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Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog
(ISBN 9783131333919) 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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Aus Zeuzem, S.: Hepatitis C im Dialog
(ISBN 9783131333919) 2004 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

Hepatitis C im Dialog
100 Fragen 100 Antworten
Herausgegeben von
Stefan Zeuzem
Unter Mitarbeit von
Jrg Bojunga
Johannes Fischinger
Wolf-Peter Hofmann
Bernd Kronenberger
Ulrike Mihm
Christoph Sarrazin
Ulrike Sarrazin
Katja von Wagner
Michael von Wagner
Martin-Walter Welker
Christoph Welsch

11 Tabellen

Georg Thieme Verlag


Stuttgart New York
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IV
Bibliografische Information der
Deutschen Bibliothek
Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese
Publikation in der Deutschen Nationalbibliothek; detaillierte bibliografische Daten
sind im Internet ber http://dnb.ddb.de
abrufbar.

2004 Georg Thieme Verlag


Rdigerstrae 14
D-70469 Stuttgart
Homepage: http://www.thieme.de
Printed in Germany
Umschlaggestaltung: Thieme Verlagsgruppe
Umschlaggrafik: Martina Berge, Erbach
Satz: Ziegler + Mller, Kirchentellinsfurt
Grafik: Ziegler + Mller, Kirchentellinsfurt
Druck: Grammlich, Pliezhausen
Buchbinderei: Held, Rottenburg
ISBN 3-13-133391-X

Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft


ist die Medizin stndigen Entwicklungen
unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbesondere was Behandlung und medikamentse Therapie anbelangt. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwhnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber
und Verlag groe Sorgfalt darauf verwandt
haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
Fr Angaben ber Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag jedoch keine Gewhr bernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch
sorgfltige Prfung der Beipackzettel der
verwendeten Prparate und gegebenenfalls
nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung
fr Dosierungen oder die Beachtung von
Kontraindikationen gegenber der Angabe
in diesem Buch abweicht. Eine solche Prfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Prparaten oder solchen, die neu
auf den Markt gebracht worden sind. Jede
Dosierung oder Applikation erfolgt auf
eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und
Verlag appellieren an jeden Benutzer, ihm
etwa auffallende Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen.
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Das gilt insbesondere fr Vervielfltigungen,
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Vorwort

Weltweit sind 170 bis 200 Millionen Menschen, in Deutschland mindestens 500 000 Menschen, mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert. Der
Verlauf der Erkrankung ist bei dem einzelnen Patienten schwer vorhersagbar; etwa 20 30% aller Patienten mit chronischer Hepatitis C
entwickeln im Langzeitverlauf eine Leberzirrhose. In nur 15 Jahren
nach der Identifizierung und Charakterisierung des Hepatitis-C-Virus
sind in dem Verstndnis der Erkrankung und insbesondere in der
Therapie gewaltige Fortschritte erzielt worden. Eine Chronifizierung
einer akuten Hepatitis C kann heute in fast allen Fllen medikaments verhindert werden. Lag die Heilungsrate der chronischen Hepatitis C Anfang der neunziger Jahre noch bei unter 10%, so knnen heute
bereits ber 60% der Patienten geheilt werden. Die gezielte Diagnostik, Beratung und Therapie von Patienten mit chronischer Hepatitis C
wirft aufgrund der raschen Fortschritte auf diesem Gebiet zahlreiche
Fragen auf. Das vorliegende Buch soll rztinnen und rzten bersichtlich Antworten auf die hufigsten und wichtigsten Fragen aus
dem klinischen Alltag geben.
Homburg/Saar,
im Januar 2004

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Stefan Zeuzem

VI

Anschriften

Dr. med. Jrg Bojunga


Arzt der Klinik fr Innere Medizin II
Universittsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
Dr. med. Johannes Fischinger
Oberarzt der Klinik fr Innere Medizin II
Universittsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
Dr. med. Wolf-Peter Hofmann
Arzt der Klinik fr Innere Medizin II
Universittsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
Dr. med. Bernd Kronenberger
Arzt der Klinik fr Innere Medizin II
Universittsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
Dr. med. Ulrike Mihm
rztin der Klinik fr Innere Medizin II
Universittsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
Priv.-Doz. Dr. med. Christoph Sarrazin
Oberarzt der Klinik fr Innere Medizin II
Universittsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
Dr. med. Ulrike Sarrazin
rztin der Klinik fr Innere Medizin II
Universittsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
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Anschriften

Katja von Wagner


rztin der Klinik fr Innere Medizin II
Universittsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
Dr. med. Michael von Wagner
Arzt der Klinik fr Innere Medizin II
Universittsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
Dr. med. Martin-Walter Welker
Arzt der Klinik fr Innere Medizin II
Universittsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
Christoph Welsch
Arzt der Klinik fr Innere Medizin II
Universittsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar
Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem
Direktor der Klinik fr Innere Medizin II
Universittsklinikum des Saarlandes
66421 Homburg/Saar

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VII

VIII

Inhaltsverzeichnis

Epidemiologie und Transmissionsrisiken . . . 1


1 Wie hufig ist die chronische Hepatitis-C-Virusinfektion
in Deutschland und in anderen Lndern? . . . 1
2 Wie wird das Hepatitis-C-Virus bertragen? . . . 2
3 Wie gro ist das Risiko einer Transfusionshepatitis C? . . . 3
4 Wie gro ist das Risiko der Infektion bei einer
Nadelstichverletzung? . . . 3
5 Wie gro ist die Ansteckungsgefahr in der Partnerschaft? . . . 4
6 Wie gro ist das Risiko einer vertikalen Infektion (Mutter/Kind)? . . . 5
7 Wie gro ist das Risiko einer bertragung des Hepatitis-C-Virus
beim Stillen? . . . 6
8 Wann muss eine Hepatitis-C-Virusinfektion im Rahmen
des Infektionsgesetzes gemeldet werden? . . . 6

Diagnostik . . . 8
9 Wie wird eine Hepatitis C diagnostiziert? . . . 8
10 Wer sollte auf Antikrper gegen das Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV)
getestet werden? . . . 9
11 Wie wird das Hepatitis-C-Virus direkt nachgewiesen? . . . 9
12 Was zeichnet eine akute Hepatitis-C-Virusinfektion aus? . . . 10
13 Wann liegt eine chronische Hepatitis C vor? . . . 11
14 Was sind HCV-Genotypen und welche klinische Bedeutung
haben sie? . . . 12
15 Welche klinische Bedeutung hat der quantitative Virusnachweis
(HCV-RNA)? . . . 13
16 Welche Bedeutung hat der Nachweis von Rheumafaktoren,
Autoantikrpern und Kryoglobulinen bei Patienten mit
chronischer Hepatitis C? . . . 14
17 Welchen Stellenwert hat die Sonographie bei der
chronischen Hepatitis C? . . . 15
18 Welche Bedeutung haben vergrerte Lymphknoten
in der Leberpforte? . . . 16

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Inhaltsverzeichnis

IX

19 Wann sollte eine Leberpunktion durchgefhrt werden? . . . 16


20 Wie werden die Ergebnisse einer Leberbiopsie angegeben? . . . 17
21 Welche Bedeutung haben Fibrosescores? . . . 19

Klinik und natrlicher Verlauf . . . 20


22 Was sind die Symptome einer akuten Hepatitis C? . . . 20
23 Wie hoch ist die Chronifizierungsrate bei einer akuten
Hepatitis-C-Virusinfektion? . . . 20
24 Was sind typische Beschwerden einer chronischen
Hepatitis C? . . . 22
25 Wie ist der natrliche Verlauf einer
chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion? . . . 23
26 Wie hoch ist das Risiko, eine Leberzirrhose zu entwickeln? . . . 24
27 Wie hoch ist das Risiko, ein hepatozellulres Karzinom
zu entwickeln? . . . 24
28 Was sind extrahepatische Manifestationen einer
chronischen Hepatitis C? . . . 25

Therapie der akuten Hepatitis C . . . 27


29 Wie wird eine akute Hepatitis C behandelt? . . . 27
30 Welche Diagnostik ist vor Therapieeinleitung und
therapiebegleitend bei akuter Hepatitis C erforderlich? . . . 27
31 Wie sind die Behandlungserfolge bei akuter Hepatitis C? . . . 28

Therapie der chronischen Hepatitis C . . . 29


Wann ist eine chronische Hepatitis C behandlungsbedrftig? . . . 29
Was sind die Therapieziele? . . . 29
Ist eine Fibrose unter der Therapie reversibel? . . . 30
Sollten auch Patienten mit persistierend normalen
Transaminasen behandelt werden? . . . 31
36 Knnen Patienten, die bereits eine Leberzirrhose haben,
behandelt werden? . . . 32
37 Wie werden niereninsuffiziente Patienten mit chronischer
Hepatitis C behandelt? . . . 33
38 Was ist bei der Behandlung von Kindern mit chronischer
Hepatitis C zu beachten? . . . 34

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Inhaltsverzeichnis

39 Was ist bei drogen- oder alkoholabhngigen Patienten


zu beachten? . . . 35
40 Was sind absolute Kontraindikationen fr eine
interferon-a-basierte Therapie? . . . 36
41 Welche Diagnostik ist vor Einleitung einer Therapie
erforderlich? . . . 36
42 Welche Prdiktoren gibt es vor Therapiebeginn
fr den Therapieerfolg? . . . 37
43 Welche Medikamente sind zur Therapie der chronischen
Hepatitis C in Deutschland zugelassen? . . . 38
44 Was sind Interferone? . . . 38
45 Was ist Konsensusinterferon? . . . 39
46 Was sind pegylierte Interferone? . . . 39
47 Was ist Ribavirin? . . . 40
48 Wie sollte eine Therapie bislang nicht vorbehandelter Patienten
mit chronischer Hepatitis C durchgefhrt werden? . . . 41
49 Wie lange soll eine antivirale Therapie durchgefhrt
werden? . . . 43
50 Sollten Patienten mit einem Rckfall nach Therapieende
erneut antiviral behandelt werden? . . . 44
51 Welche Therapiemglichkeiten bestehen
fr Nonresponder? . . . 44
52 Gibt es andere zugelassene Medikamente, die eine antivirale
Aktivitt gegen das Hepatitis-C-Virus besitzen? . . . 45
53 Kann eine Aderlasstherapie bei chronischer Hepatitis C
sinnvoll sein? . . . 46
54 Welchen Effekt hat die antivirale Therapie auf extrahepatische
Manifestationen der chronischen Hepatitis C? . . . 47
55 Was kostet die moderne antivirale Therapie
der chronischen Hepatitis C? . . . 49
56 Wie wird die Therapie der chronischen Hepatitis C
in der Praxis abgerechnet? . . . 49

Therapieeinleitung, -berwachung
und Nachbeobachtung . . . 51
57 Wie wird eine Interferon-Therapie begonnen? . . . 51
58 In welchen Intervallen muss der Patient
untersucht werden? . . . 52
59 Welche Laborparameter mssen unter Therapie
kontrolliert werden? . . . 53
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Inhaltsverzeichnis

60 Welche Aussagekraft hat der initiale Abfall der Viruslast? . . . 53


61 Welche Bedeutung hat die Compliance
bzw. Adhrenz fr die Heilungsrate? . . . 54
62 Welche Nachbeobachtungszeit ist
nach Therapieende erforderlich? . . . 55

Nebenwirkungen der Therapie


und ihre Behandlung . . . 57
63 Welche Nebenwirkungen treten hufig auf? . . . 57
64 Wie stark belastet die Therapie die Berufsttigkeit? . . . 58
65 Wie knnen die grippalen Nebenwirkungen
behandelt werden? . . . 59
66 Wie knnen Schilddrsenfunktionsstrungen
erkannt und behandelt werden? . . . 60
67 Welche Mglichkeiten gibt es beim Auftreten
von Depressionen unter Interferon? . . . 61
68 Welche dermatologischen Nebenwirkungen treten
auf und wie knnen sie behandelt werden? . . . 62
69 Wie stark ist der Haarausfall unter Interferon? . . . 63
70 Welche Dosisreduktion wird bei einem Abfall
der Leukozyten empfohlen? . . . 63
71 Welche Dosisreduktion wird bei einem Abfall
der Thrombozyten empfohlen? . . . 65
72 Welche Dosisreduktion wird bei einem Abfall
des Hmoglobins empfohlen? . . . 66
73 Was bringt der Einsatz von Wachstumsfaktoren
der Erythropoese bzw. der Granulopoese? . . . 67
74 Wann muss eine Therapie definitiv abgebrochen werden? . . . 68
75 Wie wird das teratogene Risiko der Therapie
eingeschtzt? . . . 69
76 Knnen die Medikamente dauerhafte Schden
verursachen? . . . 70

Koinfektion mit HBV und HIV . . . 71


77 Beeinflusst eine zustzliche Hepatitis-B-Virusinfektion
den Verlauf der Hepatitis C? . . . 71
78 Beeinflusst eine HIV-Infektion den Verlauf einer
Hepatitis-C-Virusinfektion? . . . 72
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XI

XII

Inhaltsverzeichnis

79 Wie wird die chronische Hepatitis C bei


koinfizierten Patienten behandelt? . . . 73
80 Wie ist der Verlauf einer HIV/HBV/HCV-Koinfektion
und was muss therapeutisch bedacht werden? . . . 74

Lebertransplantation . . . 75
81 Wann ist die Indikation zur Lebertransplantation
gegeben? . . . 75
82 Welche Diagnostik ist zur Vorbereitung
einer Lebertransplantation notwendig? . . . 76
83 Wie sind die Transplantationserfolge bei Patienten
mit chronischer Hepatitis C? . . . 77
84 Wie hufig ist ein Rezidiv der Hepatitis C nach
Lebertransplantation, wie verluft eine Post-TransplantatHepatitis C und wie ist die Prognose? . . . 77
85 Wie kann eine chronische Hepatitis C bei lebertransplantierten
Patienten behandelt werden? . . . 78

Impfung, alternative und


zuknftige Therapieanstze . . . 80
86
87
88
89
90
91
92
93
94

Warum gibt es bislang keine Impfung gegen Hepatitis C? . . . 80


Was ist eine therapeutische Vakzinierung? . . . 81
Was ist Glycyrrhizin? . . . 82
Was ist Ursodeoxycholsure? . . . 83
Welche Bedeutung haben Mariendistelextrakte
bei der chronischen Hepatitis C? . . . 84
Welche Bedeutung haben andere
pflanzliche Wirkstoffe? . . . 85
Gibt es Erfahrungen der ayurvedischen Medizin
bei chronischer Hepatitis C? . . . 86
Welche molekularen Therapieanstze
(Ribozyme, Antisense-Oligonukleotide) gibt es? . . . 87
Wann werden Enzyminhibitoren (Protease-, Polymeraseinhibitoren)
gegen das Hepatitis-C-Virus verfgbar sein? . . . 88

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Inhaltsverzeichnis

Allgemeines und Wissenswertes . . . 89


95 Gibt es bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis C
Einschrnkungen in der beruflichen Ttigkeit? . . . 89
96 Gibt es spezielle Ditvorschriften fr Patienten
mit chronischer Hepatitis C? . . . 90
97 Sollte eine absolute Alkoholkarenz eingehalten
werden und was ist bei potenziellen lebertoxischen
Medikamenten und Substanzen zu beachten? . . . 91
98 Beeinflusst Zigarettenrauchen den Verlauf
einer chronischen Hepatitis C? . . . 92
99 Sollten Patienten mit chronischer Hepatitis C
gegen Hepatitis A und B geimpft werden? . . . 93
100 Welche Selbsthilfegruppen gibt es? . . . 95

Weiterfhrende Literatur . . . 96
Sachverzeichnis . . . 106

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XIII

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Epidemiologie und Transmissionsrisiken

Wie hufig ist die chronische Hepatitis-C-Virusinfektion


in Deutschland und in anderen Lndern ?

Die chronische Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion ist weltweit verbreitet. Nach Schtzungen der WHO sind ungefhr 3% der gesamten
Weltbevlkerung (ca. 170 Millionen Menschen) mit HCV infiziert. In
Deutschland rechnet man mit einer Seroprvalenz von 0,4 bis 1%.
hnliche Prvalenzen wurden in den anderen westlichen Industrienationen gefunden (0,5 bis 1,5 %). Mit 9 bis 19% wurden die hchsten
Seroprvalenzen in gypten gefunden. Da bei der chronischen Hepatitis C Verlufe mit fehlenden Beschwerden und persistierend normalen Transaminasen vorkommen, existiert vermutlich eine hohe
Dunkelziffer von nicht identifizierten Patienten mit chronischer Hepatitis C.
Die Prvalenz der Hepatitis C ist in bestimmten Risikogruppen hher als im Durchschnitt. So fand sich in einer 1993 publizierten deutschen Untersuchung von 539 Hftlingen eine Prvalenz von 20%. Die
Hlfte dieser Infektionen war auf einen intravensen (i. v.) Drogenabusus zurckzufhren. In einer ebenfalls deutschen Untersuchung,
die allerdings bereits aus den Jahren 1991 bis 1993 stammt, lag die
HCV-Seroprvalenz bei hmophilen Patienten bei 87% und bei i. v.
Drogenabhngigen bei 78 %. Eine wesentlich niedrigere Seroprvalenz
wurde bei Dialysepatienten und homo- bzw. bisexuellen Personen
gefunden (8,1% resp. 10 %). Die Seroprvalenz bei gesunden Personen,
die im Gesundheitswesen arbeiten, war mit 0,8 % etwas hher als in
der Normalbevlkerung.

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Epidemiologie und Transmissionsrisiken

Wie wird das Hepatitis-C-Virus bertragen ?

Die bertragung des Hepatitis-C-Virus erfolgt in der Regel parenteral


ber Blut, Blutprodukte oder durch needle-sharing bei drogenabhngigen Patienten. Seltener ist eine sexuelle oder perinatale bertragung des Virus.
Vor Einfhrung des Blutspenderscreenings auf HCV-Antikrper
(1990) war die Gabe von Blut und Blutprodukten einer der hufigsten
bertragungswege des Hepatitis-C-Virus in entwickelten Lndern.
Nach der Einfhrung von Antikrpertests der 3. Generation wurde die
Rate HCV-kontaminierter Blutkonserven auf 1 : 150 000 bis 1 : 300 000
geschtzt. Im Jahr 1999 wurde in Deutschland die molekulare Testung
auf HCV-RNA verpflichtend eingefhrt, was zu einer nochmaligen Reduktion des Infektionsrisikos gefhrt hat (< 1 : 1000 000).
In entwickelten Lndern ist das Hauptrisiko fr die bertragung
des Hepatitis-C-Virus zur Zeit der intravense Drogengebrauch. Mit
einem geringeren bertragungsrisiko ist der nasale Drogengebrauch
verbunden. Auch Prozeduren wie Ttowierungen oder Piercings knnen bei fehlender Einhaltung hygienischer Standards zur bertragung des Virus fhren. Bei Verwendung von mehrfach benutzten
Nadeln knnen auch die Akupunktur und andere medizinische und
paramedizinische Manahmen zur Infektion fhren.
Die Wahrscheinlichkeit einer vertikalen HCV-Infektion von der
Mutter auf das Kind ist gering und bewegt sich in einer Grenordnung von unter 5%. Auch das Risiko einer sexuellen bertragung des
Hepatitis-C-Virus ist ausgesprochen niedrig und wird in der Literatur
mit 0 bis 2% pro Jahr angegeben. Eine bertragung des HCV ber
Muttermilch scheint extrem selten zu sein. Auch die intrafamilire
bertragung des Hepatitis-C-Virus spielt eine untergeordnete Rolle.
Es gibt vereinzelte Berichte, in denen die gemeinsame Benutzung
von Rasierapparaten oder Zahnbrsten zu einer intrafamiliren bertragung gefhrt haben knnte. Bei Einhaltung grundlegender Hygienemanahmen, vor allem bei Vermeidung aller Risiken, die das Blut
eines Familienmitgliedes perkutan bertragen knnten, ist eine bertragung im familiren Umgang extrem unwahrscheinlich.
Das Risiko fr Patienten, sich bei medizinischen Prozeduren mit
dem Hepatitis-C-Virus zu infizieren, ist uerst gering. Bei bis zu 40%
insbesondere der lteren Patienten mit HCV-Infektion lassen sich keine Risikofaktoren fr die bertragung des Virus eruieren (community
acquired oder sporadische Hepatitis C). Bei genauester Erhebung der
Anamnese drfte diese Zahl jedoch deutlich niedriger liegen.
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Epidemiologie und Transmissionsrisiken

Wie gro ist das Risiko einer Transfusionshepatitis C ?

Whrend die Transfusion von Blut und Blutprodukten vor Einfhrung


des Blutspenderscreenings auf HCV-Antikrper zu den Haupttransmissionsrisiken fr HCV gehrte, spielt sie seit der Einfhrung von
Antikrpertests der 2. und 3. Generation epidemiologisch keine Rolle
mehr. Die Rate der kontaminierten Blutspenden liegt bei Mehrfachblutspendern ohne Bezahlung zwischen 1 : 150 000 und 1 : 300 000.
Das geringe verbleibende Restrisiko ist in erster Linie auf neu infizierte Spender zurckzufhren, bei denen sich noch keine Antikrperantwort ausgebildet hat (diagnostisches Fenster). Um das verbleibende
sehr geringe Restrisiko weiter zu reduzieren, wurde zum 1. 4.1999
die HCV-Nukleinsuretestung (NAT) mit einer Sensitivitt von
5000 IE/ml im deutschen Blutspendewesen verpflichtend eingefhrt.
Hierdurch konnte die Rate der HCV-kontaminierten Blutkonserven
auf unter 1 : 1000 000 gesenkt werden.
In vielen Entwicklungslndern fehlen die Ressourcen des Gesundheitssystems, um alle Blutspender auf Antikrper gegen das Hepatitis-C-Virus zu untersuchen. In Indien, wo nur auf das Hepatitis-B-Virus-Antigen routinemig gescreent wird, betrgt die Prvalenz der
Hepatitis C in der freiwilligen unbezahlten Spenderpopulation ca.
1,7%. In afrikanischen Lndern wurden unter Blutspendern Seroprvalenzen bis 8% gefunden.

Wie gro ist das Risiko der Infektion


bei einer Nadelstichverletzung ?

HCV-RNA kann in Blut und anderen sersen Flssigkeiten nachgewiesen werden. In sehr viel niedrigeren Konzentrationen liegt das Virus
in Speichel vor. Die Daten zum Nachweis von HCV-RNA in Urin, Stuhl
oder Vaginalsekret sind uneinheitlich. Das Risiko einer HCV-Infektion
nach einer Nadelstichverletzung mit HCV-positivem Blut liegt zwischen 0 und 10 %, wobei in den meisten Untersuchungen Infektionsraten um 1,5 3% beobachtet wurden. Bei Kontakt von intakter Haut
mit HCV-kontaminiertem Material ist das bertragungsrisiko geringer als bei Kontakt von verletzter Haut oder Schleimhuten. Ebenso
fhrt eine perkutane Verletzung seltener zur Infektion als eine perkutane Injektion. Bei Kontamination von intakter Haut oder Schleimhuten mit HCV-RNA-positiven Flssigkeiten liegt das InfektionsrisiDieses Dokument ist nur fr den persnlichen Gebrauch bestimmt
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Epidemiologie und Transmissionsrisiken

ko unter 0,1%. Das Risiko der bertragung einer HCV-Infektion


scheint nach einer Verletzung mit blutgefllten Hohlnadeln hher
zu sein als nach einer Verletzung mit Hohlnadeln, die zu Injektionen
verwendet wurden, oder mit Nadeln ohne Hohlraum.
Die Infektiositt der bertragenen Flssigkeit scheint vor allem
von der Viruskonzentration abhngig zu sein. Auch die Zeit, in der
die Flssigkeit extrakorporal vorlag, beeinflusst die Infektiositt. Das
Hepatitis-C-Virus scheint bei Raumtemperatur rasch an Aktivitt zu
verlieren. Entsprechend ist eine bertragung ber Kontaminationen
der Umwelt selten.
Nach potenzieller Infektion steht keine Postexpositionsprophylaxe
zur Verfgung. Bei dokumentierter akuter Infektion sollte die Indikation zur Therapie mit (pegyliertem) Interferon-a geprft werden.
(Siehe hierzu Abschnitt Therapie der akuten Hepatitis C.)

Wie gro ist die Ansteckungsgefahr


in der Partnerschaft ?

Eine sexuelle bertragung des Hepatitis-C-Virus in einer stabilen heterosexuellen Partnerschaft ist ausgesprochen selten, wie sowohl an
den Partnerinnen HCV-positiver (mnnlicher) Patienten mit Hmophilie als auch an den Partnern HCV-positiver (weiblicher) Patientinnen mit Erhalt HCV-kontaminierter Anti-D-Prophylaxe gezeigt werden konnte. In einer Studie, in der beide Populationen untersucht
worden waren, zeigte keiner der Partner(-innen) eine positive HCVSerologie. Auch unter homosexuellen Mnnern ist die Prvalenz der
HCV-Infektion gering, was ebenfalls fr eine niedrige sexuelle Transmissionsrate spricht.
In epidemiologischen Untersuchungen wird jedoch regelmig eine signifikant hhere Prvalenz bei Personen mit hufig wechselnden
Geschlechtspartnern in Abhngigkeit von der Anzahl der Partner festgestellt. Zu diskutieren ist, ob bei diesen Personen auch andere Risikofaktoren vorliegen oder ob Sexualpraktiken oder weitere sexuell
bertragbare Erkrankungen (z. B. HSV-Typ-2) bei der bertragung
des Hepatitis-C-Virus eine Rolle spielen.
Das Transmissionsrisiko fr HCV kann durch den Gebrauch von
Kondomen reduziert werden. Patienten mit HCV-positiven Partnern
sollten daher insbesondere whrend der Menstruationsblutung der

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Epidemiologie und Transmissionsrisiken

Frau oder bei Verwendung verletzungsintensiver Praktiken Kondome


empfohlen werden.
Eine Ansteckung ber Ksse muss nicht befrchtet werden. Ebenso ist der gemeinsame Gebrauch von Geschirr oder Besteck sowie der
Toilette unbedenklich. Gegenstnde, die (auch unsichtbar) mit Blut
kontaminiert sein knnten (Nagelschere, Rasierapparat, Zahnbrste
etc.), sollten jedoch nicht von infizierten und nicht-infizierten Personen gemeinsam benutzt werden.

