CRIPTORQUIDIA E HIPOSPADIA

INTRODUCCIN
En estos ltimos aos existe un inters cientfico creciente en conocer la relacin
entre la exposicin ambiental y ocupacional a txicos contaminantes. Distintos
estudios han mostrado que algunos agentes txicos ambientales podran estar
asociados con efectos adversos sobre el sistema reproductivo masculino, bien por
afectacin de la funcin endocrina, o de la espermatognesis (proceso mediante el
cual se desarrollan los gametos masculinos). (C., 1998)
Existen ciertos compuestos qumicos con actividad hormonal que son capaces de
alterar la homeostasis de los sistemas endocrinos de los organismos, dando lugar
a efectos adversos sobre la salud, crecimiento, desarrollo y reproduccin de los
individuos, de su progenie o de las poblaciones que constituyen. Estos
compuestos son denominados disruptores endocrinos (DE).
La Organizacin Mundial de la Salud define a los DE como sustancias exgenas
que alteran la funcin del sistema endocrino y consecuentemente causan efectos
adversos sobre la salud de un organismo intacto, de su progenie, o de sus
poblaciones. El fenmeno al que dan origen los DE, alteracin de la funcin
endocrina, recibe el nombre de disrupcin endocrina.
Los DE se pueden clasificar en distintos grupos atendiendo a sus mecanismos de
accin:
DE que mimetizan la accin de las hormonas esteroideas, pudiendo causar dos
tipos de efectos:
a) Efecto estrognico: originado por sustancias que activan el receptor de
estrgenos induciendo la expresin de genes dependientes de estrgenos.
En el caso de los peces y las aves uno de estos genes es el de la vitelogenina
(VTG).
b) Efecto andrognico: producido por sustancias que imitan la accin de los
andrgenos en sus clulas diana, unindose al receptor de andrgenos y
activndolo.
DE que antagonizan la accin de las hormonas esteroideas, pudiendo causar
dos tipos de efectos:
a) Efecto antiestrognico: ejercido por sustancias que se unen al receptor de
estrgenos bloquendolo, de modo que los compuestos estrognicos no pueden
llegar a unirse a dicho receptor y no lo activan. No es un mecanismo frecuente en
txicos ambientales.
Existen otras sustancias antiestrognicas que actan unindose y activando el
receptor de hidrocarburos poliaromticos que interacciona a su vez con el receptor
de estrgenos bloqueando su actividad.

b) Efecto antiandrognico: motivado por xenobiticos que se unen al receptor de

andrgenos impidiendo que los andrgenos naturales lo activen.
DE que interaccionan con la accin de las hormonas tiroideas a travs de dos
mecanismos distintos:
a) Bloqueo directo de los receptores implicados en la accin de esas hormonas.
b) Inhibicin competitiva de la transtiretina, proteina implicada en el transporte de
las hormonas tiroideas. (Navas., 2004).
Los agentes txicos que mayores efectos podran ejercer sobre la funcin
reproductiva masculina serian varios, por ejemplo: distintos hidrocarburos
aromticos, ciertos hidrocarburos halogenados, ftalatos, bifenilos, policlorados,
algunos compuestos organoclorados, diversos metales pesados y otros que
podran estar presentes en nuestra ingesta diaria de alimentos, como son los
xenobiticos. La principal va de entrada es la dieta no slo por el consumo de
productos vegetales contaminados, sino por la ingesta de productos de origen
animal, concretamente de las partes ms grasas de estos alimentos para el caso
de los compuestos liposolubles, por el agua de bebida y por el aire.
La mayora de estas sustancias estn producidas por el hombre: productos
derivados de procesos industriales, compuestos qumicos aadidos a los plsticos,
pesticidas y herbicidas, hormonas sintticas utilizadas para algunos tratamientos
mdicos o para el engorde del ganado, algunos conservantes usados en
productos cosmticos, etc. (Wagner U, 2001).
Existen datos de exposicin y acumulo de compuestos qumicos organoclorados, y
otros pesticidas en leche materna, cordn umbilical y placenta, pueden ofrecer
informacin til en la investigacin de la relacin medio ambiental con el desarrollo
de las enfermedades de hipospadia y criptorquidia. La base comn en los estudios
de exposicin humana a compuestos qumicos y el riesgo de padecimiento de
criptorquidia e hipospadias es que, la actividad hormonal atribuida a algunos de
estos compuestos es un elemento clave en la disrupcin del equilibrio hormonal
durante el desarrollo genitourinario masculino. (weidner, 1998)

CRIPTORQUIDIA
CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGA

Etimolgicamente testculo oculto, la criptorquidia se define como la ausencia de

al menos uno de los testculos en el escroto, y puede ser
unilateral (85% de los casos, siendo el derecho el ms frecuentemente ausente
hasta un 70% de los casos unilaterales), cuando solo falta uno, o bilateral,
cuando faltan ambos. La criptorquidia es la endocrinopata ms frecuente y la
malformacin congnita ms frecuente de los genitales externos masculinos.
Aparece en un 3-9% de los varones nacidos a trmino, y en ms del 30% de los
preterminos, estando en relacin directa con la edad gestacional.
La criptorquidia puede aparecer aisladamente, asociada a otras anomalas
congnitas, o ser signo de endocrinopatas o de alteraciones cromosmicas o
alteraciones del desarrollo sexual. Algunos autores la consideran parte del llamado
sndrome de disgenesia testicular, que incluye adems hipospadias, infertilidad y
cncer testicular, asociados a una alteracin del desarrollo embrionario de las
clulas germinales, de Leydig y de Sertoli2.
Lo ms frecuente es que el testculo criptorqudico se localice a lo largo del
trayecto habitual de descenso, tanto intraabdominal, como inguinal o en la raz del
escroto, siendo la localizacin
ms frecuente la inguina.
La valoracin al paciente con testculo oculto, se refiere como mal descenso
testicular o escroto vaco, hasta una completa anamnesis y exploracin fsica,
que nos ayuden a diferenciar
entre las siguientes entidades:
Testculos no descendidos congnitos: aquellos que estn fuera de la bolsa
escrotal desde el nacimiento, en algn lugar fuera del trayecto abdominal, inguinal
o escrotal. Pueden ser palpables a lo largo del trayecto normal de descenso, pero
no es posible desplazarlos hasta el escroto o si se logra, este vuelve a reascender
inmediatamente, o no palpables (bien porque no existe, o por estar inaccesible a la
palpacin).
Testculo realmente ausente: tambin denominado anorquia, puede ser uni o
bilateral. Cuando no es posible encontrar la gnada incluso tras el empleo de las
pruebas complementarias, y de la ciruga.
Testculo ectpico: el que se encuentra fuera del trayecto normal del descenso.
Puede ser subcutneo (perineal o pubopeneano)
o escrotal contralateral.
Testculos no descendidos adquiridos: son aquellos que han descendido durante
el primer ao de la vida y posteriormente han reascendido. Esto se explica por la
persistencia del proceso vaginal que impide el crecimiento del cordn espermtico
que permanece corto en relacin al crecimiento del nio, y retrae al testculo. Son

