ABRAFARM

Academia Brasileira de Farmcia Militar

Formas Farmacuticas
Slidas Orais
Comprimidos & Cpsulas

2015

COMPRIMIDOS

CONCEITO
Preparaes farmacuticas de consistncia slida, forma
variada, obtidas agregando por meio de presso vrias

substncias medicamentosas secas e podendo ou no

encontrar-se envolvida por revestimentos.

Bianca Gonzalez

Vantagens:

Preciso na dosagem
Variao mnima de contedo
Menor custo
Deglutio fcil
Facilidade na produo e rendimento
Conservao geralmente ilimitada
Leves e compactos
Boa apresentao

Bianca Gonzalez

Desvantagens:

Frmacos de difcil compresso.

Frmacos com sabor amargo, cheiro desagradvel ou sensveis
ao oxignio ou a umidade.
Frmacos que causem efeitos de irritao local (danos a
mucosa gstrica)

Bianca Gonzalez

PRODUO DE COMPRIMIDOS

Granulao a Seco
Granulao a mido
1 Fase: Umedecimento dos ps
2 Fase: Granulao da massa mida
3 Fase: Secagem do granulado obtido
4 Fase: Calibrao dos granulados
Compresso Direta

Bianca Gonzalez

GRANULAO

Processo no qual partculas pulvreas primrias se

aglomeram
de
modo
a
formar
entidades
multiparticuladas maiores, chamadas grnulos.

Finalidade de modificar as caractersticas do complexo

farmacutico transformando partculas de ps cristalinos
ou amorfos em agregados slidos mais resistentes
denominado GRANULADO.

Tamanho dos grnulos: 0,2 a 0,5mm

7

Bianca Gonzalez

POR QUE GRANULAR O MATERIAL PARTICULADO ANTES

DA COMPRESSO?

Aumentar a densidade bruta da mistura do material

particulado, assegurando que o volume requerido possa ser
alimentado na matriz.
Aumentar a fluidez reduzir variao de peso e melhorar
uniformidade de contedo.
Aumentar compactabilidade do material particulado pela
adio de uma soluo aglutinante, a qual deve ser
efetivamente distribuda na superfcie das partculas.
COMPRESSIBILIDADE x COMPACTABILIDADE
Evitar a segregao da mistura.
Minimizar formao de poeiras (aumento do tamanho da
partcula) reduz exposio do operador e melhora o8
rendimento.
Bianca Gonzalez

CARACTERSTICA DOS GRANULADOS

FLUIDEZ e COMPRESSIBILIDADE
Propriedades de escoamento / fluidez
Forma ideal: ESFRICA (ex. bolinha de gude x palito)
Densidade dos grnulos (ex. areia x algodo)

Tamanho e forma das partculas do granulado afeta:

Peso mdio dos comprimidos
Tempo de desintegrao
Friabilidade
Escoamento do granulado
Cintica de secagem do granulado mido
9

Bianca Gonzalez

CARACTERSTICA DOS GRANULADOS

FLUIDEZ afeta:
Peso
Uniformidade de dose por contedo
Produtividade
Desenvolvimento Galnico:
Seleo de Excipientes
Seleo do Processo: compresso direta x granulao

10

Bianca Gonzalez

CARACTERSTICA DOS GRANULADOS

FLUIDEZ FONTES DE INFLUNCIA

11

Bianca Gonzalez

Amidon, 1995

NGULO DE REPOUSO
Estimar a capacidade de fluxo de um p.
Este teste permite ter noo qualitativa dos efeitos de coeso
interna e de frico entre as partculas de um p submetidos a
uma presso.
ngulo depende do raio da circunferncia e altura.
o ngulo maior que se obtm entre uma superfcie de um p
que se dispe na forma de um cone.

Tan = h/r, onde h=altura do cone do p

r = raio do cone de p

12

Bianca Gonzalez

NGULO DE REPOUSO
ngulo de repouso, ou seja,
a relao entre a altura (h)
e o raio (r) do cone formado.

Avaliao das propriedades de fluxo dos granulados

e dissoluo de comprimidos de hidroclorotiazida 50
mg obtidos por granulao mida
Rev. Bras. Cien. Farm. vol.43 no.3
So Paulo Jul/Set. 2007

13

Bianca Gonzalez

NGULO DE REPOUSO
ngulos de Repouso so sensveis:
Distribuio do tamanho das partculas
Teor em umidade do p (filmes de gua podem formar
pontes lquidas que tendem a manter partculas juntas)

14

Bianca Gonzalez

NGULO DE REPOUSO
Exemplo:
Um p foi despejado no funil e resultou em um cone
com 3,3cm de altura e 9cm de dimetro. Qual o
ngulo de repouso?
Tan = 3,3/4,5 = 0,73
Arco tan 0,73 = 36,25

Sabe-se que:
< 30 - material com escoamento fcil.
> 40 - material com dificuldade de escoamento.
15

Bianca Gonzalez

ESCALA DE FLUIDEZ

16

Bianca Gonzalez

PMERJ, 2010

17

Bianca Gonzalez

GRANULAO A SECO

Dupla compresso ou Briquetagem

Tcnica usada quando:
frmaco sensvel ao calor, umidade
Ex: aspirina, vitaminas
Compactao dos componentes da formulao atravs de
um processo de moagem e calibrao antes da
compresso final.
Elimina as etapas de adio de aglutinantes e secagem do
granulado.
Por esse mtodo, o ativo e o diluente precisam ter
propriedades coesivas para formar os comprimidos.
18

Bianca Gonzalez

GRANULAO A SECO

19

Bianca Gonzalez

Ansel, 2000.

GRANULAO A MIDO

Produo de massa mida, calibrao e secagem.

Permite produzir grnulos por ligao dos ps juntamente

com um material aglutinante.

Emprega-se uma soluo, suspenso ou pasta contendo um

aglutinante que adicionado a mistura de ps.

20

Bianca Gonzalez

GRANULAO A MIDO

21

Ansel, 2000.
Bianca Gonzalez

GRANULAO A MIDO
1 Fase: Umedecimento dos ps
Lquido de umedecimento:
Exemplo: gua, etanol, lcool isoproplico com 5% amido.
Importante no processo de granulao.
Pontes lquidas que se formam entre as partculas e
resistncia dessas ligaes: foras responsveis pela
formao inicial dos grnulos e a sua dureza.
Adio de aglutinantes INDISPENSVEL.
Durao da etapa depende:
propriedades de molhagem da mistura dos ps.
do lquido de granulao
eficincia do misturador

Bianca Gonzalez

22

GRANULAO A MIDO

Ponto final: formar um corpo susceptvel de atravessar o

crivo, resultando em pequenos gros que se mantenham na
sua forma e no se unam.
Bianca Gonzalez

23

GRANULAO A MIDO
2 Fase: Granulao da massa mida
Converso da massa mida em agregados atravs de moinhos
de martelos ou granuladores oscilantes equipados com redes
de orifcios grandes.
Pretende-se:
a consolidao dos grnulos,
aumentar contato entre as partculas,
promover melhor distribuio da umidade do granulado
aumentar a rea de superfcie (reduo dos grumos) facilitar
secagem
24

.
Bianca Gonzalez

GRANULAO A MIDO
2 Fase: Granulao da massa mida
O tipo de tamis ou placa perfurada que se escolhe est
condicionado ao peso do comprimido que posteriormente
se pretende obter.
Pode-se estabelecer uma equivalncia entre dimetro dos
punes, nmero de malhas por cm2 do tamis e peso do
comprimido.
nmero de malhas
Dimetro dos
por cm2 do tamis

punes (mm)

Peso comprimido (g)

25

16

0,90-1,0

36

14-15

0,70-0,90

42

12-13

0,40-0,70

64

10-11

0,20-0,40

81

8-9

0,12-0,20

100

6-7

0,06-0,12

225

< 0,6

25
Prista

Bianca Gonzalez

GRANULAO A MIDO
3 Fase: Secagem do granulado obtido
Umidade desempenha papel preponderante na adeso,
formando-se verdadeiras pontes lquidas entre as partculas do
p, obtendo gros coesos.
Partcula

Umidade intragranular pode dispor-se de vrias formas:

(A) Estado pendular (0-14% umidade)
(B) Estado funicular (14-100% umidade)
(C ) Estado capilar (100% umidade)
(D) Estado em gotculas
No existe fora de atrao
intergranular.

Ponte

26

Bianca Gonzalez

GRANULAO A MIDO
3 Fase: Secagem do granulado obtido

Processo de secagem remoo do solvente

Estufas: 40-50C durante 4-5 horas

Secadores de Leitos Fluidizados (cuidado com sobrefluidizao destruir grnulo)

Interessa para uma perfeita compresso a existncia de uma

quantidade tima de gua varivel para cada comprimido.
gua atua como AGENTE DE LIGAO.

Granulado muito seco comprimidos FRIVEIS

Granulado muito mido tendncia a pulverizar (aps calibrao)
e pode causar rupturas nos revestimentos aplicados
posteriormente nos comprimidos.
27

Bianca Gonzalez

GRANULAO A MIDO
4 Fase: Calibrao dos granulado
Tamanho da malha depende:
equipamento de moagem usado
dimetro e peso do comprimido a ser produzido

Tolera-se de 10-20% das partculas menores que a mdia,

podendo executar a calibrao quer por tamisao ou

intermdio de um granulador oscilante.

