Almuzara

CONTENIDOS
5.1 Funciones de los linfocitos NK: citolisis y sntesis de citocinas
5.2 Mecanismos de activacin de los linfocitos NK
5.3 Estructura y funcin de los receptores de los linfocitos NK

5.1 | FUNCIONES DE LOS LINFOCITOS NK

Citolisis
Los linfocitos NK ejercen su accin citoltica mediante un mecanismo similar al utilizado por
los linfocitos T CD8+ (citotxicos). Sin embargo, existen importantes diferencias entre ambos,
como se muestra en la Tabla 5.1.
Propiedad

Linfocitos NK

Linfocitos T

Tipo de respuesta

inmediata

Retardada

Especificidad

inespecfico

Especfico

Clonalidad

no clonal

clonal

Memoria

no posee

posee

Comportamiento frente a antgenos propios

inhibicin

activacin

Capacidad de lisis

lo no propio

lo propio

Tabla 5.1

Diferencias funcionales entre linfocitos NK y T

Los linfocitos NK son capaces de inducir la citolisis de una clula mediante la liberacin de los
grnulos que contienen en su citoplasma. Los principales componentes de estos grnulos es son
las perforinas y las granzimas. Las perforinas son protenas que, en presencia de granzimas,
polimerizan formando poros calcio-dependientes sobre la membrana de la clula diana, desestabilizando el equilibrio osmtico y produciendo la lisis osmtica de la clula. Las granzimas son
serinproteasas que permiten que las perforinas induzcan la muerte de las clulas diana.

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Inmunologa humana

Produccin de citocinas
La activacin de los linfocitos NK les otorga la capacidad de sintetizar mltiples citocinas, entre
las que destacan el interfern gamma (IFN-), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), el
factor estimulante de colonias granulocticas y macrofgicas (GM-CSF) y la interleucina 3 (IL3).
Las citocinas secretadas por los linfocitos NK inducen la activacin de otros linajes celulares del
sistema inmunitario, permitiendo la erradicacin de agentes txicos o infecciosos y de clulas
tumorales. Adems, los linfocitos NK son capaces de responder a citocinas como la IL-2, la IL12 o el TNF- gracias a la expresin de receptores para estas molculas en su superficie.
Fenotpicamente, los linfocitos NK se caracterizan por expresar CD16 (FcRIII) y CD56 (NCAM), en ausencia de CD3 y sin ser granulocito. En funcin de la expresin de los principales
antgenos de diferenciacin (CD) que presenten los linfocitos NK se distinguen dos grandes
poblaciones:

Linfocitos NK CD56dimCD16+ (tambin denotados CD56loCD16+): constituyen el 90%

de los linfocitos NK en sangre perifrica y tienen una gran actividad citotxica, pero
producen pocas citocinas.
Linfocitos NK CD56bright CD16 (tambin denotados CD56hiCD16-): se concentran en
algunos tejidos y son poco numerosos en sangre perifrica, tienen baja actividad citotxica pero producen grandes cantidades de citocinas. Su funcin es reguladora de la respuesta inmunitaria y de memoria.

5.2 | MECANISMOS DE ACTIVACIN DE LOS LINFOCITOS NK

La activacin de los linfocitos NK puede producirse a travs de muchas seales, si bien se distinguen claramente dos rutas: una dependiente y otra independiente de anticuerpos (Figura 5.1).
Cada una de estas rutas est mediada por un tipo diferente de receptores (Tabla 5.2).

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Figura 5.1

Mecanismo de accin de los linfocitos NK

A. Mecanismo de citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC). B. Mecanismo de citotoxicidad independiente de anticuerpos. El modelo de doble receptor. RI: Receptor inhibidor; RA: Receptor activador. (Reproducido de Regueiro J.R., Lpez C., Gonzlez S. & Martnez E. (2011)
Inmunologa. Biologa y Patologa del Sistema Inmune. (4 Ed.) Editorial Mdica Panamericana,
Madrid.)

