Universidad de San Carlos de Guatemala

Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacia

Qumica Orgnica III

Importancia biomdica de los ndoles

Gerardo Chan 201119663

Mara Jos Salazar 201219996
Francia I. Solrzano 201214594
Rosa Ileana Prez M. 200510331

Rogelio Mux Torres 200923049

Heydi Mariana Ajxup 200910936
Leonardo Lpez Garca 200710637
Cinthya Ramrez Amzquita 200817109

Importancia biomdica de los ndoles

Introduccin
Qumica heterocclica es una de las fuentes ms valiosas de nuevos compuestos con
diversa actividad biolgica, principalmente debido a la capacidad nica de los compuestos
resultantes para imitar la estructura de pptidos y de unirse de forma reversible a las
protenas. . Para los qumicos medicinales, la verdadera utilidad de estructuras
heterocclicas es la capacidad de sintetizar una biblioteca basada en u de ncleo central y
compararlo contra una variedad de diferentes receptores, produciendo varios compuestos
activos.
Los compuestos con anillos heterocclicos estn ntimamente unidos a los procesos
bioqumicos bsicos de la vida. Si hubiera que elegir un paso, en una sntesis bioqumica
al azar habra una buena probabilidad de que uno de los reactivos o productos sera un
compuesto heterocclico. Incluso si este no fuera el producto, la participacin de los
heterociclos en la reaccin e sera casi segura, ya que varias transformaciones
bioqumicas son catalizadas por enzimas, y tres de los veinte aminocidos que se
encuentran en las enzimas contienen anillos heterocclicos. De stos, el anillo de imidazol
de la histidina, en particular, tendra grandes probabilidades de estar involucrado, histidina
est presente en los sitios activos de muchas enzimas y generalmente funciona como un
cido-base general o como un ligando de in mtala lico. Adems, muchas enzimas
funcionan slo en la presencia de ciertas molculas de cido no-amino pequeos
llamados coenzimas (o cofactor), que ms a menudo, no son compuestos heterocclicos.
La quimioterapia se refiere al tratamiento de las enfermedades infecciosas, parasitarias o
agentes qumicos malignos, por lo general, estas sustancias muestran toxicidad selectiva
hacia el patgeno. Las enfermedades de disfuncin corporal y los agentes empleados,
son principalmente compuestos que afectan el funcionamiento de las enzimas, la
transmisin de los impulsos nerviosos o la accin de las hormonas sobre los receptores.
Compuestos heterocclicos se utilizan para todos estos propsitos debido a que tienen
una reactividad qumica especfica, por ejemplo, epxidos, aziridinas y -lactmicos,
porque se asemejan a los metabolitos esenciales y pueden proporcionar falsas uniones
en los procesos biosintticos, por ejemplo, los antimetabolitos usados en el tratamiento
del cncer y algunos virus que causan enfermedades, se utilizan porque se ajustan a
receptores biolgicos y bloquean su trabajo normal, o debido a que proporcionan
convenientes bloques de construccin a los que los sustituyentes biolgicamente activos
se pueden unir. La introduccin de los grupos heterocclicos en las drogas pueden afectar
a sus propiedades fsicas, modificar sus patrones de absorcin, metabolismo y toxicidad.
El xito de un agente medicinal depende del equilibrio entre sus efectos farmacolgicos
deseables y el dao que puede hacer a un paciente, y sin embargo, esto puede no
predecirse con certeza.

Indol: Importancia Qumica y Biolgica

El indol (Figura 1) es la sustancia padre de un gran nmero de compuestos importantes
que se producen en la naturaleza. El Indol y los alquilndoles simples son slidos
cristalinos incoloros y con una gama de olores.

Los compuestos 3 - (3'-indol) propinico (5), cido indol-3-pirvico (6), y la 1 -, 2 -, y

cidos-3-actico 5-metilindol poseen actividad similar (Figura 2).

Las bacterias degradan triptfano a triptamina [6] (2 - (3'-indoil) etilamina) (7, figura 2), que
es la base de algunos de los alcaloides, de anillos condensados. Compuestos de indol
que llevan sustituyentes, especialmente un grupo hidroxi, en el anillo de benceno incluyen
serotonina [7] (8, Figura 2) que es un vasoconstrictor, hormona que juega un papel
importante en la conduccin de impulsos al cerebro. Bufotenina (9, figura 2) se encuentra
en el pieles de sapos, las setas txicas y tabaco antillano, la psilocibina (10, Figura 2) se
produce en cierta setas. Ambos son conocidos por sus efectos psicotrpicos [8]. Algunos
alcaloides ejercen una considerable actividad farmacolgica pero poseen diferentes
efectos, incluso siendo alcaloides de un mismo gnero, por ejemplo, la estricnina alcaloide
Strychnos acta poderosamente causando la contraccin del msculo, mientras que los
toxiferines actan como relajantes musculares. De los clnicamente tiles, existen , tres
grupos notables de alcaloides: (a) el Ergot alcaloides-ergometrina con su accin directa