28

Bianca Gonzalez

COMPRESSO DIRETA
Sempre que possvel P deve apresentar:
compactabilidade /fluidez /lubrificao
Poucas substncias possuem fluxo livre e propriedades de
coeso que possibilitem que sejam compactadas.
Substncias cristalinas podem ser comprimidas diretamente.
Frmacos com dose intermediria (concentrao ativo: 2-30%)
Uso
de excipientes especiais proporciona a certas
formulaes, as condies necessrias para a compresso
direta.

29

Bianca Gonzalez

COMPRESSO DIRETA

30

Ansel, 2000.
Bianca Gonzalez

COMPRESSO DIRETA
Vantagens:
Processos mais simples e econmico
Reduo do nmero de operaes
Elimina exposio ao calor e umidade
Melhora a estabilidade
Elimina uso de solventes orgnicos
Menor nmero de equipamentos
Reduo do tempo de limpeza
Diminuio do risco de contaminao
Reduo do custo total
Bianca Gonzalez

31

COMPRESSO DIRETA
Caracterstica dos excipientes:

Boa fluidez e propriedades de compressibilidade

Distribuio do tamanho de partculas deve ser similar a do
frmaco evitar segregao
Alta densidade
Quimicamente inertes e estveis
Compatveis com os componentes de embalagem
Disponvel para comercializao

32

Bianca Gonzalez

COMPRESSO DIRETA
Diluentes

lactose spray-dried
alfa-lactose mono-hidratada
celulose microcristalina
fosfato de clcio dibsico (baixo custo fluidez e compactabilidade)
Desintegrantes

amido de compresso direta (pr-gelatinizado)

Lubrificantes

Estearato de magnsio e talco

33

Bianca Gonzalez

34

Bianca Gonzalez

RELEMBRANDO... ESCOLHA DO PROCESSO PRODUTIVO

35

Bianca Gonzalez

RELEMBRANDO...

36

Bianca Gonzalez

COMPARAO DOS MTODOS

Via mida

Via Seca

Compresso Direta

Muitas etapas

Muitas etapas

Adio e remoo
de solvente

Equipamentos
caros

Desenvolvimento de
excipientes diretamente
compressveis
Boa compressibilidade
Fluir facilmente

Maior gasto de
energia

Possibilidade de
hidrlise
Possibilidade de
degradao por
aquecimento

Gasto de
energia

Tendncia mnima a
segregao
37

Bianca Gonzalez

ADJUVANTES NO PROCESSO
Requisitos da Formulao

Fluir bem peso constante uniformidade de peso e contedo

Ser uniforme no segregar
Adequada compactabilidade comprimidos robustos
Boa lubrificao - no aderir (compressora e ferramentais)
Desintegrar e Dissolver
Ser Estvel

SELEO ADEQUADA DE
EXCIPIENTES
Bianca Gonzalez

38

ADJUVANTES NO PROCESSO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

8.

Diluentes
Absorventes
Aglutinantes
Desintegrantes
Lubrificantes
Corantes
Aromatizantes
Edulcorantes
39

Bianca Gonzalez

DILUENTES

Originar comprimidos de peso conveniente.

3 tipos: solveis, insolveis e mistos.

Caractersticas:

Inerte
No ser higroscpico
Possuir boas propriedades biofarmacuticas
Possuir boas propriedades tcnicas (compactabilidade e capacidade
de dissoluo)

Ter um gosto aceitvel

Baixo custo

40

Bianca Gonzalez

DILUENTES SOLVEIS
Lactose
Diluente mais usado.
Limitao: intolerncia a lactose
Solvel em gua, sabor agradvel, no higroscpica, boa
compactabilidade e baixa reatividade.
2 Formas: cristalina (obtida por precipitao alfa lactose
monoidratada e beta lactose anidra) e amorfa (obtida por
secagem por asperso a partir de uma soluo de lactose
lactose spray-dried)
lactose hidratada = Reao de Maillard

41

Bianca Gonzalez

DILUENTES SOLVEIS
Outros acares ou poliis podem ser usados como
diluentes alternativos a lactose.

Sacarose = pequenas quantidades poder aglutinante e

ataca punes

Manitol = baixa solubilidade, paladar agradvel

(comprimidos mastigveis). Praticamente
no
higroscpico (formulaes para vitaminas ou AAS).
Sorbitol

42

Bianca Gonzalez

DILUENTES INSOLVEIS
Amido de batata, de mandioca, de trigo, de arroz...
mais usado baixo custo
propriedades aglutinantes e desagregantes
Contm normalmente 8-15% de gua devendo ser realizada a
secagem (temperatura <50C) at 3% de gua. Excesso de
aquecimento (temperaturas a 100C) desidrata-o de forma
IRREVERSVEL = comprimidos com dificuldade de desagregar ao
longo do tempo.

Celulose microcristalina (AVICEL PH 101 forma de p e

AVICEL PH 102 forma granulado) - compresso direta
43

Bianca Gonzalez

ABSORVENTES

Absorver gua dos extratos e fixar certos princpios ativos

volteis (essncias).
Servem para incorporar princpios ativos higroscpicos,
evitando que a umidade atmosfrica ou residual de ps
provoque alteraes desses ativos.

Exemplos:

Aerosil (gel de slica pulverizado)

Fosfato triclcico
Caulim
Bentonita
44

Bianca Gonzalez

AGLUTINANTES

Adicionados na forma de p seco ou soluo para formar

grnulos ou para facilitar a produo de comprimidos
coesos com resistncia mecnica desejada.

Se opem a desagregao.

Empregar mnima quantidade possvel - 2 a 10% (Aulton, 2005)

45

Bianca Gonzalez

AGLUTINANTES
Exemplos:
sacarose, glicose (grande poder adesivo), lactose (moderado)
gomas: arbica (mucilagem 10 a 35% - incompatibilidade:
peroxidases) , adraganta (10%)
gelatina (soluo aquosa a 2-4%)
amido (cozimento - 10 a 30%)
alginatos (1%)
Derivados da celulose: metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose
(HPMC), carboximetilcelulose sdica (CMC) mais usado
celulose microscristalina
Povidona - soluo aquosa ou alcolica (10 a 30%) mais usado
cido esterico, parafina, polietilenoglicis
46

Bianca Gonzalez

DESINTEGRANTES
Facilitar a ruptura ou

desintegrao do
comprimido quando entra
em contato com a gua em

fragmentos menores, os
quais promovam uma rpida
dissoluo do frmaco.
Aulton, 2005

Adio na formulao:
Intragranular / Extragranular /
Intra e Extragranular
47

Bianca Gonzalez

DESINTEGRANTES
Velocidade de desagregao condicionada por vrios fatores:
Compresso a que o p foi submetido
Solubilidade do frmaco
Porosidade do comprimido
Concentrao do desagregante
Modo de execuo da granulao
Atuam por trs processos:
Inchar em contato com gua.
Reagir com a gua ou com cido clordrico do estmago
liberando gases.
Dissolver na gua e abrir canalculos que facilitam a
desagregao dos comprimidos.
48
Bianca Gonzalez

DESINTEGRANTES
A) Inchando em contato com a gua.
Mais comuns e efetivos agem por esse mecanismo.
EXEMPLOS:

amido 5-15% (Prista)

acima de 10% (Aulton)
gar-gar, pectina, casena
derivados da celulose (CMC sdica 2%)

glicolato de amido sdico (explosol)

crospovidona (explotab)
croscarmelose sdica
Bianca Gonzalez

Efetivas na captao
de gua
Superdesintegrantes
0,5 a 5% 49

DESINTEGRANTES
B) Reagindo com a gua ou com cido clordrico do estmago
liberando gases.
EXEMPLOS:

mistura de carbonatos e bicarbonatos (10%),

perxidos (10 a 20%)

C) Dissolvendo-se na gua e abrindo canalculos que facilitam a
penetrao dos fluidos e proporcionando a desagregao dos
comprimidos.
EXEMPLOS:
Lactose
Glicose
50
Cloreto de sdio
Agentes tensoativos
Bianca Gonzalez

LUBRIFICANTES

Asseguram completo enchimento da matriz

Evitam a aderncia do p aos cunhos da mquina
(punes e matrizes) durante a compresso - garantem
que a formao e ejeo do comprimido ocorra com baixa
frico entre o slido e as paredes da matriz.

Podem ser:
DESLIZANTES e ANTI-ADERENTES
51

Bianca Gonzalez

LUBRIFICANTES
DESLIZANTES
Promover o escoamento dos granulados ou de ps.
Atuam por interposio entre as partculas do granulado e
formao de camada protetora que reduz a frico
interparticular e a tendncia adeso.
EXEMPLOS:
talco - 3% a 10% (Prista, Handbook of Excipients) e 1 a 2%
(Aulton)

amido de milho - 5 a 10%

dixido de silcio coloidal (aerosil) 0,25 a 3%
52

Bianca Gonzalez

LUBRIFICANTES
ANTI-ADERENTES
Diminui a adeso dos grnulos ou das partculas do p s
faces dos punes ou parede da matriz.

EXEMPLOS:
Estearato de magnsio - mais usado
Parafina
cido esterico
Obs: Adeso aos punes pode ocorrer pela umidade residual.
53

Bianca Gonzalez

LUBRIFICANTES
Estearato de magnsio
Efetividade: tendncia de migrar na direo da parede da matriz
durante a compresso alta concentrao na superfcie curva
do comprimido
Usado na concentrao 1-3%
D brilho aos comprimidos
Aumenta o tempo para desagregao
Sua alcalinidade pode provocar alteraes
Exemplo: aspirina

54
Handbook of Pharmaceuticals Excipients,
2009
Bianca Gonzalez

INFLUNCIA DOS LUBRIFICANTES

55

Bianca Gonzalez

LUBRIFICANTES
Na prtica
Associao 2 tipos: Talco + Estearato Magnsio
Diminuio do atrito: aderncia da poro apolar da molcula do
lubrificante s superfcies metlicas dos punes ou matriz.
Maior eficcia: lubrificante + granulado seco imediatamente
antes da compresso.

