Universidad de Oriente

Ncleo Bolvar
Escuela de Ciencias de la Salud
Departamento de Bioanlisis
Virologa

Profesora:

Integrantes:

Lic. Anglica farrera.

Cordero Osmal.
C.I: 19.622.613
Farfan Luimore.
C.I: 25.493.050

Ciudad Bolvar, Julio del 2015

Historia:

El virus

de

Epstein-Barr

Epstein, profesor emrito

debe

de

su

nombre

la Universidad

Michael
de

Anthony

Bristol y

Yvonne Barr, que descubri y document el virus.

En 1961, Michael Anthony Epstein, un patlogo y experto microscopista
electrnico, asisti a una conferencia titulada "Los cnceres ms comunes en los
nios de frica tropical - Un sndrome no reconocido hasta ahora." Esta
conferencia,
Uganda,

fue

de
la

Denis

Burkitt Parsons,

descripcin

de

la

un cirujano

que

"variante endmica"

operaba

en

(forma peditrica)

de la enfermedad que lleva su nombre.

En 1963, un espcimen fue enviado desde Uganda al Hospital de Middlesex
para ser cultivado. Las partculas virales fueron identificadas en las clulas
cultivadas, y los resultados fueron publicados en The Lancet en 1964 por Epstein,
Bert Achong, y Barr. Las lneas celulares fueron enviadas a Werner y Gertrude
Henle en el Hospital de Nios de Filadelfia, quienes desarrollaron los marcadores
serolgicos. En 1967, un tcnico de su laboratorio se infect con mononucleosis y
fueron capaces de comparar una muestra almacenada de suero, mostrando esos
anticuerpos para el virus desarrollado.
En 1968, se descubri que el virus puede directamente inmortalizar las
clulas B despus de la infeccin, imitando algunos tipos de infecciones
relacionadas, y confirmando el vnculo entre el virus y la mononucleosis
infecciosa.

Propiedades del virus:

Familia: Herpesviridae.
Subfamilia: gammaherpesviridae.
Nombre oficial: Herpes virus humano 4.
2 serotipos: A y B.
Tamao: 180-200 nm.
Presenta envoltura.
Ms de 60 glicoprotenas distintas en su envoltura.

Cpside icosadrica de 164 capsomeros.

Genoma: ADN doble cadena: bicatenario Baltimore I. de una longitud

aproximada de 172 Kb que codifica para aproximadamente 100 protenas.

Ha evolucionado hasta convertirse en un parasito de los linfocitos B.
El VEB estimula la proliferacin e inmortaliza a los linfocitos B.

Subtipos de virus de Epstein-Barr:

Los virus de Epstein-Barr (VEB) se pueden dividir en dos tipos principales:
de tipo 1 y de tipo 2. Estos dos subtipos tienen diferentes genes EBNA-3. Como
resultado, los dos subtipos difieren en sus capacidades de transformacin y de
reactivacin. El tipo 1 es dominante en casi todo el mundo, pero los dos tipos son
igualmente prevalentes en frica.
Se puede distinguir el tipo 1 del tipo 2 cortando el genoma viral con una
enzima de restriccin y comparando los patrones de digestin resultantes
mediante electroforesis en gel.

Tropismo:
El trmino tropismo viral se refiere a los tipos de clulas que infecta el virus.
El virus de Epstein-Barr puede infectar a diferentes tipos de clulas, incluyendo las
clulas B y las clulas epiteliales. En ciertos casos, puede infectar a las clulas T,
las

clulas

asesinas

naturales

(NK),

las

clulas

musculares

lisas.