Superfamilia

Tipo

Denominacin

KIR

Receptor de clulas NK asociado a la superfamilia de las Igs

ILT

Transcrito asociados a las Igs

Inmunoglobulinas
CD94

Receptor NK de tipo lectina

NKG2

Receptor NK de tipo lectina

Lectinas

Tabla 5.2

Receptores especficos de antgenos HLA de clase I

Citotoxicidad dependiente de anticuerpo (ADCC)

Los linfocitos NK son capaces de lisar clulas que presenten anticuerpos IgG unidos a algn
componente de su superficie. La fraccin constante (Fc) de los anticuerpos IgG unidos a la superficie la una clula son reconocidos por los linfocitos NK gracias a CD16 o FcRIII, un receptor de baja afinidad para IgG. Cuando este receptor se une a molculas de IgG ancladas a la
superficie de una clula (Figura 5.1-A), el receptor trasmite una seal de activacin al linfocito
NK. Tras su activacin, el linfocito NK se degranula e induce la lisis de la clula diana. La
transduccin de la seal de activacin requiere la participacin de CD16 y la asociacin no covalente de una protena. La protena asociada puede ser la cadena del receptor FcRI o el dmero del TcR. Ambas protenas tienen motivos de activacin ITAM (Immunoreceptor Tyrosin-based Activation Motifs).

Citotoxicidad no dependiente de anticuerpo

Los linfocitos NK son capaces de lisar clulas no recubiertas de anticuerpos. Para ello poseen un complejo sistema de receptores, unos activadores y otros inhibidores de la lisis, que
tienen como ligandos diferentes molculas pertenecientes de la familia MHC de clase I.
Ciertas enfermedades, como las viriasis producidas por la familia Herpesviridae o algunos tumores, son capaces de ocasionar la prdida de expresin de las molculas HLA de clase I, convirtindose en invisibles para los linfocitos T CD8+ (citotxicos) y evitando ser atacados. Sin
embargo, los linfocitos NK son capaces de detectar las clulas que no expresan molculas HLA
de clase I y actuar contra ellas. El mecanismo de reconocimiento de estas clulas por parte de
los linfocitos NK no es del todo conocido pero, en la actualidad, el modelo del doble receptor
se perfila como la hiptesis ms probable. Este modelo se basa en que los linfocitos NK funcionan combinando seales a travs de receptores de activacin y receptores de inhibicin. En el
modelo, la seal inhibidora es dominante sobre la activadora, por lo que el linfocito NK solo
matar a la clula diana si recibe una seal activadora en ausencia de seal inhibidora. En consecuencia, pueden ocurrir tres situaciones, que se muestran en la Figura 5.1-B: las clulas que
expresen ligandos para receptores activadores e inhibidores no son lisadas, las clulas que solo
poseen ligandos para receptores inhibidores tampoco son lisadas, y las clulas que exponen
ligados solo para receptores activadores son las nicas lisadas.
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Inmunologa humana

5.3 | ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS RECEPTORES DE LOS LINFOCITOS NK

En los ltimos aos se han descubierto un gran nmero de receptores activadores e inhibidores
de los linfocitos NK. Estructuralmente, estos receptores se pueden dividir en dos grandes grupos
(Tabla 5.2). Los receptores de los linfocitos NK se pueden clasificar en funcin de la capacidad
o incapacidad de reconocimiento de molculas MHC de clase I (Tabla 5.3).

Tabla 5.3

Receptores de linfocitos NK (resumen)

Receptores de NK pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas

Los receptores de linfocitos NK pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas se
caracterizan por presentar al menos un dominio de tipo inmunoglobulina.
Dentro de este grupo, los mejor conocidos son los KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptors), que presentan 2 3 dominios tipo inmunoglobulina en su estructura, y pueden ser de tipo
activador o inhibidor. Los KIR inhibidores se caracterizan por tener una larga porcin citoplasmtica con motivos ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif). Por el contrario, los KIR activadores tienen una porcin intracitoplasmtica corta y carecen de motivos
ITAM, por lo que han de asociarse de forma no covalente a protenas (generalmente DAP12)
que contiene motivos ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) para transducir
seales. Los ligandos de los receptores KIR son antgenos HLA de clase I (HLA-A, -B y -G).
Los receptores ILT (Immunoglobulin Like Transcripts) tambin pertenecen a este grupo, pero
su funcin todava no ha sido completamente exclarecida. Por el momento, se conoce que su
ligando es HLA-G, y recientemente se les asignado el cluster of differenciation CD85.