56

Bianca Gonzalez

MOLHANTES

Opem-se a libertao do p durante a compresso.

Opem-se a hidrofobicidade deixada pelos lubrificantes.

EXEMPLOS:

lauril sulfato de sdio

sais de trietanolamina
tween 80
Como a maioria desses compostos tem propriedades
tensoativas, provocam aumento da velocidade de
desagregao dos comprimidos que se embebem mais
facilmente de gua.
57

Bianca Gonzalez

CORANTES

Mascarar a descolorao de frmacos

Identificao do produto
Produo de produto mais atrativo

AROMATIZANTES
Adicionar ao comprimido um sabor mais agradvel - limita-se uso
a comprimidos mastigveis ou outros que se dissolvam na boca.

EDULCORANTES
Correo do gosto da preparao.
Acares
Exemplos: sacarina e ciclamato
58

Bianca Gonzalez

RELEMBRANDO... ESCOLHA DA FORMULAO

Granulao Via mida
Ativo
Diluente Primrio
Diluente Secundrio
Desintegrante intra-granular
Aglutinante
Desintegrante extra-granular
Lubrificante

Compresso Direta
Ativo
Diluente Primrio
Diluente Secundrio
Desintegrante
Deslizante
Lubrificante

Combinaes de diluentes formulaes mais robustas

Desintegrantes intra e extra granular
59

Bianca Gonzalez

FUNCIONALIDADE DOS EXCIPIENTES

60

Bianca Gonzalez

EQUIPAMENTOS
Compactador de Rolos ou Chilsonator

61

Bianca Gonzalez

EQUIPAMENTOS
High shear mixer Granulador Vertical
Passado: Amassadeira
Para granulao a seco ou
via mida.
Processo mais eficiente
permite a mistura e
granulao.
Lquido granulante
melhor distribudo.
Ponto final da granulao
determinado por resistncia
a rotao do agitador de
alta velocidade (torque).
Combinao
com
secadores
de
leito
fluidizado.
Bianca Gonzalez

EQUIPAMENTOS

63

Bianca Gonzalez

EQUIPAMENTOS
SECADORES DE LEITO FLUIDIZADO
Vantagens:
Elevadas velocidades de secagem (tempo menor de secagem efeito trmico sobre substncias termolbeis minimizado).
Temperatura uniforme em todos os seus pontos.
Turbulncia dentro de um leito provoca algum atrito sobre a
superfcie dos grnulos - obteno de grnulos mais esfricos e
de fluxo livre.
Desvantagens:
Investimento inicial elevado.
Otimizao dos parmetros do equipamento, do processo e
do produto.
64

Bianca Gonzalez

EQUIPAMENTOS
MOINHOS
Modelos: ESFERAS (BOLAS)

65

Bianca Gonzalez

EQUIPAMENTOS
MOINHOS
Modelos: MARTELOS / FACAS E MARTELOS

66

Bianca Gonzalez

EQUIPAMENTOS
MOINHOS CNICOS

capacidade
que pode
ultrapassar
15.500 kg/hr

67

Bianca Gonzalez

EQUIPAMENTOS
MISTURADORES
Mistura eficaz dos ps secos (antes da granulao).
Alm de misturar permite tambm o revestimento dos
granulados com o lubrificante (antes da compresso).
Atuar de forma lenta evitando a aglomerao das partculas
na massa e a gerao de calor intenso.

68

Bianca Gonzalez

EQUIPAMENTOS
MISTURADORES
RECIPIENTE FIXO
COM AGITAO

RECIPIENTE MVEL

Misturas mais
homogneas
Maior facilidade de carga e
descarga

Mecanismo por
tombamento. Mais simples
limpeza e menor potncia
consumida

EX: misturadores em
espiral e planetrios

EX: Tipo cbico, bicnicos,

em V e bins (+ usados)
69

Bianca Gonzalez

MISTURADORES RECIPIENTE MVEL

70

Bianca Gonzalez

EQUIPAMENTOS
MISTURADORES
Eficincia dos misturadores
Volume do
Tempo de
misturador utilizado mistura ideal
50 %
10 min
65 %
14 min
70 %
18 min
75 %
24 min

Relao entre a
quantidade de p a
misturar e a capacidade
do misturador.

50 a 60% da
capacidade do
equipamento
71

Bianca Gonzalez

EQUIPAMENTOS
MQUINAS COMPRESSORAS
DE EXCNTRICO
OU ALTERNATIVAS

ROTATIVAS

nica estao.
Dois punes + matriz
Toda presso aplicada pelo
puno superior
Vrias estaes
Cabea (coroa circular) que segura
puno superior, matrizes e puno
inferior - roda.
Os punes sobem e descem.
Ciclo de compresso repete-se 72
comprimidos mais homogneos
Bianca Gonzalez

EQUIPAMENTOS
Componentes Bsicos das Mquinas Compressoras
Funil de enchimento: armazenar o granulado para a
compressora.
Distribuidor: mecanismo de alimentao para movimentar o
granulado do funil para dentro das matrizes
Matriz: definir o tamanho e a forma dos comprimidos.
Punes: comprimir o granulado dentro da matriz.
Guia: guiar o movimento dos punes.

Bianca Gonzalez

EQUIPAMENTOS
COMPRESSORAS
Vantagens das Rotativas:
Maior rendimento
Facilidade de produo comprimidos de grande dimetro

Enchimento mais fcil das matrizes

Comprimidos mais homogneos (presso gradual).

Dimenses dos comprimidos depende:

Volume e peso de enchimento
Dimetro da matriz
Presso aplicada na compactao

Bianca Gonzalez

74

FASES DA COMPRESSO
Alimentao - Movimentao gerada pela gravidade ou foras
centrfugas do material particulado contido em um
alimentador para dentro de uma matriz.
Compactao - Puno superior movimenta-se para baixo e
penetra na matriz e o material particulado compactado at o
comprimido ser formado. O puno inferior pode permanecer
imvel ou movimentar-se para cima dentro da matriz.
Ejeo do Comprimido - Puno superior eleva-se at alcanar o
nvel superior da matriz. O comprimido removido da matriz
por um sistema de arrastamento.

75

Bianca Gonzalez

FASES DA COMPRESSO

76

Bianca Gonzalez

PERFIS DE FORA

77

Bianca Gonzalez

Aulton, 2005

DEFORMAES PLSTICAS E ELSTICAS NA COMPRESSO

As deformaes esto relacionadas com a intensidade da fora

78
aplicada, durao da ao da mesma e propriedades fsicas do
material.
Bianca Gonzalez

DEFORMAES PLSTICAS E ELSTICAS NA COMPRESSO

intensidade da fora excede a

capacidade de deformao
resultando ruptura estrutura.
Bianca Gonzalez

79

TIPOS DE COMPRIMIDOS
Comprimidos mastigveis
Comprimidos bucais e sublinguais

Comprimidos efervescentes
Plulas
Pastilhas

Drgeas
Comprimidos de revestimento pelicular
Comprimidos de liberao retardada e gastroresistentes

80

Bianca Gonzalez

COMPRIMIDOS MASTIGVEIS
Comprimido formulado para que possa ser mastigado,

produzindo um sabor residual agradvel na cavidade

oral.
O frmaco no dissolvido na boca, o comprimido
aps desintegrao engolido, dissolvendo-se no
estmago ou intestino.
Face a dificuldade em deglutir em crianas e idosos
uma forma atrativa de administrao.
Comprimidos mastigveis so similares, na sua
composio, aos comprimidos convencionais, exceto
que normalmente no apresentam desintegrantes na
formulao.
81
Bianca Gonzalez

COMPRIMIDOS BUCAIS E SUBLINGUAIS

So retidos na boca, onde liberam o frmaco para

absoro direta atravs da mucosa oral. Alojados entre as

bochechas e os dentes (bucais), ou embaixo da lngua
(sublinguais).
Essa via evita o metabolismo de primeira passagem.
Indicados para absoro de frmacos que so destrudos
pelo suco gstrico e/ou so mal absorvidos no TGI.
Normalmente so pequenos, porosos, na forma lenticular
e apresentam pequena espessura, a fim de facilitar a
rpida desintegrao e liberao do frmaco.
82

Bianca Gonzalez

COMPRIMIDOS EFERVESCENTES
Colocados em copo dgua antes da administrao com

libertao de CO2.
Preparados por compresso do ativo com misturas de
cido orgnicas (cido ctrico e tartrico) e carbonato ou
bicarbonato de sdio.
Comprimidos com dureza baixa.
Higroscpicos (protegidos embalagem)
Problema: umidade do ar (pode iniciar reao qumica,
com efervescncia) produzidos em ambientes de
umidade controlada (no mais de 25% UR)
Vantagem: proporcionar um meio de preparar
83
extemporaneamente uma soluo contendo uma dose
precisa do frmaco.
Bianca Gonzalez

COMPRIMIDOS EFERVESCENTES
Excipientes usados na formulao:
Fonte cido: cido ctrico, cido tartrico
Fonte de CO2: bicarbonato de sdio e carbonato de
sdio
Aglutinante: derivados da celulose, PVP
Lubrificantes: dixido de silcio coloidal
Molhante
Adoante
Flavorizante
84

Bianca Gonzalez

PLULAS E PASTILHAS
Plulas
Pequenos comprimidos, normalmente em forma
cilndrica obtidos por moldagem.
Pastilhas
Forma farmacutica slida que contm um ou mais
ativos, usualmente em uma base adocicada e com
sabor. utilizada para dissoluo lenta na boca,
liberando o frmaco dissolvido na saliva. Preparadas
por moldagem ou compresso (com alta fora de
compactao - alta resistncia mecnica e baixa
porosidade dissoluo lenta na boca). No
empregados desintegrantes na formulao.
85

Bianca Gonzalez

DRGEAS
Os comprimidos revestidos com acar colorido ou

incolor.
O revestimento hidrossolvel e sua dissoluo
rpida.
O drageamento
uma operao lenta, processo
minucioso e promove aumento no tamanho e peso dos
comprimidos.
Produz comprimidos com bom aspecto e muito
brilhantes.