Wie gro ist das Risiko einer vertikalen Infektion


(Mutter/Kind) ?

Die Wahrscheinlichkeit einer perinatalen HCV-Infektion wird in neueren Untersuchungen mit unter 5% angegeben. Das Risiko fr die
bertragung steigt jedoch bei einer HIV-Koinfektion auf ca. 14%.
Daneben scheint das Transmissionsrisiko auch bei Patientinnen mit
hoher Viruslast hher zu sein als bei Patientinnen mit niedrigerer Viruslast, wobei eine Grenze, unterhalb derer eine bertragung ausgeschlossen werden knnte, nicht angegeben werden kann. Die vertikale bertragung erfolgt in der Regel whrend der Geburt, selten auch
in der Sptschwangerschaft oder postpartal. Die Art der Geburt (vaginal oder per Sectio caesarea) oder der Genotyp des Virus beeinflussen
das Infektionsrisiko nicht.
Im Falle einer Infektion ist das Virus bereits in den ersten Lebenstagen beim Kind nachweisbar, die Virmie kann jedoch auch spontan
wieder verschwinden. Ein positiver HCV-RNA-Nachweis im Alter von
3 Monaten kann auf eine HCV-Infektion des Kindes hinweisen, eine
Kontrolle sollte im Alter von 6 Monaten erfolgen. Aufgrund der intrauterinen bertragung mtterlicher Antikrper ist eine Antikrperdiagnostik in den ersten 12 bis 18 Monaten nicht aussagekrftig. Eine
erste Untersuchung sollte frhestens nach 12 bis 15 Monaten erfolgen und im Falle eines positiven Resultats nach 18 Monaten berprft
werden. Bei Kindern, bei denen es zu einer perinatalen Infektion mit
dem Hepatitis-C-Virus gekommen ist, verluft die Erkrankung ber
Dekaden sehr mild, sichere Daten zum Langzeitverlauf liegen allerdings nicht vor.

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6
7

Epidemiologie und Transmissionsrisiken

Wie gro ist das Risiko einer bertragung


des Hepatitis-C-Virus beim Stillen ?

Whrend die meisten Arbeitsgruppen auch bei z. T. hoher Viruslast in


keiner der untersuchten Muttermilchproben HCV-RNA nachweisen
konnten, zeigten andere Untersuchungen bis zu 20% HCV-RNA-positive Muttermilchproben. In einigen Studien konnte kein Unterschied
der Transmissionsrate zwischen gestillten und nicht gestillten Kindern HCV-RNA-positiver Mtter gefunden werden.
Insgesamt scheint eine bertragung ber Muttermilch, wenn
berhaupt mglich, so doch sehr selten zu sein. Entsprechend haben
die Empfehlungen u. a. der European Association for the Study of the
Liver (EASL) und der Centers for Disease Control and Prevention
(CDC) keine Vorbehalte gegen das Stillen bei HCV-positiven Mttern.
Vorsichtsmanahmen werden lediglich bei Entzndungen oder Verletzungen der Mamille empfohlen. Wichtig ist eine sorgfltige Aufklrung der Eltern, in der die verschiedenen Grnde fr oder gegen
das Stillen gegeneinander abgewogen werden mssen.

Wann muss eine Hepatitis-C-Virusinfektion


im Rahmen des Infektionsgesetzes gemeldet werden ?

Das Gesetz zur Verhtung und Bekmpfung von Infektionskrankheiten beim Menschen (Infektionsschutzgesetz, IfSG) in seiner Fassung
vom 20. Juli 2000 sieht folgendes vor:
7 Meldepflichtige Nachweise von Krankheitserregern

(1) Namentlich ist bei folgenden Krankheitserregern, soweit nicht anders bestimmt, der direkte oder indirekte Nachweis zu melden, soweit die Nachweise auf eine akute Infektion hinweisen: Hepatitis-AVirus, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus (Meldepflicht fr alle
Nachweise, soweit nicht bekannt ist, dass eine chronische Infektion
vorliegt), Hepatitis-D-Virus, Hepatitis-E-Virus.
Nach 8 ist im Falle einer akuten Virushepatitis der feststellende Arzt
(und ggf. der leitende Arzt, der leitende Abteilungsarzt oder der behandelnde Arzt) zur namentlichen Meldung verpflichtet. Bei Diagnosestellung einer akuten Hepatitis-C-Virusinfektion sind die Leiter
von Medizinaluntersuchungsmtern und sonstigen privaten oder
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Epidemiologie und Transmissionsrisiken

ffentlichen Untersuchungsstellen einschlielich der Krankenhauslaboratorien, sowie die Leiter von Einrichtungen der pathologischanatomischen Diagnostik, wenn ein Befund erhoben wird, der sicher
oder mit hoher Wahrscheinlichkeit auf das Vorliegen einer meldepflichtigen Erkrankung oder Infektion durch einen meldepflichtigen
Krankheitserreger schlieen lsst zur Meldung verpflichtet. Die Meldung des Labors ersetzt nicht die Meldung des behandelnden Arztes,
d. h. beide mssen die akute Virushepatitis parallel melden.
Wichtig ist, dass im Falle der Hepatitis C nur die akute, nicht jedoch
eine chronische Infektion gemeldet werden muss. Hufig hat jedoch
das Labor, in dem die Infektion festgestellt wird und das der Meldepflicht unterliegt, keine Informationen ber den Verlauf der Erkrankung, so dass dort eine akute nicht von einer chronischen Infektion
unterschieden werden kann und jeder positive HCV-Nachweis zu einer Meldung fhrt. Soll eine namentliche Meldung bei einer chronischen Hepatitis C vermieden werden, empfiehlt es sich also, das Labor
bei der Anforderung ber den chronischen Verlauf der Erkrankung zu
informieren. Doppelerfassungen bei der Untersuchung von Blut desselben Patienten in verschiedenen Labors sind in der Regel nicht zu
befrchten, da jeweils an das zustndige Gesundheitsamt am Wohnort des Patienten gemeldet wird.

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Diagnostik

Wie wird eine Hepatitis C diagnostiziert ?

Die Diagnose einer Hepatitis C erfolgt anhand serologischer und molekularbiologischer Parameter. Anti-HCV-Antikrper knnen in der
Regel 2 bis 4 Monate nach der Infektion im Serum nachgewiesen werden und werden bei fast allen Patienten innerhalb von 6 Monaten
nach der Infektion positiv. Besttigungstests, in denen membrangebundene rekombinante HCV-Proteine im Immunoblot untersucht
werden, sind entbehrlich. Den Zeitraum zwischen der Infektion und
der Nachweisbarkeit der Anti-HCV-Antikrper nennt man diagnostisches Fenster. Mittels HCV-spezifischer IgM-Antikrpertests kann dieses diagnostische Fenster nur in wenigen Fllen eingeengt werden.
Ein Nachweis der Virusreplikation kann mittels molekularer
Nachweisverfahren der HCV-RNA oder ber die Bestimmung des
HCV-Core-Antigens erfolgen. Der direkte molekulare Nachweis von
HCV-RNA gelingt mit sensitiven Verfahren (RT-PCR, TMA) bereits wenige Tage nach der Infektion. Ein bis zwei Tage spter kann auch das
HCV-Core-Ag im peripheren Blut nachgewiesen werden. Die Sensitivitt des HCV-Core-Antigentests ist den molekularen Nachweismethoden unterlegen.
Bei Verdacht auf das Vorliegen einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion (Verlauf > 6 Monate) ist der Anti-HCV-Test das klassische
Suchverfahren. Falsch negative Befunde treten gelegentlich bei immundefizienten Patienten auf. Durch den direkten molekularen
Nachweis von HCV-RNA kann zwischen einer bestehenden und einer
ausgeheilten Infektion unterschieden werden. Bei positiven AntiHCV-Antikrpern in Kombination mit erhhten Transaminasen ist in
ber 95 % HCV-RNA nachweisbar. Eine Untersuchung auf eine aktive
Virusreplikation (HCV-RNA, HCV-Core-Antigen) sollte immer vor Beginn einer antiviralen Therapie erfolgen. Die Bestimmung des HCVGenotyps und eine Quantifizierung der Serum-HCV-RNA ist bei der
Abwgung der Therapieoptionen sowie zur Festlegung der Dauer einer Therapie hilfreich. Die quantitative Bestimmung der HCV-RNA ist
darber hinaus im Rahmen des Therapiemonitorings wichtig, hier
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Diagnostik

kann die quantitative Untersuchung des HCV-Core-Antigens noch


nicht allgemein empfohlen werden.

10

Wer sollte auf Antikrper gegen das Hepatitis-C-Virus


(anti-HCV) getestet werden ?

Das Beschwerdebild chronisch Hepatitis-C-Virus-infizierter Patienten ist hufig uncharakteristisch (Mdigkeit, intermittierende rechtsseitige Oberbauchbeschwerden) und daher nur selten Ausgangspunkt entsprechender Diagnostik. Eine serologische und ggf. molekulare Diagnostik auf Hepatitis-C-Viren sollte immer zur Abklrung
grenzwertiger bzw. erhhter Transaminasen oder erniedrigter Lebersyntheseparameter bzw. einer chronischen Lebererkrankung unklarer Genese erfolgen. Eine Diagnostik ist auch dann indiziert, wenn
Transmissionsrisiken (Bluttransfusionen, Gabe von Blutprodukten,
intravenser Drogenabusus, Promiskuitt, Sexualkontakte oder andere intensive Kontakte zu Infizierten etc.) anamnestisch eruierbar sind.
In der Differenzialdiagnostik sollten andere virale Infektionen
(insb. HBV), hereditre Stoffwechselerkrankungen (z. B. Hmochromatose), Autoimmunhepatitiden sowie toxische Leberschden Beachtung finden.

11

Wie wird das Hepatitis-C-Virus direkt nachgewiesen ?

Ein Nachweis von Hepatitis-C-Viren kann mit molekularen (HCVRNA), serologischen (HCV-Core-Antigen) und histologischen Methoden erfolgen.
Die Anwendung der Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) hat in der
molekularen Diagnostik der Hepatitis C weite Verbreitung erfahren.
Als standardisierter qualitativer Test steht der AmplicorTM HCV (Roche
Diagnostics) mit einer Sensitivitt von 50 IU/ml zur Verfgung. Ein
weiteres Verfahren zur qualitativen Bestimmung der HCV-RNA ist
die transkriptionsmediierte Amplifikation (TMA, Bayer Diagnostics),
bei der die RNA-Amplifikation mit einer anschlieenden Hybridisierung kombiniert wird (Nachweisgrenze 10 IU/ml). Eine neue Methode mit hnlicher Sensitivitt stellt die real-time PCR dar (TaqMan,
Roche Diagnostics).

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10

Diagnostik

Ein kommerziell verfgbares Verfahren zur quantitativen Bestimmung von HCV-RNA im Serum oder Plasma mittels RT-PCR (Zielsequenzamplifikation) ist der AmplicorTM HCV-Monitor (Nachweisgrenze der Version 2.0 600 IU/ml). Im branched DNA-Hybridisierungsassay (VersantTM HCV RNA Quantitative Assay [bDNA 3.0], Bayer
Diagnostics) wird die HCV-RNA durch mehrere aneinander gekoppelte Hybridisierungsreaktionen nachgewiesen (Signalamplifikation;
Nachweisgrenze 620 IU/ml).
Eine weitere Methode zum Nachweis von Hepatitis-C-Viren besteht
in der Detektion von HCV-Core-Antigen im peripheren Blut mittels
monoklonaler Antikrper im ELISA. Bei einer HCV-RNA-Konzentration
ber 20 000 IU/ml kann eine Virusreplikation mittels HCV-Core-Antigen-Test zuverlssig nachgewiesen werden. Es besteht eine gute Korrelation zwischen quantitativen molekularen Nachweismethoden
und der quantitativen Bestimmung des HCV-Core-Antigens.
Fr eine Immunhistochemie wurden verschiedene Antikrper gegen HCV-kodierte Proteine untersucht. Insgesamt spielt die Immunhistochemie jedoch keine Rolle in der Routinediagnostik der Hepatitis-C-Virusinfektion. hnliches gilt fr In-situ-Methoden zum Nachweis von HCV-RNA, die insbesondere an formalinfixiertem Material
mit technischen Problemen behaftet sind, sowie fr die Polymerasekettenreaktion an fixiertem Gewebe.

12

Was zeichnet eine akute Hepatitis-C-Virusinfektion aus ?

Eine akute Hepatitis C wird nur selten diagnostiziert, da sie in den


meisten Fllen nur mit geringen Symptomen oder asymptomatisch
verluft. Nur in ca. 20 30 % der Flle kommt ein ikterischer Verlauf
der akuten Hepatitis C vor. Fulminante Verlufe sind in westlichen
Lndern eine Raritt.
Die Inkubationszeit der Hepatitis C liegt im Mittel zwischen 6 und
12 Wochen mit Extremwerten von 2 bis 24 Wochen. Eine Infektion
kann mit sensitiven molekularen Nachweisverfahren (qualitative Polymerasekettenreaktion/RT-PCR, transkriptionsmediierte Amplifikation/TMA) bereits innerhalb einer Woche nach der Exposition detektiert werden, whrend Anti-HCV-Antikrper typischerweise erst 2
bis 4 Monate nach der Infektion nachweisbar werden (diagnostisches Fenster). Klassischerweise knnen somit bei einem Patienten
mit akuter Hepatitis C HCV-spezifische RNA, aber keine Anti-HCVDieses Dokument ist nur fr den persnlichen Gebrauch bestimmt
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Diagnostik

11

Antikrper nachgewiesen werden (HCV-RNA positiv, Anti-HCV negativ).


Wichtig bei der Diagnose einer akuten HCV-Infektion ist, dass die
Viruslast whrend der akuten Infektion stark fluktuieren kann und
HCV-RNA im Serum zeitweise unter der Nachweisgrenze wenig sensitiver molekularer Nachweisverfahren liegen kann. Die Transaminasen sind bei einer akuten HCV-Infektion auf mehr als das Doppelte
der oberen Grenze des Normbereichs erhht. Zur berwachung des
Krankheitsverlaufes sollten sie in ca. 4-wchigen Intervallen bestimmt werden, bei der Frage der Chronifizierung der Infektion knnen sie aber die molekulare HCV-RNA-Testung nicht ersetzen.
Obwohl innerhalb der ersten Wochen nach der Infektion eine akute Hepatitis C nur anhand der HCV-RNA-Bestimmung diagnostiziert
werden kann, ist die Kostenerstattung der molekularen Testung
durch die Krankenkassen nicht gesichert. Die Berufsgenossenschaften bernehmen inzwischen nach einer beruflich bedingten Exposition (z. B. Nadelstichverletzung) die Kosten einer HCV-RNA-Bestimmung bei begrndetem Infektionsverdacht trotz negativem AntiHCV.

13

Wann liegt eine chronische Hepatitis C vor ?

Eine Hepatitis, die lnger als 6 Monate dauert, wird definitionsgem


als chronisch bezeichnet. Eine chronische Hepatitis C liegt dann vor,
wenn ber einen Zeitraum von mehr als einem halben Jahr HCV-RNA
im Blut nachweisbar ist. Bei Patienten mit erhhten Transaminasen
ist eine chronische Hepatitis C anzunehmen, wenn Anti-HCV-Antikrper ber mehr als 6 Monate nachweisbar sind. Histologisch sind
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C in der berwiegenden
Zahl der Flle Fibrosierungsvorgnge nachweisbar.

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Diagnostik

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Was sind HCV-Genotypen und


welche klinische Bedeutung haben sie ?

Das Hepatitis-C-Virus repliziert mithilfe einer RNA-abhngigen RNAPolymerase, wobei es aufgrund einer fehlenden Korrekturfunktion
der RNA-Polymerase zum Fehleinbau von Nukleotiden in das HCVGenom kommt. So haben sich im Laufe der Evolution des HepatitisC-Virus verschiedene HCV-Stmme gebildet, die nach dem Grad ihrer
Verwandtschaft in Genotypen und Subtypen eingeteilt werden. Insgesamt sind 6 verschiedene HCV-Genotypen bekannt und nach ihrer
Hufigkeit und dem unterschiedlichen regionalen Vorkommen genauer charakterisiert (HCV-Genotyp 1 6) wobei die Existenz und Bedeutung weiterer HCV-Genotypen (7 11) gegenwrtig erforscht
wird. Die HCV-Genotypen lassen sich weiter in Subtypen (z. B. Genotyp 1 mit Subtypen 1 a, 1 b etc.) aufteilen.
Die HCV-Genotypen/-Subtypen haben keinen Einfluss auf den
Krankheitsverlauf, extrahepatische Krankheitsmanifestationen, die
entzndliche Aktivitt oder die Fibroseprogression. Der Genotyp ist
aber von wesentlicher Bedeutung fr die Wahrscheinlichkeit eines
dauerhaften virologischen Ansprechens auf eine interferonbasierte
Therapie sowie entscheidend fr die Therapiedauer. Grundstzlich
sprechen Patienten mit einer Genotyp-2- oder -3-Infektion etwa doppelt so hufig dauerhaft auf die Therapie an (Heilung) wie Patienten
mit einer Genotyp-1-Infektion. Mit der aktuellen Standardtherapie
(PEG-Interferon in Kombination mit Ribavirin) liegen die Heilungsraten bei Patienten mit einer Genotyp-1-Infektion bei ca. 40 50 %
und bei einer Genotyp-2,3-Infektion bei ca. 80 90%. Die Ansprechraten bei Patienten mit einer Infektion der in Deutschland selteneren
Genotypen 4, 5 und 6 liegen bei einer 48-wchigen Therapie zwischen 40 und 70%.
Zur HCV-Typisierung kommt in Deutschland am hufigsten ein reverser Hybridisierungsassay (Inno LiPA, Innogenetics) zum Einsatz.
Mit dieser Methode knnen die Genotypen (HCV-1 bis HCV-6) nach
einer PCR-Amplifikation der HCV-RNA mittels reverser Hybridisierung in einem Teststreifenformat zuverlssig bestimmt werden. Die
Spezifitt zur Differenzierung von Subtyp HCV-1a und HCV-1b liegt
bei ca. 90%, der Assay vermag nicht zwischen Subtyp HCV-2a und
HCV-2c zu unterscheiden.

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Diagnostik

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Welche klinische Bedeutung hat


der quantitative Virusnachweis (HCV-RNA) ?

Die Virmie liegt bei der berwiegenden Mehrheit der Patienten zwischen 105 und 107 IU/ml und schwankt nur wenig im zeitlichen Verlauf. hnlich wie fr den HCV-Genotyp konnte auch fr die HCVRNA-Konzentration im Serum kein Zusammenhang mit der Aktivitt
der Erkrankung oder dem Fortschreiten der Leberfibrose nachgewiesen werden.
Die Konzentration der HCV-RNA im Blut stellt aber einen prdiktiven Parameter fr ein dauerhaftes virologisches Ansprechen auf eine
interferonbasierte Therapie dar, wobei eine niedrige HCV-RNA-Konzentration vor Therapie (< 800 000 IU/ml) fr das Ansprechen gnstig
ist.
Nachdem eine Therapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin begonnen wurde, stellt die Messung der HCV-RNA-Konzentration im Blut den wichtigsten Parameter zur Einschtzung eines vorhandenen oder fehlenden virologischen Ansprechens dar. Kommt es
nach 12 Therapiewochen nicht zu einem Abfall der HCV-RNA-Konzentration um einen Faktor von 100 (2 Log-Stufen, z. B. von 1000 000
auf 10 000 IU/ml) bzw. auf einen Abfall unter einen absoluten Wert
von 30 000 IU/ml, kann von einem fehlenden virologischen Therapieansprechen ausgegangen werden. Groe Studien zeigten, dass in
97 100 % dieser Patienten kein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen erreicht wird.
Zur Berechnung der individuellen Wahrscheinlichkeit fr ein Therapieansprechen anhand der HCV-RNA-Konzentration vor Therapie
und dem Abfall der HCV-RNA unter Therapie steht ein Responserechner auf der Internetseite http://www.uniklinik-saarland.de/gastroenterologie/responserechner_dt.html kostenlos zur Verfgung.

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Diagnostik

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Welche Bedeutung hat der Nachweis von


Rheumafaktoren, Autoantikrpern und Kryoglobulinen
bei Patienten mit chronischer Hepatitis C ?

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C ist der Nachweis von Rheumafaktoren typischerweise auf eine Kreuzreaktion mit Antikrpern
gegen das Hepatitis-C-Virus bei hufig gleichzeitig bestehender Kryoglobulinmie zurckzufhren und stellt keinen Hinweis fr das Vorliegen einer rheumatoiden Arthritis dar.
Eine gemischte Kryoglobulinmie stellt die hufigste extrahepatische Manifestation dar und kann niedrig-titrig bei Patienten mit
chronischer Hepatitis C in 30 50% der Flle nachgewiesen werden.
Kryoglobuline bestehen aus zirkulierenden HCV-Antikrperkomplexen (IgG, IgM u. a.). Ein Kryoglobulinmie-Syndrom mit den typischen Beschwerden wie Arthralgien, einer Vaskulitis und einer allgemeinen Abgeschlagenheit ist bei den betroffenen Patienten dagegen
selten (< 5%). In einzelnen Fllen wird ein bergang einer Kryoglobulinmie mit unspezifischer Lymphoproliferation in ein B-Zell-Lymphom beobachtet.
Antinuklere Antikrper (ANA) und andere Autoantikrper knnen
bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C hufig und mitunter
in hohen Konzentrationen nachgewiesen werden. Nur in ganz seltenen Fllen liegt jedoch gleichzeitig eine Autoimmunhepatitis vor, es
handelt sich dabei wohl zumeist um eine Koinzidenz zweier Krankheitsentitten.
Autoantikrper gegen Thyreoperoxidase (anti-TPO) sind ebenfalls
mit einer chronischen Hepatitis C assoziiert. Ein gehuftes Vorkommen von autoimmunen Schilddrsenentzndungen wird bei Patienten mit chronischer Hepatitis C insbesondere unter einer interferonbasierten Therapie beobachtet.

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Diagnostik

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15

Welchen Stellenwert hat die Sonographie


bei der chronischen Hepatitis C ?

Die sonographischen Zeichen der chronischen Virushepatitis sind unspezifisch. Im Vordergrund stehen die Erkennung eines zirrhotischen
Leberumbaus und dessen Komplikationen (Aszites, portale Hypertension) sowie der Nachweis vergrerter perihepatischer Lymphknoten (insbesondere im Ligamentum hepatoduodenale). Die Gre
der perihepatischen Lymphknoten korreliert mit der histologischen
Krankheitsaktivitt.
Im Rahmen akut entzndlicher Schbe findet sich, hnlich wie bei
der akuten Virushepatitis, eher ein schwcher echogenes (echoarmes) Muster mit starker echogener Betonung der Periportalregionen.
Die chronische Hepatitis C fhrt gehuft zu einer Echogenittsvermehrung, die durch eine Leberzellverfettung zu erklren ist.
Eine Leberzirrhose ist durch mikro- und makronodulre regenerative Knoten gekennzeichnet, die sonographisch schwcher oder strker echogen im Vergleich zum umgebenden Lebergewebe imponieren. Ein fortgeschrittener zirrhotischer Leberumbau kann sonographisch sicher diagnostiziert werden, whrend beginnende Umbauzeichen der Leber nicht mit ausreichender Sicherheit sonographisch
erkannt werden knnen.
Eine besondere Aufmerksamkeit erfordern die Komplikationen des
zirrhotischen Umbaus der Leber: umschriebene Raumforderungen
(hepatozellulres Karzinom), Zeichen der portalen Hypertension mit
Milzvergrerung und Umgehungskreislufen sowie Aszites. Eine regelmige sonographische Kontrolle der Leber zur Frherkennung
von hepatozellulren Karzinomen wird insbesondere bei Patienten
mit bereits vorliegender Leberzirrhose in mindestens sechsmonatlichen Intervallen empfohlen, auch wenn die Wertigkeit der regelmigen sonographischen Kontrolluntersuchungen in Bezug auf das
berleben von Patienten mit chronischer Hepatitis C bisher nicht
ausreichend evaluiert worden ist.

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Diagnostik

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Welche Bedeutung haben vergrerte Lymphknoten


in der Leberpforte ?

Vergrerte perihepatische Lymphknoten knnen bei der akuten und


chronischen Virushepatitis, der primren biliren Zirrhose und der
primr sklerosierenden Cholangitis nachgewiesen werden. Differenzialdiagnostisch sind auch Vernderungen der perihepatischen
Lymphknoten bei entzndlichen und neoplastischen Erkrankungen
der Leber und der Gallenwege zu bedenken. Die Bedeutung der sonographisch nachweisbaren perihepatischen Lymphadenopathie wurde
systematisch bisher insbesondere bei Patienten mit chronischer Virushepatitis B/C und Patienten mit primr bilirer Zirrhose untersucht. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C konnte gezeigt werden, dass das Ausma der periportalen Lymphadenopathie mit der
Virmie und der histologischen entzndlichen Aktivitt korreliert.
Die bisherigen Ergebnisse der sonographischen Beurteilung der perihepatischen Lymphknotengre nach Therapieende zeigen, dass Patienten mit einem dauerhaften virologischen Ansprechen im Unterschied zu Nonrespondern eine Normalisierung der perihepatischen
Lymphknotengre aufweisen.

19

Wann sollte eine Leberpunktion durchgefhrt werden ?