de riesgo los pacientes con testes descendidos postnatalmente, y aquellos con

testes en ascensor que trataremos en el siguiente punto. En la actualidad se
considera que hasta el 40% de los testculos criptorquidicos al nacimiento que
bajan espontneamente,
reascienden y pueden requerir tratamiento quirrgico ms tardamente. Es preciso
por tanto, el seguimiento de estos pacientes hasta los 5-10 aos.
Testculo en ascensor: es aquel que permanece en el conducto inguinal y bien
espontneamente o con maniobras manuales se desciende con facilidad al
escroto donde queda alojado. Resulta, la mayor parte de las ocasiones de un
reflejo cremastrico exagerado. Este reflejo suele estar ausente en el primer ao
de la vida y, se exacerba alrededor de los seis aos. En la pubertad este testculo
queda en su posicin normal, por lo que no debe considerarse como
criptorqudico; no es patolgico y no precisa tratamiento, aunque s precisa
seguimiento por tener mayor riesgo de reascenso. En los nios criptorqudicos
nacidos a trmino, el descenso del testculo se puede completar durante los seis
primeros meses de vida, en los prematuros este descenso se puede retrasar hasta
los 12 meses. La proporcin de nios con criptorquidia despus del primer ao de
vida oscila entre el 0,8 y el 2%. De estos testculos no descendidos en ms del
80% de los casos el testculo se encuentra en el trayecto inguinal, un 15% en
localizacin ectpica y solo un 5% se deben a ausencias reales de la gnada.
Para los intraabdominales
Se han descrito numerosas asociaciones y antecedentes familiares que aumentan
la incidencia de criptorquidia.
ETIOPATOGENIA

El testculo se desarrolla a partir de la gnada indiferenciada desde la sexta

semana de gestacin. El desarrollo testicular normal depende de la presencia del
gen SRY en el brazo corto del cromosoma Y, y de que la migracin y su posicin
definitiva en el escroto tenga para ello expedito e ntegro el camino hacia l. Este
descenso se produce en dos fases, segn la teora de Hutson:
1. Fase transabdominal: los testculos se deslizan por la cavidad abdominal hasta
situarse junto al orificio inguinal interno hacia la 15., permaneciendo en esta
situacin diez semanas ms. Esta primera fase est regulada por la hormona
similar a la insulina tipo 3 (INSL-3) secretada por las clulas de
Leydig fetales desde la semana nueve y que acta a nivel de su receptor RXFP2 e
induce el desarrollo del gubernaculum testis. Los andrgenos parecen tener un
papel menor impidiendo la regresin del ligamento suspensorio craneal. Los genes
Hoxa 10 y Hoxa 11 tambin estn implicados en esta fase de descenso. Los
ratones knockout para estos genes presentan criptorquidia en distinto grado, y se
han encontrado mutaciones y diferentes polimorfismos de ambos en pacientes
afectos de criptorquidia.

2. Fase inguino-escrotal: a partir de la 28 semana de gestacin el testculo que se

encuentra situado a la entrada del canal inguinal, es guiado por el ligamento
gubernculo hasta el escroto. Esta fase se completa al final de la semana 35 y es
altamente andrgeno dependiente, y en parte tambin de otros factores
anatmicos.
La hormona luteinizante, a travs de su accin en la clula de Leydig, favorece la
sntesis de testosterona y de INSL-3. Las mutaciones en el gen del receptor de
andrgenos originan diversas alteraciones del desarrollo de los genitales
masculinos internos y externos, por lo que mutaciones de dicho gen no son causa
frecuente de criptorquidia aislada. Sin embargo tanto en el sndrome de
insensibilidad parcial a los andrgenos, como en determinados polimorfismos de
este gen si se ha encontrado una asociacin con criptorquidia7.
El dficit de hormona antimulleriana (HAM) producira alteraciones en la primera
fase de la migracin. Otras anomalas hormonales: dficit de hGC, de LH y FSH
fetal, alteraciones en la biosntesis de testosterona o en su accin a travs de sus
receptores o accin postreceptor, mutaciones del gen INSL-3 o su receptor, etc.,
produciran alteraciones tanto en la primera como en la segunda fase.
PATOGENIA

El ndice de fertilidad testicular se encuentra entre 30 y 50 % y el dimetro tubular

medio est entre 10 y 30 % por debajo de lo normal. Las espermatogonias estn
distribuidas irregularmente y son agrupadas simulando lbulos testiculares. En
esta categora se ubican aproximadamente el 29 % de los testculos
criptorqudicos.
Tipo III (testculos con severa hipoplasia germinal).
El ndice de fertilidad testicular es menor del 30 % y el dimetro tubular medio es
30 % menos de lo normal.
Muchas de las espermatogonias son gigantes con ncleos oscuros. Estos
testculos frecuentemente contienen tbulos en forma de anillos, megatbulos (con
o sin cuerpos eosinofilos o microlitiasis). El intersticio testicular es amplio y
edematoso. Esta categora compromete el 40 % de los testculos
criptorqudicos. En la pubertad y en el adulto la mayora de los testculos
criptorqudicos tienen anormalidades en todas las estructuras del testculo. Los
tbulos seminferos tienen dimetros disminuidos y espermatognesis deficiente.
Las alteraciones ms frecuentemente observadas son: tbulos con solo clulas de
Sertoli y espermatogonias, tbulos con solo clulas de sertoli (disgenticos),
esclerosis tubular y atrofia tubular mixta. La lmina propia tiene pocas fibras
elsticas y un incremento de fibras colgenas.
Adems, pueden observarse reas de hiperplasia de clulas de Leydig. En los
testculos criptorqudicos, adems de las alteraciones estructurales tambin se
observa una alteracin de la funcin de sus clulas.

Regadera y Cols detectaron una disminucin de la testosterona marcada por

inmunohistoqumica en clulas de Leydig de testculos criptorqudicos. El retardo
en la correccin del testculo mal descendido causa mayor alteracin en su
estructura y funcin.
CAUSAS GENETICAS

Aparte de las mutaciones del gen INSL-3, la criptorquidia puede estar relacionada
con alteraciones cromosmicas diversas (sndrome de Klinefelter) o alteracin
estructurales del cromosoma Y. Los individuos portadores de un cromosoma Y
ms largo tienen mayor riesgo de tener criptorquidia y de transmitirla a su
descendencia. Se hall tambin una asociacin significativa entre causa gentica
y criptorquidia persistente bilateral.

FACTORES AMBIENTALES

La incidencia mayor observada en la actualidad de criptorquidismo se piensa se

debera al mayor contacto con sustancias qumicas con propiedades estrognicas
que son capaces de interferir en la sntesis o en la accin de andrgenos, son los
llamados disruptores endocrinos e incluyen pesticidas, ftalatos y bisfenoles.
ALQUILFENOLES
Los alquilfenoles son compuestos qumicos sencillos que tienen mltiples
utilidades como productos industriales y domsticos. Por ejemplo, se utilizan como
antioxidantes en forma de polietoxilatos y como surfactantes en la sntesis de
detergentes (alquilfenol polietoxilato, APE)9. Los polietoxilatos son utilizados
tambin en la industria textil y papelera, en la fabricacin de productos de limpieza
y como espermicidas. Las formulaciones industriales estn compuestas
generalmente por mezclas en las que los principales alquilfenoles usados son
nonilfenol y octilfenol.
Se ha demostrado que los alquilfenoles son estrognicos, siempre y cuando la
cadena alqulica tenga al menos cuatro tomos de carbono en posicin para con
respecto al grupo hidroxilo. Los alquilfenoles son relativamente persistentes y se
acumulan en el hgado de los organismos vivos. Estn presentes en los
sedimentos acuticos y en la superficie de las aguas. Tambin se ha investigado la
estrogenicidad de algunos derivados halogenados de los alquilfenoles, que no son
productos de sntesis industrial si no compuestos qumicos resultantes de
reacciones medioambientales de degradacin y descomposicin de los
alquilfenoles polietoxilatos, confirmndose la actividad hormonal del bromo-pnonilfenol, as como su bioacumulacin en la fraccin lipdica del tejido adiposo.