86

Bianca Gonzalez

OBJETIVOS DO DRAGEAMENTO

Mascarar sabor, odor ou cor do frmaco.

Proporcionar proteo fsica e qumica para o frmaco.

Controlar a liberao do frmaco.

Proteger o frmaco do ambiente gstrico do estmago

com um drageamento entrico resistente ao cido.

Melhorar o aspecto do medicamento com a utilizao de

cores especiais.
87

Bianca Gonzalez

PROPRIEDADES DOS NCLEOS DA DRGEAS

Para facilitar o processo de drageamento, os comprimidos
devem apresentar a forma esfrica (altamente convexos e
com arestas finas e arredondadas). Quanto menores os
comprimidos, mais fcil drageificao.
Os ncleos dos comprimidos devem ser resistentes
quebra, abraso e no devem lascar (resistncia a choques
mecnicos).

A soluo de drageamento deve molhar e aderir

superfcie do comprimido (comprimidos hidrofbicos no
so adequados para drageamento com solues aquosas).
88

Bianca Gonzalez

DRGEAS
Trs Fases da Drageamento:

1 Fase: Camada Isolante (facultativa)

Camada Elstica
Camada Alisante
2 Fase: Adio de Xarope Simples (corado ou no)
3 Fase: Polimento
89

Bianca Gonzalez

DRGEAS
Camada Isolante (facultativa)

Para comprimidos com componentes higroscpicos.

Tambm chamada de Impermeabilizao ou Selamento.

Os ncleos dos comprimidos a serem revestidos so

impermeabilizados gua, por meio da aplicao de um
polmero impermevel a ela.
Ex: solues de goma laca, zena, sandaraca

Camada Elstica

Conferir elasticidade. Obter o perfil arredondado das

drgeas (arredondar as bordas e ngulos dos
comprimidos).
90
Ex: gelatina ou PVP
Bianca Gonzalez

DRGEAS
Camada Alisante

Uma vez alcanada a forma apropriada, os ncleos com

revestimento primrio apresentam uma superfcie spera,
o qual deve ser alisada.

Finalidade diminuir ou eliminar todas as imperfeies

sobre a superfcie do comprimido deixadas pela camada
anterior.

Ex: suspenses aucaradas

91

Bianca Gonzalez

DRGEAS
Adio de xarope simples (corado ou no)
Drgeas brancas xarope comum preparado a frio
Drgeas coradas aplicar o xarope comum, previamente
adicionado de corante solvel pretendido.

Polimento

Objetivo de conferir uma aparncia atraente.

Brilho
Ex: parafinas ou ceras (abelha ou carnaba) dissolvidas em
lcool

92

Bianca Gonzalez

COMPRIMIDOS COM REVESTIMENTO PELICULAR

Vantagens dos Comprimidos com Revestimento Pelicular (FilmCoating)

proteo da luz e umidade.

forma eficaz de mascarar sabor amargo ou desagradvel do
frmaco.
pode ser otimizado no que tange a colorao e ao polimento
brilhante.
revestimentos coloridos permitem identificar o produto.
conferir resistncia adicional ao ncleo dos comprimidos
revestidos.
obter propriedades de liberao controlada ou entrica
pelcula funcional.
93
mais resistentes destruio por abraso que as drgeas.

REVESTIMENTO DE COMPRIMIDOS
Variveis a considerar:
Propriedades dos Comprimidos
Processo de Revestimento

Composio do Revestimento

94

Bianca Gonzalez

REVESTIMENTO DE COMPRIMIDOS
Propriedades dos Comprimidos para Revestimento
Superfcie lisa e no porosa
Forma ideal esfrica (rolar na bacia de revestimento) x
Forma cbica (possui faces planas materiais de
revestimento se acumulam)
Faces arredondadas e superfcie convexa
Resistente abraso e no devem lascar (dureza
superior a 8 Kgf e friabilidade < 1%)
Resistncia ao calor
95

Bianca Gonzalez

PROCESSO DE REVESTIMENTO
Consiste na aplicao de uma composio de revestimento a
comprimidos submetidos a fluidizao com uso

concomitante de ar aquecido para facilitar evaporao do

solvente.
A distribuio do revestimento acompanhada pelo
movimento dos comprimidos perpendicular (bacia de
revestimento) ou verticalmente (revestimento por
fluidizao) aplicao do material de revestimento.
96

Bianca Gonzalez

PROCESSO DE REVESTIMENTO
Bacia de Revestimento
Consiste em recipiente de metal circular
com rotao promovida por um motor.
Operam em ngulo prximo de 30 a 40
que permite que os comprimidos fiquem
dentro durante o movimento.
Ar quente inserido diretamente sobre o
leito de comprimidos e ducto de exausto
fica na parte frontal do recipiente.
Soluo de revestimento adicionada
manualmente ou atravs de spray sobre o
leito de comprimidos em movimento.
97

Bianca Gonzalez

PROCESSO DE REVESTIMENTO
Aplicao do spray e a insuflao
do ar de secagem podem ser
contnuo
ou
intermitente
dependendo
do
tipo
de
revestimento e das condies de
secagem (spray tem que formar
um ngulo de 90 com o leito dos
comprimidos).
Eficincia do processo: 90-95%
de material aplicado deve estar na
superfcie dos comprimidos (5 a
10% exaurido junto com o ar).
Bianca Gonzalez

98

PROCESSO DE REVESTIMENTO
Variveis do Sistema
Sistema de atomizao (velocidade,
distncia, tipo, dimetro, orifcio)
Viscosidade
da
soluo
de
revestimento
Utilidades:
Ar comprimido (pureza, velocidade de
fluxo)
Ar de entrada (insuflamento)
temperatura, vazo
Ar de sada (exausto) volume, vazo
Volume da bacia 2/3 da capacidade
99

Bianca Gonzalez

PROCESSO DE REVESTIMENTO
Leito Fluidizado
A fluidizao da massa de comprimidos atingida em uma
cmara utilizando fluxo de ar de secagem.
O fluxo de ar controlado de forma que o centro da coluna
tenha maior fluxo de ar promovendo a elevao dos
comprimidos na parte central e descida dos mesmos pela parte
lateral que se movem novamente para o centro e entram
novamente na fluidizao.

A soluo de revestimento normalmente aplicada por spray

na parte inferior ou superior do leito fluidizado.

100

Bianca Gonzalez

PROCESSO DE REVESTIMENTO
Leito Fluidizado

101
Ansel
Bianca Gonzalez

COMPOSIO DE REVESTIMENTO
Coloca sobre o comprimido um revestimento fino e liso.
Polmeros usados funo da solubilidade:

Materiais no gastroresistentes (gastro solveis):

Hidroxipropilmetilcelulose,metiletilhidroxicelulose, etilcelulose,
hidroxipropilcelulose, povidona, CMC sdica, PEGs, polmeros
do cido acrlico (Eudragit E)

Materiais gastroresistentes:
Acetoftalato de celulose, polmeros acrlicos (Eudragit L
solvel em pH neutro e Eudragit S s se dissolve em meio
alcalino), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose
102

Bianca Gonzalez

AGENTES
FILMGENOS

103

Bianca Gonzalez

AGENTES
FILMGENOS

104

Bianca Gonzalez

COMPOSIO DE REVESTIMENTO
As solues no-aquosas para revestimento com pelculas
geralmente contm os seguintes tipos de materiais:
Formador de Pelcula (polmeros)
Substncia de Liga (fornece a pelcula solubilidade gua) - PEG
Plastificante (flexibilidade e elasticidade) leo de mamona
Tensoativo (ampliar capacidade da pelcula ser espalhada
durante aplicao) - spans
Opacificante e corante- dixido de titnio
Edulcorantes, flavorizantes e aromas
Agentes de brilho - cera de abelhas
Solvente voltil permitir que os outros componentes se
espalhem sobre os comprimidos, enquanto possibilita rpida
evaporao) mistura alcolica-acetona.
105
Bianca Gonzalez

COMPOSIO DE REVESTIMENTO
As solues aquosas para revestimento com pelculas geralmente
contm os seguintes tipos de materiais:
Formador de Pelcula - 7 a 18% (polmeros)
Plastificante 0,5 a 2% (flexibilidade e elasticidade) glicerina,
propilenoglicol, PEG
Opacificante e corante- 2,5 a 8% - lacas e pigmentos de xido de
ferro
Veculo - qsp100% - gua

106

Bianca Gonzalez

COMPRIMIDOS COM REVESTIMENTO PELICULAR

Problemas que podem acontecer com revestimentos
aquosos:
Aparecimento de quantidades de fragmentos de pelcula

que descamam da superfcie do comprimido.

Aspereza da superfcie.