Der Grad der entzndlichen Aktivitt und das Fibrosestadium sind


histologisch definiert. Eine Leberpunktion zur histologischen Untersuchung des Lebergewebes ist in jedem Fall zu empfehlen, wenn aus
dem Ergebnis der Untersuchung eine therapeutische Konsequenz gezogen werden kann. Dies kann z. B. bei Patienten mit persistierend
normalen Transaminasen der Fall sein, da hier die Indikation zur Therapie von dem histologischen Befund sicher beeinflusst wird. Bei vielen Patienten mit einer Genotyp-1-Infektion, lngerer Infektionsdauer und/oder hherem Lebensalter ist eine Leberpunktion hufig zur
Abschtzung des Krankheitsstadiums, der Abwgung von Chancen
und Risiken einer antiviralen Therapie sowie der weiteren Verlaufsbeobachtung als sinnvoll anzusehen. In einzelnen Fllen kann durch
eine Leberpunktion auch die Frage nach einer eventuellen hepatischen Komorbiditt beantwortet werden. Umgekehrt kann praktisch
bei den meist jngeren Patienten mit einer Genotyp-2- oder -3-Infek-

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Diagnostik

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tion aufgrund der hervorragenden Heilungsraten unter einer antiviralen Therapie auf eine Leberpunktion verzichtet werden.
Obwohl bei der chronischen Hepatitis C ein relativ gleichmiger
Befall der gesamten Leber beobachtet wird, kann durch das zufllige
Treffen von Regeneratknoten bei der Leberpunktion bzw. durch lokal
unterschiedlich ausgeprgte bindegewebige Vernderungen in den
Leberlppchen das Ausma der Fibrose in einzelnen Fllen ber- oder
auch unterschtzt werden. Zu kleine Gewebeproben fhren regelhaft
zu einer Unterschtzung des Fibrosestadiums, weswegen auf eine
ausreichende Gre des Leberzylinders zu achten ist. Zudem ist eine
z. T. nicht unerhebliche Interobserver-Variabilitt in der Interpretation des histologischen Befundes zu bercksichtigen. Diese Einschrnkungen bestehen auch bei der Durchfhrung einer (Mini-)Laparoskopie zur Leberpunktion, so dass diese Untersuchung nicht als
Routine zur histologischen Beurteilung einer chronischen Hepatitis
C empfohlen werden kann.

20

Wie werden die Ergebnisse einer Leberbiopsie


angegeben ?

Um die histologischen Vernderungen, die den Schweregrad und den


Verlauf der Hepatitis C charakterisieren, zu beurteilen, unterscheidet
man das Grading (entzndlicher Aktivittsgrad) und das Staging
(Stadium des bindegewebigen Umbaus). Im Grading wird das Ausma der nekroinflammatorischen Vernderungen beurteilt, im Staging dagegen die Ausdehnung der Fibrose und der strukturelle Umbau des Leberparenchyms.
Zur Beurteilung von entzndlicher Aktivitt und Fibrosestadium
der chronischen Hepatitiden wurden mehrere semiquantitative
Scoresysteme (Tab. 1) entwickelt, deren Ziel eine objektivierbare und
reproduzierbare Beurteilung von Leberbiopsien ist. In der klinischen
Praxis hat sich der Ishak-Score auch fr die chronische Hepatitis C am
besten bewhrt.

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18

Diagnostik

Tabelle 1 bersicht zu den drei am hufigsten verwendeten Scoresystemen


zur Beurteilung histologischer Vernderungen bei chronischer Hepatitis C
Knodell-Score (HAI-Index)
I. Mottenfranekrosen und Brckennekrosen (zwischen Portalfeldern oder
Portalfeldern und Zentralvenen); 7 Unterteilungen (A G)
II. intralobulre Nekrosen/Entzndung/degenerative Vernderungen;
4 Unterteilungen (A D)
III. Entzndungsreaktion innerhalb der Portalfelder; 4 Unterteilungen (A D)
IV. Ausma des bindegewebigen Umbaus; 4 Unterteilungen (A D)
Ishak-Score
A Mottenfranekrosen; 5 Unterteilungen (0 4)
B konfluierende Nekrosen periportal ohne oder mit Brckenbildung bei
Unterscheidung porto-portal und porto-zentral; 7 Unterteilungen (0 6)
C lytische Nekrosen, Apoptose, fokale Entzndung innerhalb des Lppchenparenchyms; 5 Unterteilungen (0 4)
D Entzndungsreaktion innerhalb der Portalfelder; 5 Unterteilungen (0 4)
Staging: Fibrose, strukturelle Vernderungen und Zirrhose werden in
7 Kategorien (0 6) eingeteilt.
METAVIR-Score
Mottenfranekrosen; 4 Unterteilungen (0 3)
intralobulre Nekrose; 3 Unterteilungen (0 2)
Entzndungsreaktion innerhalb der Portalfelder; 4 Unterteilungen (0 3)
Brckennekrosen; 2 Unterteilungen (ja/nein)
Staging: fnf Stadien: F0 (keine Fibrose), F1 (portale Fibrose ohne Septen),
F2 (portale Fibrose mit wenigen Septen), F3 (zahlreiche Septen,
keine Zirrhose), F4 (Zirrhose).

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Diagnostik

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Welche Bedeutung haben Fibrosescores ?

Die Leberpunktion stellt trotz minimalem Komplikationsrisiko einen


invasiven Eingriff dar. Wenn das Fibrosestadium bei einer chronischen Hepatitis C durch eine einfache Blutentnahme differenziert
und verlsslich vorhersagbar wre, knnte eine engmaschigere Verlaufsuntersuchung erfolgen und auf die Leberpunktion verzichtet
werden.
Daher wird intensiv nach Serummarkern fr die Beurteilung des
Ausmaes einer Leberfibrose gesucht. Die bekannten Parameter der
fortgeschrittenen Leberfibrose (Prothrombinzeit, Thrombozytenzahl,
GPT/GOT-Ratio, Gamma-Glutamyl-Transferase [GGT], Cholesterin,
Albumin u. a.) als auch mglicherweise spezifischere Marker der Fibrose (Hyaluronsure, Typ-IV-Kollagen, Prokollagen-III-Peptid, Metalloproteinasen, Inhibitoren der Metalloproteinasen, Wachstumstransformationsfaktor-b, Apolipoprotein A1 u. a.) werden gegenwrtig auf
ihre Aussagekraft zur Beurteilung des Fibrosestadiums untersucht.
Dabei zeigt sich, dass Einzelparameter einer relativ groen Schwankung unterliegen und keine befriedigende Aussage zum Fibrosestadium erlauben. Aber auch mithilfe kombinierter Parameter kann in
der Mehrzahl der Patienten das histologisch bestimmte Fibrosestadium nicht korrekt vorhergesagt werden.
Bestehend aus den Parametern Apolipoprotein A1, Haptoglobin,
a2-Makroglobulin, Gamma-Glutamyl-Transferase und Gesamt-Bilirubin wurde ein kommerzieller Fibrosescore mit dem Namen FibroTest vorgestellt, der ber das Internet kostenpflichtig abrufbar ist
(http://www.biopredictive.com/). Allerdings kann auch mit dem Fibro-Test bei 30 60 % keine eindeutige Klassifikation vorgenommen
werden.

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20

Klinik und natrlicher Verlauf

22

Was sind die Symptome einer akuten Hepatitis C ?

Bei etwa 30% der Patienten mit akuter Hepatitis C tritt ein ikterischer
Verlauf ein mit Gelbfrbung der Haut und Augen, Entfrbung des
Stuhls und Dunkelfrbung des Urins. In der Mehrzahl der Flle verluft die akute Hepatitis C jedoch anikterisch mit uncharakteristischen Symptomen wie Mdigkeit, Fieber, reduzierter Leistungsfhigkeit, belkeit, Gelenk- und Muskelschmerzen. Die akute Infektion
kann aber auch vllig asymptomatisch verlaufen. Die Hepatitis-C-Virusinfektion wird deshalb selten in der akuten Phase diagnostiziert.
Die uncharakteristischen Symptome treten zwischen 2 und 12 Wochen nach Infektion hufig zusammen mit Anti-HCV-Antikrpern
auf. HCV-RNA ist in der Regel bereits in der ersten Woche nach Infektion nachweisbar, die Serumkonzentration der HCV-RNA zeigt in der
initialen Phase starke Schwankungen und kann sogar zeitweise unter
der Nachweisgrenze molekularer Testverfahren liegen. Die Leberwerte zeigen in der akuten Phase ebenfalls mitunter starke Fluktuationen. Eine fulminant verlaufende akute Hepatitis C ist sehr selten.

23

Wie hoch ist die Chronifizierungsrate bei


einer akuten Hepatitis-C-Virusinfektion ?

Die akute Hepatitis-C-Virusinfektion hat beim Erwachsenen eine hohe Chronifizierungsrate von 50 80 % (Abb. 1). Zur Abschtzung, ob
eine akute Infektion einen chronischen Verlauf nimmt, kann die
wiederholte Bestimmung der HCV-RNA sinnvoll sein. Der Zeitraum
zwischen Infektion und spontaner Heilung liegt bei durchschnittlich
11 Wochen. In der chronischen Phase (persistierender HCV-RNANachweis ber 6 Monate) ist eine spontane Heilung extrem unwahrscheinlich (1,3 % in 13 Jahren). Die Grnde, warum einige Patienten
eine chronische Hepatitis-C-Virusinfektion entwickeln und bei anderen Patienten die Infektion spontan ausheilt, sind noch unklar. Die
Menge der bei der Ansteckung bertragenen Viren, die Heterogenitt
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50 Jahre

35 Jahre

20 Jahre

6 Monate

Infektion

50%

Zirrhose
(langsame Progression

fulminant
< 1%

25%/Jahr

25%/Jahr

HCC
(25%)

25%/Jahr

extrahepatische
Manifestationen

erhhte GPT
6080%

Zirrhose
(mittlere Progression

Zirrhose
(rasche Progression

Fibrose

symptomatisch

persistierend normale GPT


2040%

50%

symptomatisch
30%

spontane Ausheilung

20%

asymptomatisch

80%

asymptomatisch
70%

chronische
Hepatitis C

akute
Hepatitis C

Klinik und natrlicher Verlauf

21

Abb. 1 bersicht ber den natrlichen Verlauf der Hepatitis-C-Virusinfektion.

22

Klinik und natrlicher Verlauf

der bertragenen Viruspopulation und die Aktivitt des Immunsystems knnten fr die Chronifizierung eine entscheidende Rolle
spielen. Mglicherweise beeinflusst auch der HCV-Genotyp die Chronifizierungsrate. Eine hohe Chronifizierungsrate wird bei immunkompromittierten Patienten gefunden. Patienten mit einer symptomatischen ikterisch verlaufenden akuten Hepatitis-C-Virusinfektion
haben eine niedrigere Chronifizierungsrate von mglicherweise unter 50% im Vergleich zu Patienten mit asymptomatischer akuter Hepatitis-C-Virusinfektion. Tendenziell hhere Chronifizierungsraten
werden bei Mnnern im Vergleich zu Frauen und Amerikanern afrikanischer Herkunft im Vergleich zu Kaukasiern gefunden.

24

Was sind typische Beschwerden


einer chronischen Hepatitis C ?

Die Beschwerden der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion hngen


vom Stadium der Erkrankung ab. Patienten mit chronischer Hepatitis
C ohne Zirrhose berichten hufig ber unspezifische Symptome wie
Mdigkeit, Leistungsminderung, Niedergeschlagenheit, Muskel- und
Gelenkschmerzen. Weiterhin werden psychische und neurologische
Beeintrchtigungen mit Depression, Konzentrationsstrungen und
Gedchtnisstrungen angegeben. Untersuchungen anhand von Fragebgen zur Lebensqualitt haben eine signifikant reduzierte Lebensqualitt bei Patienten mit chronischer Hepatitis C im Vergleich zu Gesunden und Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion
aufgezeigt. Die Reduktion der Lebensqualitt korreliert nicht mit der
entzndlichen Aktivitt und der Hhe der Transaminasen. Nicht zu
vernachlssigen ist auch eine psychische Beeintrchtigung durch die
Mitteilung der Diagnose. Viele Patienten berichten ber ngste vor
den Krankheitsfolgen (Leberzirrhose, Leberkrebs) und befrchten,
andere Menschen in ihrem Umfeld anstecken zu knnen. Des Weiteren fhlen sich viele Patienten sozial stigmatisiert. Bei einigen Patienten kommt es zu extrahepatischen Manifestationen wie einer gemischten, essenziellen Kryoglobulinmie, einer membranoproliferativen Glomerulonephritis, Lichen ruber planus, seronegativer Arthritis, Keratoconjunctivitis sicca und neurologischen Strungen (siehe
auch Frage 28).
In fortgeschrittenen Krankheitsstadien knnen spezifische Beschwerden und Befunde hinzukommen, die sich auf die KomplikatioDieses Dokument ist nur fr den persnlichen Gebrauch bestimmt
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Klinik und natrlicher Verlauf

23

nen der Leberzirrhose zurckfhren lassen (Ikterus, Spider naevi,


Petechien, Kachexie, portale Hypertension, sophagusvarizenblutung, Aszites, deme, hepatische Enzephalopathie).

25

Wie ist der natrliche Verlauf einer


chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion ?

Die chronische Hepatitis-C-Virusinfektion ist definiert durch die Persistenz von HCV-RNA ber einen Zeitraum von 6 Monaten. Bei 60
80% der infizierten Patienten sind die Transaminasen erhht. 20
40% der Patienten haben zum Teil persistierend normale Transaminasen. Patienten mit persistierend normalen Transaminasen haben
einen gnstigeren Verlauf der chronischen Hepatitis C als Patienten
mit erhhten Transaminasen (Abb. 1, S. 21). Transaminasen spiegeln
aber nicht exakt die entzndliche Aktivitt der Leber wider. Bei einem
substanziellen Anteil der Patienten mit chronischer Hepatitis-CVirusinfektion und persistierend normalen Transaminasen sind histologisch relevante Vernderungen in der Leber nachweisbar. Eine
Steatosis hepatis liegt bei 65% der Patienten vor. Die Steatosis hepatis
ist assoziiert mit HCV-Genotyp 3, bergewicht, pathologischem
Nchternblutzucker, erhhten Serum-Triglycerid-Werten, mnnlichem Geschlecht und Alter.
Im Verlauf der chronischen Hepatitis C kommt es zu einer Fibrose
der Leber. Die Fibrose beginnt mit einer Verbreiterung der Portalfelder, es kommt dann zu einer porto-portalen Septenbildung und
schlielich zu einem kompletten narbig-knotigen Umbau der Leber
(Leberzirrhose). Das Risiko der Leberfibrose steigt mit dem Lebensalter. In 10 20 Jahren entwickeln ca. 20% der HCV-infizierten Patienten
eine Leberzirrhose. Die Progressionsrate zeigt eine erhebliche interindividuelle Variabilitt (Abb. 1, S. 21). Jeweils 13 der Patienten hat einen
langsamen, mittleren und raschen Verlauf (siehe auch Frage 26). Die
Progressionsrate korreliert mit dem Alkoholkonsum, einem Infektionsalter ber 40 Jahren und dem mnnlichen Geschlecht. Komorbiditten (z. B. Hmochromatose, Koinfektion mit HIV, HBV) sind
ebenfalls mit einer beschleunigten Fibrose-Progression assoziiert.
Auf dem Boden einer HCV-assoziierten Leberzirrhose entwickelt sich
bei 2 5% der Patienten pro Jahr ein hepatozellulres Karzinom. Eine
spontane Ausheilung ist im Stadium der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion extrem selten (1,3% in 13 Jahren).
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Klinik und natrlicher Verlauf

26

Wie hoch ist das Risiko,


eine Leberzirrhose zu entwickeln ?

Die chronische Hepatitis-C-Virusinfektion verluft lange gering bzw.


asymptomatisch. Die Bestimmung des genauen Infektionszeitpunkts
und eine exakte Abschtzung der Dauer der Erkrankung sind daher in
vielen Flle nicht mglich. Die Angaben zum Leberzirrhoserisiko zeigen eine hohe Variabilitt innerhalb der verschiedenen Zentren und
der Art der durchgefhrten Studie. Das Zirrhoserisiko liegt bei retrospektiven Studien hher als bei prospektiven Studien oder retrospektiv-prospektiven Kohortenstudien (Studie an einer Kohorte von Patienten, die alle zum gleichen Zeitpunkt mit dem Hepatitis-C-Virus
infiziert wurden, z. B. durch ein kontaminiertes Blutprodukt). Im
Durchschnitt drfte das Zirrhoserisiko bei ca. 20% in 10 20 Jahren
Infektionsdauer liegen.
Die Progressionsrate der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion
zeigt eine hohe interindividuelle Variabilitt. Mit einer schnellen Zirrhoseprogression assoziiert sind ein Alter ber 40 Jahre zum Zeitpunkt der Infektion, ein Alkoholkonsum von tglich ber 50 g und
mnnliches Geschlecht. Mnner mit einem Infektionsalter ber 40
Jahre und regelmigem Alkoholkonsum von ber 50 g/Tag entwickeln im Median nach 13 Jahren eine Leberzirrhose, Frauen ohne Alkoholkonsum dagegen erst im Median nach 40 Jahren. Bei weniger
als 5% der chronisch HCV-infizierten Patienten entsteht ein hepatozellulres Karzinom. Fr HCV-infizierte Patienten ist die Wahrscheinlichkeit hher, an den Folgen einer dekompensierten Leberzirrhose zu sterben als an den Folgen eines hepatozellulren Karzinoms.

27

Wie hoch ist das Risiko, ein hepatozellulres Karzinom


zu entwickeln ?

HCV-infizierte Patienten haben langfristig ein erhhtes Risiko, ein


hepatozellulres Karzinom zu entwickeln (Abb. 1, S. 21). Das hepatozellulre Karzinom entsteht bei der chronischen Hepatitis C fast ausschlielich auf dem Boden einer Leberzirrhose. Das Risiko, ein hepatozellulres Karzinom zu entwickeln, betrgt bei Patienten mit Leberzirrhose auf dem Boden einer chronischen Hepatitis C 2 5% pro Jahr.
Die Inzidenz der HCV-assoziierten hepatozellulren Karzinome in der
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Klinik und natrlicher Verlauf

25

westlichen Welt ist steigend. Es wird angenommen, dass in westlichen Lndern etwa die Hlfte aller hepatozellulren Karzinome mit
einer Hepatitis-C-Virusinfektion assoziiert ist.
Die Risikofaktoren zur Entwicklung eines hepatozellulren Karzinoms entsprechen denen der Entwicklung einer Leberzirrhose (Alkoholkonsum, Komorbiditten z. B. Hmochromatose, Steatosis hepatis
und Koinfektionen) sowie Alter und Geschlecht. Das relative Risiko
der Entwicklung eines hepatozellulren Karzinoms kann durch eine
antivirale Therapie signifikant gesenkt werden. Das geringste Risiko
haben Patienten, die ein dauerhaftes virologisches oder biochemisches Ansprechen erreichen. Die Prognose und Therapieoptionen
hngen entscheidend von der Tumorgre, der Ausbreitung, der Gefinfiltration und der Metastasierung des hepatozellulren Karzinoms zum Zeitpunkt der Diagnose ab. Die berlebensrate liegt fr
unbehandelte Patienten mit hepatozellulren Karzinomen unter 5%
in 2 Jahren.

28

Was sind extrahepatische Manifestationen


einer chronischen Hepatitis C ?

Rheumafaktoren und Autoantikrper (ANA, ASMA, LKM) sind bei


Patienten mit chronischer Hepatitis C hufig als Epiphnomen nachweisbar und in der Regel ohne Krankheitswert. Zu den extrahepatischen Manifestationen einer Hepatitis C zhlt die gemischte, essenzielle Kryoglobulinmie Typ II, die membranoproliferative Glomerulonephritis, der Lichen ruber planus, die seronegative Arthritis, die
Keratoconjunctivitis sicca und eine thyreoidale Autoimmunitt.
Bei den Kryoglobulinen handelt es sich um Immunkomplexe, die
bei Klte przipitieren. Sie sind (zumeist niedrig-titrig) bei 50% der
Patienten mit chronischer HCV-Infektion nachweisbar und werden
mit der Entstehung von Mdigkeit, Hautrtung, Purpura, Arthralgien,
Neuropathien und der membranoproliferativen Glomerulonephritis
in Verbindung gebracht. Die Entwicklung einer schweren chronischen Vaskulitis mit Purpura, Arthritis, Nephritis und Polyneuropathien ist allerdings selten.
Die Hepatitis-C-Virusinfektion wird mit der Entstehung von BZell-Non-Hodgkin-Lymphomen in Verbindung gebracht. Man vermutet, dass die B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome aus einer benignen
lymphoproliferativen Erkrankung, der gemischten Kryoglobulinmie,
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26

Klinik und natrlicher Verlauf

hervorgehen. Verantwortlich fr das Entstehen dieser Lymphome


knnte ein Lymphotropismus des Hepatitis-C-Virus sein.
Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion weisen
strukturelle und metabolische Vernderungen in der Protonen-Magnetresonanztomographie des zentralen Nervensystems auf. Anhand
neurologischer und psychometrischer Tests lassen sich vermehrt
Konzentrationsstrungen, eine Verlangsamung des Arbeitsgedchtnisses sowie vermehrte Mdigkeit und Depressionen im Vergleich
zu Gesunden und anderen chronisch leberkranken Patienten nachweisen.

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Therapie der akuten Hepatitis C

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Wie wird eine akute Hepatitis C behandelt ?

Die hohe Chronifizierungsrate (50 80%) der akuten Hepatitis C


rechtfertigt therapeutische Anstze zur Verhinderung eines chronischen Verlaufs. Die Therapie sollte mit Interferon-a als Monotherapie
fr 24 Wochen durchgefhrt werden. Primres Therapieziel bei akuter Hepatitis C ist der fehlende Nachweis Hepatitis-C-Virus-spezifischer RNA im Serum mittels sensitiver molekularer Nachweisverfahren ( 50 IU/ml) 6 Monate nach Therapieende.
Keine Einigkeit besteht bislang bezglich des Beginns der Therapie. Die Empfehlungen reichen von einer sofortigen Therapie bei
Diagnosestellung bis hin zu einem die spontane Ausheilung abwartenden Verhalten fr mehrere Monate nach Infektion, da insbesondere bei Patienten mit einer ikterisch verlaufenden akuten Hepatitis C
die spontane Heilungsrate mglicherweise ber 50 % liegt. Eine bis
zu 4 Monate abwartende Haltung scheint das dauerhafte virologische
Ansprechen nicht zu kompromittieren. Kontraindikationen zur Therapie der akuten Hepatitis C ergeben sich aus dem Nebenwirkungsspektrum von Interferon-a (insbesondere Schwangerschaft, aktueller
Alkohol- oder Drogenabusus, schwere psychiatrische Erkrankungen
wie z. B. Depressionen u. a.).

30

Welche Diagnostik ist vor Therapieeinleitung und


therapiebegleitend bei akuter Hepatitis C erforderlich ?

Die erforderliche Diagnostik vor Therapiebeginn umfasst die Transaminasen, den serologischen Nachweis von Anti-HCV-Antikrpern
(knnen bei der akuten Hepatitis C noch negativ sein) und den molekularen Nachweis HCV-spezifischer RNA. Zu bedenken ist, dass bei
Patienten mit einer akuten Hepatitis C bei engmaschiger Testung
HCV-RNA im Serum kurzzeitig intermittierend nicht nachweisbar
sein kann. Die HCV-Genotypisierung und der quantitative HCV-RNA-

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Therapie der akuten Hepatitis C

Nachweis sind bislang ohne Einfluss auf die Therapieindikation und


die Dosis und Dauer einer Interferon-a-Therapie.
Die berwachungsintervalle unter Therapie sollten 4 Wochen
nicht wesentlich berschreiten und beinhalten die klinische Untersuchung sowie Blutbild- und Transaminasenkontrollen. Die Schilddrsenfunktion sollte in 12-wchigen Intervallen kontrolliert werden
(TSH). Interferon-a-bedingte Nebenwirkungen scheinen bei Patienten mit akuter Hepatitis C nicht hufiger oder schwerer zu sein als
bei Patienten mit chronischer Hepatitis C. Die Empfehlungen zur Dosisreduktion und die Abbruchkriterien folgen den Fachinformationen.
Wenngleich Konsens ber den primren Behandlungsendpunkt
(HCV-RNA-Nachweis mittels eines sensitiven molekularen Nachweisverfahrens [ 50 IU/ml] 6 Monate nach Therapieende) besteht,
erscheinen Langzeitnachbeobachtungen dieser Patienten sinnvoll.

31

Wie sind die Behandlungserfolge bei akuter Hepatitis C ?

Alle bislang publizierten Studien zeichnen sich durch kleine Patientenzahlen, mitunter ein nicht kontrolliertes Studiendesign, heterogene Ein- und Ausschlusskriterien und unterschiedliche Therapieschemata aus. Metaanalysen weisen eine Reduktion der Chronifizierungsrate von 30 40 % nach. Die bislang besten Ergebnisse mit einem dauerhaften virologischen Ansprechen von 98 % wurden mit einer Dosierung von 5 MIU Interferon-a tglich fr 4 Wochen, gefolgt von
3 5 MIU Interferon-a wchentlich ber weitere 20 Wochen publiziert. Studienergebnisse zum Einsatz einer Kombinationstherapie
mit Interferon-a und Ribavirin oder zum Einsatz pegylierter Interferone liegen bislang nicht vor. Das Einbinden von Patienten mit akuter
Hepatitis C in kontrollierte Studien ist wnschenswert.

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Therapie der chronischen Hepatitis C

32

Wann ist eine chronische Hepatitis C


behandlungsbedrftig ?

Eine Indikation zur Behandlung besteht bei allen Patienten mit chronischer Hepatitis C, die symptomatisch sind, die unter Bercksichtigung von Lebensalter und Komorbiditt ein Risiko fr die Entwicklung einer Leberzirrhose und deren Komplikationen haben, von denen ein relevantes Transmissionsrisiko auf Dritte ausgeht und bei denen keine Kontraindikation fr eine Therapie mit (pegyliertem) Interferon-a allein oder in Kombination mit Ribavirin besteht. Patienten
mit chronischer Hepatitis C und einer kompensierten Leberzirrhose
im Stadium Child-Pugh A und in ausgewhlten Fllen auch im Stadium Child-Pugh B sollten antiviral behandelt werden. Hier verdichtet
sich die Datenlage, dass diese Patienten selbst bei fehlender dauerhafter Viruseradikation von einer histologischen Befundverbesserung
profitieren und mglicherweise auch das Risiko der Entwicklung
eines hepatozellulren Karzinoms verringert werden kann. Bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Leberzirrhose (Child-Pugh-Stadium B und C) auf dem Boden einer chronischen Hepatitis C muss
die Indikation zur Lebertransplantation geprft werden.