sobre el contraccin del msculo uterino, ergotamina para el alivio de la migraa y el

alcaloide modificado, bromocriptina, que suprime la lactancia y tiene alguna aplicacin
para el tratamiento de carcinoma de mama; (B) la Alcaloides Rauvolfia, y especficamente
reserpina, que fue el precursor de los tranquilizantes; (C) la alcaloides anti-leucmicos
dimricas de Catharanthus, vinblastina y vincristina.
Los indoles son probablemente los compuestos heterocclicos ms ampliamente
distribuidos en la naturaleza que tienen importancia medicinal (Figura 3). El triptfano es
un aminocido esencial y como tal es un componente de la mayora de las protenas; que
tambin sirve como un precursor biosinttico para una amplia variedad de triptaminaindol, y 2,3-dihidroindol-que contiene metabolitos secundarios. En los animales, la
serotonina (5-hydroxytrytamine) es un neurotransmisor muy importante en el SNC, y
tambin en los sistemas cardiovasculares y gastrointestinales. El estructuralmente similar
hormona melationin (11) se utiliza para controlar el ritmo diurno de funciones fisiolgicas.

Sustancias como el Triptfano, derivados del reino vegetal son el cido indol-3-il actico,
que posee propiedades tales como regulacin de la hormona encargada del crecimiento
de la planta y un nmero enorme y gran variedad estructural de metabolitos secundarios
del indol [12] (Figura 5). En el pasado, las propiedades fisiolgicas potentes de muchos de
estos condujeron a que se utilizaran en los medicamentos, pero en la mayora de los
casos estos han de ser completados por sustancias sintticas, Aunque vincristina, un
alcaloide "dimrico" es todava muy importante en el tratamiento de leucemia. Brassinin
[13] (15) aislado de los nabos, es un "fitoalexino" de un grupo de compuestos producido
por las plantas como mecanismo de defensa contra el ataque de microorganismos.

La actividad fisiolgica de la dietilamida del cido lisrgico (LSD) es notoria. El derivado

sinttico cido indol-3-il actico indometacina se utiliza para el tratamiento de la artritis
reumatoide. LSD (16) se ha utilizado en psiquiatra para su valor teraputico, en el
tratamiento del alcoholismo, el dolor y el alivio de la cefalea, con fines espirituales, y para
mejorar la creatividad [14]. La indometacina (17) es un frmaco anti-inflamatorio no
esteroideo de uso comn para reducir la fiebre, dolor, rigidez, y hinchazn. Su accin
consiste en inhibir la produccin de prostaglandinas [15].

Importancia del anillo de indol en el comercio de drogas

La Tabla 1 enumera importantes frmacos comercializados que contienen el anillo de
indol, el cual les proporciona su actividad teraputica. La delavirdina, es un inhibidor del
citocromo P450 isoenzima CYP3A4, es tambin un frmaco con un anillo de indol
desarrollado para la tratamiento del VIH tipo 1. La farmacutica a base de indol constituye
un importante clase de molculas teraputicas y es probable que reemplace muchos
productos farmacuticos existentes en el futuro. Los perfiles biolgicos de esta nueva
generacin de indoles representan un gran progreso con respecto a la mayora
compuestos. Apaziquone (EOquin, Figura 10) es una indolquinona que es un profrmaco
y un producto qumico analgica de la mitomicina mayores C. En un ambiente hipxico,
tales como los de la superficie interior de la vejiga urinaria, apaziquone se convierte en
metabolitos activos por reductasas intracelulares.

Tabla 1. Drogas que contienen como ncleo el anillo de indol

Droga
Aplicacin
Droga
Aplicacin
Vincristina
Contra el cncer
Vincamina
Vasodilatador

Droga
Roxindol

Vinblastina

Contra el cncer

Reserpina

Delaviridine

Vinorelbina

Contra el cncer

Perindopril

Ateviridine

Anti-vih

Vindesina

Contra el cncer

Pindolol

Arbidol

Aniviral

Mitaphyline
Cediranib

Contra el cncer
Contra el cncer

Bimedalina
Amedalin

Antihipertensiv
o
Antihipertensiv
o
Antihipertensiv
o
Antidepresivo
Antidepresivo

Aplicacin
Esquizofreni
a
Anti-vih

Bucindol
Pericine

Panobinosta
t
Apaziquone

Anti-reumatico

Oxipertina

Antidepresivo

Mitragina

Contra el cncer

Siramesina

Antidepresivo

Pravadoline

Tropisetron

Antiemtico

Indalpina

Antidepresivo

Doleasetron

Antiemtico

Yohimbina

Oglufanide

inmunomodulado
r

Indometacin
a

Trastorno
sexual
antiinflamatorio

Bufotenidin
e
Zafirlukast

-bloqueante
Agonista
opiode
Agonista
opiode
Agonista
opiode
Analgsico
Antihasmatico

Pericine

Oxipertina (Figura 10) es un antipsictico y antidepresivo usado en el tratamiento de la

esquizofrenia. Qumicamente, es un derivado de indol de manera similar a la molindona y
un miembro de la fenilpiperazina. Arbidol (Figura 10) es un tratamiento antiviral para la
infeccin por influenza utilizado en Rusia y China.