Distribuio desigual da cor na superfcie.

107

Bianca Gonzalez

Aulton, 2005

108

Bianca Gonzalez

COMPRIMIDOS DE LIBERAO RETARDADA

Tipo de liberao modificada de formas farmacuticas que

apresentam uma liberao retardada do ativo.

Esse tipo de liberao obtida por desenvolvimento da
formulao especial e/ou mtodo de fabricao.
As preparaes gastroresistentes so consideradas formas
de liberao retardada (destinadas a resistir ao fluido
gstrico e liberar o ativo no fluido intestinal)

109

Bianca Gonzalez

COMPRIMIDOS COM REVESTIMENTO ENTRICO

Tcnica usada quando o ativo destrudo pelo suco gstrico,

irritante para a mucosa estomacal ou quando se deseja que

aumente a absoro do frmaco no intestino.
Usados polmeros naturais ou sintticos (acetoftalato de
celulose) que so steres cidos insolveis no meio gstrico
em pH at 4. Os polmeros modificam a velocidade ou
extenso da liberao dos ativos, apresentando uma liberao
retardada.
Mecanismo - no duodeno (pH 4 a 6) ocorre a ionizao dos
grupos carboxlicos residuais da cadeia do polmero seguida
pela sua hidratao - comprimidos comeam a dissolver a
medida que se deslocam ao longo do intestino delgado onde o
110
pH aumenta para 7 a 8.
Bianca Gonzalez

CRITRIOS DE QUALIDADE

DOS

COMPRIMIDOS

Concentrao correta do frmaco.

Peso, dimenses e aparncias constantes.

Frmaco liberado de forma controlada e reprodutvel.
Resistncia

mecnica para suportar os choques

mecnicos encontrados na produo, embalagem,
transporte e dispensao.
Estabilidade qumica, fsica e microbiolgica (durante
tempo de validade).
Acondicionado de maneira segura.

111

Bianca Gonzalez

VERIFICAO DOS GRANULADOS

Determinao da umidade
Determinao do ngulo de repouso

Distribuio granulomtrica
Densidade Aparente e Compactada
Porosidade do granulado

112

Bianca Gonzalez

VERIFICAO DOS GRANULADOS

Determinao da umidade
Trabalha-se com 1 a 3% de umidade do granulado, a
ausncia total de umidade dificulta a compresso do
comprimido.
Mtodos:
Secagem em estufa (100-105C) at peso constante
Titulao de Karl Fisher
Balanas de infravermelho

Determinao do ngulo de repouso

113

Bianca Gonzalez

VERIFICAO DOS GRANULADOS

Distribuio Granulomtrica

114

Bianca Gonzalez

VERIFICAO DOS GRANULADOS

Densidade Aparente e Compactada
IC (%) = [(densidade batida densidade aparente)
/ densidade batida] x 100
HR = densidade batida/densidade aparente

500, 750 e 1250 golpes

Bianca Gonzalez

VERIFICAO DOS GRANULADOS

Porosidade do granulado
Porosidade: percentagem de espaos vazios em um
granulado.
Quanto menos poroso mais denso mais fcil
escoamento para a matriz.
Determinada avaliando a densidade aparente e real dos
grnulos.
Influncia do processo:

Granulados obtidos por compresso so menos porosos

do que os conseguidos por granulao por via mida
116

Bianca Gonzalez

VERIFICAO DOS COMPRIMIDOS

Aspecto Geral

Tamanho e forma
Propriedades organolpticas
Umidade
Dureza
Friabilidade

Desintegrao
Variao de peso
Dosagem dos Princpios Ativos

Dissoluo
117

Bianca Gonzalez

ASPECTO GERAL - TAMANHO E FORMA

Aspecto Geral
Textura fsica da superfcie, legibilidade da identificao.
Tamanho e Forma
Forma e dimenso = determinado pelos punes e
matrizes.
Sua variao pode influenciar o processo de embalagem.
recomendvel que se determine as especificaes
mximas e mnimas para espessura - funo da dureza e
fora de compresso
118

Bianca Gonzalez

PROPRIEDADES ORGANOLPTICAS
Cor
uniforme
de um comprimido para outro / de um lote para outro
determinao: medies colorimtricas
comparao com um padro (troca determinada com
frequncia mudanas com o tempo)
Odor
pode indicar problema de estabilidade
119

Bianca Gonzalez

UMIDADE
Estufa: 100-105C at peso constante
Titulao: Karl-Fisher
Reao quantitativa entre a gua e
soluo de iodo e dixido de enxofre
em piridina e lcool metlico.
Colorao de amarelo canrio para
mbar.
Balana de Infravermelho

120

Bianca Gonzalez

DUREZA
Verificar a resistncia do comprimido a ruptura sob presso

radial.
A dureza e espessura do comprimido so funo: enchimento
da matriz e da fora de compresso empregada.
O monitoramento importante para garantir a
biodisponibilidade do frmaco (alterao da velocidade de
dissoluo em funo da fora de compresso).
Controle realizado durante todo o processo.
Geralmente define-se o valor mnimo (4Kgf)
Unidades de medida: Kgf, N
Aparelhos: Durmetro (ex. Strong-Cobb,
121
Erweka...)
Bianca Gonzalez

FRIABILIDADE
Verificar se os comprimidos suportam a abraso.

Resistncia do comprimido em relao ao choque, atrito,

rolamento e agitao.
Ex: Friabilmetro tipo Roche
(100 rotaes 25RPM 4 min)
Comprimidos Friveis processo de
revestimento e processo de embalagem
Aparelho para teste de friabilidade (Farm Bras, 5 ed)

Granulados muito secos comprimidos mais friveis

Comprimidos so considerados aceitveis quando a perda igual ou
inferior a 1,5% do seu peso
(exceo: comprimidos mastigveis e efervescentes)
Bianca Gonzalez

DESINTEGRAO
Aceita-se com princpio geral que um frmaco para ser absorvido
pelo organismo tem que estar em soluo. Os comprimidos tem
que desintegrar, caso permanea resduo aps o teste este deve
ser de consistncia mole.
FF Slida
no
Revestida

DESINTEGRAO

DESAGREGAO

Granulados

Partculas
Menores

DISSOLUO

Frmaco em Soluo ou dissolvido

ABSORO

Frmaco na corrente circulatria ou outros fluidos

biolgicos ou tecidos
Bianca Gonzalez

123

DESINTEGRAO
Desintegradores - Realizado por agitao em um meio aquoso

de um dado comprimido a uma temperatura definida (37C)

registrando-se o tempo necessrio para que todos os
fragmentos visveis dos comprimidos sejam eliminados.
Simula o que acontece in vivo aps a ingesto do comprimido:
movimentos do TGI, presena de fluidos e temperatura
corporal.
Controle realizado durante o processo (n=6 comprimidos por
vez)
Influenciado pela dureza do comprimido, pelos constituintes
da formulao, pelo processo de fabricao...
Mximo 30 min (em gua a 37C)
124

Bianca Gonzalez

DESINTEGRAO
O produto est de acordo com a especificao quando o
tempo para alcanar o ponto final encontra-se abaixo do
especificado na literatura.
Comprimidos gastroresistentes:
1 fase: suco gstrico (HCl 0,1M a 37C)
no deve desintegrar em 60 min

2 fase: suco entrico (soluo tampo fosfato pH 6,8 a 37C) deve

desintegrar em 45 min
Comprimidos efervescentes: mximo de 2 min
sublinguais: mximo 5 min (sem discos)
125

Bianca Gonzalez

DESINTEGRAO

Aparelho para teste de desintegrao de comprimidos e cpsulas 126

dimenses em mm. (Farm Bras, 5ed)

Bianca Gonzalez

DISSOLUO
A medida que um comprimido se fragmenta em pedaos

pequenos, aumenta a rea de superfcie, facilitando a

dissoluo no meio.
Aparatos mais utilizados: cesta e p.
Estudos de dissoluo so realizados por vrias razes:
Determinar a velocidade de dissoluo do ativo na forma
farmacutica.
Avaliar o efeito das variveis da formulao e do processamento
sobre a biodisponibilidade do frmaco.
Assegurar que o produto cumpre as especificaes.
Indicar a eficincia do produto sob condies in vivo.
127

Bianca Gonzalez

DISSOLUO

128

Bianca Gonzalez

Critrios de aceitao para o teste de dissoluo de

formas farmacuticas de liberao imediata
N de
Estgios amostras
testadas
E1

E2

E3

06

06

12

Critrios de aceitao
Cada unidade apresenta resultado maior ou igual a
Q + 5%
Mdia de 12 unidades (E1 + E2) igual ou maior que Q e
nenhuma unidade apresenta
resultado inferior a Q 15%.
Mdia de 24 unidades (E1 + E2 + E3) igual ou maior do
que Q, no mais que duas unidades apresentam resultados
inferiores a Q 15% e nenhuma unidade apresenta
resultado inferior a Q 25%.