Los complejos glicoproteicos virales de tres partes de gHgLgp42 median la

fusin de membranas de las clulas B, mientras que los complejos de dos partes
de gHgL median la fusin de membranas de las clulas epiteliales. Los virus de
Epstein-Barr que se producen en las clulas B tienen nmeros bajos de complejos
gHgLgp42 cuando los complejos de tres partes interactan con HLA de clase II en
el retculo endoplsmico y son degradados. En contraste, los virus de Epstein-Barr
producidos a partir de clulas epiteliales son ricos en complejos de tres partes,

porque estas clulas no tienen MHC de clase II. Como resultado, los virus
producidos a partir de clulas B son ms infecciosos para las clulas epiteliales, y
los virus producidos a partir de las clulas epiteliales son ms infecciosos para las
clulas B.

Ciclo de replicacin
Entrada a la clula.
El virus de Epstein-Barr puede infectar tanto a clulas B como a clulas
epiteliales. Los mecanismos para entrar en estas dos clulas son diferentes.
Para entrar en las clulas B, la glicoprotena viral gp350 se une al receptor
celular CD21 (tambin conocido como CR2). A continuacin, la glicoprotena viral
gp42 interacta con molculas celulares MHC de clase II, lo que permite la
entrada del virus en la clula B.
Para entrar en las clulas epiteliales, la protena viral BMRF-2 interacta
con las integrinas 1 celulares. Entonces, la protena viral gH/gL interacta con las
integrinas celulares v6/8. Esto desencadena la fusin de la envoltura viral con la
membrana de la clula epitelial, lo que le permite al virus entrar en la clula
epitelial. A diferencia de la entrada en clulas B, la entrada en clulas epiteliales
en realidad es impedida por la glicoprotena viral gp42.
Una vez el virus entra en la clula, la cpside viral se disuelve y el genoma
viral es Transportado al ncleo de la clula.

Replicacin ltica:
El ciclo ltico, o infeccin productiva, da como resultado la produccin de
viriones infecciosos. El virus de Epstein-Barr puede someterse a replicacin ltica

tanto en las clulas B como en las clulas epiteliales. En las clulas B, la

replicacin ltica slo tiene lugar normalmente despus de la reactivacin a partir
de la latencia. En las clulas epiteliales, la replicacin ltica a menudo sigue
directamente a la entrada del virus.
Para que se produzca la replicacin ltica, el genoma viral debe ser lineal. El
genoma del virus latente es circular, por lo que se debe linealizar en el proceso de
reactivacin ltica. Durante la replicacin ltica, la ADN polimerasa viral es
responsable de la copia del genoma viral. Esto contrasta con la latencia, en la que
la ADN polimerasa de la clula husped copia el genoma viral.
Los productos gnicos lticos se producen en tres fases consecutivas:
temprana-inmediata, Temprana y tarda.
-Productos

gnicos

lticos

tempranos-inmediatos:

Actan

como

transactivadores, aumentando la expresin de genes lticos ms tarde. Estos

productos gnicos incluyen el BZLF1 (tambin conocido como Zta y ZEBRA) y el
BRLF1.
-Productos gnicos lticos tempranos. Tienen muchas ms funciones, tales
como la replicacin, el metabolismo, y el bloqueo del procesamiento de antgenos.
Los primeros productos de los genes lticos tempranos incluyen el BNLF2.
-Productos gnicos lticos tardos. Tienden a ser protenas con funciones
estructurales, como la VCA, que forma la cpside viral. Otros productos genticos
lticos tardos, tales como el BCRF1, ayudan al virus a evadir el sistema inmune.
A diferencia de la replicacin ltica de muchos otros virus, la del virus de
Epstein-Barr no lleva inevitablemente a la lisis de la clula husped debido a que
los viriones son producidos por gemacin a partir de la clula infectada. Las
protenas lticas incluyen la gp350 y la gp110.
Latencia:
A diferencia de la replicacin ltica, la latencia no resulta en la produccin de

viriones. En su lugar, el genoma del virus se circulariza, reside en el ncleo de la