33

Was sind die Therapieziele ?

Klinische Therapieziele sind die Verringerung Hepatitis-C-assoziierter Symptome sowie die Verhinderung einer Leberzirrhose und ihrer
Folgeerkrankungen (portale Hypertension, Aszites, hepatozellulres
Karzinom [HCC] etc.). Diese Ziele knnen am besten durch eine dauerhafte Eradikation des Hepatitis-C-Virus erreicht werden. Als primres Behandlungsziel einer antiviralen Therapie bei Patienten mit
chronischer Hepatitis C gilt daher der fehlende Nachweis HepatitisC-Virus-spezifischer RNA im Serum sechs Monate nach Therapieende
mittels eines sensitiven molekularen Nachweisverfahrens ( 50 IU/
ml).
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Therapie der chronischen Hepatitis C

Langzeituntersuchungen besttigen, dass bei ber 95 % der Patienten von einer dauerhaften Viruseradikation ausgegangen werden
kann. Der fehlende HCV-RNA-Nachweis im Serum korreliert mit einem negativem HCV-RNA-Nachweis im Lebergewebe. Histologisch
ist der fehlende HCV-RNA-Nachweis am Ende der antiviralen Therapie von einer deutlichen Verringerung der entzndlichen Aktivitt
und auch von einem Rckgang der Fibrose begleitet. Weitere Studienergebnisse untersttzen die Annahme einer fehlenden Progression zu
einer Leberzirrhose bei Patienten mit erfolgter Viruseradikation und
weisen ein deutlich verringertes HCC-Risiko nach. Bei Patienten mit
einer Normalisierung der Transaminasen, aber persistierendem
Nachweis von HCV-RNA (biochemischer Response) nach Abschluss
der Therapie ist histologisch nur in geringerem Ausma eine Besserung zu dokumentieren, zudem kommt es im Langzeitverlauf hufig
wieder zu einem Transaminasenanstieg. Verschiedene Studien zeigen
aber, dass eine Interferon-a-Monotherapie auch ohne apparente Viruseradikation die Progression der Leberfibrosierung hemmt und
mglicherweise eine protektive Wirkung bezglich der Entwicklung
einer Leberzirrhose und eines hepatozellulren Karzinoms besitzt.

34

Ist eine Fibrose unter der Therapie reversibel ?

Innerhalb einer Metaanalyse wurden zu dieser Frage die Daten von


3010 Patienten ausgewertet, die ber einen Zeitraum von 24 oder 48
Wochen entweder mit Standard-Interferon oder pegyliertem Interferon-a allein oder in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden.
Vor und nach der Therapie unterzogen sich die Patienten einer Leberpunktion. Die histologische Auswertung erfolgte durch einen zentralen Referenzpathologen. Unabhngig von dem Therapieregime und
dem virologischen Ansprechen zeigte sich eine Verbesserung des Fibrosestadiums bei 20 % der Patienten, whrend bei 65% der Fibrosegrad unverndert blieb. Lediglich bei 15% kam es zu einer Progression
der Fibrose. Die Kombination von pegyliertem Interferon-a mit Ribavirin zeigte sich den anderen Therapieregimen bezglich einer histologischen Verbesserung der Lebererkrankung berlegen. Patienten
mit einem dauerhaften virologischen Ansprechen erzielten bessere
histologische Resultate als Nonresponder. Bei einer Subanalyse von
Patienten, die bereits eine Zirrhose vor Therapiebeginn aufwiesen,
lie sich bei knapp der Hlfte der Patienten nach Therapieende keine
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Therapie der chronischen Hepatitis C

31

Zirrhose mehr nachweisen. Die Daten der Metaanalyse machen deutlich, dass sich bei mehr als 80% der Patienten mit einer chronischen
Hepatitis C eine Verbesserung oder zumindest Stabilisierung des Fibrosegrades durch eine antivirale Therapie erreichen lsst. Auch eine
fortgeschrittene Fibrose oder sogar Zirrhose kann unter Therapie
(partiell) reversibel sein.

35

Sollten auch Patienten mit persistierend


normalen Transaminasen behandelt werden ?

Die virologischen Ansprechraten von Patienten mit normalen bzw. erhhten Transaminasen sind vergleichbar, so dass auch eine Behandlung von Patienten mit persistierend normalen Transaminasen unter
bestimmten Umstnden sinnvoll ist.
Die Transaminasen gelten als Surrogatparameter fr das Ausma
der entzndlich bedingten Leberschdigung. Die Mehrheit der Patienten mit persistierend normalen Transaminasen weist eine milde,
nicht oder sehr langsam fortschreitende Lebererkrankung auf. Fr
den einzelnen Patienten muss dies jedoch nicht zutreffen. Die bertragung der fr den Bevlkerungsdurchschnitt ermittelten Normwerte der Transaminasen auf den individuellen Patienten ist problematisch. Zudem weisen zahlreiche Patienten einen fluktuierenden Verlauf der Transaminasen auf. Darber hinaus lassen sich bei 20 30%
aller Patienten mit dauerhaft normalen Transaminasen histologisch
signifikante fibrotische Leberschden beobachten.
Fr die Entscheidung zur Therapie kann deshalb eine Leberbiopsie
sinnvoll sein. Patienten mit histologisch relevanten Vernderungen
sollten antiviral behandelt werden. Patienten ohne histologisch nachweisbare Leberfibrose sollten regelmige Verlaufskontrollen der
Transaminasen (2- bis 4-mal pro Jahr) und evtl. in ca. 5-jhrigen Abstnden eine Leberbiopsie erhalten. Auch fr Patienten ohne histologisch nachweisbare Leberschden kann eine Therapie indiziert sein.
Dies gilt insbesondere fr Patienten mit extrahepatischen Manifestationen der Hepatitis C und fr Personen mit einem signifikanten
Transmissionsrisiko fr Dritte. Letzteres trifft insbesondere fr Personen zu, die im Gesundheitswesen beruflich ttig sind. Weitere berlegungen zur Therapieindikation sind besonders gute prognostische
Faktoren, wie eine Infektion mit einem Genotyp 2 oder 3, ein junges
Lebensalter sowie eine hohe Motivation des Patienten.
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Therapie der chronischen Hepatitis C

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Knnen Patienten, die bereits eine Leberzirrhose haben,


behandelt werden ?

Patienten mit einer kompensierten Leberzirrhose (Child-Pugh A) auf


dem Boden einer chronischen Hepatitis C knnen und sollen behandelt werden, um eine Progression der Erkrankung mit einer Dekompensation der Leberfunktion zu verhindern. Zudem weist eine antivirale Standardtherapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin
mglicherweise einen protektiven Effekt bezglich der Entstehung
eines hepatozellulren Karzinoms auf. Fr Patienten mit einer dekompensierten Zirrhose ist eine antivirale Kombinationstherapie mit
Interferon-a und Ribavirin aufgrund der zu erwartenden Nebenwirkungen nur in Ausnahmefllen zu rechtfertigen. Bei diesen Patienten
sollte primr die Indikation zur Lebertransplantation geprft werden.
Die antivirale Therapie von Patienten mit einer kompensierten Zirrhose ist risikoreicher als bei Patienten ohne eine Zirrhose. Neben den
Leberfunktionsparametern erfordern insbesondere eine Thrombound Neutropenie, die viele zirrhotische Patienten aufgrund eines Hypersplenismus aufweisen, eine besondere Aufmerksamkeit unter
Therapie. Interferon-a kann diese Zytopenien aggravieren; das Blutungs- und Infektionsrisiko ist erhht.
Die Erfolgsraten fr eine anhaltende Viruselimination sind bei Patienten mit Leberzirrhose niedriger als bei Patienten ohne signifikante Leberfibrose. Daher ist es wichtig, auch Patienten mit Leberzirrhose bis zum Auftreten dosislimitierender Nebenwirkungen mit der
vollen Dosierung an (pegyliertem) Interferon und Ribavirin zu behandeln, um nicht die Chancen auf ein Therapieansprechen weiter zu reduzieren. Aber auch Patienten, bei denen kein dauerhaftes virologisches Ansprechen erreicht werden kann, profitieren von einer antiviralen Therapie. In Therapiestudien bei Patienten mit Leberzirrhose
oder fortgeschrittener Fibrose, die eine Interferon-a-Monotherapie
erhielten, zeigten 30 50% der Patienten ohne virologisches Ansprechen eine histologische Verbesserung der Leber.

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Therapie der chronischen Hepatitis C

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Wie werden niereninsuffiziente Patienten


mit chronischer Hepatitis C behandelt ?

Nicht modifiziertes Interferon-a und pegyliertes Interferon-a2b werden vornehmlich renal ausgeschieden. Bei dem vorwiegend hepatisch eliminierten pegylierten Interferon-a2a ist der Anteil der renalen Elimination geringer. Ribavirin wird vorwiegend renal eliminiert,
so dass es bei niereninsuffizienten Patienten zu einer Kumulation mit
schwerwiegenden Nebenwirkungen (vital bedrohliche hmolytische
Anmie) kommen kann. Ribavirin ist nicht dialysierbar.
Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance
> 50 ml/min, Kreatinin < 2 mg/dl) knnen mit pegyliertem Interferon-a2a/-2 b plus Ribavirin behandelt werden. Allerdings sollte man
diese Patienten sehr engmaschig berwachen, um rechtzeitig auf dosislimitierende Nebenwirkungen und eine Progredienz der Niereninsuffizienz mit weiterer Kumulationsgefahr reagieren zu knnen.
Bei einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 50 ml/
min, Kreatinin > 2 mg/dl) oder einer dialysepflichtigen terminalen Niereninsuffizienz ist Ribavirin im Allgemeinen kontraindiziert. Pegyliertes Interferon-a2b ist bis zu einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min,
pegyliertes Interferon-a2a bis zu einer Kreatinin-Clearance von
20 ml/min in Standarddosierung unter engmaschiger berwachung
bis zum Auftreten dosislimitierender Nebenwirkungen anwendbar.
Bei einer niedrigeren Kreatinin-Clearance bzw. terminaler Niereninsuffizienz kann nach ersten Studien pegyliertes Interferon-a2a mit
135 g einmal pro Woche gem Fachinformation dosiert werden.
Die meisten Erfahrungen zur antiviralen Therapie niereninsuffizienter Patienten liegen bislang zur Monotherapie mit Standard-Interferon vor, wenngleich diese Studien zumeist durch kleine, heterogene Kollektive gekennzeichnet sind. Nebenwirkungen scheinen bei
Patienten mit schwerer Einschrnkung der Nierenfunktion hufiger
vorzukommen als bei Nierengesunden. Die Raten fr eine dauerhafte
Viruselimination bei einer Interferonmonotherapie dialysepflichtiger
Patienten liegen bei 20 30 %. Nach Nierentransplantation ist Interferon-a wegen der erhhten Gefahr einer Transplantatabstoung kontraindiziert.

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Therapie der chronischen Hepatitis C

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Was ist bei der Behandlung von Kindern


mit chronischer Hepatitis C zu beachten ?

Kinder mit einer chronischen Hepatitis C sind in der Regel asymptomatisch. Die histologischen Vernderungen sind vergleichbar denen
HCV-infizierter Erwachsener; die Progressionsgeschwindigkeit im
Kindesalter ist aber typischerweise langsam. Angesichts der lngeren
Lebenserwartung und somit einer zu erwartenden lngeren Krankheitsdauer muss indes bei Patienten mit einer Infektion im Kindesalter langfristig mit einer relevanten Hepatitis-C-assoziierten Morbiditt und Mortalitt gerechnet werden.
Bisher vorliegende Berichte ber die Behandlung HCV-infizierter
Kinder mit einer Interferonmonotherapie oder auch einer Kombinationstherapie mit Interferon-a und Ribavirin sind ermutigend und
zeigen bessere dauerhafte virologische Ansprechraten als bei Erwachsenen. Auch bei Kindern erwies sich eine Infektion mit einem
HCV-Genotyp 2 oder 3 als prognostisch gnstiger verglichen mit einer Genotyp-1-Infektion.
In einer aktuellen Studie mit 41 Kindern, die Standard-Interferon-a
(3 5 MIU/m2 3 wchentlich) und Ribavirin (15 mg/kg/Tag) fr 12
Monate erhielten, erreichten 53 % der Kinder mit einer HCV-Genotyp-1- und 100% der Kinder mit einer Genotyp-2- oder -3-Infektion
eine dauerhafte Viruselimination.
Analog zur Empfehlung fr Erwachsene mit einer HCV-Genotyp-2oder -3-Infektion ist wahrscheinlich auch bei Kindern eine Therapiedauer von 24 Wochen ausreichend. Als prognostisch gnstig haben
sich fr Kinder zudem ein jngeres Alter zu Therapiebeginn und eine
krzere Infektionsdauer erwiesen. Daher wird ein Therapiebeginn
vor Eintritt in die Pubertt empfohlen.
Subjektiv wird Interferon-a von Kindern gut vertragen, das Nebenwirkungsspektrum ist dem bei Erwachsenen hnlich. Negative Auswirkungen auf Krpergewicht und Grenwachstum scheinen nach
Therapieende reversibel. Eine erhhte Neurotoxizitt des Interferons
oder eine mgliche mutagene und kanzerogene Wirkung des Ribavirins im Langzeitverlauf kann bei Kindern nicht ausgeschlossen werden. Systematische Studien liegen dazu bislang nicht vor.

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Therapie der chronischen Hepatitis C

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35

Was ist bei drogen- oder alkoholabhngigen Patienten


zu beachten ?

Patienten mit einer Suchtanamnese knnen prinzipiell mit Interferon-a und Ribavirin behandelt werden, sofern der Alkohol- bzw. Drogenabusus mindestens ein Jahr zurckliegt. Auch Patienten, die eine
Drogensubstitution mit Levomethadon oder Buprenorphin erhalten,
knnen behandelt werden, wenn sie mindestens ein Jahr stabil sind
und keinen Beigebrauch betreiben. Ein Problem bei der Behandlung
dieser Patienten stellt die potenzielle Rckfallgefahr unter einer interferonbasierten Therapie dar, da typische Interferonnebenwirkungen vom Patienten hufig mit Entzugssymptomen assoziiert werden.
Daher sollte eine Substitutionstherapie nicht unmittelbar vor einer
Interferonbehandlung beendet werden. Mitunter muss unter einer
Interferon-basierten Therapie die Substitutionsdosis sogar erhht
werden. Eine vergleichsweise hohe psychiatrische Komorbiditt in
dieser Patientengruppe kompliziert die antivirale Behandlung weiter.
In jedem Fall sollte vor Therapie eine sorgfltige Evaluation diesbezglich erfolgen. Zudem sollten ehemals suchtkranke Patienten unter
Therapie besonders regelmig zu Verlaufskontrollen einbestellt
werden, um Motivation und Compliance zu optimieren.
Aktiv drogen- oder alkoholabhngige Patienten sollten keine interferonbasierte antivirale Therapie erhalten. Es ist von einer psychisch
sehr instabilen Situation auszugehen, welche durch Interferon-a weiter aggraviert werden kann. Auerdem besteht ein hohes Risiko fr
eine Reinfektion bei Patienten mit aktivem intravensen oder nasalen
Drogenmissbrauch. Zudem ist bei aktiv drogen- und alkoholabhngigen Patienten die Therapieadhrenz oft unzureichend. Darber hinaus konnte gezeigt werden, dass Alkoholkonsum nicht nur die Fibroseprogression der Leber beschleunigt, das Risiko fr eine Zirrhose
und ein hepatozellulres Karzinom erhht, sondern auch die Chancen
einer dauerhaften Viruselimination durch eine antivirale Therapie
vermindert. Grundstzlich ist allen Patienten zu einer weitgehenden
Alkoholkarenz zu raten.

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Therapie der chronischen Hepatitis C

40

Was sind absolute Kontraindikationen


fr eine interferon-a-basierte Therapie ?

Absolute Kontraindikationen fr die Therapie der Hepatitis C sind


Schwangerschaft und Stillzeit, weiterhin ein Lebensalter und/oder
schwere Allgemeinerkrankungen, bei denen die chronische Hepatitis
C keine Rolle fr die Gesamtprognose des Patienten spielt. Aufgrund
des Nebenwirkungsprofils der Medikamente (Interferon-a, Ribavirin)
bestehen Kontraindikationen bei symptomatischer koronarer Herzerkrankung, symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA III IV), Leberzirrhose Child-Pugh-Stadium C, Diabetes mellitus mit ausgeprgten Sekundrkomplikationen, schwerer Neutropenie (< 1,0 109/l),
schwerer Thrombozytopenie (< 50 109/l), bei Patienten mit manifester Psychose, schwerer Depression mit Suizidgedanken und solchen mit einem aktuellen unkontrollierten Drogen- oder Alkoholmissbrauch. Patienten mit chronischer Hepatitis C sollten unbedingt
darauf hingewiesen werden, dass der Alkoholkonsum sowohl die
Progression zu einer Leberzirrhose beschleunigt, als auch die Ansprechrate Interferon-basierter antiviraler Therapien verschlechtert.

41

Welche Diagnostik ist vor Einleitung


einer Therapie erforderlich ?

Vor Therapiebeginn sollten mindestens ein (Differenzial)Blutbild,


Transaminasen (GPT, GOT), Bilirubin, Lebersyntheseparameter (TPZ/
INR, Albumin), Glukose und Nierenfunktionsparameter (Kreatinin)
bestimmt werden. Die virologische Diagnostik umfasst den Nachweis
von Anti-HCV-Antikrpern, HCV-RNA und die Bestimmung des HCVGenotyps. Koinfektionen (HBV, HIV), andere Erkrankungen der Leber
(autoimmun, hereditr), das Vorliegen eines hepatozellulren Karzinoms sowie Schilddrsenfunktionsstrungen (basales TSH) sollten
ausgeschlossen werden.
Eine Leberbiopsie zur Beurteilung der entzndlichen Aktivitt
(Grading) und des Fibrosestadiums (Staging) ist wnschenswert, insbesondere wenn sie zur Beurteilung der Fibroseprogression und/oder
der Therapieindikation beitrgt. Die Indikation zur Leberbiopsie sollte bercksichtigen, dass die Hhe der Transaminasen keine gute Korrelation mit der Histologie aufweist. Die Wertigkeit einer Leberbiopsie ist bei HCV-Genotyp-2,3-infizierten Patienten aufgrund der exzelDieses Dokument ist nur fr den persnlichen Gebrauch bestimmt
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Therapie der chronischen Hepatitis C

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lenten Behandlungserfolge umstritten. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte der diagnostische Zugewinn gegen die Risiken der Punktion
abgewogen werden.
Der Ausschluss eines hepatozellulren Karzinoms (HCC) erfolgt typischerweise sonographisch; die Bestimmung des a-Fetoproteins
(AFP) und andere bildgebende Verfahren knnen ergnzend eingesetzt werden.

42

Welche Prdiktoren gibt es vor Therapiebeginn


fr den Therapieerfolg ?

Weder einzelne noch Kombinationen verschiedener Parameter knnen einen therapeutischen Erfolg (positiver Vorhersagewert) oder
Misserfolg (negativer Vorhersagewert) mit an Sicherheit grenzender
Wahrscheinlichkeit vor Beginn der Therapie vorhersagen. Nur fr
den fehlenden initialen Abfall der Viruslast (100fach in den ersten 12
Wochen der Therapie) besteht ein negativer Vorhersagewert von 97
100%.
Der aussagekrftigste Parameter vor Therapiebeginn ist der HCVGenotyp. Die dauerhaften virologischen Ansprechraten liegen bei Patienten mit einer HCV-1-Infektion nur bei 40 50%, whrend Patienten mit einer HCV-2- oder -3-Infektion in 80 90% geheilt werden
knnen. Die Ansprechraten bei Patienten mit einer HCV-4-Infektion
entsprechen eher denen von Patienten mit einer HCV-1-Infektion;
die Datenlage fr Patienten mit einer HCV-5- oder -6-Infektion ist
diesbezglich noch unzureichend.
Darber hinaus liegen die dauerhaften virologischen Ansprechraten bei Patienten mit einer niedrigeren Virmie vor Therapiebeginn
( 800 000 IU/ml) hher als bei Patienten mit HCV-RNA-Konzentrationen im Serum vor Therapiebeginn von ber 800 000 IU/ml. Weitere dokumentierte positive Prdiktoren fr ein virologisches Ansprechen vor Therapiebeginn sind (in absteigender Wertigkeit) eine niedrige g-GT, ein geringer Fibrosegrad, hohe Transaminasen, jngeres Alter und ein niedriges Krpergewicht.
Die individuelle Wahrscheinlichkeit, ein dauerhaftes virologisches
Ansprechen zu erreichen, kann auch aus multiplen Parametern internetbasiert berechnet werden (http://www.uniklinik-saarland.de/gastroenterologie/responserechner_dt.html). Der Service ist fr rzte
und Patienten kostenfrei.
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Therapie der chronischen Hepatitis C

43

Welche Medikamente sind zur Therapie der chronischen


Hepatitis C in Deutschland zugelassen ?

Folgende Medikamente sind in Deutschland zur Therapie der chronischen Hepatitis C zugelassen:
Interferon-a2a (Roferon); zugelassene Dosierung:
3 3 4,5 MIU pro Woche allein oder in Kombination mit Ribavirin
Interferon-a2b (IntronA); zugelassene Dosierung:
3 3 MIU pro Woche allein oder in Kombination mit Ribavirin
Interferon alfacon-1 (Inferax); zugelassene Dosierung:
3 9 g pro Woche
Peg-Interferon-a2a (Pegasys); zugelassene Dosierung:
180 g einmal pro Woche allein oder in Kombination mit Ribavirin
Peg-Interferon-a2b (PegIntron); zugelassene Dosierung:
0,5 1,0 g/kg Krpergewicht einmal pro Woche in der Monotherapie und 1,5 g/kg Krpergewicht einmal pro Woche in Kombination mit Ribavirin
Ribavirin (Rebetol); zugelassene Dosierung: 800 mg/Tag fr Patienten < 65 kg, 1000 mg/Tag fr Patienten 65 85 kg, 1200 mg/Tag
fr Patienten ber 85 kg
Ribavirin (Copegus); zugelassene Dosierung: Genotyp-HCV-1:
1000 mg/Tag fr Patienten < 75 kg, 1200 mg/Tag fr Patienten
75 kg, Genotyp-HCV-2,3: 800 mg/Tag

44

Was sind Interferone ?

Interferone sind krpereigene Eiweie, die in der Lage sind, bei einer
Infektion mit Viren eine Immunreaktion des Krpers mit Einleitung
entsprechender Abwehrmechanismen auszulsen. Die Interferone
weisen dabei antivirale, antiproliferative und immunmodulatorische
Eigenschaften auf. Die Wirkungen treten innerhalb krzester Zeit auf
und werden ber eine zellulre Signaltransduktionskaskade nach
Bindung an spezifische Interferonrezeptoren vermittelt. Bei den direkten antiviralen Wirkungen sind die Hemmung der viralen Translation ber eine Aktivierung der doppelstrangabhngigen Proteinkinase, ein verstrkter Abbau von Einzelstrang-RNA durch die 2-5-Oligoadenylatsystem-vermittelte Stimulation der RNase L sowie eine
direkte Hemmung der viralen Transkription ber Mx-Proteine nher
charakterisiert. Die antiproliferativen Wirkungen resultieren aus eiDieses Dokument ist nur fr den persnlichen Gebrauch bestimmt
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Therapie der chronischen Hepatitis C

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ner Beeinflussung der Regulation des Zellzyklus. Durch eine vermehrte interferonvermittelte zellulre Expression von MHC-Klasse-I- und
MHC-Klasse-II-Proteinen sowie eine direkte Stimulation von B-Zellen
kommt es zu immunmodulatorischen Wirkungen.
Fr den Menschen wurden verschiedene Untergruppen von Interferonen gefunden, die in zwei Hauptgruppen eingeteilt werden: die
Typ-I- (a, b) und Typ-II-Interferone (g). Das bei der Therapie der Hepatitis C hauptschlich zum Einsatz kommende Interferon-a, von
dem 15 verschiedene Subtypen existieren, gehrt zu den Typ-I-Interferonen und wird im Wesentlichen von Leukozyten, aber auch von
Monozyten, Makrophagen und Fibroblasten produziert. In Deutschland sind verschiedene gentechnisch hergestellte alpha-Interferone
zur Therapie der Hepatitis C zugelassen: Interferon-a2a, -a2b sowie
die jeweils pegylierten Formen und das Konsensusinterferon-a, das
in seiner Sequenz jeweils die hufigste Aminosure von allen Interferon-a-Subtypen aufweist.

45

Was ist Konsensusinterferon ?

Interferon-a2a und -a2b entsprechen dem natrlich vorkommenden


Interferon-a2. Sie werden rekombinant hergestellt und unterscheiden sich nur in einer Aminosure (Position 23). Interferon alfacon-1
ist ein rekombinant hergestelltes, nicht natrlich vorkommendes Interferon, dessen Aminosuresequenz aus den Sequenzen mehrerer
natrlicher Interferon-a-Subtypen hergeleitet wurde. An jeder Position des Proteins befindet sich die Aminosure, die bei den natrlichen
Interferonen an der entsprechenden Stelle am hufigsten vorkommt.

46

Was sind pegylierte Interferone ?