O termo Q corresponde quantidade dissolvida de frmaco, especificada

na monografia individual, expressa como porcentagem da quantidade
declarada.
Bianca Gonzalez

VARIAO DE PESO
Rotineiramente medido durante o processo de compresso

para garantir que o comprimido contm a quantidade

adequada de frmaco. Insuficiente para determinar uma
dosagem uniforme
20 comprimidos
Compara-se o peso do comprimido com a mdia
No mais de 2 comprimidos fora do limite e no deve haver
nenhum cujo PM se afaste mais do dobro dessa percentagem.
Formas Farmacuticas

Peso mdio dos

comprimidos

Mxima %
permitida

Comprimidos no revestidos ou revestidos

com filme, comprimidos efervescentes,
comprimidos sublinguais, comprimidos
vaginais e pastilhas

80mg ou menos

10%

80-250mg

7,5%

Maior 250mg

5%

Bianca Gonzalez

130

UNIFORMIDADE DE CONTEDO
Dosagem do Princpio Ativo
De acordo com a monografia da Farmacopia
UNIFORMIDADE DE CONTEDO
Para assegurar a administrao de doses corretas
(quantidade do ativo prxima a declarada) dosagem
menor 25mg ativo
Total: 30 comprimidos ao acaso
Doseamento individual: 10 comprimidos
9 comp = 85% a 115% de teor
1 comp = 75% a 125% de teor
Repetir com os outros 20 comprimidos nenhum fora de 131
85 a 115%.
Bianca Gonzalez

PROBLEMAS NA FABRICAO
DESCOROAO OU LAMINAO
CAPPING

PICKING E BINDING
COMPRIMIDOS SARAPINTADOS
VARIAO DE PESO
ESCOAMENTO DEFICIENTE
VARIAO DA DUREZA

MISTURA DEFICIENTE
COMPRIMIDO FRIVEL
132

Bianca Gonzalez

LAMINAO E DESCOROAO
LAMINAO

Diviso do comprimido em duas ou mais camadas distintas

(mltiplas rachaduras ou camadas)
DESCOROAO
Separao parcial ou completa das coroas, superior ou
inferior de um comprimido do resto do comprimido.
Verificao:
Teste de friabilidade
Causa: Deve-se as propriedades de deformao dos materiais
da formulao durante e aps a compresso.
133

Bianca Gonzalez

LAMINAO E DESCOROAO
Soluo na laminao ou descoroao:
Realizar pr-compresso.
Diminuio da velocidade de produo.
Diminuio da presso na compresso.
Uso de punes planos que permite eliminar tenso
adicional.
Observar percentual de umidade na formulao.
Granulado muito seco: laminao ou descoroao.
Adicionar substncia higroscpica (sorbitol, metilcelulose, PEG)
pode ajudar a manter um teor de umidade apropriado.
Observar desgaste de punes e matrizes.
134

Bianca Gonzalez

CAPPING
Comprimidos saem descabeados, lascados ou esfoliados
separando-se da sua parte superior quando so
ejetados da matriz.
Causas:
Secura demasiada do granulado
Cristais muito grande
Falta de aglutinante
Aumento de percentagem de partculas demasiado pequenas
excesso de finos (no mais de 20% das partculas demasiado
pequenas ou de p a envolver )
Presso demasiada
Velocidade exagerada de compresso
Presena de muito ar absorvido (aps a compresso o ar aprisionado
expande e abre o comprimido)
135
Punes e matrizes sujos ou rugosos.
Bianca Gonzalez

PICKING E BINDING
STICKING (conjunto de Picking e Binding)

PICKING (Aderncia nos punes)

Descrever o material superfcie de um comprimido que
removido pelo puno. Materiais que aderem aos
punes podem acumular-se na sua ponta ao ponto de
impedir o reconhecimento da gravao.
BINDING
Material a comprimir adere a matriz de compresso.
Manifesta-se durante a ejeo podendo levar a
formao de lascas provenientes das arestas dos
136
comprimidos.
Bianca Gonzalez

CAUSAS DO PICKING E BINDING

Granulado demasiado mido.
Absoro de umidade durante a compresso.

Umidade libertada no interior do comprimido.

Emprego de punes e matrizes riscados.
Existncia de folgas entre a matriz e puno inferior.

Deficiente quantidade de lubrificante.

Constituintes de baixo ponto de fuso

137

Bianca Gonzalez

COMPRIMIDOS SARAPINTADOS
Conhecido como mottling

Distribuio desigual da cor pela superfcie do

comprimido, apresentando pores mais claras e outras

mais escuras em uma superfcie que se deseja
uniforme.
Causas:
Frmaco cuja cor difere dos excipientes.

Produtos de degradao corados.

Corante migrar durante a secagem para a superfcie do

comprimido.
Processo de oxidao ou degradao
138

Bianca Gonzalez

PROBLEMAS NA FABRICAO
ESCOAMENTO DEFICIENTE

Enchimento da matriz no uniforme.

Excesso de vibraes durante a compresso variao de
peso
Soluo: adio de um deslizante ou aumento da
quantidade de lubrificante
VARIAO DE PESO
Qualquer fator que possa alterar o processo de enchimento
da matriz .
Resulta do irregular calibre dos grnulos a comprimir
(partculas pequenas e grandes) e deficincia na
quantidade de lubrificante ou sua irregular distribuio. 139
Bianca Gonzalez

PROBLEMAS NA FABRICAO
VARIAO DA DUREZA
Depende do peso do material e do espao entre os punes
superior e inferior no momento da compresso.
Ex: dureza baixa insuficincia de aglutinante.
MISTURA DEFICIENTE
Lubrificantes e deslizantes podem no estar distribudos
regularmente escoamento processa-se de forma no
uniforme e os grnulos no se movem de maneira uniforme
dentro das matrizes.
Tempo de mistura inadequado na fase de adio do
lubrificante originar escoamento deficiente.
Segregao dos grnulos.
140

Bianca Gonzalez

PROBLEMAS NA FABRICAO
COMPRIMIDO FRIVEL
Causam aparecimento de p e fragmentos quando
manuseados e podem criar sujeira excessiva durante
os processos de compresso, drageamento e
embalagem. Pode acarretar variao de peso e
problemas de uniformidade de contedo.
Causas:
Forma inadequada do granulado
Tamanho insuficiente dos grnulos
Quantidade inadequada de deslizante
Pouca umidade na massa a comprimir
141
Pouco aglutinante
Bianca Gonzalez

ALTERAO EM COMPRIMIDOS
OXIDAES

Aparecimento de colorao amarelo escuro ao castanho

EX: Lactose + excipientes ou frmacos aminados
(Reao de MAILLARD)

142

Bianca Gonzalez

ALTERAO EM COMPRIMIDOS
DEGRADAO OXIDATIVA

143

Bianca Gonzalez

ALTERAO EM COMPRIMIDOS
HIDRLISES

Dipirona

4-Metilaminoantipirina

Cromatograma da dipirona degradada em

soluo aquosa

PESTANA, J. L.; PRADO, M. A. F. CAMPOS, L. M. M. Obteno e caracterizao da 4- Metilaminoantipirina,

para aplicao no controle de qualidade da dipirona matria prima e em medicamentos. Apresentado na
30 Reunio Anual da Sociedade Brasileira de Qumica .

AAS cido actico + cido saliclico

calor desenvolvido durante compresso
vestgios de umidade granulao a seco.
144

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2014)

145

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2014)

146

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2014)

147

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2014)

O revestimento funcional aquele que agrega uma funo

farmacutica aos comprimidos, enquanto que o no funcional visa 148
melhorar a adeso ao tratamento ou otimizar o processo produtivo.
Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2007)

149

Bianca Gonzalez

MARINHA (2014)

150

Bianca Gonzalez

MARINHA (2014)

151

Bianca Gonzalez

MARINHA (2014)

152

Bianca Gonzalez

MARINHA (2014)

153

Bianca Gonzalez

MARINHA (2013)

154

Bianca Gonzalez

MARINHA (2012)

155

Bianca Gonzalez

MARINHA (2012)

156

Bianca Gonzalez

MARINHA (2012)

157

Bianca Gonzalez

MARINHA (2012)

158

Bianca Gonzalez

MARINHA (2012)

159

Bianca Gonzalez

MARINHA (2011)

160

Bianca Gonzalez

MARINHA (2011)

161

Bianca Gonzalez

MARINHA (2011)

162

Bianca Gonzalez

MARINHA (2011)

163

Bianca Gonzalez

MARINHA (2009)

164

Bianca Gonzalez

MARINHA (2008)

165

Bianca Gonzalez

MARINHA (2008)

166

Bianca Gonzalez

MARINHA (2008)

167

Bianca Gonzalez

MARINHA (2008)

168

Bianca Gonzalez

MARINHA (2006)

169

Bianca Gonzalez

MARINHA (2006)

170

Bianca Gonzalez

MARINHA (2006)

171

Bianca Gonzalez

MARINHA (2006)

172

Bianca Gonzalez

MARINHA (2006)

173

Bianca Gonzalez

MARINHA (2006)

174

Bianca Gonzalez

MARINHA (2006)

175

Bianca Gonzalez

MARINHA (2005)

176

Bianca Gonzalez

CPSULAS

CONCEITO
Forma farmacutica slida em que o ativo e os excipientes
esto contidos em um invlucro solvel duro ou mole, de
formato e tamanhos variados, usualmente contendo uma

dose nica do ativo. Normalmente formada de gelatina,

mas pode tambm ser de amido ou de outras substncias.

Podem ser DURAS (duas peas) ou MOLES (uma pea).

178

Bianca Gonzalez

VANTAGENS

Forma elegante, fcil de usar e transportar.

Invlucros no devem apresentar sabor, caracterstica
importante quando se tm frmacos com sabor desagradveis.
Liberao do frmaco rpida.
Devido a elasticidade de suas paredes, mais fceis de serem
deglutveis em relao aos comprimidos.
Proteo do ativo contra luz, ar e umidade - ESTABILIDADE
Dosagem precisa por unidade ingerida.
Fabricao em ampla escala e baixo custo.