FTALATOS
Los ftalatos son compuestos qumicos utilizados como plastificantes en la
manufactura de materiales plsticos y como antioxidantes en multitud de
productos comerciales, muchos de ellos utilizados comnmente para el
empaquetado, conservacin o almacenaje de artculos para el consumo humano.
Su funcin es incrementar la flexibilidad de polmeros de gran peso molecular. Al
no estar unidos a la matriz del material plstico, su migracin es sencilla, lo que
justifica que se encuentren con frecuencia en muy diversos medios: Estn
presentes en los medios acuticos en concentraciones de nanogramo a miligramo
por litro y son contaminantes medioambientales que forman complejos con el
cido flvico, componente del humus del suelo.
Debido a su amplia distribucin en el medioambiente se han planteado problemas
toxicolgicos. En general, los steres de ftalato presentan una toxicidad aguda
baja, la DL50 en ratones es de 1,5 a 14,2 g/Kg, sin embargo, los efectos
carcinognicos son importantes para algunos productos de esta familia; tal es el
caso del Bis-(2-etilhexil)-ftalato (DEHP) del que se sabe incrementa la produccin
de tumores hepticos en roedores21; otros estudios de toxicidad realizados con
DEHP muestran que 4 g/ml son suficientes para matar el 98% de clulas en
cultivo22. Esta concentracin puede obtenerse cuando se almacena sangre para
transfusin en bolsas de polivinilo por un periodo de uno a dos das.
La ingesta humana por da, a travs de diferentes rutas, se estima en
miligramos23. Los compuestos comnmente detectados son dibutilftalato (DBP),
dimetilftalato, dietilftalato, di-n-octilftalato, bencilbutilftalato (BBP), Bis-(2-etilhexil)ftalato (DEHP) y Bis-(2-etilhexil) adipato (DEHA)24, que debido a su carcter
lipoflico, tienden a acumularse en grasa.
DIRUPTORES. Son txicos a nivel testicular a altas concentraciones. Se ha
sugerido que la concentracin de estos compuestos (especialmente de BBP) en la
fraccin celular espermtica es inversamente proporcional a la densidad celular
del esperma o al nmero total de espermatocitos25. La toxicidad testicular es
dependiente de la edad. Otros estudios indican que los steres de ftalatos afectan
tambin al desarrollo y la reproduccin al aumentar las causas de criptorquidias e
hipospadias.
BISFENOLES
Otro grupo de compuestos qumicos de inters entre los xenoestrgenos son los
monmeros de plsticos y polmeros sintticos. Bisfenol A es el mejor estudiado
dentro de este gran grupo de compuestos qumicos. El polmero sinttico
conocido como resina epoxi contiene entre sus componentes BFA y se utiliza en
gran variedad de productos. Se trata de un polmero transparente que presenta
buena resistencia mecnica y conserva la forma en un margen de temperaturas
comprendido entre 60 C y +150 C. Se emplea en la elaboracin de bolsas

esterilizables, en el recubrimiento de latas de conserva, como finalizadores de

material de albailera,
material marino, envoltura para estructuras, cobertura de tanques, barnices de
maderas y suelos, tintas de impresin, como base de composites dentales y en
numerosas aplicaciones ortopdicas. Tambin se emplean como aditivos de otros
materiales plsticos como resinas vinlicas y acrlicas y en gomas naturales y
sintticas. Los bisfenoles se utilizan, tambin, como materia prima en la
elaboracin de otros plsticos como el policarbonato. El uso de los bisfenoles en el
sector industrial est generalizado y por lo tanto la exposicin humana a este
grupo de compuestos est bien documentada. Entre los trabajadores directamente
expuestos la principal ruta de exposicin es drmica e inhalatoria, mientras que
para el resto de la poblacin predomina la exposicin oral. Adems de en
medioambiente, se ha demostrado la presencia de BFA en alimentos, productos
manufacturados18 y farmacuticos, por lo que el riesgo de exposicin humana es
considerable.
BIFENILOS POLICLORADOS (PCBs)
Los PCBs son compuestos de sntesis que se utilizaron inicialmente en la
fabricacin de transformadores y otros equipamientos elctricos, aunque
posteriormente ocuparon otras muchas aplicaciones como es el caso del pesticida
Arocloro.
Las mezclas comerciales contienen diferentes ismeros y en cantidades distintas
lo que va a determinar sus caractersticas especficas, que dependen de 1)
nmero de cloros y la posicin relativa de los mismos, 2) su persistencia o
resistencia al metabolismo y, por ltimo, 3) la capacidad de inducir las enzimas del
citocromo P450. Atendiendo a estas propiedades se pueden establecer tres
grupos:
Grupo I: Los congneres que pertenecen a este grupo poseen una o dos
posiciones para libres, as como dos carbonos no sustituidos en al menos uno de
los anillos del bifenilo. Los PCBs con esta estructura poseen actividad estrognica
manifestada por su habilidad a incrementar el peso del tero, por producir
proliferacin de las clulas de cncer mamario y por competir por la unin al
receptor estrognico.
Grupo II: Tambin llamados congneres coplanares. El requerimiento estructural
de este grupo es la ausencia de sustitucin en las posiciones orto de los dos
anillos. Estos PCBs tienen propiedades como las dioxinas, cuyo principal
representante es el 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD). Son compuestos
ms persistentes que los pertenecientes al grupo I, aunque se metabolizan con
ms rapidez que los congneres del grupo III. Algunos PCBs con un nico cloro en
posicin orto mantienen algunas de estas caractersticas.
Grupo III: Los congneres de este grupo estn altamente sustituidos, son muy
persistentes y algunos son dbilmente estrognicos. La habilidad para inducir las
enzimas citocromo P450 vara segn el nmero de cloros y la posicin de stos.