clula como un episoma, y es copiado por la ADN polimerasa celular. En latencia,
slo una parte de los genes del virus se expresan.
El virus latente expresa sus genes en uno de los tres patrones conocidos
como programas de latencia. El virus latente puede persistir de forma latente
dentro de las clulas B y las clulas epiteliales, pero son posibles diferentes
programas de latencia en los dos tipos de clulas.
El virus de Epstein-Barr puede presentar uno de los siguientes tres
programas de latencia: Latencia I, Latencia II, o Latencia III. Cada programa de
latencia conduce a la produccin de un conjunto limitado y distinto de protenas
virales y ARN virales.
Dentro de las clulas B, los tres programas de latencia son posibles. El
virus latente dentro de las clulas B normalmente pasa de Latencia III, a Latencia
II y luego a Latencia I. Cada etapa de latencia influye nicamente en el
comportamiento de las clulas B. Al infectar una clula B nueva en reposo, el virus
entra en Latencia III. El conjunto de protenas y ARNs producidos en Latencia III
transforma la clula B en una explosin de proliferacin (tambin conocida como
activacin de clulas B). Ms tarde, el virus restringe su expresin gnica y entra
en Latencia II. El conjunto ms limitado de protenas y ARNs producidos en
Latencia II induce a la clula B a diferenciarse en una clula B de memoria.
Finalmente, el virus restringe la expresin de genes an ms y entra en Latencia I.
La expresin de EBNA-1 permite que el genoma del virus se replique cuando la
clula B de memoria se divide.
Dentro de las clulas epiteliales, slo es posible la Latencia II. En la
infeccin primaria, el virus de Epstein-Barr se replica en las clulas epiteliales
orofarngeas y establece las infecciones en Latencia III, II y I en los linfocitos B. La
infeccin de los linfocitos B por el virus latente es necesaria para la persistencia
del virus, para la replicacin posterior en las clulas epiteliales, y para la liberacin
de virus infeccioso en la saliva. Las infecciones de los linfocitos B por parte del

virus en Latencia III y II, la infeccin de las clulas epiteliales orales por el virus en
Latencia II, y la infeccin en Latencia II de las clulas NK o de las clulas T, puede
dar lugar a enfermedades malignas, caracterizadas por la presencia uniforme del
genoma del virus y expresin gnica.

Reactivacin:
El virus latente en las clulas B puede ser reactivado para cambiar a
replicacin ltica. Se sabe que esto sucede in vivo, pero no se conoce con
precisin cmo se desencadena. In vitro, el virus latente en las clulas B puede
ser reactivado mediante la estimulacin del receptor de clulas B, por lo que la
reactivacin in vivo probablemente tiene lugar cuando las clulas B infectadas de
forma latente responden a infecciones no relacionadas. In vitro, el virus latente en
las clulas B tambin puede ser reactivado mediante el tratamiento de las clulas
con butirato de sodio o TPA.

Transformacin de los linfocitos B

Cuando el virus de Epstein-Barr infecta a las clulas B in vitro, las lneas de
clulas linfoblastoides que eventualmente emergen son capaces de un crecimiento
indefinido. La transformacin del crecimiento de estas lneas celulares es la
consecuencia de la expresin de la protena viral.
Los genes EBNA-2, EBNA-3C y LMP-1 son esenciales para la
transformacin, mientras que el EBNA-LP y el EBER no lo son.
Se postula que tras una infeccin natural con el virus, ste ejecuta algunos
o todos de sus programas de expresin gnica para establecer una infeccin
persistente. Dada la ausencia inicial de inmunidad del husped, el ciclo ltico
produce grandes cantidades de virus para infectar a otros (presumiblemente)
linfocitos B dentro del husped.

Los programas latentes reprograman y subvierten a los linfocitos B

infectados para que proliferen y produzcan clulas infectadas en los sitios en que
el virus presumiblemente persiste. Finalmente, cuando se desarrolla la inmunidad
del husped, el virus persiste apagando la mayora de sus genes (o posiblemente
todos), reactivndose slo de vez en cuando para producir nuevos viriones. Un
equilibrio se alcanza finalmente entre la reactivacin viral ocasional y la vigilancia
inmune del husped, eliminando las clulas que activan la expresin gnica viral.
El sitio de persistencia del virus puede ser la mdula sea. Los pacientes
positivos para el virus de Epstein-Barr a quienes se les reemplaza su propia
mdula sea con la de un donante negativo para el virus, dan negativo a su vez
despus del trasplante.