Polyethylenglykole (PEG) sind nicht-toxische, biologisch inerte Polymere, die an Proteine konjugiert deren Halbwertszeit verlngern. Die
Pegylierungstechnik, die Gre des PEG sowie die Bindungsstrke
sind fr physikalische Eigenschaften, Pharmakokinetik und -dynamik
von Bedeutung.
Zwei verschiedene pegylierte Formen von Interferon-a sind entwickelt worden. Interferon-a2a wurde mit einem 40 kDa verzweigtkettigen Methoxy-PEG-Molekl kovalent gebunden, Interferon-a2b
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Therapie der chronischen Hepatitis C

mit einem 12 kDa linear aufgebauten PEG-Molekl konjugiert. Die


(Eliminations-)Halbwertszeit des Standard-Interferons wird von 8
Stunden auf 60 80 Stunden (Peg-Interferon-a2a) bzw. 30 40 Stunden (Peg-Interferon-a2b) verlngert. Pegylierte Interferone werden
nur einmal pro Woche subkutan appliziert und erzielen deutlich
gleichmigere Wirkspiegel als die Applikation von nicht modifizierten Standard-Interferonen jeden oder jeden zweiten Tag. Aufgrund
der unterschiedlichen PEG-Moleklgre resultieren pharmakokinetische Unterschiede der beiden pegylierten Interferone. Peg-Interferon-a2a wird bei Erwachsenen in einer festen Dosierung (180 g
einmal pro Woche) gegeben, whrend Peg-Interferon-a2b krpergewichtsbezogen (1,0 1,5 g/kg Krpergewicht einmal pro Woche)
dosiert wird.

47

Was ist Ribavirin ?

Ribavirin ist ein oral verfgbares Guanosinanalogon, das von eukaryontischen Zellen rasch aufgenommen wird und nach intrazellulrer
Phosphorylierung eine virostatische Aktivitt gegen eine Vielzahl von
DNA- und RNA-Viren aufweist. In der Monotherapie ist Ribavirin
nicht gegen das Hepatitis-C-Virus wirksam, fhrt aber bei ca. einem
Drittel der behandelten Patienten zu einer Normalisierung der Transaminasen. Als Wirkmechanismen von Ribavirin in der Kombinationstherapie bei der chronischen Hepatitis C werden immunmodulatorische Effekte (Verstrkung einer TH1-abhngigen Immunantwort),
eine Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH)
mit Verminderung des zellulren GTP-Pools sowie eine Hemmung
der RNA-abhngigen RNA-Polymerase des Hepatitis-C-Virus bzw.
ein verstrkter Fehleinbau von Nukleotiden (error catastrophe) diskutiert.

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Therapie der chronischen Hepatitis C

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41

Wie sollte eine Therapie bislang nicht vorbehandelter


Patienten mit chronischer Hepatitis C durchgefhrt
werden ?

Die Standardtherapie der chronischen Hepatitis C erfolgt mit einem


pegylierten Interferon in Kombination mit Ribavirin. Patienten mit einer Kontraindikation fr Ribavirin sollten eine Monotherapie mit einem pegylierten Interferon erhalten. Ein therapeutischer Vorteil der
pegylierten Interferone gegenber Standard-Interferonen ist in der
Kombinationstherapie mit Ribavirin insbesondere fr HCV-1-infizierte Patienten dokumentiert. Die empfohlene Ribavirindosis sollte fr
Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion krpergewichtsbezogen erfolgen. Fr Patienten mit einer Genotyp-2,3-Infektion ist ein Vorteil
einer Ribavirindosis von ber 800 mg pro Tag nicht belegt.
In der 3-armigen zulassungsrelevanten Studie fr pegyliertes Interferon-a2a wurde
a) die Kombination Standard-Interferon (3 3 MIU/Woche fr 48
Wochen) plus Ribavirin (1000 1200 mg/Tag) gegen
b) die (Mono)Therapie mit Peg-Interferon-a2a (180 g/Woche fr 48
Wochen) plus Plazebo bzw.
c) die Kombination Peg-Interferon-a2a (180 g/Woche fr 48 Wochen) plus Ribavirin (1000 1200 mg/Tag) verglichen.
Die dauerhaften virologischen Ansprechraten lagen fr die StandardKombinationstherapie (a) bei 44% und fr die Monotherapie mit
Peg-Interferon-a2a (b) bei 29 %. In der Kombinationstherapie Peg-Interferon-a2a plus Ribavirin (c) konnte bei 56 % der Patienten am Ende
der Nachbeobachtungsperiode keine HCV-spezifische RNA nachgewiesen werden. Patienten, die mit dem Genotyp HCV-1 infiziert waren, erzielten mit der Kombinationstherapie Peg-Interferon-a2a plus
Ribavirin signifikant bessere dauerhafte virologische Ansprechraten
von 46 % im Vergleich zu 36 % mit der Kombination Standard-Interferon plus Ribavirin. Verbesserte virologische Ansprechraten zeigten
sich sowohl fr HCV-1-infizierte Patienten mit niedriger als auch hoher Virmie vor Therapiebeginn.

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Therapie der chronischen Hepatitis C

In der zulassungsrelevanten Studie fr pegyliertes Interferon-a2b


wurde
a) die Kombination Standard-Interferon (3 3 MIU/Woche fr 48
Wochen) plus Ribavirin (1000 1200 mg/Tag) gegen
b) eine Behandlung mit Peg-Interferon-a2b (1,5 g/kg KG/Woche fr
4 Wochen, dann 0,5 g/kg KG/Woche fr 44 Wochen) plus Ribavirin (1000 1200 mg/Tag) bzw.
c) die Kombination Peg-Interferon-a2b (1,5 g/kg KG/Woche fr 48
Wochen) plus Ribavirin (800 mg/Tag) verglichen.
Whrend die dauerhaften virologischen Ansprechraten zwischen den
Gruppen, die mit Standard-Interferon bzw. mit der niedrigeren PegInterferon-a2b-Dosis plus Ribavirin behandelt wurden, keine Unterschiede aufwiesen, konnten die dauerhaften virologischen Ansprechraten durch eine Therapie mit 1,5 g/kg KG/Woche Peg-Interferona2b plus Ribavirin gegenber der Therapie mit Standard-Interferon
plus Ribavirin signifikant verbessert werden (54 % vs. 47%). In der genotypbezogenen Analyse zeigte sich, dass insbesondere Patienten mit
einer HCV-1-Infektion mit einer Virmie vor Therapiebeginn von
nicht mehr als 2 106 Kopien/ml (~ 580 000 IU/ml) von der Therapie
mit 1,5 g/kg KG Peg-Interferon-a2b profitieren.
Patienten, die mit 1,5 g/kg Krpergewicht Peg-Interferon-a2b pro
Woche behandelt wurden, erhielten in dieser Studie Ribavirin in einer festen Tagesdosis von nur 800 mg. Patienten mit einem Krpergewicht von 75 kg hatten bessere virologische Ansprechraten als Patienten > 75 kg Krpergewicht. Die dauerhaften virologischen Ansprechraten der mit 1,5 g/kg KG/Woche Peg-Interferon-a2b behandelten Patienten lag in einer retrospektiven Analyse bei 50% wenn
die tgliche Ribavirindosis unter 10,6 mg/kg KG (10,6 mg/kg KG entspricht einer 800-mg-Tagesdosis bei einem 75 kg schweren Patienten) und bei 61% wenn die krpergewichtsbezogene Ribavirintagesdosis ber 10,6 mg/kg KG lag.
Dosisempfehlungen sowie Therapiedauer sind fr Patienten mit
HCV-4,5,6-Infektion nicht ausreichend evaluiert. Vorlufige Daten
sprechen dafr, diese Patienten eher wie HCV-1-infizierte Patienten
zu behandeln.

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Therapie der chronischen Hepatitis C

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Wie lange soll eine antivirale Therapie


durchgefhrt werden ?

Zwei groe internationale Multicenterstudien zur Kombinationstherapie Standard-Interferon plus Ribavirin zeigten, dass Patienten mit
einer Genotyp-HCV-1-Infektion ber 48 Wochen, Patienten mit einer
Genotyp-HCV-2- oder -3-Infektion aber nur ber 24 Wochen behandelt werden mssen.
In einer weiteren randomisierten Studie fr Peg-Interferon-a2a
wurden die Therapiedauer (24 vs. 48 Wochen) sowie die Ribavirindosis (800 mg vs. 1000 1200 mg/Tag) ebenfalls prospektiv evaluiert.
Fr Patienten mit einer Infektion mit dem Genotyp HCV-1 zeigten
sich die besten dauerhaften virologischen Ansprechraten bei einer
Therapie ber 48 Wochen und einer hohen Ribavirindosis von
1000 1200 mg/Tag (51%). Hingegen zeigten sich keine signifikanten
Unterschiede fr die dauerhaften virologischen Ansprechraten bei Patienten mit Genotyp-HCV-2,3-Infektion. Aus dieser Studie leitet sich
fr das pegylierte Interferon-a2a bei HCV-2,3-infizierten Patienten
die Empfehlung ab, nur fr 24 Wochen mit einer Ribavirindosis von
800 mg/Tag zu behandeln. Die Daten aus dieser Studie sprechen fr
eine Therapie der HCV-4-Infektion analog zu Patienten mit GenotypHCV-1-Infektion. Unabhngig vom HCV-Genotyp ergibt sich aus dieser Studie keine Empfehlung, die Hhe der Viruslast vor Therapiebeginn fr die vorgesehene Therapiedauer mit zu bercksichtigen. Analoge Studienergebnisse bezglich der Therapiedauer wurden fr die
Kombinationstherapie Peg-Interferon-a2b und Ribavirin erzielt.
Aktuelle Studien prfen die Mglichkeit einer weiteren Therapieverkrzung (z. B. auf 16 Wochen) bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-2- oder -3-Infektion. HCV-1-infizierte Patienten mit einem verzgerten initialen Abfall der HCV-RNA (z. B. 2-log-Abfall zu Woche 12,
aber HCV-RNA noch nachweisbar) profitieren mglicherweise von
einer Verlngerung der Therapiedauer. Dies bedarf aber noch der Besttigung in kontrollierten Studien.

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Therapie der chronischen Hepatitis C

50

Sollten Patienten mit einem Rckfall nach Therapieende


erneut antiviral behandelt werden ?

Patienten mit einem Rckfall nach einer Interferon-a-Monotherapie


sollten kombiniert mit einem (pegylierten) Interferon und Ribavirin
behandelt werden. Bislang wurde keine kontrollierte Studie zur Retherapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin bei Patienten mit
Relapse abgeschlossen. Die Therapieempfehlung basiert auf Studien
mit Standard-Interferon in Kombination mit Ribavirin bei Patienten
mit einem Relapse nach einer Interferon-a-Monotherapie. Fr Patienten, die mit HCV-2 oder HCV-3 infiziert sind, sollte die Dauer der Retherapie 24 Wochen betragen. In Analogie zu den nicht antiviral vorbehandelten Patienten erscheint die Empfehlung fr eine 48-wchige
Retherapie fr HCV-1-infizierte Patienten mit einem Relapse gerechtfertigt. Eine Retherapie von Patienten mit einem Relapse auf eine vorangegangene Interferon-a-Monotherapie kann auch mit einer
hher dosierten und lngeren Interferon-Monotherapie erfolgen. Die
Studienlage ermglicht keine allgemeine Therapieempfehlung fr
Patienten, die nach einer Kombinationstherapie mit einem (pegylierten) Interferon plus Ribavirin einen Relapse entwickeln.

51

Welche Therapiemglichkeiten bestehen


fr Nonresponder ?

Die Indikation zur Therapie von Patienten mit einem Nonresponse


sollte streng gestellt werden. Eine Retherapie von Interferon-a-Nonrespondern mit Interferon-a ist ineffektiv (dauerhafte virologische
Ansprechraten unter 5%). Eine Retherapie dieser Patienten sollte als
48-wchige Kombinationstherapie erfolgen und ist am ehesten Patienten zu empfehlen, die ein hohes Progressionsrisiko haben, die
mit HCV-Genotyp 2 oder 3 infiziert sind, in der Erstbehandlung biochemisch oder virologisch partiell angesprochen haben oder in der
Ersttherapie nur mit einer niedrigen Interferon-a-Dosis oder fr eine
kurze Therapiedauer behandelt wurden. Eine Retherapie von Nonrespondern auf eine Kombinationsbehandlung erreicht dauerhafte
virologische Ansprechraten von 10 20 % und sollte daher z. Zt. auerhalb von Studien nicht erfolgen. In der klinischen Prfung befindet
sich die niedrig-dosierte Peg-Interferon-a-Monotherapie zur Hemmung der Fibroseprogression, Verringerung der DekompensationsDieses Dokument ist nur fr den persnlichen Gebrauch bestimmt
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Therapie der chronischen Hepatitis C

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raten und der HCC-Inzidenz. Bisherige Studiendaten lassen bereits


heute im Einzelfall den Einsatz von (pegyliertem) Interferon-a zur
Hemmung der Fibroseprogression sinnvoll erscheinen.

52

Gibt es andere zugelassene Medikamente, die eine antivirale Aktivitt gegen das Hepatitis-C-Virus besitzen ?

Weitere Medikamente als die in Frage 43 aufgefhrten Prparate sind


in Deutschland fr die Therapie der Hepatitis C nicht zugelassen. Fr
Amantadin in Kombination mit Interferon-a liegen verschiedene
prospektiv kontrollierte Studien vor, die eine geringe antivirale Effektivitt gegen das Hepatitis-C-Virus belegen. Amantadin besitzt antivirale Eigenschaften insbesondere gegen das Influenza-A-Virus. In
einer Metaanalyse von sechs prospektiv-kontrollierten Studien bei
Patienten mit chronischer Hepatitis C war die berlegenheit der
Kombinationstherapie Interferon-a und Amantadin gegenber einer
Interferon-a-Monotherapie statistisch signifikant. In einer deutschen
plazebokontrollierten Multicenterstudie bei bislang nicht vorbehandelten Patienten zeigten sich darber hinaus hhere dauerhafte virologische Ansprechraten fr die Tripeltherapie (Interferon-a plus Ribavirin plus Amantadin [2 100 mg/Tag]) im Vergleich zur Kombinationstherapie Interferon-a plus Ribavirin (52 % vs. 43 %). Weitere
Studienergebnisse zeigten auch bei Nonrespondern, dass die Tripeltherapie mit Interferon-a, Ribavirin und Amantadin einer Standardkombinationstherapie mit Interferon-a und Ribavirin berlegen ist.
Die Datenlage ist aber bislang fr eine allgemeine Therapieempfehlung, insbesondere fr die Kombination mit pegylierten Interferonen
nicht ausreichend.
Fr Ursodeoxycholsure und Silymarin-Prparate ist eine antivirale Wirkung auch in Kombination mit Interferon-a nicht belegt.

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Therapie der chronischen Hepatitis C

53

Kann eine Aderlasstherapie bei chronischer Hepatitis C


sinnvoll sein ?

Eine erhhte Transferrinsttigung findet sich bei 20 40% der Patienten mit chronischer Hepatitis C, erhhte Serumferritinwerte sogar in
30 60% der Flle. Die Allelfrequenzen fr die C282Y- und H63D-Mutationen des HFE-Gens sind bei Patienten mit Hepatitis C nicht hufiger als in der Gesamtbevlkerung. Patienten mit chronischer Hepatitis C, die heterozygote Mutationen fr C282Y bzw. H63D tragen, haben gegenber Patienten mit dem HFE-Wildtyp hhere Serumeisen
und -ferritinspiegel, eine erhhte Transferrinsttigung und ein erhhtes Lebereisen. Das Risiko fr Patienten mit einer C282Y- bzw.
H63D-Mutation, eine fortgeschrittene Fibrose bzw. Zirrhose innerhalb von 15 Jahren nach HCV-Infektion zu entwickeln, ist 30- bzw.
22fach erhht.
Eine Aderlasstherapie kann bei bis zu 70% der Patienten mit chronischer Hepatitis C und einer Eisenberladung zu einem Abfall der
Transaminasen fhren. Ferner zeigen Studien, dass eine Aderlasstherapie die Fibroseprogression bei Patienten mit chronischer Hepatitis
C verlangsamen kann. Eine Eisendepletion hat aber keinen gesicherten Einfluss auf die virologischen Ansprechraten einer interferonbasierten antiviralen Therapie. Daher erscheint eine Aderlasstherapie
unmittelbar vor Beginn einer Kombinationstherapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin, auch vor dem Hintergrund des unter
Ribavirin zu erwartenden Abfalls des Hmoglobins, wenig sinnvoll.
Nonresponder auf eine interferonbasierte antivirale Therapie oder
Patienten mit Interferon-a/Ribavirin-Kontraindikationen bzw. Unvertrglichkeiten knnen von einer Aderlasstherapie mit einem Abfall
der Transaminasen und evtl. einer Reduktion der Fibroseprogression
profitieren. Die Indikation zur Aderlasstherapie sollte daher bei HCVinfizierten Patienten mit C282 Y- oder H63 D-Mutation im HFE-Gen
bei nachgewiesener Eisenberladung grozgig gestellt werden, obgleich der Langzeiteffekt bislang in prospektiv-randomisierten Studien nicht bewiesen ist. Bei homozygoten Mutationen im HFE-Gen
ist eine Aderlasstherapie gem den Richtlinien fr Patienten mit hereditrer Hmochromatose gegeben.

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Therapie der chronischen Hepatitis C

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Welchen Effekt hat die antivirale Therapie auf extrahepatische Manifestationen der chronischen Hepatitis C ?

Eine chronische Hepatitis-C-Virusinfektion wird tiologisch mit verschiedenen extrahepatischen Manifestationen in Zusammenhang gebracht. Dabei gilt die HCV-Infektion als urschlich fr die gemischte
Kryoglobulinmie. Eine wahrscheinliche tiologische Bedeutung findet sich bei der membranoproliferativen Glomerulonephritis sowie
bei monoklonalen Gammopathien und B-Zell-Lymphomen, dem Lichen ruber, dem Sicca-Syndrom, der Panarteriitis nodosa und einer
Immunthyreoiditis. Eine gemischte Kryoglobulinmie als hufigste
extrahepatische Manifestation ist bei 30 50% aller Patienten mit
chronischer Hepatitis C nachweisbar. Die typischen Beschwerden eines Kryoglobulinmie-Syndroms mit Purpura, allgemeiner Schwche
und Arthralgien weisen jedoch weniger als 5% der betroffenen Patienten auf.
Insgesamt gibt es bisher keine Hinweise, dass die dauerhaften virologischen Ansprechraten bei Patienten mit und ohne extrahepatische Manifestationen der chronischen Hepatitis C unterschiedlich
sind.
Gelenkbeschwerden knnen sich unter Therapie unabhngig vom
Verlauf der HCV-RNA-Konzentration sowohl verstrken als auch abschwchen. hnliches gilt fr das Auftreten einer Hyper- bzw. Hypothyreose, die in seltenen Fllen auch nach Therapieende persistieren
kann. Bei Bestehen einer Glomerulonephritis und einer Vaskulitis
kommt es mit dem Abfall der HCV-RNA-Konzentration unter Therapie regelhaft zu einer eindrucksvollen Besserung der Erkrankung. In
einigen Fllen wurde auch bei Patienten mit Hepatitis-C-assoziierten
Lymphomen von einer Regression der Erkrankung bis hin zur Vollremission unter einer Interferon-a-basierten Therapie berichtet.
Insgesamt konnte in Langzeitstudien eine deutliche Besserung der
Lebensqualitt von Patienten mit einem dauerhaften Therapieansprechen nachgewiesen werden. Der Verlauf einer Glomerulonephritis
bzw. einer Vaskulitis wird bei erfolgreicher HCV-Eradikation gnstig
beeinflusst. Andererseits berichten nicht wenige Patienten von persistierenden Beschwerden mit Gliederschmerzen und einem allgemeinen Erschpfungssyndrom im Anschluss an eine Interferon-a/Ribavirin-Kombinationstherapie.

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Therapie der chronischen Hepatitis C

Tabelle 2 Medikamentenkosten einer interferonbasierten antiviralen Therapie der chronischen Hepatitis C in Deutschland (2004)
Therapieempfehlung

HCV-Genotyp/
Krpergewicht

Medikamentenkosten in Euro

Peg-IFN-a2a 180 g +
RBV 800 mg fr 24 Wochen

HCV-2-3

10 269,

Peg-IFN-a2a 180 g +
RBV 1000 mg fr 48 Wochen
(Therapieabbruch bei
Non-Response nach 12 Wochen)

HCV-1/< 75 kg

22 344,
(5 586,)

Peg-IFN-a2a 180 g +
RBV 1200 mg fr 48 Wochen
(Therapieabbruch bei
Non-Response nach 12 Wochen)

HCV-1/> 75 kg

24 188,
(6 047,)

Peg-IFN-a2b 1,5 g/kg +


RBV 800 mg fr 24 Wochen

HCV-2 3/< 65 kg

8 661,

Peg-IFN-a2b 1,5 g/kg +


RBV 1000 mg fr 24 Wochen

HCV-2-3/65 75 kg

11 057,

Peg-IFN-a2b 1,5 g/kg +


RBV 1000 mg fr 24 Wochen

HCV-2-3/76 85 kg

11 907,

Peg-IFN-a2b 1,5 g/kg +


RBV 1200 mg fr 24 Wochen

HCV-2-3/> 85 kg

14 564,

Peg-IFN-a2b 1,5 g/kg +


RBV 800 mg fr 48 Wochen
(Therapieabbruch bei
Non-Response nach 12 Wochen)

HCV-1/< 65 kg

17 323,
(4 331,)

Peg-IFN-a2b 1,5 g/kg +


RBV 1000 mg fr 48 Wochen
(Therapieabbruch bei
Non-Response nach 12 Wochen)

HCV-1/65 75 kg

22 114,
(5 529,)

Peg-IFN-a2b 1,5 g/kg +


RBV 1000 mg fr 48 Wochen
(Therapieabbruch bei
Non-Response nach 12 Wochen)

HCV-1/76 85 kg

23 814,
(5 953,)

Peg-IFN-a2b 1,5 g/kg +


RBV 1200 mg fr 48 Wochen
(Therapieabbruch bei
Non-Response nach 12 Wochen)

HCV-1/> 85 kg

29 128,
(7 282,)

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Therapie der chronischen Hepatitis C

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Was kostet die moderne antivirale Therapie


der chronischen Hepatitis C ?

Tab. 2 gibt die Kosten fr Medikamente einer antiviralen Kombinationstherapie unter Bercksichtigung des HCV-Genotyps, der Therapiedauer sowie die Kosten bei Abbruch der Therapie wegen fehlendem virologischen Ansprechen nach 12 Wochen (bei Genotyp HCV-1)
an.
Untersuchungen im Auftrag der Deutschen Agentur fr Health
Technology Assessments (DIMDI, Bundesministerium fr Gesundheit
und Soziale Sicherung) ergaben, dass antivirale Kombinationstherapien bei therapienaiven Patienten die Lebenserwartung erhhen (4,6
Jahre), die Langzeit-Lebensqualitt verbessern und als kosteneffektiv
einzustufen sind. Das inkrementelle Kosten-Nutzwert-Verhltnis fr
die Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin wurde mit
9800, Euro pro qualittskorrigiertem Lebensjahr berechnet.

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Wie wird die Therapie der chronischen Hepatitis C


in der Praxis abgerechnet ?

Folgende Leistungen (Tab. 3) knnen bei der Betreuung eines Patienten mit chronischer Hepatitis C whrend der Therapie mit Interferona und Ribavirin abgerechnet werden.

Tabelle 3 Abrechnungsfhige Leistungen bei chronischer Hepatitis C


Leistung

EBM-Nr.

Ordination (1 im Quartal)

Konsultation (weitere Besuche)

intensive rztliche Beratung

17

wenn notwendig:
Ganzkrperstatus
sonographische Untersuchung des Abdomens
(Abrechnungsgenehmigung muss vorliegen)

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Therapie der chronischen Hepatitis C

Unter Verwendung der Labor-Befreiungskennziffer 3480 knnen


whrend der Therapie notwendige Laboruntersuchungen (Tab. 4)
kostenneutral gegenber dem Laborbudget angefordert werden. Die
Kennziffer ist auf dem berweisungsbogen fr Laboranforderungen
rechts ber dem Stempelfeld einzutragen. Eine qualitative oder quantitative Bestimmung der HCV-RNA ist nur einmal im Quartal zulssig.
Sofern diese Untersuchung ein weiteres Mal erforderlich ist, z. B. bei
Wiederanstieg der Transaminasen und Verdacht auf ein virologisches
Breakthrough, sollte dies bei der abrechnenden Stelle der Kassenrztlichen Vereinigung schriftlich begrndet werden.
Tabelle 4 Laboruntersuchungen bei der Behandlung eines Patienten mit
chronischer Hepatitis C
Leistung

EBM-Nr.

Blutbild (alle 2 3 Wochen)

3841

GOT

3681

GPT

3682

GGT

3683

TPZ

3823

Glukose

3661

TSH

4207

qualitative Bestimmung der HCV-RNA

4821

quantitative Bestimmung der HCV-RNA

4822

Die Verordnung von pegyliertem Interferon-a und Ribavirin zur Therapie der Hepatitis C ist als Praxisbesonderheit allgemein anerkannt. Die Handhabung der Praxisbesonderheiten wird von den Kassenrztlichen Vereinigungen unterschiedlich gehandhabt und sollte
dort individuell erfragt werden. Viele Kassenrztliche Vereinigungen
verwenden Symbolziffern, die der EBM-Nr. bei der Abrechung beigefgt werden knnen. In jedem Fall ist eine genaue Dokumentation der
Notwendigkeit der Therapie und jeder einzelnen Verordnung erforderlich.

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Therapieeinleitung, -berwachung
und Nachbeobachtung

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Wie wird eine Interferon-Therapie begonnen ?