En cuanto al metabolismo de estradiol, los compuestos de este grupo favorecen la

conversin de la hormona natural, hacia su derivado ms txico, el hidroxilado en
posicin 16-alfa. Algunos PCBs son estrognicos per se, otros, sin embargo, que
no poseen tal propiedad la adquieren tras conversin in vivo. En su metabolizacin
algunos de los cloros desaparecen y son substituidos por grupos hidroxilo lo que
permite su unin al receptor de estrgenos y la produccin de efectos uterotrficos
que se correlacionaban con la afinidad por el receptor. La relacin actividadestructura es un fenmeno no bien entendido por ahora, pero las investigaciones
llevadas a cabo con tcnicas QSAR y la estrogenicidad de los bifenilos
policlorados est contribuyendo al fortalecimiento de este tipo de metodologas.
PLAGUICIDAS ORGANOCLORADOS
Muchos de los plaguicidas histricos son molculas organocloradas como es el
caso de los diclorodifeniletanos (DDT, DDD, DDE, dicofol, metoxicloro), ciclodienos
(clordano, oxiclordano, heptacloro, epoxido, aldrin, dieldrin y endosulfan)
hexaclorobencenos y hexaclorociclohexanos. Pero debido a su diversidad
estructural, con frecuencia se clasifican atendiendo a otras cualidades derivadas
de su comportamiento frente a organismos vivos, su vida media o su patrn de
degradacin medio ambiental. As, es frecuente que se agrupen en funcin de la
persistencia en el medio ambiente, definida, como el tiempo necesario para que un
75-100% del compuesto desaparezca del medio. La escala de persistencia
distingue entre: i) no persistentes (de 1 a 12 semanas), ii) moderadamente
persistentes (de 1 a 18 meses) y iii) persistentes (de 2 a 5 aos).
Los plaguicidas organoclorados se incluyen dentro de los compuestos qumicos
persistentes. Aunque inicialmente la inercia de estos productos se consider como
una cualidad deseable para su empleo, pasado el tiempo se ha puesto de
manifiesto los inconvenientes de este comportamiento, ya que la alta lipofilidad
junto con la estabilidad qumica favorece el efecto biolgico no deseado.
La mayora de los pases industrializados han prohibido la utilizacin de los
organoclorados, despus de haberse revelado sus efectos adversos sobre la
salud, sin embargo, debido a su persistencia en los medios naturales y su
lipoflidad es frecuente encontrarlos en individuos que no han estado expuestos de
forma directa.
DIOXINAS Y FURANOS
La generacin de policloro dibenzoparadioxinas (PCDDs), conocidos como
dioxinas y de policloro dibenzofuranos (PCDFs), tambin llamados furanos, tiene
lugar durante combustiones y otras reacciones qumicas en las que se encuentra
presente materia orgnica y una fuente disponible de cloro (incineracin,
produccin de PVC o papel, sntesis de plaguicidas, metales, blanqueantes,
disolventes clorados). Se trata de una familia de molculas que contiene en su
estructura dos anillos aromticos y varios tomos de cloro. As, se conocen 209
congneres para las dioxinas y 153 para los furanos. El miembro ms txico y

mejor conocido de las dioxinas es el 2,3,7,8tetracloro dibenzoparadioxina (TCDD),

aunque no todos los congneres son txicos. Como se puede deducir de su
estructura qumica, las dioxinas son lipoflicas, bioacumulables y tienen una vida
media en el hombre de 7-8 aos.
se ha demostrado que las dioxinas y sus metabolitos pueden interferir con el
metabolismo de la hormona tiroidea (T4) produciendo una disminucin de los
niveles hormonales en plasma y por tanto problemas en el desarrollo. Adems,
estos compuestos ejercen un amplio espectro de efectos sobre el sistema
endocrino y reproductor, entre los que se encuentran endometriosis, disminucin
de la cantidad de esperma o estimulacin del incremento del peso uterino. Las
dioxinas tambin modulan algunos receptores hormonales como por ejemplo el
receptor de estrgenos, progesterona, prolactina y el receptor del factor de
crecimiento epidermal. Estos compuestos parecen actuar a travs de un receptor
arlico (AhR) por un mecanismo similar al que presentan los estrgenos. Despus
de la unin al receptor, el complejo dioxina-receptor migra al ncleo donde la unin
al ADN induce expresin gnica y la sntesis de enzimas pertenecientes a la
familia del citocromo P450. Este receptor se localiza en numerosas clulas, pero
particularmente en las del hgado. TCDD en particular presenta una alta afinidad
por este receptor. Se han caracterizado como antiestrgenos algunos AhR
agonistas, por ejemplo, TCDD, despus de su administracin crnica a animales,
generalmente ratas, y comprobar que se reduce la incidencia espontnea de
cncer de mama, tero e hipfisis, as como el nmero de receptores estrognicos
en los tejidos diana51. Las propiedades antiestrogenicas de TCDD son motivo de
controversia por parte de la comunidad cientfica ya que mientras algunos
observan la disminucin de determinados tipos de cncer, otros enfatizan el
incremento de otros, as como de las alteraciones sexuales que aparecen en la
descendencia de animales tratados con la dioxina.
NUEVOS XENOESTRGENOS
Muy recientemente ha surgido la preocupacin sobre la utilizacin de parabenes y
otros compuestos qumicos que absorben la radiacin ultravioleta y que se aaden
con este fin a productos de proteccin solar y a cosmticos, por su efecto
mimetizador de los estrgenos. Entre los fenoles utilizados como preservativos
destacan el etil, propil y butil paraben que tambin se comportan como
mimetizadores estrognicos en modelos in vivo e in vitro alcanzando actividades
estrognicas comparables a las descrita para el bisfenol-A.
DIAGNSTICO

Anamnesis
Antecedentes familiares de criptorquidia u otras alteraciones relacionadas
(trastornos de la olfaccin, varones estriles, hipospadias u otras malformaciones
del aparato genitourinario).

 Antecedentes obsttricos: edad gestacional y peso al nacer, prematuridad,

ingesta o contacto con frmacos antiandrognicos.
Es fundamental preguntar sobre el momento desde el que le aprecian la bolsa es
crotal vaca, y de si es unilateral o bilateral, pues la orientacin diagnstica cambia
si los testes estaban en bolsa al nacer y desaparecen posteriormente o si nunca
estuvieron descendidos.
Exploracin fsica
Es importante explorar en un ambiente clido y con las manos templadas. El nio
debe de estar en posicin de decbito supino con las piernas flexionadas y en
abduccin completa, si tenemos dudas volveremos a explorarlo en posicin de
cuclillas e incluso si hay dudas entre un testculo en ascensor y una verdadera
criptorquidia, se puede recurrir a la posicin de Taylor: el nio sentado y con las
piernas cruzadas, lo que disminuye el efecto cremastrico. Deben inspeccionarse
y palparse las localizaciones ms frecuentes del malcescenso.
Los datos ms importantes que debemos recabar son:
Visualizacin del testculo en el canal inguinal.
Desarrollo del escroto: normal o hipoplsico.
La regin inguinal se explorar en direccin caudal, deslizando los dedos
suavemente a lo largo del canal inguinal hasta la base del escroto para detectar el
testculo y establecer si llega y permanece en el escroto o si una vez suelto el
testculo vuelve al canal inguinal.
Evaluar el tamao, consistencia y la movilidad del testculo.
Caractersticas del cordn espermtico (si est engrosado debemos pensar en un
saco herniario permeable o en la persistencia del conducto peritoneo-vaginal).
Examinar y explorar el hemiescroto contralateral.
Establecer si adems de la criptorquidia existe hernia inguinal y/o
malformaciones asociadas como hipospadias o micropene lo que sugiere
sndromes cromosmicos o endocrinopatas.
Pruebas complementarias
Determinaciones hormonales
Se deben realizar solo en caso de criptorquidia bilateral.
Cariotipo: en el periodo de recin nacido.
Gonadotropinas y testosterona basales: se deben realizar antes de los seis
meses de vida. Los niveles de LH y FSH nos ayudan a diferenciar entre
hipogonadismo hipo- o hipergonadotropo. La testosterona nos indica la
funcionalidad de la clula de Leydig.
Inhibina B y HAM: son marcadores de la integridad de la clula de Sertoli y por
ello si encontramos la inhibina B y HAM bajos con cifras algo elevadas de FSH en
pacientes prepuberales son determinaciones sugestivas de dao gonadal primario
o de anorquia bilateral. Adems, tanto la inhibina B como la HAM Como los