Cuadros clnicos:
-Mononucleosis infecciosa.
-Linfoma de Burkitt africano.
-Linfomas en inmunodeprimidos.
-Granuloma de la lnea media.
-Carcinoma nasofarngeo.
Mononucleosis infecciosa: Es la enfermedad ms frecuentemente
causada por el virus de EB VEB: tipos 1 y 2 (A y B); infecta clulas epiteliales de la
faringe y linfocitos B (reservorio; latencia, receptor para el virus CD21, se
multiplican indefinidamente).

Datos clnicos:

Nios: asintomticos-faringoamigdalitis leves.

Adolescentes y adultos jvenes (75%)

Fiebre: alta, 2 semanas...ms prolongada

Faringoamigdalitis (edema, exudado, petequias)
Odinofagia (puede ser severa)
Adenopatas (90%)
Hepatomegalia (15%)
Esplenomegalia (50%)
Rash: es una erupcin que se manifiesta con cambios en el color o la

textura de la piel. (5%; 100% si ampi o amoxicilina)

fatiga
Infrecuentes: neumona, neutropenia o plaquetopenia y rotura del bazo

Patogenia:
Se transmite por secreciones bucofarngeas; saliva. Una vez en la boca,
ingresa a clulas de la mucosa oral Desde las clulas epiteliales de la mucosa
pasan a Linfocitos B adyacentes.
Las enfermedades causadas, son el resultado de una respuesta inmunitaria
hiperactiva (mononucleosis infecciosa) o bien de la ausencia de una respuesta
inmunitaria eficaz (linfoma y leucoplasia de clulas vellosas).
Establece una viremia para diseminar el virus a otros linfocitos B del tejido
linftico y la sangre.
Las protenas activan la proliferacin de los linfocitos B a la vez que impiden
la apoptosis.
Durante la infeccin productiva, en primer lugar se elaboran Ab frente a los
componentes VCA y AM, y posteriormente frente al AE.
Los linfocitos T son esenciales para limitar la proliferacin de los linfocitos B
infectados y controlar la enfermedad.
La linfocitosis clsica (aumento de linfocitos mononucleares), la hipertrofia
de rganos linfoides y el malestar asociados a la mononucleosis infecciosa
provienen principalmente de la activacin y proliferacin de los linfocitos T.

Durante la segunda semana de la infeccin aumenta el numero de linfocitos

en la sangre perifrica, representando en ese momento del 10-80% del recuento
leucocitario.
Persiste al menos en un linfocito B de memoria por mililitro de sangre
durante toda la vida del individuo.

1. Va de transmisin:
El virus se transmite habitualmente a travs de la saliva
2. Periodo de incubacin:
El perodo de incubacin de la mononucleosis en los adultos jvenes es de 4 a 6
semanas
3. Periodo de transmisibilidad:
La eliminacin del virus en la saliva se prolonga durante varios meses,
incluso hasta 6 meses.
4. Husped suceptible: Humanos.

Diagnstico:

Historia clnica.

Hematologa: Leucocitosis leve - neutropenia relativa: linfocito-monocitosis

(30-90% de linfocitos atpicos- o cel. de Downey) Linfocitos grandes con

ncleo poco denso, son linfocitos T-CD8.

Bioqumica: la elevacin de la GOT, GGT y LDH aparece en el 95% de los

pacientes. La GGT puede persistir elevada durante un ao.