Die Kombinationstherapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin kann ambulant eingeleitet werden. Eine stationre Einleitung
ist nur in Ausnahmefllen erforderlich, so z. B. auf ausdrcklichen
Wunsch des Patienten oder bei Vorliegen von Begleiterkrankungen,
die eine relative Kontraindikation darstellen (z. B. zerebrales Anfallsleiden).
Eine besondere Rolle vor der Therapieeinleitung spielt die ausfhrliche Aufklrung ber mgliche Nebenwirkungen. So muss der Patient und am besten auch eine husliche Bezugsperson wissen,
dass es insbesondere nach der ersten Injektion zu Fieber mit ausgeprgtem Krankheitsgefhl kommen kann, welches gut mit Paracetamol behandelt werden kann.
Eine ambulante Therapieeinleitung erfordert eine umfassende Einweisung des Patienten in die Handhabung der Fertigspritze (Peg-Interferon-a2a) bzw. des Injektors (Pen; Peg-Interferon-a2b) sowie die
subkutane Injektionstechnik. Die erste Injektion sollte wenn mglich
unter Anleitung des behandelnden Arztes oder einer/-s erfahrenen
Krankenschwester/-pflegers erfolgen. Als Injektionsstellen (subkutan!) haben sich Bauch und Oberschenkel bewhrt. Der Patient muss
darauf hingewiesen werden, die Injektionsstelle jeweils zu wechseln
und nicht in die gerteten Bereiche um die letzte Injektion erneut zu
injizieren, da dies zu schweren Hautreaktionen mit Nekrosen fhren
kann. Nach der ersten Injektion sollte der Patient wenigstens eine
Stunde in der Praxis bzw. Krankenhausambulanz bleiben, um sehr
selten auftretende schwere allergische Reaktionen frhzeitig erkennen zu knnen.
Zu Beginn der Therapie sollte eine kleine Packungsgre der Prparate verordnet werden. Dies ist zum einen fr den Fall eines frhzeitigen Therapieabbruchs kosteneffektiv, zum anderen stellt dies eine engmaschige und regelmige Wiedervorstellung des Patienten
gerade am Anfang der Therapie sicher. Im Verlauf der Therapie muss
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Therapieeinleitung, -berwachung und Nachbeobachtung

rztlicherseits eine konstante Versorgung des Patienten mit Medikamenten gewhrleistet sein.

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In welchen Intervallen muss der Patient


untersucht werden ?

Nach Einleitung einer antiviralen Therapie mit (pegyliertem) Interferon und Ribavirin sollten sich die Patienten regelmig in vierwchigen, in den ersten zwei Monaten der Behandlung sogar in zweiwchigen Intervallen bei ihrem behandelnden Arzt vorstellen.
Die engmaschigen berwachungsintervalle am Anfang der Therapie sind insbesondere fr die ggf. notwendigen Dosisanpassungen der
Medikamente aufgrund von Blutbildvernderungen erforderlich. Bei
jedem Besuch sollte der behandelnde Arzt gezielt nach der Entwicklung des Krpergewichts und nach Nebenwirkungen, insbesondere
psychischen Nebenwirkungen fragen. Nicht selten verbirgt sich hinter der Darstellung unspezifischer Beschwerden die Entwicklung einer Depression. Laborchemisch sollten in den genannten Intervallen
das Blutbild, GPT, Glukose, Kreatinin und in 12-wchigem Abstand
das TSH kontrolliert werden. Ein weiteres Augenmerk muss auf die
Mglichkeit des Eintretens einer Schwangerschaft gelegt werden.
Mnnliche Patienten sollten regelmig daran erinnert werden, dass
es auch bei den Partnerinnen nicht zu einer Schwangerschaft unter
Therapie oder in den ersten 6 Monaten nach Therapieende kommen
darf. Neben einem ausfhrlichen Gesprch sollte eine symptomorientierte krperliche Untersuchung einschlielich der Injektionsstelle erfolgen.
In Abhngigkeit vom qualitativen und quantitativen Nebenwirkungsspektrum mssen mitunter die Untersuchungsintervalle verkrzt werden. Generell ist anzustreben, dass der behandelnde Arzt
fr die Patienten kurzfristig (zumindest telefonisch) erreichbar ist.
Falls bestimmte Nebenwirkungen einer Begleittherapie bedrfen,
z. B. thyreostatische oder antidepressive Behandlung, muss dies bei
den Untersuchungsintervallen bercksichtigt werden (ggf. Kontrolle
des Differenzialblutbildes, EKG).
rztlicherseits muss sorgfltig auf eine untersuchungsintervalladaptierte Verordnung der Medikamente geachtet werden.

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Therapieeinleitung, -berwachung und Nachbeobachtung

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Welche Laborparameter mssen unter Therapie


kontrolliert werden ?

Whrend der Therapie empfiehlt sich alle 4 Wochen die Bestimmung


des Blutbilds (Leukozyten, Hmoglobin, Thrombozyten), der Transaminasen, der Nierenfunktionsparameter (Kreatinin) und der Glukose. Eine Blutbildkontrolle sollte in den ersten ein bis zwei Monaten
der Therapie in 14-tgigen Abstnden durchgefhrt werden. Die
Schilddrsenfunktion sollte in 12-wchigen Intervallen bzw. sofort
bei klinischem Verdacht auf eine Dysfunktion berprft werden
(TSH). Bei Patienten mit einer Infektion mit dem HCV-Genotyp 1 sollte die HCV-RNA quantitativ vor und 12 Wochen nach Therapiebeginn
mit dem gleichen Quantifizierungssystem bestimmt werden. Bei Patienten mit einem Abfall der Virmie um den Faktor 100 (2 Log-Stufen) zu Woche 12, aber noch nachweisbarer HCV-RNA sollte eine qualitative Bestimmung der HCV-RNA zu Woche 24 erfolgen. Der Therapieerfolg sollte nach einer 24-wchigen Nachbeobachtung durch eine
HCV-RNA-Bestimmung mittels eines sensitiven molekularen Nachweisverfahrens (< 50 IU/ml) dokumentiert werden.

60

Welche Aussagekraft hat der initiale Abfall


der Viruslast ?

Mehrere Studien zeigen, dass der initiale Abfall der Viruslast eine hohe prdiktive Bedeutung fr das dauerhafte virologische Ansprechen
aufweist. Der negative prdiktive Wert fr Patienten, die in Woche 12
der Therapie nicht mindestens einen Abfall der Viruslast um 2 LogStufen gegenber der Virmie vor Therapiebeginn aufweisen, ist 97
bis 100%. Der positive prdiktive Wert fr Patienten mit einem Abfall
der Viruslast um 2 Log-Stufen zu Therapiewoche 12, erreicht 65%.
Hieraus resultiert die Empfehlung, die Therapie nach 12 Wochen
abzusetzen, wenn dieses initiale HCV-RNA-Abfallkriterium nicht erfllt wird. Falls eine quantitative HCV-RNA-Messung vor Therapiebeginn nicht vorliegt, sollte die antivirale Therapie nur bei Patienten
fortgesetzt werden, deren Viruslast zu Woche 12 der Therapie unter
30 000 IU/ml liegt. Bei Patienten, die ber Woche 12 hinaus behandelt
werden und zu Woche 12 noch nachweisbar HCV-RNA im Serum aufweisen, ist eine weitere Kontrolle mit einem qualitativen HCV-RNANachweisverfahren (Sensitivitt 50 IU/ml) zu Woche 24 sinnvoll. Die
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Therapieeinleitung, -berwachung und Nachbeobachtung

Therapie kann bei Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA im Serum


zu Woche 24 abgebrochen werden, da das Erreichen eines dauerhaften virologischen Ansprechens sehr unwahrscheinlich ist (negativer
prdiktiver Wert > 98 %).
Aufgrund der ohnehin sehr guten dauerhaften virologischen Ansprechraten bei Patienten mit HCV-Genotyp-2,3-Infektion, besitzen
diese Kriterien allerdings nur klinisch relevante Bedeutung bei HCV1-infizierten Patienten. Diese Algorithmen wurden bei bislang nicht
vorbehandelten, immunkompetenten Patienten generiert, entsprechende Daten liegen fr die Retherapie von Patienten mit Relapse
bzw. Nonresponse und fr immunkompromittierte Patienten (HIV/
HCV-Koinfektion, Z. n. Organtransplantation) nicht vor.

61

Welche Bedeutung hat die Compliance


bzw. Adhrenz fr die Heilungsrate ?

Wie bei jeder medikamentsen Therapie ist die regelmige Einnahme in korrekter Dosierung fr den Therapieerfolg entscheidend. Zu
unterscheiden sind allerdings eine mangelnde Therapietreue aufgrund nicht kontinuierlicher Versorgung mit Medikamenten durch
den behandelnden Arzt oder unregelmige Einnahme durch den Patienten (Vergessen) von einer schlechteren Adhrenz aufgrund
von Nebenwirkungen.
Patienten mssen ber die Notwendigkeit der regelmigen Medikamenteneinnahme genau informiert sein. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte zunchst immer eine Dosismodifikation und/oder
ein kurzfristiges Pausieren erfolgen. Von groer Bedeutung ist auch
die Begleittherapie bei interferon- und/oder ribavirinassoziierten Nebenwirkungen. Dosismodifikationen beeinflussen die Chancen auf
ein dauerhaftes virologisches Ansprechen weitaus geringer als Therapieunterbrechungen und -abbrche. Es empfiehlt sich, Patienten vor
Therapiebeginn darauf hinzuweisen, die Medikamente nicht selbstndig abzusetzen, sondern bei Auftreten von Nebenwirkungen das
weitere Vorgehen mit dem behandelnden Arzt zu besprechen. Dies
setzt allerdings die zeitnahe Verfgbarkeit des behandelnden Arztes
oder eines Vertreters voraus.
Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass Patienten, die 80% der empfohlenen Dosis von pegyliertem Interferon und Ribavirin ber mindestens 80% der geplanten Therapiedauer eingenommen haben, dauDieses Dokument ist nur fr den persnlichen Gebrauch bestimmt
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Therapieeinleitung, -berwachung und Nachbeobachtung

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erhafte virologische Ansprechraten von ber 50% bei Vorliegen einer


HCV-Genotyp-1-Infektion erzielen. Bei geringerer Therapietreue liegen die dauerhaften virologischen Ansprechraten fr Patienten mit
HCV-Genotyp-1-Infektion nur noch bei 34 %. Besondere Bedeutung
hat die Therapietreue in den ersten 12 Wochen der Therapie. Die Dosisreduktion von Ribavirin beeintrchtigt das dauerhafte virologische
Ansprechen mglicherweise strker als die Dosismodifikation des pegylierten Interferons.

62

Welche Nachbeobachtungszeit ist


nach Therapieende erforderlich ?

Nach dem Ende einer antiviralen Therapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin sollten Patienten ber ein weiteres halbes Jahr
beobachtet werden. Abhngig von der Halbwertszeit des (pegylierten) Interferons lassen die Nebenwirkungen ein bis vier Wochen nach
Therapieende deutlich nach. Das Blutbild ist typischerweise bereits
vier Wochen nach Therapieende normalisiert. Eine Kontrolle der
HCV-RNA ist zu diesem Zeitpunkt allerdings noch nicht aussagekrftig.
Zur Woche 12 nach Therapieende sind in der Regel die Nebenwirkungen der Therapie verschwunden. Ein negatives HCV-RNA-Ergebnis zu Woche 12 nach Therapieende weist bereits eine sehr hohe Aussagekraft bezglich einer dauerhaften Viruselimination auf. Nur bei
2 5% dieser Patienten wird die HCV-RNA noch nach mehr als 12 Wochen Nachbeobachtung wieder nachweisbar. Allgemein wird daher
derzeit noch eine abschlieende Kontrolle 24 Wochen nach Therapieende empfohlen. Bei fehlendem Nachweis von HCV-RNA mittels
eines sensitiven molekularen Nachweisverfahrens 24 Wochen nach
Therapieende kann von einer dauerhaften Viruselimination ausgegangen werden. Bei Patienten mit dauerhaftem virologischen Ansprechen ist in der Regel eine erneute Leberbiopsie nicht erforderlich. In
zahlreichen Studien konnte bei diesen Patienten eine kontinuierliche
Verbesserung der Leberhistologie dokumentiert werden.
Bei Patienten mit einem dauerhaften virologischen Therapieansprechen sollte eine jhrliche Kontrolluntersuchung mit Bestimmung
der Transaminasen erfolgen. Im Fall ansteigender Werte ist eine erneute Bestimmung der HCV-RNA gerechtfertigt. Anti-HCV-Antikrper bleiben bei Patienten mit anhaltendem Therapieansprechen ber
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Therapieeinleitung, -berwachung und Nachbeobachtung

mehrere Jahre, ggf. dauerhaft nachweisbar. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte das AFP weiterhin 1- bis 2-mal pro Jahr bestimmt werden und zumindest einmal im Jahr eine Ultraschalluntersuchung der
Leber erfolgen.

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Nebenwirkungen der Therapie


und ihre Behandlung

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Welche Nebenwirkungen treten hufig auf ?

Frh und regelhaft treten unter einer interferonbasierten Therapie


grippehnliche Symptome auf. Diese umfassen Kopf-, Muskel- und
Gliederschmerzen sowie Fieber. Hufig werden diese Beschwerden
schon nach der ersten Injektion berichtet. Bei persistierendem Fieber
insbesondere in Verbindung mit einer Neutropenie oder starkem
Husten ist eine weiterfhrende Abklrung notwendig. Blutbildvernderungen Leukopenie, insbesondere Neutropenie, Anmie und
Thrombozytopenie werden in den ersten Wochen der Behandlung
beobachtet. Nach 4 bis 8 Wochen ist meist kein weiterer Abfall der
Neutrophilenzahl mehr zu beobachten, der maximale Hmoglobinabfall wird in der Regel nach 4 Wochen erreicht.
Im weiteren Verlauf auftretende Nebenwirkungen sind weniger regelhaft; kaum ein Patient erleidet das volle Spektrum auch nur der
hufigen Nebenwirkungen. Bis zu 43 % der Patienten leiden unter Magen-Darm-Problemen (belkeit/Erbrechen, Diarrh, Bauchschmerzen) oder unter Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust. Kurzatmigkeit
und Husten treten mit einer Hufigkeit von 10 bis 26 % auf. Ebenfalls
nicht selten sind im Verlauf auftretende hypotone Kreislaufdysregulationen, denen prophylaktisch durch hinreichende Flssigkeitsaufnahme begegnet werden sollte. Dermatologische Nebenwirkungen
trockenes Exanthem, Juckreiz, Affektionen der Injektionsstelle oder
Alopezie sind ebenfalls hufig.
Zu den spten Nebenwirkungen (Woche 24 bis 48) gehren vor
allem neurologische und psychiatrische Erkrankungen. Mdigkeit,
Schlaflosigkeit, Reizbarkeit und Konzentrationsstrungen sind hufige Symptome. Depressive Episoden knnen sich in unterschiedlicher
Intensitt manifestieren und werden meist bei fortgeschrittener Therapie beobachtet. Suizidale Gedanken und Suizidversuche erfordern
das unmittelbare Absetzen der Therapie.

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Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

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Wie stark belastet die Therapie die Berufsttigkeit ?

Die Ausprgung der Nebenwirkungen vor allem der (pegylierten) Interferone auf den einzelnen Patienten variiert stark. Obgleich grippale
Nebenwirkungen regelhaft auftreten, ist das Ausma der Belastung
fr den einzelnen Patienten nicht vorhersehbar. In Abhngigkeit von
der beruflichen Ttigkeit und dem Nebenwirkungsspektrum ist jedoch auch wiederholt mit Arbeitsausfllen whrend der Therapie
zu rechnen. Dies gilt vor allem fr den Beginn der Therapie, aber auch
im Verlauf knnen Phasen strkerer Nebenwirkungen auftreten. Da
die Belastungen durch die Nebenwirkungen schlecht gemessen werden knnen, ist die persnliche Einschtzung des Patienten zur Beurteilung der Arbeitsfhigkeit von entscheidender Bedeutung. Je nach
Ausprgung der Symptome erweist sich oft eine befristete Krankschreibung fr 2 bis 4 Wochen mit nachfolgendem Arbeitsversuch
als sinnvoll.
Aufgrund der mglicherweise auftretenden Konzentrationsstrungen kann es in Einzelfllen sinnvoll sein, eine Therapie z. B. erst im
Anschluss an eine wichtige Ausbildungsphase (Lehre, Abitur, Examen,
Umschulung) zu beginnen. Vorsicht ist beim Fhren von Fahrzeugen
und Maschinen geboten, aber auch bei Ttigkeiten in gefhrlichen Situationen (z. B. Hhenarbeiten). Vor allem bei Beginn der Behandlung, wenn zum einen die individuellen Reaktionen des Patienten
noch nicht bekannt sind und zum anderen noch keine Gewhnung
an therapiebedingte Nebenwirkungen stattgefunden hat, muss der
Patient auf diese Risiken hingewiesen werden. Ein weiteres Problem
stellt ein Schichtdienst dar, der grundstzlich whrend einer Therapie
vermieden werden sollte. Nicht zuletzt ist die verminderte Belastbarkeit auch bei Beanspruchungen durch Familie und Haushalt zu bercksichtigen. Entlastungen in diesen Bereichen sind hufig notwendig.

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Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

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Wie knnen die grippalen Nebenwirkungen


behandelt werden ?

Grippale Nebenwirkungen treten regelmig und meist direkt nach


der ersten Interferon-a-Applikation auf. Vor Therapiebeginn sollte
ein umfassendes Gesprch ber mgliche Nebenwirkungen der Therapie erfolgen, da gut aufgeklrte Patienten generell besser auf das
Auftreten von Nebenwirkungen vorbereitet sind und besser mit ihnen
umgehen knnen. Eine symptomatische Therapie mit den blichen
bei Erkltungskrankheiten verwendeten Analgetika und Antipyretika
ist mglich und sollte grozgig erfolgen.
Bewhrt ist die prophylaktische Einnahme von 1000 mg Paracetamol in Tablettenform oder als Suppositorium bereits eine halbe bis
eine Stunde vor Injektion. Bei andauernden strkeren Beschwerden
knnen Patienten bei Bedarf 500 bis 1000 mg Paracetamol zustzlich
einnehmen, wobei eine Tagesdosis von 3000 mg nicht berschritten
werden sollte. Durch die meist eintretende Gewhnung an das Interferon kann und sollte die wchentliche Paracetamoldosis im Verlauf
der Therapie reduziert bzw. Paracetamol abgesetzt werden.
Auch der Zeitpunkt der Injektion ist von Bedeutung. Durch abendliche Gabe kann die Nachtruhe genutzt werden, um den Hhepunkt
der Beschwerden zu verschlafen. Durch die vernderte Pharmakokinetik der pegylierten Interferone ist der Effekt der Symptomaggravation direkt nach Applikation abgemildert; dennoch wird auch bei
den pegylierten Interferonen die abendliche Gabe favorisiert.
Metamizol ist aufgrund des seltenen Risikos einer Agranulozytose
nicht Mittel der ersten Wahl, insbesondere da im Fall einer interferonbedingten Leukopenie differenzialdiagnostische Unklarheiten
ber die Genese der Leukopenie die weitere Behandlung erschweren
knnen. Die Gabe von Acetylsalicylsure ist mglich; bei ausgeprgter Interferon-assoziierter Thrombozytopenie ist allerdings Vorsicht
geboten. Die Anwendung von Monoprparaten ist gegenber Kombinationsprparaten zu bevorzugen.

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Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

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Wie knnen Schilddrsenfunktionsstrungen


erkannt und behandelt werden ?

Interferon-a fhrt bei 5 15 % der Patienten zur Entstehung einer thyreoidalen Autoimmunitt, deren Pathogenese bisher nicht im Detail
bekannt ist. Prdisponierende Faktoren sind weibliches Geschlecht,
hheres Lebensalter, lngere Therapiedauer sowie prexistente TPOAutoantikrper.
Die Diagnose einer Schilddrsenfunktionsstrung erfolgt durch
Bestimmung von TSH, fT3 und fT4. Eine Routinebestimmung von
TPO-Antikrpern vor Therapieeinleitung sowie zum Ende der antiviralen Therapie wird nicht empfohlen. Die Bestimmung der Schilddrsenfunktionsparameter empfiehlt sich vor Beginn der antiviralen
Therapie sowie alle 3 Monate whrend der Therapie oder immer bei
Vorliegen suspekter Beschwerden. Auch nach Beendigung der antiviralen Therapie sollten regelmig Kontrollen durchgefhrt werden,
da Schilddrsenfunktionsstrungen auch Jahre nach Ende der antiviralen Therapie auftreten knnen.
Die Therapie Interferon-a-assoziierter Schilddrsenfunktionsstrungen richtet sich nach dem Ausma der klinischen Beschwerden
sowie der laborchemischen Vernderungen. Ein Abbruch der antiviralen Therapie ist nur in sehr seltenen Fllen notwendig.
Bei Auftreten einer Hypothyreose unter Therapie wird eine Substitutionstherapie mit L-Thyroxin in einer Dosierung von 1 1,5 g/kg
Krpergewicht zunchst fr die Dauer der antiviralen Therapie
durchgefhrt. Therapieziele sind eine Besserung der Beschwerden
und Normalisierung des TSH. Nach Beendigung der antiviralen Therapie sollte die Substitutionstherapie beendet und eine Kontrolle der
Schilddrsenfunktionsparameter nach 4 6 Wochen durchgefhrt
werden.
Zur Therapie einer Hyperthyreose ist hufig die Gabe eines nichtselektiven Betablockers, z. B. Propranolol 3 5 mg bis 3 40 mg/d,
ausreichend. Therapieziele sind eine Besserung der Beschwerden sowie eine Normalisierung der Herzfrequenz. Differenzialdiagnostisch
muss auch an einen therapieinduzierten M. Basedow gedacht werden. Die Bestimmung von TSH-Rezeptor-Antikrpern ist daher sinnvoll, ggf. kann eine Schilddrsenszintigraphie zur Differenzialdiagnose hilfreich sein. Ein florider M. Basedow wird thyreostatisch mit
Thionamiden behandelt, wobei jedoch frhzeitig aufgrund deren

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Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

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potenzieller Hepatotoxizitt Therapiealternativen, insbesondere eine


Radiojodtherapie, erwogen werden sollten.

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Welche Mglichkeiten gibt es beim Auftreten


von Depressionen unter Interferon ?

Psychiatrische Nebenwirkungen treten unter einer Kombinationstherapie bei ber 30% der Patienten auf (Reizbarkeit, Schlaflosigkeit,
Angst, Konzentrationsschwche und Gefhlsschwankungen, Depressionen aller Schweregrade bis hin zu Suiziden, Exazerbation von vorbestehenden Psychosen). Depressionen treten unter der Therapie mit
pegylierten Interferonen nicht hufiger auf als bei der Behandlung
mit kurzwirksamen Standard-Interferonen.
Schon vor Therapiebeginn muss der Patient ber die Mglichkeit
des Auftretens einer Depression und deren Symptome aufgeklrt
werden. Bei anamnestischen Hinweisen auf eine depressive Erkrankung sollte eine fachrztlich-psychiatrische Evaluierung erfolgen.
Nur wenn ein stabiler Zustand ggf. unter antidepressiver Medikation besteht, darf die Therapieeinleitung erfolgen. Optimal ist eine
gemeinsame internistische und psychiatrische Betreuung dieser Patienten whrend der gesamten antiviralen Behandlung.
Bei Auftreten einer schweren Depression mit suizidaler Gefhrdung muss die Therapie unmittelbar abgesetzt werden.
Zur Behandlung einer Depression unter Interferon-a werden die in
Tab. 5 aufgefhrten Wirkstoffe empfohlen.
Tabelle 5

Antidepressiva zur Behandlung einer Depression unter Interferon-a

Wirkstoff

Eigenheit

Indikation

Standarddosierung

Fluoxetin

stimulierend

Antriebsstrung

20 80 mg/d

Sertralin

stimulierend

Antriebsstrung

50 200 mg/d

Paroxetin

sedierend,
appetitanregend

Reizbarkeit

20 50 mg/d

Nortriptylin

anxiolytisch,
stimulierend

Angststrung

20 150 mg/d

Citalopram

geringere Interaktion mit Cytochrom-P-450-System

ltere Patienten,
Begleitmedikation

20 60 mg/d

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62

Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

Fr alle Prparate muss die individuell vertrgliche Dosis unter Bercksichtigung von Alter, Leber- und Nierenfunktion sowie von Begleiterkrankungen bzw. -medikation gewhlt werden. Eine einschleichende Dosierung wird empfohlen.

68

Welche dermatologischen Nebenwirkungen treten


auf und wie knnen sie behandelt werden ?

Zu unterscheiden sind lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, allgemeine, jedoch unspezifische Vernderungen und Neuauftreten
bzw. Verschlechterung eigenstndiger dermatologischer Erkrankungen. Grundstzlich sollte die Behandlung topisch erfolgen; hufig sind
die Ergebnisse jedoch unbefriedigend.
Lokale Reizungen und Entzndungen sowie Indurationen am Injektionsort kommen hufig, Nekrosen nur uerst selten vor. Die Injektionsstelle sollte grundstzlich bei jeder Applikation gewechselt
werden. Regelhaft auftretende Symptome sind Juckreiz, trockene
Haut und extremittenbetonte Exantheme. Der Manifestationszeitpunkt der Exantheme liegt typischerweise zwischen dem zweiten
und vierten Therapiemonat.
Als Lokaltherapeutika bieten sich harnstoffhaltige (max. 10%) Zubereitungen an (z. B. Urea pura 5,0 g + Milchsure 90% 1,1 g + Na-Lactat-Lsg. 50 % 4,0 g + hydrophobe Basiscreme ad 100,0 g). Vollbder
verstrken die Austrocknung der Haut. Falls ein Verzicht fr den Zeitraum der Therapie nicht mglich ist, knnen medizinische lbder/
Badezustze der Austrocknung entgegenwirken. Bei Juckreiz knnen
lokal oder systemisch Antihistaminika verabreicht werden. Bei systemischer Anwendung ist auf die Gefahr eines eventuell verminderten Reaktionsvermgens (Autofahren!) hinzuweisen. Da eine Photosensitivitt fr Ribavirin berichtet ist, sollten Patienten whrend der
Therapie eine direkte Sonneneinstrahlung mglichst vermeiden.
Autoimmune dermatologische Erkrankungen verschlechtern sich
regelhaft unter einer Interferontherapie bzw. knnen sich neu manifestieren. An hufigeren Erkrankungen sind der Lichen ruber planus
und die Psoriasis zu nennen. In Zweifelsfllen empfiehlt sich stets
eine fachrztlich-dermatologische Untersuchung.

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Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

69

63

Wie stark ist der Haarausfall unter Interferon ?