valores de testosterona son muy bajos e incluso indetectables entre los seis
meses de edad y el inicio puberal, para valorar la funcin
del tejido intersticial testicular y su presencia o ausencia a esta edad nos pueden
ayudar la prueba de estmulo.
Prueba de estmulo con Beta HCG (hormona gonadotropina corinica) con test
corto. Hay diversos protocolos, siendo los ms aceptados la administracin de una
dosis nica de Beta HCG (500 UI en menores de 2 aos, 1000 UI en nios de dos
a cuatro aos, 1500 UI hasta los 12 aos y 2500 UI a partir de esta edad). Se
dosifica la testosterona plasmtica basal y 72 horas tras estmulo. Otra posibilidad
es la administracin 3 dosis con un intervalo de 48 horas entre ellas, y determinar
la testosterona 24 horas despus de la ltima inyeccin. Se considera respuesta
normal los valores de 1 a 1,5 ng/ml de testosterona. Esta prueba de estmulo ha
mostrado un valor predictivo positivo del 89% y negativo del 100%, por lo que su
negatividad es diagnstica de anorquia, y su positividad sugiere la presencia de
testculo de tamao suficiente como para intentar la orquidopexia.
Pruebas de imagen
Son de limitada utilidad. Ninguna de ellas permite evitar la laparoscopia, pero
pueden ayudar a localizar la gnada y a identificar otras anomalas del aparato
genitourinario.
Ecografa: sirve para visualizar los testes en trayecto inguino-escrotal, de menos
utilidad para identificar testes intraabdominales. Presenta la gran ventaja de ser un
mtodo no invasivo ni de necesitar sedacin, aunque tiene una sensibilidad del
76% y una especificidad del 100% para la identificacin de testes en el canal
inguinal.
Resonancia magntica: es un mtodo incruento y exento de radiacin. Ms til
que el anterior para identificar testes intraabdominales, con el inconveniente de la
sedacin del nio y el alto coste. La angioresonancia, en cambio puede ayudar a
localizar el testculo y los vasos pampiniformes, lo que aporta informacin
anatmica y funcional. Su sensibilidad es del 67-96% segn distintos autores y su
especificidad del 90%. Pero no est disponible en todos los centros y requiere
sedacin, por lo que la mayora de autores recomienda la laparoscopia que es a la
vez diagnstica y teraputica10.
TAC: no es til en la localizacin de testculos intraabdominales ya que dificulta
su visualizacin la grasa existente en esta cavidad y adems presenta los
inconvenientes de la radiacin aadida y la necesidad de utilizar contrastes. No
est indicada en ningn caso.
Laparoscopia
Permite visualizar los vasos deferentes y el epiddimo que rara vez estn
separados completamente del testculo, permitiendo saber si este est presente.
Es de gran utilidad para la visualizacin del testculo no palpable y es a la vez
diagnstica y teraputica, por lo que algunos autores la recomiendan de entrada

en aquellos pacientes en los que no se haya evidenciado la presencia de un

testculo.

TRATAMIENTO

An no estn resueltas todas las controversias en cuando a la edad idnea del

tratamiento quirrgico, en especial si tratar o no mdica- mente previo a la ciruga
o para tratar de evi- tarla, y para evitar las consecuencias derivadas del testculo
no descendido o descendido tardamente con respecto, a su futura fertilidad y
posibilidades de malignizacin con desarrollo de cncer testicular.
Edad del tratamiento
A lo largo del primer ao de vida, muchos de los casos de criptorquidia se
resuelven espontneamente. Por otra parte, la afectacin de la fertilidad en el
futuro y la probabilidad del desarrollo de cncer testicular son inversa- mente
proporcionales a la edad del tratamiento. El compromiso entre la posibilidad de
resolucin espontnea, el riesgo quirrgico o el fracaso de la ciruga a edades ms
tempranas y el desarrollo de complicaciones en la vida adulta es el origen del
debate sobre la edad idnea del tratamiento.
El testculo en ascensor no precisa tratamiento salvo que reascienda, en cuyo
caso la eleccin teraputica no difiere del resto, por lo que es importante el
seguimiento de estos pacientes. La mejora en la fertilidad es evidente cuando el
tratamiento se realiza antes de los 18 meses, sin embargo, an se tiende a
adelantar la edad del tratamiento a los 6-12 me- ses, en base fundamentalmente a
estudios histolgicos que muestran que la histologa del teste no descendido en
los primeros seis meses es idntica a la del teste normal. La localizacin escrotal
del testculo permitira una adecuada transformacin de los gonocitos a
espermatogonias inmaduras, evidenciado por un mayor volumen testicular, y/o
patrones histolgicos como alteracin del dimetro tubular el cual depende
principalmente de la maduracin de las clulas de Sertoli. Otro argumento no
despreciable para la ciruga precoz es que psicolgicamente se tolera mejor que la
tarda.
Existen estudios de ciruga precoz sobre fertilidad en animales de experimentacin
en los que se ve una mejora significativa, pero en humanos habr que esperar
an unos aos para poder evaluar esta efectividad.
Tratamiento hormonal
Est actualmente muy denostado. Se ha utilizado, principalmente en Europa y
Amrica Latina, desde hace ms de 30 aos. Consiste en la administracin por va
intramuscular de hormona gonadotropina corinica con efecto similar a la LH

estimulando la secrecin de testosterona, o bien, anlogos de la hormona

luteinizante hipofisaria por va intranasal, tratamiento este mucho ms costoso y
de mayores dificultades para su cumplimiento. Las tasas de xito con estos
tratamientos son muy discutidas y los meta anlisis concluyen que es eficaz entre
el 20-25% de los casos y destacan que el reascenso llega al 25% de aquellos
testculos criptorquidicos que han descendido tras el tratamiento hormonal. Estos
resultados estn muy relacionados con la localizacin del testculo, de forma que
cuanto ms alto este situado ms improbable es que baje con el tratamiento.
Adems, se han descrito fenmenos de apoptosis de clulas germinales y
cambios inflamatorios en biopsias testiculares en pacientes tratados previamente
con hGC y en modelos animales, as como volumen testicular ms pequeo en
pacientes ya adultos.
Otros efectos adversos derivados del tratamiento hormonal son los producidos por
el aumento de la testosterona (efectos andrognicos) engrosamiento del pene,
erecciones, cambios de conducta, dolor en el rea genital que son la mayora de
las veces leves y que revierten al finalizar el tratamiento.
La utilizacin de hGC previa a la ciruga se ha preconizado durante muchos aos,
basndose en que podra beneficiar por aumentar la elasticidad de estructuras
vasculares y en la elongacin del cordn espermtico. Pero no existen evidencias
bibliogrficas que destaquen dicho beneficio por lo que dicha indicacin no est
suficientemente contrastada.
Tratamiento quirrgico
El descenso quirrgico del testculo, u orquidopexia es la terapia ms extendida y
habitualmente de primera eleccin. Los avances de la anestesiologa, el desarrollo
de instrumental apropiado que facilita la tcnica quirrgica,
junto a un menos impacto psicolgico en nios y padres, ha condicionado a la
mayora de los expertos a recomendar la intervencin antes de los 18 meses de
edad, pero no antes de los 6 por la posibilidad de descenso espontneo. La
ciruga cuando se acompaa de una hernia inguinal sintomtica podr incluso
adelantarse.
Las tasas de xito quirrgico van ms del 74%(en los testculos abdominales) al
92% (para aquellos localizados por debajo del anillo inguinal externo) cuando la
intervencin es efectuada por un cirujano peditrico experto y, as evitar
complicaciones como atrofia testicular secundaria a la seccin de vasos
sanguneos y/o de los vasos eferentes, traumatismos del cordn espermtico por
traccin excesiva, u otro.
REPERCUSIONES DE LA CRIPTORQUIDIA