As cpsulas no devem ser usadas para materiais eflorescentes ou

higroscpicos, uma vez que os eflorescentes podem amolecer os
invlucros e os higroscpicos podem secar o invlucro,
tornando-o quebradio.

CPSULAS DURAS
CONCEITO

a cpsula que consiste de duas sees cilndricas prfabricadas que se encaixam e cujas extremidades so
arredondadas. tipicamente preenchida com princpio ativo e
excipientes na forma slida.
Normalmente formada de gelatina, mas pode tambm ser
de outras substncias.
Tipos de corpos e fechamentos de cpsulas
1. Cpsulas normais sem sistema de travamento;
2. Cpsulas de corpo reto e sistema de
travamento (Snap-fit );
3. Cpsulas com borda do corpo cnico e sistema
de travamento (Conisnap- fit);
4. Cpsulas com dimenses alteradas (Supro)

Bianca Gonzalez

Aulton, 2005.

Cpsulas duras com enchimento

lquido: (A) transparentes; (B)
opacas, contendo tira de selagem
(Modificado
de
Encap
Drug
Delivery).

COMPOSIO DAS CPSULAS DURAS

Cpsulas contm:
Invlucros
Gelatina ou acar (amido) ou derivados de celulose
gua
Corantes
Conservantes
Adjuvantes
Ativos

182

Bianca Gonzalez

CARACTERSTICAS DOS INVLUCROS DE GELATINA

invlucros facilmente digerveis rpida desintegrao em

presena de lquidos fisiolgicos.

no deixem atravessar pela umidade e que em presena

desta no modifiquem, apreciavelmente, as suas
propriedades mecnicas (elasticidade, dureza...)

que no se altere com variaes de temperatura de

armazenagem.
183

Bianca Gonzalez

GELATINA

Componente principal origem natural

Obtida mediante hidrlise do colgeno (pele e ossos de
animais) gelatina tipo A (hidrlise cida) e tipo B
(hidrlise alcalina)
Substncia atxica
Solvel nos fluidos biolgicos
Bom material formador de filmes resistentes (espessura
parede da cpsula 100 m). A espessura da parede do
invlucro controlada pela viscosidade da soluo de
gelatina e pela velocidade e tempo de imerso.
Descrita pela USP com as especificaes adicionais
184
necessrias pelo fabricante dos invlucros.
Bianca Gonzalez

GELATINA
As propriedades mais importantes:
ndice de Bloom de resistncia - Parmetro da fora de coeso devido s
reaes de reticulao que ocorrem entre as molculas de gelatina
(proporcional ao peso molecular da gelatina). Determinado por medio
de peso, em gramas, necessrio para deslocar um cilindro plstico
ndice de 200 a 250g para cpsulas duras e 150g para cpsulas moles.
Viscosidade - Determinada para uma soluo a 6,66% em gua a 60 C.
Proporciona uma medida do comprimento da cadeia molecular
condicionando a produo do filme de gelatina. Pode variar entre 25 e
45mPoise.
Teor em Ferro - Sua concentrao depende do teor de ferro existente na
gua usada no seu processamento. Pode interferir com os pigmentos
usados ou dar reao corada com alguns dos ingredientes da formulao.
Bianca Gonzalez

GUA
Quantidade de gua residual dos invlucros de cpsulas
duras oscila entre 14%-16% sendo desejvel que estas
no absorvam gua do meio ambiente
AMOLECIMENTO (PEGAJOSOS), nem perca sua gua
residual PERDA DE ELASTICIDADE (QUEBRADIOS E
COM ALTERAO DE DIMENSES).

186

Bianca Gonzalez

SUBSTNCIAS CORANTES
Corantes (solveis em gua)
Misturados na forma de soluo
Dividem-se: corantes azicos (-N=N-) e no azicos (ampla
variedade de classes qumicas - ex: eritrosina, carmim-ndigo e
amarelo de quinolina)
Pigmentos (insolveis em gua)
Tamanho de partcula maior
Misturados na forma de suspenso
Maior estabilidade qumica e trmica
Ex: xidos de ferro (preto, vermelho e amarelo) e dixido de
titnio (branco tornar invlucro de cpsulas opacas)
187

Bianca Gonzalez

INVLUCROS PARA FINS ESPECIAIS

Cpsulas tratadas para que a liberao do ativo seja retardada ou
conferir gastroresistncia cpsula.
Ativo no deve ser digerido nem degradado no estmago.
Ativo irritante para a mucosa gstrica.
Frmaco produz nuseas ou vmitos se atuar no estmago.
Frmaco s deve produzir seu efeito mximo no duodeno e no
jejuno.

Dificuldade farmacotcnica para produo de revestimento

externo das cpsulas: natureza lisa, no porosa e no absortiva
Uso de revestimentos
ex. acetoftalato de celulose, goma laca, resinas

Bianca Gonzalez

188

ADJUVANTES
A seleo depende de vrios fatores:
Propriedades do frmaco.
A dose, a solubilidade, o tamanho, e a forma de partcula do
frmaco.
Tamanho da cpsula a ser utilizada.
Frmacos dosagem baixa
Mais fcil formular
Ocupam pequena parcela volume cpsula (inferior a 20%)
Propriedades de mistura determinadas pelos adjuvantes
Frmacos com elevada dose unitria
Pouco espao disponvel dentro da cpsula
Propriedades de mistura determinadas pelas propriedades do 189
frmaco.
Bianca Gonzalez

ADJUVANTES
Trs fatores principais na formulao:
Bom fluxo (diluentes com fluxo livre e deslizantes)
Ausncia de adeso (uso lubrificantes)
Coesividade (diluente capaz de formar agregados compactos
durante o enchimento do corpo do invlucro)
adio de Lubrificantes
dixido de silcio (menos de 1%) / estearato de magnsio (mx. 1%)
Tensoativos ou agentes molhantes
laurilsulfato de sdio
Diluentes para enchimento
lactose, celulose microcristalina, amido pr-gelatinizado
190
Aglutinantes
Ex: leos minerais

Bianca Gonzalez

ADJUVANTES

Misturas que tendem a se liquefazer e separao de frmacos

incompatveis uso de absorventes
Ex: carbonato de magnsio,
caulim
xido de magnsio.
Duas substncias slidas incompatveis podem ser
acondicionadas no mesmo invlucro colocando-se,
primeiramente, uma delas em um invlucro menor.

191

Bianca Gonzalez

PROCEDIMENTOS DE PR-FORMULAO
1.
2.
3.

Compatibilidade dos ps
Tamisar ou granular
Adjuvantes
- Regulador de Fluxo
- Diluente (caso necessrio)

Fatores que interferem na mistura:

Tenuidade dos componentes
Densidade
Propores dos diferentes componentes
192

Bianca Gonzalez

PROPRIEDADE DAS CPSULAS

Os invlucros devem ser manuseados em zonas com
UR entre 30 e 45% . Temperatura de conservao tima entre
10C e 25C Devem ser acondicionadas os invlucros em
sacos de folhas de alumnio e hermeticamente fechadas.

Cpsulas solubilizam facilmente em gua 37C

Observa-se que a 30C cpsulas so insolveis absorvem
gua, intumescem e deformam importante para Teste de
Desintegrao e Dissoluo (temperatura 37C 1C)
193

Bianca Gonzalez

TAMANHO DE CPSULAS DURAS

Vrios tamanhos, com diferentes comprimentos,
dimetros e capacidades

Tamanho selecionado para uso determinado pela quantidade de

material a ser encapsulado VOLUME APARENTE
Bianca Gonzalez

VOLUME APARENTE

Representa o volume (mL) que ocupa 1g da substncia em questo.

medido com auxlio de proveta, com um procedimento padronizado
de sucusses para assentar o p at um volume constante.

Ex:

Vap difosfato de cloroquina = 1,3mL/g

Ento 1g desta substncia ocupa 1,3mL na proveta

Este procedimento deve ser repetido para cada lote, pois o tamanho de
partcula de um lote pode variar em relao a outro da mesma
substncia.

195

Bianca Gonzalez

CLCULO
Prescrio: 60 cpsulas de espiranolactona 100mg
Vap: espiranolactona = 1,1mL / amido = 1,5mL
Usar cpsula nmero 3
1g espiranolactona --- 1,1mL
0,1g espiranolactona --- X
X = 0,11mL
0,3mL (cpsula 3) 0,11 = 0,19mL (volume a ser preenchido)
1g excipiente ------ 1,5mL
Y
------ 0,19mL
Y = 0,1267g excipiente

Para 60 cpsulas: 6g espiranolactona + 7,6g amido

196

Bianca Gonzalez

Propriedades Limitantes para os Materiais a serem

Encapsulados

No devem reagir com a gelatina.

Formaldedo provoca reao de reticulao que torna cpsula insolvel.

No devem ter um contedo elevado de umidade.

produtos que contm gua livre absorvidos pela gelatina
(amolecimento e deformao da cpsula)

O volume da dose unitria no deve exceder os tamanhos de

cpsulas disponveis.
197

Bianca Gonzalez

FORMULAO VISANDO LIBERAO DE SUBSTNCIAS ATIVAS

Fator determinante da velocidade de desintegrao de uma
cpsula e da liberao do seu contedo o tipo de formulao
encapsulada, a qual deveria ter carter hidroflico e dispersvel.