Haarausfall unter einer Interferontherapie stellt eine mgliche Nebenwirkung dar, die aber weniger als die Hlfte der Patienten betrifft.
Es sind drei verschiedene Formen des Haarausfalls unter einer Interferontherapie beschrieben: das telogene Effluvium (diffuser Haarausfall), ein lokaler Haarverlust an der Injektionsstelle und die Alopecia
areata.
Das telogene Effluvium ist ein diffuser Haarausfall der in der Ruhephase befindlichen Haarwurzeln. Diese Form wird bei 25 45% der
mit Interferon behandelten Patienten beobachtet. Meist ist die Ausprgung mild; eine totale Alopezie kommt nicht vor. Auch unter Fortfhrung der Therapie kann es zu einem Sistieren oder sogar zu einer
Besserung der Beschwerden kommen. In den uerst seltenen Fllen
eines starken Haarausfalls kann eine Percke fr die restliche Zeit der
Behandlung rezeptiert werden. Diese Form des Haarausfalls ist innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Interferontherapie vollstndig reversibel.
Der eventuell vorkommende lokale Haarverlust im Bereich der Injektionsstelle ist mglicherweise Folge einer lokalen Entzndungsreaktion und ebenfalls reversibel. Es empfiehlt sich, die Injektionsstelle
bei jeder Applikation zu wechseln.
Zum Auftreten einer Alopecia areata existieren Einzelfallberichte.
In allen Kasuistiken kam es nach Beendigung der Interferontherapie
zu einer vollstndigen Wiederherstellung. Bei einem Patienten betrug die Zeit bis zum (vollstndigen) Nachwachsen der Haare drei
Monate.

70

Welche Dosisreduktion wird bei einem Abfall


der Leukozyten empfohlen ?

Bei klinisch relevantem Abfall der Leukozyten sollte zunchst eine


Dosisreduktion von (pegyliertem) Interferon-a erfolgen. Die Empfehlungen der Fachinformationen bei Abfall der Leukozyten sollten unter
Bercksichtigung von Begleiterkrankungen sowie den Chancen und
der Dringlichkeit der Therapie betrachtet werden. Besondere Vorsicht
ist bei Vorliegen einer Zirrhose oder einer HIV-Koinfektion geboten.
Nach einer einzelnen Applikation von pegyliertem Interferon-a
kommt es zu einem Abfall der neutrophilen Granulozyten um ca.
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64

Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

Tabelle 6 Vorgehensweise bei einem Abfall der Neutrophilen


pegyliertes Interferon-a 2a
Neutrophilenwert < 0,75 109/l
9

Neutrophilenwert < 0,50 10 /l

Dosisreduktion um 25 % (i. e. 45 mg)


Therapiepause/Absetzen

pegyliertes Interferon-a 2b
Neutrophilenwert < 0,75 109/l
9

Neutrophilenwert < 0,50 10 /l

Dosisreduktion um 50 %
Therapiepause/Absetzen

20% innerhalb der ersten 24 Stunden. Die Bestimmung der neutrophilen Granulozyten direkt vor der nchsten Injektion an Stelle der
Messung am Folgetag einer Applikation drfte ein klinisch adquateres Bild der Blutbildvernderungen im zeitlichen Verlauf widerspiegeln und so zu einer Minimierung von klinisch nicht notwendigen
Dosisreduktionen beitragen. Der maximale Leukozytenabfall wird
nach ca. vierwchiger Therapie erreicht. Nach Therapieende sind die
Vernderungen rasch reversibel. Im Vergleich zur Monotherapie
kommt es bei der Therapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin zu einem strkeren Abfall der Lymphozyten. Zum Einsatz von
Wachstumsfaktoren wie G-CSF/GM-CSF siehe Frage 73.
Fr Patienten mit einer konstitutionellen Neutropenie ohne klinisches Korrelat, wie sie u. a. bei Personen afrikanischer Herkunft
beobachtet wird, wurden bislang keine Grenzwerte evaluiert. Diese
Patienten scheinen aber unter Therapie einen geringeren Abfall der
Neutrophilenzahl zu entwickeln und kein erhhtes Risiko fr bakterielle Infektionen aufzuweisen.
Die Tab. 6 fasst die offiziellen Empfehlungen der Fachinformationen fr pegyliertes Interferon-a2a und -a2b zusammen.
Steigen nach Absetzen des pegylierten Interferons die neutrophilen Granulozyten wieder ber 1,0 109/l an, wird empfohlen, die Therapie zunchst mit 50 % der initialen Dosis wieder aufzunehmen. Die
neutrophilen Granulozyten sollten zunchst wchentlich kontrolliert
werden. Whrend der Therapiepause fr Interferon ist die Behandlung mit Ribavirin fortzusetzen, falls eine Fortfhrung der Therapie
bei Ansteigen der Neutrophilen geplant ist.

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Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

71

65

Welche Dosisreduktion wird bei einem Abfall


der Thrombozyten empfohlen ?

Bei klinisch relevantem Abfall der Thrombozyten sollte zunchst eine


Dosisreduktion des (pegylierten) Interferons erfolgen. Bei Besserung
der Blutbildvernderungen kann wieder eine Dosissteigerung unter
engmaschigen Kontrollen erfolgen. Bei begrndetem Verdacht auf einen interferoninduzierten M. Werlhof ist allerdings ein sofortiges
und dauerhaftes Absetzen der Kombinationstherapie erforderlich.
Die Grenzwerte fr Dosisreduktionsempfehlungen der Thrombozytenzahl unter Therapie sollten unter Bercksichtigung von Begleiterkrankungen sowie Chancen und Dringlichkeit der Therapie betrachtet werden. Bei der Bewertung der absoluten Thrombozytenzahlen ist zu bedenken, dass in der Regel keine Thrombozytopathie vorliegt, d. h. die Thrombozyten funktionstchtig sind. Von hmatologischen Erkrankungen ist bekannt, dass die Blutungsgefahr bei moderaten Thrombozytopenien ohne zustzliche Thrombozytopathie eher
gering einzustufen ist. Die Tab. 7 fasst die offiziellen Empfehlungen
der Hersteller von pegyliertem Interferon-a2a und Interferon-a2b
zusammen.
Der maximale Thrombozytenabfall wird nach ca. vierwchiger
Kombinationstherapie erreicht. Nach Therapieende sind diese Vernderungen rasch reversibel. Im Vergleich zur Monotherapie kommt es
bei der Kombinationstherapie mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin zu einem geringeren Abfall der Thrombozyten. Als Erklrung
wird ein reflektorischer Anstieg der Thrombozyten als Folge der ribavirininduzierten Hmolyse diskutiert.

Tabelle 7 Vorgehensweise bei einem Abfall der Thrombozyten


pegyliertes Interferon-a2a/-a2b
Thrombozytenzahl 25 50 109/l
9

Thrombozytenzahl < 25 10 /l

Dosisreduktion um 50 %
Absetzen der Kombinationstherapie

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66

Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

72

Welche Dosisreduktion wird bei einem Abfall


des Hmoglobins empfohlen ?

Bei klinisch relevantem Abfall des Hmoglobins sollte zunchst eine


Dosisreduktion von Ribavirin erfolgen. Nach Ansteigen des Hmoglobins kann wieder eine vorsichtige Steigerung der Ribavirindosis unter
engmaschigen Kontrollen erfolgen; eine Rckkehr auf die ursprngliche Dosis wird nicht empfohlen. Bei ungrader Tablettenzahl wird am
Abend eine Tablette mehr eingenommen als am Morgen.
Die empfohlenen Grenzwerte fr Hmoglobin (Tab. 8) unter Therapie sollten unter Bercksichtigung von klinischer Symptomatik, Begleiterkrankungen sowie den Chancen und der Dringlichkeit der Therapie betrachtet werden.
Der maximale Hmoglobin-Abfall wird nach ca. vierwchiger
Kombinationstherapie erreicht. Nach Therapieende sind diese Vernderungen rasch reversibel. Der Einsatz von Wachstumsfaktoren
(Erythropoetin) kann aufgrund einer mangelhaften Datenlage und
aus Kosten-Nutzen-berlegungen nur in Ausnahmefllen empfohlen
werden. Ob die Gabe von Antioxidanzien (Vitamin C, Vitamin E) der
ribavirininduzierten Anmie entgegenwirkt, wird derzeit in prospektiv-kontrollierten Studien untersucht. Patienten mit niedrigeren
Hmoglobin-Ausgangswerten haben ein hheres Risiko eines klinisch relevanten Hmoglobin-Abfalls. Daher sollte das Blutbild vor
Therapiebeginn wenn mglich optimiert werden, z. B. mittels Eisensubstitution bei jungen Patientinnen mit mikrozytrer Eisenmangelanmie.

Tabelle 8 Vorgehensweise bei einem Abfall des Hmoglobins


Patienten
ohne KHK

Patienten mit stabiler KHK

Manahme

Hb < 10 g/dl

Hb-Abfall 2 g/dl in 4 Wochen

Reduktion der Ribavirindosis auf 600 mg/d

Hb < 8,5 g/dl

Hb < 12 g/dl trotz 4 Wochen


mit reduzierter Ribavirindosis

Pausieren/Absetzen
von Ribavirin

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Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

73

67

Was bringt der Einsatz von Wachstumsfaktoren


der Erythropoese bzw. der Granulopoese ?

Es besteht eine enge Korrelation zwischen dem dauerhaften virologischen Ansprechen und der Einnahme der Medikamente in empfohlener Dosis. Da Dosisreduktionen in kontrollierten Studien zu erheblichen Teilen auf Blutbildvernderungen zurckzufhren waren, bietet
es sich an, statt einer Dosisreduktion die Blutbildung zu stimulieren.
Wachstumsfaktoren der Erythro- und Granulopoese stellen interessante, aber auch sehr teure Anstze zur Behandlung der medikaments bedingten Zytopenien unter der Kombinationstherapie mit (pegyliertem) Interferon und Ribavirin dar.
Sowohl Interferone als auch Ribavirin inhibieren die Erythropoetinproduktion, allerdings ist der Hauptmechanismus der ribavirinassoziierten Anmie eine osmotische Hmolyse. Die Gabe von rekombinantem humanen Erythropoetin (rHuEPO; Dosierung: 4 000
bis 10 000 Einheiten zwei- bis dreimal wchentlich s. c.) erwies sich
in bislang kleinen Studien als effizient bei der Behandlung der
Ribavirin-assoziierten Anmie und fhrte zu geringeren Dosisreduktionen.
Als Ausdruck der interferoninduzierten Knochenmarkdepression
findet sich eine Neutro-, aber auch eine Lymphozytopenie. Die Indikation zum Einsatz von Humangranulozyten-koloniestimulierenden
Faktoren ist schwierig. Zum einen haben diese Substanzen erhebliche
Nebenwirkungen (Knochen- und Muskelschmerzen), zum anderen
ist ihr Einfluss auf die antiviralen Ansprechraten bislang nicht evaluiert. Der Einsatz von Wachstumsfaktoren kann daher bislang aufgrund der mangelhaften Datenlage und aus Kosten-Nutzen-berlegungen nur in Ausnahmefllen empfohlen werden, z. B. bei HIV/
HCV-koinfizierten Patienten und bei Patienten nach Lebertransplantation.

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68

Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

74

Wann muss eine Therapie definitiv abgebrochen werden ?

Das Eintreten einer Schwangerschaft unter Therapie und bis sechs


Monate danach ist durch Verwendung zweier als sicher anerkannter
Verhtungsmethoden unbedingt zu vermeiden. Bei Bekanntwerden
einer Schwangerschaft muss die Kombinationstherapie umgehend
abgesetzt werden und die Indikation zur Interruptio aus medizinischer Indikation geprft werden.
Auch bei schweren psychiatrischen Nebenwirkungen, insbesondere bei Suizidalitt, ist die Therapie sofort zu beenden und eine psychiatrische Behandlung einzuleiten.
Das Auftreten schwerer Erkrankungen wie systemische Infektionen (z. B. Sepsis, Pneumonie), kardiovaskulre Ereignisse (therapierefraktre Rhythmusstrungen, ischmische Ereignisse, kardiale Dekompensation, Perikarditis) oder ein akutes Nierenversagen zwingen
ebenfalls zur Beendigung der Therapie.
Bei einem Hmoglobinabfall unter 8,5 g/dl (< 12 g/dl nach 4 Wochen mit reduzierter Ribavirindosis bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung), einer Leukopenie < 1,0 109/l (Neutropenie
< 0,5 109/l), einer Thrombopenie < 25 109/l oder Auftreten einer
Immunthrombozytopenie, bei Zeichen einer beginnenden Leberdekompensation (Anstieg des direkten Bilirubins > 2,5 oberer Normwert) sowie eines Ansteigens der Transaminasen > 10 des oberen
Normwerts oder des Kreatinins > 2,0 mg/dl (Kreatininclearance
< 50 ml/min) ist die Therapie gem den Empfehlungen der Fachinformationen abzusetzen.
Weitere Konstellationen, die ein sofortiges Absetzen erfordern,
umfassen akute berempfindlichkeitsreaktionen, eine interferoninduzierte Pneumonitis, schwere ophthalmologische Komplikationen
(Netzhauteinblutungen, Gefverschlsse, Cotton-wool-Herde, Papillendem), medikaments nicht beherrschbare Schilddrsenfunktionsstrungen, das Auftreten von Autoimmunerkrankungen wie
z. B. Diabetes mellitus Typ 1 und schwere periphere Neuropathien.

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Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

75

69

Wie wird das teratogene Risiko der Therapie


eingeschtzt ?

Interferone haben eine abortive Wirkung bei Primaten. Fr Ribavirin


konnte ein signifikantes teratogenes und/oder embryotoxisches Potenzial in verschiedenen Tiermodellen schon bei Dosen weit unterhalb der bei Menschen eingesetzten Dosierungen nachgewiesen werden. Missbildungen an Schdel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmaen,
dem Knochengerst sowie dem Gastrointestinaltrakt traten dosisabhngig auf. Das berleben der Feten war vermindert. Auch kann eine
kanzerogene Wirkung von Ribavirin nicht ausgeschlossen werden.
Interferone und Ribavirin sind bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Bei Patientinnen im gebrfhigen Alter darf eine Therapie mit
(pegyliertem) Interferon mit und ohne Ribavirin nur bei unmittelbar
vor Beginn negativem Schwangerschaftstest eingeleitet werden. Unter und bis sechs Monate nach Therapie Ribavirin kumuliert intrazellulr und wird sehr langsam aus dem Krper eliminiert mssen
zwei anerkannte Empfngnisverhtungsmethoden angewandt werden. Bei Eintreten einer Schwangerschaft sind eine detaillierte Aufklrung ber das deutlich erhhte teratogene Risiko fr den Fetus
durch Ribavirin und eine humangenetische Beratung notwendig. Die
Therapie ist sofort zu beenden und die Indikation zur Interruptio aus
medizinischer Indikation zu prfen. Bei den insgesamt wenigen,
nicht terminierten Schwangerschaften sind vermehrt Fehlgeburten
berichtet worden.
Ribavirin fhrt im Tiermodell bereits in niedrigen Dosen zu morphologischen Vernderungen der Spermien. Ob das in den Spermien
enthaltene Ribavirin eine teratogene Wirkung entfaltet, ist nicht bekannt, aber gleichwohl mglich. Daher mssen auch Partnerinnen
von Patienten, die eine antivirale Therapie erhalten, eine sichere
Kontrazeption einhalten. Bei schwangeren Partnerinnen mssen Patienten whrend der antiviralen Therapie Kondome verwenden, um
einen mglichen bertritt von Ribavirin zu minimieren.

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70

Nebenwirkungen der Therapie und ihre Behandlung

76

Knnen die Medikamente dauerhafte Schden


verursachen ?

Die meisten, insbesondere die hufigsten Nebenwirkungen sind vollstndig rckbildungsfhig. Dauerhafte Schden drohen vor allem,
wenn bei Auftreten von schwer wiegenden Nebenwirkungen die Therapie zu spt beendet oder modifiziert wird. Aber auch bei rechtzeitigem Absetzen sind persistierende Schden beschrieben. Diese umfassen zunchst ber- und Unterfunktionen der Schilddrse, aber auch
gravierendere Folgen wie eine Amaurosis bei Auftreten einer schweren Retinopathie. Die Neumanifestation eines Diabetes mellitus, aber
auch eine anhaltende Verschlechterung der Nierenfunktion und das
Auftreten von Polyneuropathien sind beschrieben. Autoimmunerkrankungen, die sich unter einer Interferontherapie demaskieren,
knnen sich nach Beendigung der Behandlung bessern, jedoch auch
fortbestehen. Zusammenfassend ist aber das Risiko eines dauerhaften
Schadens bei Beachtung der Kontraindikationen und engmaschigen
Kontrollen unter Therapie als gering einzustufen.

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71

Koinfektion mit HBV und HIV

77

Beeinflusst eine zustzliche Hepatitis-B-Virusinfektion


den Verlauf der Hepatitis C ?

Prinzipiell verschlechtert jede begleitende chronische Lebererkrankung die Prognose einer Hepatitis-C-Virusinfektion. Daher sollten alle Patienten mit einer HCV-Infektion unter anderem auf eine HBV-Infektion untersucht und gegebenenfalls geimpft werden.
In vivo scheinen sich das Hepatitis-B- und -C-Virus in ihrer Replikation gegenseitig negativ zu beeinflussen. In den meisten Fllen ist
eine HCV-Infektion kombiniert mit einer nicht oder gering replikativen HBV-Infektion, weil insbesondere das HCV-Core-Protein die Replikation von HBV unterdrcken kann. Andererseits scheint das Ausma der Leberzellschdigung bei HBV/HCV-Koinfektion ausgeprgter
zu sein als bei alleiniger Infektion mit HCV oder HBV.
Insbesondere ist das Risiko der Entwicklung eines hepatozellulren Karzinoms (HCC) bei HBV/HCV-Koinfektion erhht. Dies mag aus
den unterschiedlichen Pathomechanismen der HCC-Entwicklung bei
HBV und HCV erklrbar sein, wobei hier synergistische Effekte denkbar sind.
Diagnostisch wichtig ist, dass bei HBV/HCV-Koinfektion hufiger
kein HBs-Antigen, sondern nur anti-HBc-IgG im Blut nachweisbar
ist, obwohl eine HBV-Replikation vorliegt. In diesen Fllen ist zur
Diagnostik die Bestimmung der HBV-DNA mittels eines sensitiven
molekularen Nachweisverfahrens sinnvoll.

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Koinfektion mit HBV und HIV

78

Beeinflusst eine HIV-Infektion den Verlauf


einer Hepatitis-C-Virusinfektion ?

Jahrelang wurde der Koinfektion mit HCV und HIV keine groe Bedeutung beigemessen, weil die Komplikationen der HIV-Infektion
frher auftraten und gravierender waren als die der HCV-Infektion.
Dies hat sich grundlegend durch die bahnbrechenden Erfolge in der
HIV-Therapie nach Einfhrung der HIV-Kombinationsbehandlung
(HAART, highly active anti-retroviral therapy) gendert. Aufgrund
dieser Tatsache ergeben sich zwei neue Problemfelder:
Zum einen dominiert bei einer Koinfektion zunehmend die Lebererkrankung als limitierender Faktor (Leberzirrhose und deren Komplikationen). Die Progression der Zirrhoseentwicklung ist unter der
Immunsuppression durch HIV beschleunigt. Klinisch entwickeln ca.
10 % der doppelinfizierten Patienten bereits innerhalb eines Zeitraumes von 10 20 Jahren ein Leberversagen, ein Ereignis, das bei alleiniger HCV-Infektion in diesem Zeitraum selten auftritt.
Zum anderen kommen die ausgeprgten hepatotoxischen Effekte
vieler antiretroviraler Substanzen zum Tragen. Diese Effekte knnen
die vorbestehende Lebererkrankung aggravieren und bei Koinfizierten in einigen Fllen zum Absetzen der HIV-Medikamente zwingen.
Der Einfluss der HCV-Infektion auf den Verlauf der HIV-Infektion
wird kontrovers beurteilt. Einige Studien zeigen eine raschere Progression zu AIDS-definierenden Erkrankungen oder AIDS-bezogenen
Todesfllen, die Mehrzahl der Studien sehen diesen Effekt aber nicht.

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Koinfektion mit HBV und HIV

79

73

Wie wird die chronische Hepatitis C bei


koinfizierten Patienten behandelt ?

Eine chronische Hepatitis C kann auch bei einer Koinfektion mit HIV
prinzipiell mit (pegyliertem) Interferon-a und Ribavirin behandelt
werden. Die Erfolgsraten, gemessen an der dauerhaften Hepatitis-CViruselimination, sind aber bezogen auf alle HCV-Genotypen mit maximal 35% reduziert und die Therapieabbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen mit bis zu 30% erhht. Auch wenn bisher erst wenige
Daten zur Therapie mit pegylierten Interferonen und Ribavirin vorliegen, scheint dieses Therapieregime auch bei Koinfizierten erfolgreicher als die Behandlung mit Standard-Interferon und Ribavirin zu
sein.
Bei schlechtem Immunstatus (CD4-Zellzahl < 200/l) hat die Therapie der HIV-Infektion Prioritt, da sowohl die Progression der
Lebererkrankung wie auch ein mgliches Therapieversagen negativ
mit der CD4-Zellzahl korrelieren. Unter antiretroviraler Therapie
(HAART) kommt es hufig zum Anstieg der Transaminasen, was zum
einen durch die Hepatotoxizitt der eingesetzten Prparate erklrbar
ist, zum anderen aber mit dem Anstieg der CD4-Zellzahl korreliert
und damit Ausdruck einer verbesserten Immunfunktion ist.
Im Gegensatz dazu sollte bei gutem Immunstatus zuerst die HCVInfektion behandelt werden. Dies minimiert beispielsweise die potenzielle Hepatotoxizitt einer spter einzuleitenden HAART.
Die gleichzeitige Therapie beider Infektionen ist mglich, kann
aber wegen verschiedener Medikamenteninteraktionen problematisch werden. Beispielhaft ist hier die Interaktion von Ribavirin und
Didanosin (DDI) zu nennen. Ribavirin fhrt ber eine vermehrte
Phosphorylierung von DDI zu erhhten intrazellulren Spiegeln des
Reverse-Transkriptase-Inhibitors. Damit verbunden ist eine verstrkte mitochondriale Toxizitt mit der Folge von Laktatazidosen.

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Koinfektion mit HBV und HIV

80

Wie ist der Verlauf einer HIV/HBV/HCV-Koinfektion


und was muss therapeutisch bedacht werden ?

Gleichzeitige Koinfektionen von HIV, HBV und HCV, bei denen beide
Hepatitisviren replizieren, sind selten und folglich liegen wenige Studienergebnisse zu dieser Problematik vor. Es zeigt sich, dass bei Tripelinfektionen das Risiko fr eine fortschreitende Lebererkrankung
und insbesondere fr das hepatozellulre Karzinom zustzlich erhht
ist.
Bei replikativer HBV-Infektion sollten Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (RTI), die auch gegen HBV aktiv sind, fester Bestandteil der
HIV-Therapie sein. Hierzu gehren das seit langem in der Therapie gegen HBV bewhrte Lamivudin sowie Tenofovir, der erste nukleotidische RTI.
Insbesondere fr Lamivudin ist die Resistenzentwicklung ein komplizierender Faktor. Eine gegen HBV wirksame Therapie mit einem
RTI kann als Nebenwirkung zur Resistenzentwicklung des HI-Virus
fhren und umgekehrt. Dies ist auch der Grund, weswegen diese
Substanzen ausschlielich in einem kompletten HAART- (Highly active anti-retroviral therapy-)Regime und nur in gegen HIV wirksamer
Dosierung (z. B. Lamivudin 300 mg/d) verabreicht werden drfen. Eine Monotherapie mit Lamivudin in der HBV-wirksamen Dosierung
(100 mg/d) verbietet sich daher auch bei gutem Immunstatus des
Patienten. Noch komplexer wird die Resistenzproblematik durch
Kreuzresistenzen zwischen den RTI, die dazu fhren knnen, dass
durch eine Vortherapie bereits Resistenzen gegen Substanzen auftreten, die der Patient noch nie erhalten hat.
Replizieren beide Hepatitis-Viren bei einer HIV-Infektion, so ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwgung notwendig. Zustzlich zu
einem auch die HBV-Replikation hemmenden HAART-Regime muss
die HCV-Infektion dann mit (pegyliertem) Interferon-a in Kombination mit Ribavirin behandelt werden.

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Lebertransplantation

81

Wann ist die Indikation zur Lebertransplantation


gegeben ?

Die derzeit hufigste Indikation zur Lebertransplantation ist die


durch Alkohol oder chronische Hepatitis C verursachte Leberzirrhose.
Die Indikation zur Lebertransplantation bei chronischen Lebererkrankungen ist im Allgemeinen gegeben, wenn die Leberfunktionsreserve wesentlich eingeschrnkt und die Lebenserwartung infolge der
Lebererkrankung deutlich limitiert ist. Gemessen am Child-PughScore sollte bei allen Patienten mit einer HCV-assoziierten Leberzirrhose ab dem Stadium Child-Pugh B eine Evaluation zur Lebertransplantation an einem Transplantationszentrum erfolgen.
Eine Indikation zur Transplantation sollte insbesondere dann in
Betracht gezogen werden, wenn Komplikationen der Leberzirrhose
auftreten. Hierzu gehren Patienten mit rezidivierendem oder therapierefraktrem Aszites, spontan bakterieller Peritonitis, gastrointestinalen Blutungen trotz Ausschpfung aller endoskopischer und interventioneller Verfahren (z. B. TIPSS) oder das Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie.
Eine weitere Indikation bei der chronischen Hepatitis-C-Infektion
ergibt sich aus der hohen Inzidenz hepatozellulrer Karzinome. Bei
einer limitierten Tumorerkrankung (Tumorgre < 5 cm, Anzahl der
Tumorherde < 3, fehlende Gefinvasion) und guter Leberfunktion
sollten auch Patienten in frhen Zirrhosestadien fr eine Transplantation evaluiert werden.
Fr den Zeitpunkt zur Evaluation und Aufnahme auf eine Warteliste fr eine Lebertransplantation sollte die Progression der Zirrhose
und gegebenenfalls der Karzinomerkrankung mit in Betracht gezogen
werden. Die durchschnittliche Wartezeit auf ein Organangebot betrgt bei dieser Indikationsstellung im europischen Transplantationsverband 12 Monate, weswegen eine rechtzeitige Erfassung dieser Patienten auf einer Warteliste entscheidend die Letalitt beeinflusst.

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76

Lebertransplantation

82

Welche Diagnostik ist zur Vorbereitung


einer Lebertransplantation notwendig ?