Fertilidad
El pronstico de fertilidad en pacientes operados de criptorquidia y su precocidad
del tratamiento se basa estudios sobre las biopsias realizadas, seminogramas y en

encuestas de fertilidad. En estos trabajos se analiza la influencia de la edad de la

intervencin, la localizacin previa intraabdominal o en canal inguinal si la
criptorquidia es uni o bilateral. Los resultados son muy variables y poco
comparables, pues son muchas las variables heterogneas. Las encuestas de
fertilidad en las que se pregunta si han sido padres o no son una fuente de
confusin y escaso rigor cientfico, ya que no solo es el factor masculino el
condicionante de un problema de infertilidad en la pareja.
Durante los primeros seis meses de edad, los testes criptorqudicos tienen clulas
germinales que desaparecen a los 15 meses. El nmero de espermatogonias y
gonocitos hallados en la seccin del tbulo seminfero se correlacionan
positivamente con la cantidad de espermatozoides en el varn adulto, por lo que el
retraso en el tratamiento aumenta el riesgo de afectacin de la fertilidad. En casos
de criptorquidia bilateral si la ciruga se realiza a partir de los cuatro aos, el
porcentaje de seminogramas normales es del 26%, mientras que en los
intervenidos entre los 10 meses y cuatro aos este porcentaje aumenta al 76%. En
los casos unilaterales, estos porcentajes son del 71 y 75% respectivamente,
aunque si no se interviene, disminuye al 49%.
Malignizacin
La criptorquidia se considera un factor de riesgo asociado, cuatro o cinco veces
mayor riesgo que en la poblacin normal, al desarrollo de cncer testicular. Este
es el ms frecuente entre la segunda y la cuarta dcada de la vida en pases
desarrollados.
Han sido postulados dos posibles mecanismos; alteracin primaria del desarrollo
testicular con persistencia de formas inmaduras de clulas germinales que
desarrollan el carcinoma in situ y, por otro lado, la diferencia de temperatura entre
el lecho escrotal y la cavidad abdominal, que es de un grado centgrado, y este
aumento de temperatura podra alterar el desarrollo del testculo.
El tipo de tumor ms frecuente en teste intraabdominal o inguinal no operado es el
seminoma (74%). En los varones con criptorquidia unilateral el 85-90% de los
tumores se producen en el testculo criptorqudico. Despus de una orquidopexia
el 63% de los tumores malignos desarrollados son no-seminomas, de ello se
deduce que la orquidopexia parece descender el riesgo de seminoma.
El riesgo relativo de cncer testicular en pacientes con criptorquidia es
inversamente proporcional a la edad de la ciruga, de modo que, si la intervencin
ocurre antes de los 12 aos, el riesgo de cncer testicular supera en 2-2,3 veces
al de la poblacin general, y de 5-6,24 veces ms en los intervenidos a partir de
los 12 aos. El riesgo aumenta ligeramente en aquellos que tenan anomalas
genitourinarias asociadas o testes no operados.
HIPOSPADIA
ETIOPATOGENIA

El hipospadias constituye la malformacin congnita ms frecuente en los nios (1

de cada 200-300 nacidos o 4-6 por cada 1.000 nios de sexo masculino).
Constituye el ejemplo clnico de la interaccin de factores hormonales y genticos
durante el desarrollo normal o anmalo de los genitales externos en el sexo
masculino (3). Su frecuencia depende del grado que se considere y veremos
posteriormente que puede variar segn las poblaciones. Se admite, en general,
que un 50% son anteriores con el meato uretral en la zona del glande. Estos
hipospadias si no se acompaan de disminucin del tamao del pene ni de
criptorquidia no precisan exploraciones endocrinolgicas. Una tercera parte de los
hipospadias son medios y un 30% son posteriores, estando estos ltimos ms
relacionados con otras anomalas. El componente gentico es frecuente ya que en
un 5-10% existen otros casos en la familia, concordando en los gemelos entre un
18 y un 50%. Se considera, en general, que un 15% de los hipospadias severos
(posteriores) son portadores de alguna anomala monognica. Su frecuencia
parece haber aumentado a lo largo de las tres ltimas
dcadas, hipotetizndose que pueden haber aumentado tanto la susceptibilidad
gentica como los factores medioambientales; sin embargo, tambin se puede
pensar que ello puede ser debido al aumento de registro de los casos ms leves
y/o al aumento de supervivencia de los nios de bajo peso debido a la mejora de
los cuidados neonatales.
Existe una causa demostrable, generalmente gentica, que contribuye a muchos
de los aspectos relacionados con el manejo de los llamados estados
intersexuales, incluyendo entre ellos la asignacin de sexo, la necesidad o no de
tratamiento mdico farmacolgico, de ciruga, de apoyo psicolgico y de consejo
gentico. Como malformacin genital, puede manifestarse como tal en la mayora
de las causas de anomalas del desarrollo sexual (ADS) o desarrollo sexual
diferente (DSD), de modo que es necesario combinar todas las estrategias
conocidas con el fin de establecer, la etiologa de esta malformacin. Sin embargo,
en un porcentaje superior al 50% de los casos, no se llega a poder demostrar la
existencia de ninguna causa conocida y, entonces, queda clasificado como de
etiologa desconocida o idioptico; esta incidencia se da principalmente en los
nios que tienen un cariotipo masculino 46, XY. Se especula entonces que pueden
existir factores genticos o medioambientales que predisponen a este defecto de
virilizacin, en algunos casos se llega a diagnosticar una etiologa monognica,
debe ser considerado, en general, como de etiologa multifactorial. Entre los
grados variables del hipospadias, segn la localizacin del meato urinario, cuanto
ms alejado de la punta del pene, mayor es el grado del hipospadias y mayor la
posibilidad de llegar a detectar una causa en los 46, XY. Tambin su asociacin
con otras anomalas como la criptorquidia o la ausencia de palpacin de gnadas,
aumenta la posibilidad de deteccin de la etiologa.
CAUSAS GNETICAS