Compuestos biactivos
ltimos aos

de

indol,

sintetizados

en

los

Productos naturales que contienen un ncleo de Indol

Algunas plantas y los hongos son ricos en molculas que contienen indol-, incluyen indol3-carbinol, cido lisrgico, bufotenin, la serotonina, la triptamina. En contraste, el potencial
anticncer de los derivados de indol, presentes en estos vegetales sigue siendo en gran
parte desconocido.
El indol 3-carbinol es una molcula bioactiva clave de verduras crucferas y bien
exploradas para la prevencin de algunos tipos de cnceres (colorrectal, linfoma, mama,
cncer de trans-placentaria en la prstata y la descendencia cncer). I3C ingerido se
puede convertir en un dmero biolgicamente activo, 3,3 '-diindolylmethane (DIM), dentro
del tracto gastrointestinal. Desde DIM se acumula en el ncleo de la clula, es probable
contribuye a la celda eventos nucleares que han sido atribuidas a I3C. Varios mecanismos
pueden explicar las propiedades anticancergenas de I3C/DIM incluyendo cambios en la
progresin del ciclo celular, apoptosis, bioactivacin carcingeno y la reparacin del ADN.
Recientemente, tambin se ha informado de I3C tener efectos antiinflamatorios mediante
la inhibicin de la produccin de Estimuladas con NO, TNF-, IL-10 y, en lipopolisacrido
(LPS) RAW 264,7 macrfagos.

Productos marinos con un ncleo de indol

Productos naturales marinos ofrecen una fuente abundante de agentes
farmacolgicamente activos con gran la diversidad y complejidad, y el potencial para
producir entidades teraputicas valiosas. Una gran variedad de derivado de indol simple y
sustituido, incluyendo indoles halogenados, bisindoles, y triptamina derivados han sido
previamente aisladas de organismos marinos, con amplia presencia entre variedad de
fuentes marinas como las esponjas, tunicados, algas, gusanos y microorganismos y que
han sido estudiado ampliamente por sus actividades biolgicas. Algunos organismos
marinos tambin producen indol basado metabolitos secundarios bioactivos involucrados
en sus mecanismos de defensa. Los organismos marinos han confirmado ser una fuente
prometedora de frmacos potencialmente valiosos contra diversos trastornos o
enfermedades humanas.
Los aplysinopsins (Figura 16) se derivan-triptfano productos naturales marinos que
contienen indol- aislado de esponjas, corales, anmonas de mar y nudibranquios.
Aplysinopsins estn ampliamente distribuidos en las regiones del Pacfico, Indonesia, del
Caribe y del Mediterrneo. Hasta la fecha, alrededor de 30 anlogos que ocurre en la
naturaleza se han reportado, sin embargo estos derivados aplysinopsin difieren en su
reactividad quimica. Los aplysinopsins han despertado un considerable inters como

medicamentos potencialmente tiles. Ellos pueden llegar a tener toxicidad frente a

muchas clulas cancerosas y as como actividad anti-plasmodial y antimicrobiana. Ellos
Tambin son bien conocidos para la modulacin de la neurotransmisin, y tienen el
potencial de influir monoaminooxidasa (MAO) y xido ntrico sintasa (NOS) actividades.
Tambin pueden actuar como moduladores del neurotranmisor de la serotonina.

Las molculas sintticas que contienen un ncleo de indol y que revisten una
importancia medicinal
Famitinib (Figura 20) es un inhibidor de quinasa tambin se utiliza para el tratamiento del
cncer. Algunos estudios han informado de las rutas metablicas y bioactivacin de
famitinib. Los investigadores encontraron que famitinib se absorbe bien y es
extensamente metabolizado pacientes con cncer. Los investigadores encontraron
muchos metabolitos de faminitib, algunos de los cuales son importantes para la actividad
de diversas enzimas y clulas. Un metabolito reactivo de faminitib es N-desethylfaminitib
(M3), cuya exposicin en estado estacionario representado el 7,2% hasta el 7,5% de la de
los efectos de drogas antitumorales de compuestos de indol 6,7-anillados-4-sustituido
sintticos reportados en clulas leucmicas in vitro.