Anticuerpos heterfilos: son anticuerpos tipo Ig M que aglutinan hemates
de otras especies de mamferos. Aparecen en la fase aguda de la infeccin
con un pico a las 2-5 semanas. Es muy til para el diagnstico en nios
mayores, adolescentes y adultos, ya que la sensibilidad es de 85-90%, 50%
en la primera semana y un 60-90% en la segunda y tercera semana de
enfermedad y una especificidad de 98-100%.
-Prueba de Paul-Bunnell positiva+: detecta de forma rpida y sencilla la

presencia de Anticuerpos heterfilos.

-Si Paul-Bunnell es negativa -: se debe estudiar la presencia de Ac
especficos frente a antgeno de la cpside o del ncleo viral, y diagnstico
diferencial con CMV.
Serologa especifica:
Anlisis de inmunofluorescencia (IFAs)
Enzima-inmuno anlisis (EIAs) y ELISA
Inmunoanalisis de quimioluminiscencia (CLIAs)
Inmunoanalisis multiple de flujo( Novedoso)
Tambin se realiza la siguiente serologa:

Ig M anti ACV- antgeno de cpside viral, Ig G anti ACV- antgeno de

cpside viral: Ambas suelen estar presentes desde el inicio de la
enfermedad debido a su largo periodo de incubacin. La Ig M desciende a
partir de las 4-6 semanas del inicio de la clnica y desaparece alrededor del
tercer mes. Por tanto es un buen marcador de infeccin aguda. La debilidad
de la Ig M consiste en que es poco especfica y las infecciones por otros
virus del grupo herpes pueden inducir la aparicin de este anticuerpo. As

mismo las enfermedades con gran activacin inmune tambin pueden

producir su aparicin. Por tanto es importante la correlacin con la clnica.
-La Ig M anti ACV aparece en el 60% de los nios menores de 2 aos, en
comparacin con el 90% de los nios mayores y adultos.
-La Ig G anti ACV aparece en el 100% de los casos y se mantiene de por
vida. Es un marcador de haber padecido infeccin por Epstein Barr.

Ig G anti EBNA- antgeno nuclear de Epstein Barr: Aparece entre las 6-12
semanas del inicio de los sntomas y generalmente persiste de por vida. Si
aparece en una serologa inicial indica que los sntomas no se pueden
atribuir a una infeccin aguda por VEB.
En caso de serologa atpica:

Ig G anti-antgeno temprano.

Ig A anti antgenos lticos tempranos.

Moleculares:
_PCR de tipificacin gen EBNA-3C.
Epidemiologia:
El EBV en latencia se reactiva como consecuencia de la actividad de las
clulas B.
Las infecciones por el EBV tienen una distribucin mundial. En la edad
adulta, ms de 90% de los individuos han sido infectados por el virus y han
desarrollado anticuerpos contra l. En general, la IM es una enfermedad de
adultos jvenes.
En los grupos de nivel socioeconmico bajo y en zonas geogrficas con un
nivel de higiene deficiente (p. ej., pases en vas de desarrollo), el EBV tiende a
infectar a los nios a edades tempranas, y la IM sintomtica es infrecuente. En

regiones con un nivel de higiene mayor, la infeccin con frecuencia se retrasa

hasta la edad adulta y la IM es ms prevalente.
El virus Epstein- Barr tipo 1 es dominante en casi todo el mundo, pero los
dos tipos son igualmente prevalentes en frica.

Control:
El tiempo durante el cual una persona con la enfermedad es contagiosa
vara. El virus puede vivir durante varias horas por fuera del cuerpo. Evite besar o
compartir utensilios si usted o alguien cercano padece mononucleosis.
En la gran mayora de los casos, no se necesita otro tratamiento diferente al
reposo, la ingesta abundante de lquidos y la toma de ibuprofeno o paracetamol u
otro

agente

antipirtico

para

disminuir

la

fiebre.

El

virus

se

elimina

espontneamente y los sntomas permanecen generalmente un mnimo de cuatro

semanas, llegando a permanecer incluso hasta un ao.