El primer paso es la determinacin sexual dada en el momento de la fecundacin,

una vez esto ocurre viene el segundo que es la diferenciacin sexual y para ste
es necesaria la presencia de estimulacin andrognica. Durante el desarrollo
embrionario, el lugar en donde primero se expresan los RA es en la mesnquima
ventral del tejido prosttico y en las vesculas seminales, siendo estas dos
estructuras derivadas del seno urogenital. Luego aparecern en las clulas
epiteliales derivadas del mismo seno urogenital. As, para el desarrollo de los
conductos de Wolf y las estructuras que de stos se derivaran, la presencia de
testosterona y DHT es fundamental. La DHT es 3 a 10 veces ms potente que la
testosterona en cuanto a la activacin del RA. En el caso del desarrollo del pene y
en especial de la uretra, el estmulo andrognico es muy importante, por lo tanto,
una produccin disminuida de andrgenos, un mal funcionamiento de los
receptores de andrgenos o alteraciones en los mecanismos post-receptor y
transcripcionales, se consideran factores importantes en el desarrollo de las
hipospadias. Para la semana 9 el testculo del embrin inicia su produccin y
secrecin de andrgenos gracias a la hCG con un pico entre las semanas 11 a 18.
Este influjo hormonal har que el conducto de Wolf derive en los epiddimos,
conductos deferentes y las vesculas seminales.10 Es as como el desarrollo
normal de los genitales internos masculinos depende de la presencia de
testosterona y de la adecuada activacin del RA. Este proceso de diferenciacin
ocurre alrededor de las semanas 9 a 15 de gestacin y para el final de ste
periodo, la virilizacin de los genitales internos y externos debe haberse
completado. En cuanto al desarrollo de los genitales externos, es ms importante
la dihidrotestosterona, formada a partir de la testosterona mediante la 5-reductasa por el pico de hormona luteinizante producida en la hipfisis.11 Este
proceso ocurre principalmente entre las semanas 8 a 16 de gestacin.12
Inicialmente, hacia la 5 semana de gestacin, en ambos sexos se forman los
pliegues cloacales, por delante de la membrana cloacal y se fusionan en la mitad
formando as el tubrculo genital. una alteracin en cualquiera de los eventos de
activacin y ejecucin del RA ser un punto clave en el desarrollo de cualquier tipo
de anormalidades en los genitales en especial en el desarrollo de las hipospadias.
El RA es un receptor intracitoplasmtico activado por la testosterona y/o la
dihidrotestosterona. Acta como un factor activador de la transcripcin por su
unin directa sobre el ADN. Existen tres dominios activadores en el receptor
denominados AF-1 y AF2 ubicados en el extremo N-terminal y en el C-terminal
respectivamente.14 y un tercer dominio de unin al DNA. La secuencia que
codifica para el motivo de unin al DNA se encuentra en el extremo 3 del axn
uno y se extiende hasta el axon 3. Este dominio de unin al DNA es de una
cadena de 72 aminocidos rica en cistena que forma un motivo de dedos de Zinc
que se unirn a secuencias palindrmicas conocidas como elementos de
respuesta andrognica. Aunque la estructura general del RA es igual en todos los
tejidos del cuerpo en donde se expresa, se ha demostrado que la conformacin

estructural tridimensional si vara de tejido a tejido, situacin que se ha relacionado

con la actividad del mismo. Por lo tanto, no es solo una estructura libre de
mutaciones con sus dominios funcionales lo nico que asegura una adecuada
funcin de RA sino tambin su estructura tridimensional. La forma tridimensional
est dada por diferentes molculas intranucleares que participan en los cambios
postranscripcionales del RA. Es claro el papel que ejerce la testosterona en este
proceso, pero mutaciones en genes como el receptor de andrgenos (RA) y el gen
que codica para l5-a-reductasa han sido descritos en una minora de los casos de
hipospadias. Por esto es posible que haya ms de un genasociado en el desarrollo
de hipospadias. Recientemente se describi un nuevo gen candidato asociado con
el desarrollo de hipospadias, llamado MAMLD1. Fase
Independiente de hormonas
En la fase inicial independiente de estmulo hormonal, la orientacin del
crecimiento est dada principalmente por la expresin del gen Fgf8, que se
expresa en el EUD que va a determinar como un centro regulador el crecimiento
longitudinal del futuro pene. Sin embargo, no es completamente claro el
mecanismo especco de accin del Fgf8, ya que la inactivacin del mismo no
inhibe completamente el desarrollo del TG. Otros genes similares involucrados en
esta fase del desarrollo descritos son Fgf10 y su receptor Fgfr2. Dentro de las
muchas funciones descritas, el Fgf8 estimula la expresin de otros genes, como
Bmp4, Bmp7Wnt7 y Msx1. La expresin de esta cascada de genes es muy
importante en las interacciones mesenquimoepiteliales. En esta fase inicial del
desarrollo del TG, independiente del estmulo andrognico, es muy importante la
expresin del Sonic hedgehog (Shh), descrito como uno de los genesiniciales en
el desarrollo y crecimiento del TG, al igual que el en Gli2.

Fase hormono-dependiente
La masculinizacin de los genitales se inicia alrededor de la semana 10-14 de
gestacin por el estmulo hormonal de los andrgenos. Sin embargo, fases
anteriores pueden verse inuenciadas por los andrgenosantes de notar la
masculinizacin de los genitales. Inicialmente el estmulo hormonal va a ser por
parte de la placenta. In tero, la gonadotropina corinica humana (hCG), a partir
de la semana 9 de gestacin con un pico entre la 11 y 18 semanas, va a ser el
principal estimulador hormonal de la masculinizacin del TG. Posteriormente, una
vez se han diferenciado y formado las clulas de Leydig, estas van a iniciar la
produccin de testosterona. Dicho proceso
se inicia alrededor de la 9a semana. Posteriormente va a ser transformada en
DHT, su forma ms potente gracias a la 5--reductasa. La DHT va a ser ms
importante que la

testosterona en el desarrollo de los genitales externos. El lugar donde se expresan

los primeros receptores andrognicos es en la mesnquima ventral prosttico
derivado del seno urogenital.
MAMLD1: un nuevo gen candidato para hipospadias
Inicialmente fue conocido como chromosome X open reading frame 6 (CXorf6) o
F18. El MAMLD1 es un geninicialmente descrito por Laporte en 1997 en pacientes
con genitales ambiguos durante el estudio de la miotroa miotubular ligada al X.
La mutacin del gen con la severidad de las hipospadias, pues se ha descrito en
diferentes grados de severidad de hipospadias. Otros tejidos diferentes al
parnquima testicular donde se ha identicado la expresin del MAMLD1 son el
msculo esqueltico, el cerebro, la placenta y el corazn, en donde no se le
conoce una funcin especca. La baja expresin a nivel placentario podra
explicar la asociacin entre bajo peso al nacer e hipospadias, ya que una
disfuncin placentaria podra estar presente. Estructuralmente la protena
codicada por el MAMLD1 es muy parecida a la MAML2, con una secuencia de
aminocidos rica en prolina, glutamina y serina llamada dominio mastermind-like.
La MAML2 se caracteriza por ejercer una funcin importante en la diferenciacin
celular en muchos tejidos mediante la induccin o inhibicin de diferentes genes
gracias a la formacin intracelular de un complejo proteico. Esto mismo
no ocurre completamente con el MAMLD1, ya que no requiere del completo para
ejercer su funcin activadora directa sobre el ADN. Se ha visto entonces que la
funcin del MAMLD1 es la de transactivar el promotor hairy/enhancer of split
(HES3) mediante la interaccin adicional del STAT3 y aumentar la expresin del
genCYP17A1, con lo cual se logra tener una produccin adecuada de testosterona
en las clulas de Leydig durante la embriognesis. Dentro de las variantes
descritas asociadas con el desarrollo
de hipospadias en este gen estn las siguientes:370G-T (E124X), p.589C-T
(Q197X), 1957C-T(R653X), 1295T>C (V432A), 325deG, p. Q529K, p. D686D,
c.2065+8a>t y la p.531ins3Q (CAG10>CAG13), la insercin de 9 nucletidos, lo
cual genera la presencia de3 glutaminas adicionales.
FACTORES AMBIENTALES