Receptores de NK de tipo lectina

Los receptores de NK de tipo lectina se caracterizan por poseer dominios de tipo lectina en su
estructura molecular como caracterstica comn. No tienen relacin evolutiva con los receptores
pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, aunque tambin se distinguen receptores activadores e inhibidores, siendo mejor conocidos los inhibidores.
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Estos receptores son habitualmente heterodmeros formados por la asociacin de dos molculas
diferentes, ambas de la familia de lectinas tipo C: CD94 se puede unir a diferentes miembros de
la familia de molculas NKG2 (NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2D y NKG2E). Los heterodmeros inhibidores ms conocidos son CD94/NKG2A y CD94/NKG2B. Los heterodmeros
CD94/NKG2C y CD94/NKG2E son activadores. NKG2D, por su parte, no forma heterodmeros, y es un receptor inhibidor monomrico (Tabla 5.4).
Funcin

Heterodmero

Ligando

CD94/NKG2A

HLA-E

CD94/NKG2B

HLA-E

CD94/NKG2C

HLA-E

CD94/NKG2E

HLA-E

NKG2D

MIC-A

Inhibidora

Activadora

Tabla 5.4

Receptores de tipo lectina

Figura 5.2

Sistema de vigilancia de ausencias (CD94/NKG2A, HLA-E)

Las clulas con expresin de HLA-A, B, C y G, expresan HLA-E. En ausencia de las primeras,
HLA-E no consigue llegar a la superficie por falta de pptidos lderes apropiados. (Reproducido de
Regueiro J.R., Lpez C., Gonzlez S. & Martnez E. (2011) Inmunologa. Biologa y Patologa del
Sistema Inmune. (4 Ed.) Editorial Mdica Panamericana, Madrid.)

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Inmunologa humana
El ligando del heterodmero CD94/NKG2A es la molcula HLA-E (Tabla 5.4). La expresin en
las clulas de HLA-E depende a su vez de la expresin de los antgenos clsicos de clase I
(HLA-A, -B y -C). HLA-E requiere los pptidos lder de estas protenas para expresarse en la
superficie celular. Cuando HLA-A, -B o -C dejan de expresarse, en ausencia de sus pptidos
lder, HLA-E no se puede expresar. Esta ausencia es detectada por CD94/NKG2A, y se produce
la lisis de la clula diana (Figura 5.2).
Existe otra situacin especial, no dependiente de anticuerpo y no mediada por el sistema del
doble receptor. En este caso, la lisis es inducida por el receptor NKG2D dimrico, cuyo ligando
es la protena MIC (MHC class I-Chain related), que se expresa fundamentalmente en situaciones de estrs celular (por ejemplo en respuesta a altas temperaturas, o a infecciones virales). El
reconocimiento por NKG2D de la protena MIC activa por s solo a los linfocitos NK, que proceden a eliminar a la clula que ha sufrido el estrs (Figura 5.3).

Figura 5.3

Mecanismo ltico mediado por NKG2D y MIC

En situaciones de estrs, o en ciertas infecciones vricas, las clulas inducen la expresin MIC, lo
que activa los linfocitos NK. (Reproducido de Regueiro J.R., Lpez C., Gonzlez S. & Martnez E.
(2011) Inmunologa. Biologa y Patologa del Sistema Inmune. (4 Ed.) Editorial Mdica Panamericana, Madrid.)

| REFERENCIAS Y LECTURAS COMPLEMENTARIAS

BIBLIOGRAFA GENERAL
Regueiro J.R., Lpez C., Gonzlez S. & Martnez E. (2011) Inmunologa. Biologa y Patologa del
Sistema Inmune. (4 Ed.) Editorial Mdica Panamericana, Madrid.
Zimmer J. (2010) Natural Killer Cells. At the Forefront of Modern Immunology. Springer-Verlag,
Berln.

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