Influenciam a velocidade de desintegrao:

Tamanho da partcula
Tipo de diluente - escolhido conforme solubilidade do frmaco
Quantidade do Lubrificante
estearato de magnsio: em altas concentraes diminui a
velocidade
Uso de Agentes Molhantes e Superdesintegrantes
(ex. glicolato de amido sdico , croscarmelose e crospovidona)
Bianca Gonzalez

TECNOLOGIA DE FABRICAO

199

Bianca Gonzalez

TECNOLOGIA DE FABRICAO

1. Alimentao e retificao
2. Abertura (separao)
3. Enchimento
4. Fechamento (juno)
5. Pr-travamento
6. Travamento
7. Expulso

200

Bianca Gonzalez

CONTROLE DE QUALIDADE
Peso Mdio
Pesar, individualmente, 20 unidades, remover o contedo.
Limpar adequadamente e pesar novamente.Determinar o peso
do contedo de cada cpsula pela diferena de peso entre a
cpsula cheia e a vazia.
Pode-se tolerar no mais que duas unidades fora dos limites
especificados, porm, nenhuma poder estar acima ou abaixo do
dobro das porcentagens indicadas.
Cpsulas duras e moles,
cpsulas vaginais

Menos que 300mg

10,0%

300mg ou mais

7,5%
Farm. Bras, 5ed.

201

Bianca Gonzalez

CONTROLE DE QUALIDADE
Teste de Desintegrao para Cpsulas Duras
No faz uso dos discos
Imerso em gua a 37C
Observar as cpsulas aps 45 minutos ou conforme especificado
na monografia do medicamento.
Todas as cpsulas devem estar completamente desintegradas,
ou restando, na tela, apenas fragmentos insolveis de consistncia
mole.

202

Bianca Gonzalez

CONTROLE DE QUALIDADE
Desintegrao para Cpsulas com Revestimento Entrico
1 Etapa: Utilizar HCl 0,1 M mantido a 37 1 C por 60 minutos ou o
tempo especificado na monografia individual. Nenhuma unidade
pode apresentar qualquer sinal de desintegrao, rachadura ou
amolecimento, que possibilite o extravasamento do seu contedo.
2 Etapa: Utilizar soluo tampo fosfato pH 6,8 mantido a 37 1 C.
Decorridos 45 minutos ou o tempo especificado na monografia.
Todos as cpsulas devem estar completamente desintegrados,
podendo restar apenas fragmentos de revestimento insolveis.
203

Bianca Gonzalez

CONTROLE DE QUALIDADE
Uniformidade de Dose
Cpsulas duras contendo 25 mg ou mais da substncia ativa
compreendendo 25% ou mais, em peso, da dose unitria ou o
contedo da cpsula, deve ser demonstrada pelo mtodo de
Uniformidade de Contedo.
Analisar, individualmente, 10 unidades conforme indicado na
monografia individual para o doseamento, a menos que um
procedimento especial para uniformidade de contedo seja descrito
na monografia.
Farm. Bras, 5ed.

204

Bianca Gonzalez

CONTROLE DE QUALIDADE
Dissoluo

O termo Q corresponde quantidade dissolvida de frmaco, especificada na

monografia individual, expressa como porcentagem da quantidade
declarada.

Umidade
Teor de gua residual de 14-16% (PRISTA)
Bianca Gonzalez

205

CPSULAS MOLES
CONCEITO

a cpsula constituda de um invlucro de gelatina,

de vrios formatos, mais malevel que o das cpsulas
duras.
Normalmente so preenchidas com contedos lquidos
ou semi-slidos, mas podem ser preenchidas
tambm com ps e outros slidos secos.
206

Bianca Gonzalez

VANTAGENS

Aumento na absoro de frmacos

(principalmente frmacos pouco solveis em gua)

Fcil deglutio
Administrao prtica como forma farmacutica contendo frmaco
lquido
Uniformidade de doses (evita dificuldade de ps com fluxo deficiente)
Estabilidade (atmosfera inerte de nitrognio)
Aparncia moderna e atraente
Maior segurana inviolabilidade e hermeticidade evita
adulterao

DESVANTAGENS

Custo elevado equipamentos especficos

Possibilidade de hidrlise meio lquido
Bianca Gonzalez

207

FORMA E TAMANHO
Tamanho maior de cpsula
e forma de administrao
em humanos :
09 redondo,
16 oval,
20 sobre comprimido

208

Bianca Gonzalez

Lachman, 2001

TIPOS DE CPSULAS MOLES

Quatro tipos de cpsulas moles (PRISTA)
Cpsulas propriamente ditas
Forma mais ou menos ovide
Contm cerca de 0,5g de ativo (slido ou lquido)
Capacidade de cerca de 0,5mL
Capsulinas
Forma no esfrica
Contm cerca de 0,2g a 0,25g de ativo (slido ou lquido)
Capacidade de cerca de 0,25mL
Bianca Gonzalez

209

TIPOS DE CPSULAS MOLES

Prolas
Forma esfrica
Contm cerca de 0,20 a 0,25g de ativo (lquido)
Capacidade de cerca de 0,2mL

Glbulos
Grandes cpsulas moles
Contm quantidade superior a 0,5g de ativo (slido ou lquido)
Em casos especiais fabricam-se cpsulas contendo 1g, 2g e
mesmo 5g de substncias medicinais.
210

Bianca Gonzalez

FORMULAO DO INVLUCRO DE CPSULA MOLE

Gelatina

Plastificante

gua

Conservantes

Corantes

211

Bianca Gonzalez

GELATINA

Existem dois tipos de gelatina: Tipo A (obtida por hidrlise cida)

e Tipo B (obtida por processos alcalinos usa principalmente
ossos bovinos) mais comum - Representa em torno 40% da
massa mida de gel fundida.

GUA

Outro componente essencial - 30 a 40% do gel de formulao mido.

Garantir processamento de preparao do gel e o enchimento da
cpsula mole adequado.
Remoo excesso de gua por meio de secagem controlada 5 a 8%
p/p que representa a proporo de gua ligada a gelatina (aps
encapsulamento)
gua essencial para a estabilidade fsica do invlucro, uma vez que
sob condies inadequadas de armazenamento, as cpsulas moles212de
gelatina podem ficar moles demais, grudando umas as outras, ou duras
demais que as tornam quebradias.
Bianca Gonzalez

PLASTIFICANTES
Tornar invlucro elstico e malevel.
Representam 20-30% de gel de formulao.
Dependendo da quantidade e tipo - efeito sobre a dureza - pode
interferir nas caractersticas de dissoluo ou desintegrantes.
A razo entre o plastificante seco : gelatina seca, por peso,
determina a dureza do invlucro.
Ex: glicerina , sorbitol e propilenoglicol

Selecionados de acordo:
compatibilidade com a formulao de enchimento.
facilidades de processamento.
propriedades requeridas na cpsula mole de gelatina
(dureza, aparncia e estabilidade fsica).
Bianca Gonzalez

213

SUBSTNCIAS CORANTES
Corantes e Opacificantes

Utilizados em baixas concentraes no gel mido da formulao.

Conferir ao invlucro da cpsula a cor desejada.
Opacificante
Ex: dixido de titnio (invlucro opaco)
usado quando a formulao de enchimento uma suspenso ou
para prevenir a fotodegradao da formulao de enchimento
sensveis luz.

214

Bianca Gonzalez

ESTABILIDADE DA FORMULAO
Causas de Instabilidade da Formulao:

Umidade dos invlucros

Se for absorvida aparecimento de zonas de concentrao
elevadas de slidos solveis em gua, permitindo sua ionizao
e a interao entre si.
Trabalhar a 20-22C com UR controlada para 40% (reas de
processamento) e 20-30% (reas de secagem)

215

Bianca Gonzalez

TECNOLOGIA DE FABRICAO
OBTENO DE CPSULAS MOLES DE GELATINA (ROTARY DIE)
(R.P. SCHERER, 1933)

216

Bianca Gonzalez

CONTROLE DE QUALIDADE
O que diferencia das Cpsulas Duras?

Peso Mdio
Para determinar o peso mdio do contedo, cortar as cpsulas.
Previamente pesadas, lav-las com ter etlico ou outro solvente
adequado. Deixar os invlucros expostos ao ar, em temperatura
ambiente, at completa evaporao do solvente.
Pesar
novamente.
Tempo de desintegrao
Observar as cpsulas aps 30 minutos ou conforme especificado
na monografia do medicamento.
Umidade - Teor de gua residual de 8-10% (PRISTA)
Bianca Gonzalez

217

AERONUTICA (2013)

218

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2013)

219

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2013)

220

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2010)

221

Bianca Gonzalez

AERONUTICA (2006)

222

Bianca Gonzalez

MARINHA (2014)

223

Bianca Gonzalez

MARINHA (2010)

224

Bianca Gonzalez

EXRCITO (2012)

225

Bianca Gonzalez

FIOCRUZ FARMACOTCNICA (2010)

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Bianca Gonzalez

FIOCRUZ FARMACOTCNICA (2010)

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Bianca Gonzalez

BIBLIOGRAFIA
Equipamentos:
http://www.quadro.com/index.asp
http://www.glatt.com/cml
http://www.fette-compacting.de/index_en.html
ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN, L.V. Farmacotcnica: Formas
Farmacuticas & Sistemas de Liberao de Frmacos. So Paulo: Editorial
Premier, 2000.
AULTON, M.E. Delianeanto de formas farmacuticas. 2 ed. Artmed: 2005.
LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H. A.; KANIG, J. L. Teoria e prtica na indstria
farmacutica. Fundao Caloustre Gulbenkian, 2001.
PRISTA, L. N.; ALVES, C. A.; MORGADO, R. Tcnica farmacutica e farmcia
galnica. 4.ed. Lisboa: Fundao Calouste-Gulbenkian, 1996.
FARMACOPIA BRASILEIRA, 5edio.

228