Una de las causas que han aumentado la incidencia a nivel mundial en las ltimas
dcadas de casos de hipospadias son los contaminantes ambientales. Muchas de
estas sustancias se encuentran en el agua y son bioacumulables a travs de la
cadena alimenticia; por esta razn los animales que se encuentran en el tope de la
cadena alimenticia como los humanos, presentan altas concentraciones de los
contaminantes ambientales en el tejido adiposo. Desde las dos ltimas dcadas se
ha reconocido la habilidad de estas sustancias para producir el sndrome de

disgenesia testicular el cual se puede expresar de cuatro formas: criptorquidia,

hipospadias, arresto de la espermatognesis y cncer testicular.
Los fitoestrgenos ms frecuentes y su actividad enzimtica son:
Isoflavones: se encuentran en las leguminosas y la soya. Tienen la habilidad de
inhibir la 3 hidroxiesteroide deshidrogenasa (3 HSD), evitando la conversin de
la dehidroepiandrosterona (DHEA) a androstenodiona. Tambin se ha reportado el
efecto inhibitorio sobre la 17 hidroxiesteroide deshidrogenasa (17 HSD) tipo 1,
enzima que facilita la conversin de androstenodiona a testosterona y viceversa.
Por otro lado, son inhibidores dbiles de la aromatasa.
Flavones y Flavonones: los Flavones se encuentran en la mayora de los frutos
rojos y amarillos, mientras que los Flavonones en las frutas ctricas. A diferencia
de los Isoflavones son necesarias altas dosis para lograr inhibir la 3 HSD, en
cambio tiene un papel ms importante en la inhibicin de la 17 HSD tipo 1 y 5 y
de la Aromatasa.
Enterodiol y Enterolactone: producida por bacterias intestinales a partir de
cereales, frutas y vegetales. Tienen dbil efecto inhibitorio sobre la Aromatasa.
Coumestrol: encontrado en la alfalfa, semillas de girasol y espinaca. Tiene su
principal efecto inhibiendo la 17 HSD tipo 1 y 5.
Micotoxinas: producido por el pan y las plantas mohosas. Es el fitoestrgeno con
la accin inhibitoria ms potente sobre la 17 HSD tipo 5, con efecto importante
sobre la 3 HSD y la Aromatas.
CUADRO CLINICO

En su manifestacin ms distal presenta un pene estticamente casi normal,

aunque en casos ms graves (muy proximales) se pueden apreciar genitales casi
feminoides.
No obstante, lo habitual es encontrar casos intermedios, con otras anomalas
asociadas, que van de lo esttico a lo funcional
Se puede dar incluso que la fertilidad se vea comprometida si el hipospadias se
acompaa
de
otras
malformaciones
como
la
presencia
de
testculos criptorqudicos.
Adems, el prepucio no se desarrolla a veces totalmente, sino que forma una
capucha sobre la cima del glande, quizs con adherencias al glande. El glande
puede estar achatado y hendido por debajo, inclinndose hacia abajo debido a la
estrechez del tejido dentro del tronco (una anomala llamada curvatura).

Adems, puede haber una torcedura en el tronco del pene, con la cabeza rotada
en un eje a la base del tronco. Todo ello puede hacer que el pene sea disfuncional,
tanto para la miccin como para las relaciones sexuales.

TRATAMIENTO

Depende del tipo de malformacin que tenga el nio. Requerirn ciruga

correctiva.
Por lo general se har cuando el nio tenga entre 3 y 18 meses de edad.
En algunos casos, la ciruga se hace en etapas.
Algunas de las correcciones hechas durante la ciruga incluyen colocar la abertura
de la uretra en el sitio correcto, corregir la curvatura del pene y reparar la piel que
rodea la abertura de la uretra.
Puede ser que el mdico use el escroto para hacer alguna de las correcciones en
la piel, por lo que se desaconseja la circuncisin en los nios con hipospadias.

REFERENCIAS
http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=149120470005 (HIPOSPADIAS:
ENFOQUE MOLECULAR Y ENDOCRINOLGICO)

http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=375546610005 (CRIPTORQUIDIA: IMPORTANCIA

DEL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO PRECOZ)

http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=375540222003

(FRECUENCIA

DE

CRIPTORQUIDIA Y FACTORES ASOCIADOS EN RECIN NACIDOS)

http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=423640316004
PARAESCROTAL EN PACIENTES CON CRIPTORQUIDIA INGUINAL)

(ORQUIDOPEXIA

http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=181220525013

(IMPACTO

DE

LOS

DISRUPTORES ENDOCRINOS EN LA SALUD Y

EL MEDIO AMBIENTE.)

http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=37017405 (FTALATOS Y EFECTOS EN LA SALUD)

http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=53541285006

(EXPOSICIN AMBIENTAL A
PLAGUICIDAS: BIOMARCADORES EN MATRICES DE LA TRADA MADRE-PLACENTA-FETO)

http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=10645602 (CONCENTRACIONES DE DDT/DDE Y

RIESGO DE HIPOSPADIAS. UN ESTUDIO PILOTO DE CASOS Y CONTROLES).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21300689 (POLYMORPHISM IN CYP1A1, GSTMI,

GSTT1 GENES AND ORGANOCHLORINE PESTICIDES IN THE ETIOLOGY OF HYPOSPADIAS.)

http://revistas.ucm.es/index.php/OBMD/article/view/OBMD0808110063A/21285
(DISRUPTORES ENDOCRINOS EN EL MEDIO AMBIENTE: CASO DEL 17--ETINILESTRADIOL)

http://digibug.ugr.es/bitstream/10481/24835/1/disruptores.pdf

(DISRUPTORES
ENDOCRINOS. EL CASO PARTICULAR DE LOS XENOBITICOS ESTROGNICOS. II
ESTRGENOS SINTTICOS)

http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=149143142005 (SON LAS HIPOSPADIAS LA

EXPRESIN DE DIFERENTES ENFERMEDADES? MAMLD1: UN NUEVO GEN CANDIDATO
PARA HIPOSPADIAS).

http://ac.elscdn.com/S0213911107720721/1-s2.0-S0213911107720721-main.pdf?
_tid=d8d93dbe-7c65-11e69c7700000aab0f26&acdnat=1474068935_c39990eda7f0a4c398ce455482332831
(EXPOSICIN A DISRUPTORES ENDOCRINOS Y ALTERACIONES DEL TRACTO UROGENITAL
MASCULINO (CRIPTORQUIDIA E HIPOSPADIAS)