Die vorbereitende Diagnostik ist fr jeden Empfnger individuell und


mit dem jeweiligen Transplantationszentrum abzustimmen. Gesicherte Kontraindikationen fr eine Transplantation (z. B. fortgeschrittene Malignome, schwere kardiopulmonale Erkrankungen) mssen
ausgeschlossen werden. Zu den relativen Kontraindikationen gehrt
das hepatozellulre Karzinom (HCC). Bei Verdacht auf Vorliegen eines
HCCs sollten eine histologische Diagnosesicherung und eine Abschtzung der Tumorausbreitung erfolgen (Sonographie, MRT der
Leber).
Begleiterkrankungen, insbesondere des Herz-Kreislauf-Systems,
mssen exakt erfasst und therapiert werden. Dies betrifft auch die
genaue Diagnostik eventuell bestehender Nierenerkrankungen, da
unter einer Immunsuppression mit Calcineurininhibitoren (Tacrolimus, Ciclosporin) mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion zu
rechnen ist.
Bei absehbarer Immunsuppression mssen potenzielle Infektionsquellen (Zhne, Nasennebenhhlen) properativ saniert werden. In
diesem Zusammenhang sollte auch der Impfstatus des Empfngers
berprft und ggf. ergnzt werden (HAV, HBV, Pneumokokken, Haemophilus influenzae).
Aus operationstechnischen Grnden erfolgt eine genaue Evaluation der anatomischen Gefverhltnisse, insbesondere der arterioportalen Perfusionssituation der Leber (Farbdoppler-Untersuchung,
Angiographie).
Vor dem Hintergrund des zunehmenden Bedarfs an Spenderorganen rckt die Leberlebendspende in der Erwachsenenmedizin als
therapeutische Alternative zur Leichenspende zunehmend in den
Vordergrund. Die Lebendspende bietet unter anderem den Vorteil einer verkrzten Wartezeit des Empfngers sowie einer verbesserten
Transplantatfunktion durch verminderte Ischmie- und Reperfusionsschden. Aufgrund der potenziellen Morbiditt (besonders Gallenwegsleckagen) und Mortalitt des Spenders wird deutlich, dass
hier eine sorgfltige Nutzen-Risiko-Abwgung erfolgen muss. Wie
im Rahmen einer Leichenspende ist eine grndliche Evaluation der
psychosozialen Situation und der ethischen Dimension unabdingbar.

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Lebertransplantation

83

77

Wie sind die Transplantationserfolge bei Patienten


mit chronischer Hepatitis C ?

Der Erfolg einer Transplantation ist abhngig von der suffizienten


Transplantatfunktion, die sich auch im berleben der Patienten widerspiegelt. Der unmittelbare perioperative Transplantationserfolg
unterscheidet sich bei Patienten mit chronischer Hepatitis C nicht
von denen anderer Transplantationsindikationen. Die 1-Jahres-Mortalitt wird in erster Linie durch infektise Komplikationen, durch
Abstoungsreaktionen oder durch kardiovaskulre Faktoren beeinflusst.
Die berlebensraten liegen derzeit bei ca. 80 90 % im 1. Jahr, 75
80% im 3. Jahr und 65 75% im 5. Jahr nach Transplantation. In den
Langzeitbeobachtungen zeigen sich geringe, aber signifikante Unterschiede zu Ungunsten der HCV-infizierten Patienten im Vergleich zu
transplantierten Patienten aufgrund nicht-viraler Lebererkrankungen. Es konnte gezeigt werden, dass die 5- und 10-Jahres-berlebensraten im Wesentlichen von der Entwicklung einer Transplantat-Zirrhose und eines hepatozellulren Karzinoms beeinflusst werden.

84

Wie hufig ist ein Rezidiv der Hepatitis C nach


Lebertransplantation, wie verluft eine Post-Transplantat-Hepatitis C und wie ist die Prognose ?

Die Reinfektion der Leber ist ein hufiges Ereignis nach Transplantation und findet sich bei ber 95% aller Patienten. Sie ist aber nicht
gleichbedeutend mit dem Auftreten einer symptomatischen Lebererkrankung. Histologische Vernderungen (Transplantathepatitis)
werden in 50 80% der Flle beobachtet. Der Verlauf der Transplantathepatitis ist in den meisten Fllen zunchst milde und langsam
progredient. Die Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 5 Jahren auf dem
Boden einer Transplantathepatitis eine Zirrhose zu entwickeln, betrgt 10 25 %.
In den Fllen einer rasch progredienten, aggressiveren Verlaufsform der Reinfektion wird die Retransplantation diskutiert. Patienten,
bei denen oft eine chronische Abstoung mit urschlich fr die Verschlechterung der Transplantatfunktion war, zeigen ein vergleichsweise schlechteres Retransplantat- und Patientenberleben meist infolge komplizierender Infektions- oder Nierenerkrankungen.
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78

Lebertransplantation

Die Fibroseprogression wird allgemein bei einer Hepatitis-C-Virusinfektion durch die Immunsuppression gefrdert. Hierbei spielt die
Art der Immunsuppression mglicherweise eine geringere Rolle als
deren Dauer und Intensitt. Dies kommt dadurch zum Ausdruck, dass
Patienten mit hufigen Abstoungsepisoden und nachfolgend intensiverer Immunsuppression einen akzelerierten Verlauf der Transplantathepatitis und der Zirrhoseentwicklung zeigen. Grundstzlich sollte
im Langzeitverlauf versucht werden, die Immunsuppression bei
transplantierten Patienten mit einer Virushepatitis steroidfrei zu gestalten.

85

Wie kann eine chronische Hepatitis C bei


lebertransplantierten Patienten behandelt werden ?

Eine mgliche Therapiestrategie basiert darauf, die hohe Reinfektionsrate der Transplantatleber (95 %) zu reduzieren. Versuche, die
antivirale Therapie zeitnah vor der Transplantation einzuleiten, werden bei oftmals fortgeschrittener Leberzirrhose wegen des Nebenwirkungs- und Toxizittsprofils der antiviralen Substanzen schlecht toleriert.
Der premptive Ansatz, das heit eine Therapieeinleitung zeitnah
nach Transplantation vor Auftreten einer Virmie, zeigt in der Regel
nur eine gering verminderte Reinfektionsrate, ohne dass hierbei ein
positiver Effekt auf die berlebensraten der Patienten oder des Transplantats gefunden wurde.
Zur Therapie nach erfolgter Reinfektion liegen zahlreiche kleinere
Studien vor. Die Monotherapien mit Interferon-a oder Ribavirin erwiesen sich hierbei als wenig effektiv. Derzeit evaluiert ist die Kombinationstherapie aus Interferon-a und Ribavirin. Hier liegen die dauerhaften virologischen Ansprechraten bei ca. 20% und damit immer
noch deutlich unter den Ansprechraten bei therapienaiven, nicht
transplantierten Patienten mit chronischer Hepatitis C. Zur Kombination aus pegylierten Interferonen und Ribavirin kann derzeit keine
abschlieende Bewertung vorgenommen werden, jedoch sind in Anlehnung an die Studien bei nicht transplantierten Patienten verbesserte Ansprechraten zu erwarten.
Die ursprngliche Befrchtung, dass die Gabe von Interferon aufgrund seiner immunologischen Wirkung (Verbesserung der Immu-

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Lebertransplantation

79

nerkennung) die Rate an Abstoungen der Transplantatleber erhhen


wrde, hat sich bisher nicht besttigt.
Limitierend in der antiviralen Therapie bei Transplantierten ist oftmals das Nebenwirkungsprofil. Aufgrund der ribavirininduzierten
hmolytischen Anmie ist meist eine Dosisreduktion auf 600 bis
800 mg Ribavirin pro Tag notwendig. Mglicherweise kann durch
gleichzeitige Gabe von Erythropoetin die Rate an Anmien gesenkt
werden. (Siehe hierzu Frage 73.)

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Impfung, alternative und


zuknftige Therapieanstze

86

Warum gibt es bislang keine Impfung gegen Hepatitis C ?

Aktuell sind Impfstoffe gegen mehr als 20 bakterielle und virale Erkrankungen inklusive der Hepatitis A und B weltweit erhltlich. Die
aktive Immunprophylaxe zielt auf die wirtseigene Produktion von
spezifischen neutralisierenden Antikrpern ab. Das Hepatitis-C-Virus
ist ein Einzel-(+)-Strang-RNA-Virus. Aufgrund der Ungenauigkeit der
RNA-abhngigen RNA-Polymerase kommt es bei der Replikation des
HCV zu zahlreichen Mutationen (ca. 2 103 Mutationen pro Nukleotidposition pro Jahr). Dadurch entstehen im Laufe einer chronischen
Infektion verschiedene, gleichzeitig im selben Individuum vorkommende HCV-Isolate, die sich geringfgig in ihrer Nukleotid- und Aminosuresequenz unterscheiden (Quasispezies). Die Ungenauigkeit
der RNA-Polymerase hat in der Evolution des Virus zur Entwicklung
von mindestens 6 HCV-Genotypen gefhrt, die ber eine Aminosuresequenzidentitt von weniger als 72% definiert werden. Durch die
hohe genetische Variabilitt mit Mutationen insbesondere innerhalb
der HCV-Hllproteine wird die Entwicklung eines klassischen Impfstoffes deutlich erschwert. Weiterhin ist auer dem Menschen lediglich der Schimpanse empfnglich fr eine Infektion mit HCV, so dass
ein einfaches Tiermodell fr die chronische Hepatitis C fehlt.

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Impfung, alternative und zuknftige Therapieanstze

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Was ist eine therapeutische Vakzinierung ?

Im Gegensatz zur aktiven Immunprophylaxe, die eine Infektion verhindert, zielt die therapeutische Vakzinierung auf die Verstrkung
der krpereigenen Immunabwehr mit folgender Ausheilung, Verhinderung der Chronizitt einer bereits bestehenden Erkrankung oder
eine histologische Besserung ab. Das Konzept der therapeutischen
Vakzinierung wird sowohl bei Infektionskrankheiten als auch bei Tumorerkrankungen angewandt.
In Entwicklung befinden sich genetische (DNA-)Vakzinierungen,
bei denen durch direkte intramuskulre Injektion eines Expressionsplasmids in Form nackter DNA eine langanhaltende Expression des
vom Plasmid kodierten Proteins in Skelettmuskelzellen gewhrleistet
wird und in der Folge eine andauernde humorale und zellulre
Immunantwort generiert wird. Weiterhin werden Peptid-Vakzinierungen, die spezifische Haupthistokompatibilitts-(HLA-)Klasse-Iund -II-abhngige Epitope abbilden oder Protein-Vakzinierungen, die
die Produktion neutralisierender Antikrper induzieren sollen, zur
Verstrkung der zellulren bzw. humoralen Immunantwort eingesetzt.
Generell wird bei Patienten mit akuter, selbstlimitierender HCVInfektion eine strkere zellulre Immunantwort gegen HCV-spezifische Epitope beobachtet als bei Patienten, die eine chronische Hepatitis C entwickeln. Aufgrund der bisher erforschten immunologischen
Mechanismen erscheint die chronische Hepatitis-C-Virusinfektion
als gut geeignet, den Nutzen des neuen Therapiekonzepts der therapeutischen Vakzinierung zu berprfen. Aktuell befinden sich u. a. eine Peptid-Vakzinierung und eine Protein-Vakzinierung mit dem Hllprotein (E)1 zur Evaluierung in randomisierten, kontrollierten klinischen Studienprotokollen. Weltweit ist bislang kein therapeutischer
Impfstoff zur Behandlung der akuten/chronischen Hepatitis C zugelassen.

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Impfung, alternative und zuknftige Therapieanstze

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Was ist Glycyrrhizin ?

Das Phytotherapeutikum Glycyrrhizin ist Bestandteil der aus Glycyrrhiza glabra gewonnenen Sholzwurzel. In der traditionellen chinesischen Medizin wird Glycyrrhizin seit Jahrhunderten als Antiallergikum verwendet. In Japan kommt Glycyrrhizin seit ber 25 Jahren
bei der Behandlung von chronischen Hepatitiden zur Anwendung.
Einzelne, nur zum Teil randomisierte, kontrollierte Studien aus Japan
konnten bei Patienten mit chronischer Hepatitis unterschiedlicher
tiologie ein signifikantes Abfallen der Transaminasen und auch eine
Verbesserung der Leberhistologie whrend einer Behandlung mit
Glycyrrhizin zeigen. Einer retrospektiven, nicht randomisierten Studie zufolge kann eine Langzeitbehandlung mit Glycyrrhizin ber
mehrere Jahre (Median 10 Jahre) bei Patienten mit chronischer Hepatitis C einen prventiven Effekt auf die Ausbildung eines hepatozellulren Karzinoms ausben.
Spezifische pharmakologische Effekte von Glycyrrhizin konnten in
vitro nachgewiesen werden. Neben einem direkt antiviralen Effekt
zumindest gegen einige Virusspezies konnten ein zytoprotektiver Effekt und ein immunmodulatorischer Effekt u. a. durch die Induktion
des antiviral wirksamen Interferon-g aufgezeigt werden. Weiterhin
scheint eine glukokortikoide und mineralokortikoide Aktivitt vorzuliegen. Die genauen Mechanismen, wodurch es beim Menschen zu einem Abfall der Transaminasen und Verbesserung der histologischen
Vernderungen in der Leber kommen kann, sind noch unklar.
Auch existieren bislang weder fr die Dosierung noch fr die Applikationsart und Dauer einer Therapie mit Glycyrrhizin international
anerkannte Empfehlungen. Glycyrrhizin ist in Asien, insbesondere in
Japan, als Kapsel, Pulver und eine intravense Darreichungsform verfgbar. Nebenwirkungen treten unter einer Therapie mit Glycyrrhizin
selten auf. Am hufigsten wird ein Pseudo-Aldosteronismus mit Ausbildung einer Natriumretention, Hypokalimie und arterieller Hypertonie beobachtet, der vermutlich ber eine spezifische Enzymhemmung in der Niere hervorgerufen wird.
Glycyrrhizin knnte bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, die
nicht auf eine interferonbasierte Standardtherapie angesprochen haben, zuknftig auch in Europa einen therapeutischen Stellenwert erhalten. Jedoch sind kontrollierte Studien zur Dosisfindung, Applikationsart und Dauer einer Therapie mit Glycyrrhizin notwendig, um
diesen Patienten eine evidenzbasierte Therapiealternative anbieten
zu knnen.
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Impfung, alternative und zuknftige Therapieanstze

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83

Was ist Ursodeoxycholsure ?

Die Ursodeoxycholsure (UDCA) ist als hydrophile Gallensure Bestandteil der menschlichen Galle und liegt physiologischerweise mit
einem Anteil von ca. 3 % aller Gallensuren vor. Seit ca. 15 Jahren wird
die UDCA zur Therapie von cholestatischen Lebererkrankungen wie
der primren biliren Zirrhose (PBC) und der primr sklerosierenden
Cholangitis (PSC) eingesetzt.
Experimentelle Ergebnisse der letzten Jahre konnten mehrere Wirkungsweisen der UDCA aufzeigen, die vermutlich zusammen die klinische Effektivitt bei der Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen bedingen. UDCA verfgt ber einen protektiven Effekt auf
Cholangiozyten, die durch zytotoxisch wirkende hydrophobe Gallensuren geschdigt werden. Ebenso wurde ein schtzender Effekt auf
Hepatozyten gegenber einer gallensureinduzierten Apoptose gezeigt. Weiterhin wird die hepatobilire Sekretion durch UDCA gesteigert (choleretische Wirkung).
Nach den Ergebnissen randomisierter, kontrollierter Studien kann
durch die Therapie mit UDCA ein Abfall der cholestaseanzeigenden
Marker, eine Verbesserung der Leberhistologie und auch eine Verlangsamung der Krankheitsprogression insbesondere bei der PBC erzielt werden. Wichtig dabei ist eine ausreichende Dosierung von 13
15 mg/kg UDCA pro Tag. Einen lebensverlngernden Effekt bei PBC
konnten Studien zeigen, in denen UDCA ber mehrere Jahre in entsprechend hoher Dosierung eingenommen wurde. Aus kontrollierten
Studien zur Therapie der chronischen Hepatitis C stehen Daten zur
Verfgung, bei denen UDCA in Kombination mit Interferon eingesetzt
wurde. Es konnte bisher kein positiver Effekt auf das dauerhafte virologische Ansprechen von Patienten mit chronischer Hepatitis C gezeigt werden. Die Frage, ob UDCA einen gnstigen Effekt auf die
histologischen Vernderungen in der Leber bei Patienten mit chronischer Hepatitis C ausbt, ist bisher nicht geklrt.

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Impfung, alternative und zuknftige Therapieanstze

90

Welche Bedeutung haben Mariendistelextrakte


bei der chronischen Hepatitis C ?

Silymarin, der Extrakt aus den Frchten von Carduus marianus (Mariendistel), wird in Europa seit dem 16. Jahrhundert zur Behandlung
von Lebererkrankungen und der Gelbsucht eingesetzt. Hoch aufgereinigte Extrakte sind seit den sechziger Jahren des letzten Jahrhunderts
erhltlich und enthalten mehrere biologisch aktive Bestandteile. Silibinin, ein Flavonoid, stellt mit ber 90% den Hauptbestandteil dar.
Experimentellen Daten zufolge wirkt Silymarin als ein Antioxidans
und Radikalfnger. Weiterhin wurde ber einen antifibrotischen Effekt von Silymarin berichtet. Im Tierversuch konnte gezeigt werden,
dass Silymarin einen schtzenden Effekt gegen mehrere Toxine aufweist, insbesondere gegen a-Amanitin, das Toxin des Knollenbltterpilzes (Amanita phalloides). Aufgrund dieser Daten kommt Silymarin
in einer intravensen Darreichungsform zur Behandlung der Knollenbltterpilzvergiftung zur Anwendung.
Bisher existieren keine randomisierten, kontrollierten Studien einer Therapie mit Silymarin bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C. Den Ergebnissen von Pilotstudien zufolge, bewirkt Silymarin
keine Reduzierung der HCV-RNA im Serum. Jedoch konnte ein Abfall
der Transaminasen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C beobachtet werden. Silymarin zeigt keine wesentlichen Nebenwirkungen. Wie auch bei anderen Phytotherapeutika stellt die uneinheitliche Pharmakokinetik verschiedener Zubereitungen von Silymarin
ein Problem dar. Standardisierte Herstellungsmethoden mit verlsslicher Bioverfgbarkeit sind erforderlich, um randomisierte Studien
zur Dosisfindung und Effektivitt einer Therapie mit Silymarin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C durchzufhren.

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Impfung, alternative und zuknftige Therapieanstze

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Welche Bedeutung haben andere


pflanzliche Wirkstoffe ?

Pflanzliche Wirkstoffe, die u. a. aus der traditionellen chinesischen


Medizin, der japanischen Medizin (Hozai und Kampo), traditionellen
afrikanischen Medizin, traditionellen arabischen Medizin und traditionellen Medizin aus dem Amazonasgebiet stammen, werden als potenzielle Prparate zur Behandlung von chronischen Lebererkrankungen angeboten. Hufig handelt es sich um pflanzliche Rezepturen, die
bis zu 5 verschiedene Kruter enthalten. Fr einige Wirkstoffe wurden antivirale, immunmodulatorische und/oder antifibrotische Eigenschaften postuliert.
Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C zeigt sich whrend einer
Therapie mit ausgewhlten Krutermischungen gelegentlich ein Abfall der Transaminasen. Keine der untersuchten pflanzlichen Rezepturen konnte bisher einen signifikanten Abfall der HCV-RNA erzielen.
Es existieren keine Leitlinien zur Dosierung einzelner pflanzlicher Rezepturen. Weiterhin stellen die einfachen Herstellungsmethoden wie
Pulverisierung, Abkochen und Alkoholextraktion ohne intensivierte
Aufreinigungsschritte ein Problem dar, da sie nicht den Prinzipien einer standardisierten Arzneistoffherstellung entsprechen. Die Qualitt
und Beschaffenheit der pflanzlichen Wirkstoffe hngen in hohem
Mae von klimatischen Bedingungen, Kultivierungsumgebung, Erntezeitpunkt und Lagerung ab. Aufgrund der wachsenden Verbreitung
und Popularitt sind verbesserte, standardisierte Herstellungsmethoden wnschenswert und erforderlich, um zuknftig in randomisierten, kontrollierten Studien den Nutzen der pflanzlichen Rezepturen
zu prfen. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass verschiedene
pflanzliche Produkte wie z. B. Cava-Cava eine potenzielle Hepatotoxizitt aufweisen, die bis zum fulminanten Leberversagen fhren kann.

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Impfung, alternative und zuknftige Therapieanstze

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Gibt es Erfahrungen der ayurvedischen Medizin


bei chronischer Hepatitis C ?

Ayurveda, wrtlich Wissenschaft vom Leben, ist die traditionelle indische Medizin, deren Praxis auf mehr als 5000 Jahre zurckblickt.
Die Behandlungsmethoden sind hauptschlich ditetisch und pflanzlich, es kommen bei uns jedoch auch die Meditation und insbesondere physikalische Manahmen zur Anwendung. Die Grundlage der
ayurvedischen Medizin bilden die drei sog. doshas, welche als Wirkprinzipien fr ein Gleichgewicht von Krper und Geist als verantwortlich angesehen werden. Krankheiten werden nach dem ayurvedischen Prinzip durch ein Ungleichgewicht der doshas hervorgerufen.
Einige pflanzliche Rezepturen und Extrakte der ayurvedischen Medizin sind auf ihre Wirkung zur Behandlung von chronischen Lebererkrankungen hin untersucht worden. Die in Indien weit verbreitete
pflanzliche Rezeptur Liv-52 hat in einer randomisierten kontrollierten Studie in Europa bei Patienten mit alkoholtoxischer Lebererkrankung allerdings einen nachteiligen Effekt gezeigt.
Pflanzliche Rezepturen knnten als Antioxidanzien und Antitoxine
einen Nutzen haben. Am vielversprechendsten erscheint Phyllanthus
amarus, dessen Extrakt im Tiermodell einen antiviralen Effekt auf die
Hepatitis-B-Virusreplikation gezeigt hat. Weiterhin zeigte Phyllanthus amarus in einzelnen Untersuchungen an Patienten einen gnstigen Einfluss auf den klinischen Verlauf der chronischen Hepatitis B.
Jedoch ist das spezifische Wirkkompositum von Phyllanthus amarus
bisher nicht bekannt und ergnzende Ergebnisse aus kontrollierten
klinischen Studien stehen aus. Im Rahmen des ganzheitlichen Therapiekonzepts der ayurvedischen Medizin werden insbesondere ditetische und auch physikalische Manahmen zur Behandlung der Hepatitis C empfohlen. Zur Behandlung der chronischen Hepatitis C
mit pflanzlichen Rezepturen und Extrakten aus der ayurvedischen
Medizin existieren derzeit keine schlssigen Daten.

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Impfung, alternative und zuknftige Therapieanstze

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Welche molekularen Therapieanstze


(Ribozyme, Antisense-Oligonukleotide) gibt es ?

Molekularbiologische Anstze mit Ribozym- oder Antisense-Konstrukten whlen den direkten Weg zur Hemmung der Virusreplikation
via Transkriptions- und Translationsarrest. Ribozyme (von: Ribonukleinsure und Enzym) sind RNA-Molekle, die eine sequenzspezifische Spaltung einer Ziel-RNA katalysieren. Wichtig erscheint bei der
chronischen Hepatitis C, dass die Zielsequenz eine hochkonservierte
Region des HCV-Genoms darstellen muss und keine intramolekularen Hybridisierungen vorliegen drfen.
Antisense-Molekle sind zu viraler RNA oder DNA komplementre
Nukleotidsequenzen, die an virale RNA oder DNA binden und damit
die Replikation der Viren hemmen knnen. Durch Antisense-Oligonukleotide konnte in vitro eine Hemmung der HCV-Synthese von bis
zu 95% gemessen werden. Problematisch beim Einsatz von Antisense-Oligonukleotiden ist einerseits die hohe Mutationsrate des HCV
sowie die Sekundr- und Tertirstruktur der viralen RNA, die eine Anlagerung der Antisense-Oligonukleotide erschwert. Erste Ergebnisse
einer Behandlung von Patienten mit dem Antisense-Oligonukleotid
ISIS 14 803 zeigten bei ca. 50% der Patienten nach 4-wchiger Therapie einen Abfall der HCV-RNA im Serum um max. 1,5 Log-Stufen.
Das erst krzlich entdeckte Phnomen der RNA-Interferenz (RNAi)
ist ein Mechanismus des sog. post transcriptional gene silencing,
bei dem spezifische Ziel-mRNA unabhngig vom Interferon-Signaltransduktionsweg gespalten wird. RNAi wird in vivo durch eine spezifische Endonuklease, DICER, initiiert, die doppelstrngige (ds)RNA
in 21 25 Basenpaare lange, kleine interferierende (si)RNAs spaltet.
Die siRNAs binden an einen intrazellulren Protein-Komplex, den
RNAi silencing complex, der die Ziel-mRNA erkennt und spaltet, wodurch die folgende Protein-Translation verhindert wird. Durch diesen
einfachen Mechanismus lassen sich in vitro beliebige Gene ausschalten. In einem subgenomischen HCV-Replikationssystem konnte
durch Zugabe von spezifischen siRNAs die Replikation von HCV gehemmt werden.

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Impfung, alternative und zuknftige Therapieanstze

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Wann werden Enzyminhibitoren (Protease-,


Polymeraseinhibitoren) gegen das Hepatitis-C-Virus
verfgbar sein ?

Analog zur Behandlung der HIV-Infektion sind Enzyminhibitoren gegen das Hepatitis-C-Virus in Entwicklung. Als molekulares Ziel fungiert dabei die viruseigene NS3-Serin-Protease, die bei der posttranslationellen Prozessierung des HCV-Polyproteins notwendig ist. Erste,
vielversprechende Ergebnisse fr einen selektiven Inhibitor der NS3Serin-Protease (BILN 2061) wurden 2002 vorgestellt. Es zeigte sich
ein signifikanter Abfall der HCV-RNA im Serum nach 2-tgiger Behandlung mit BILN 2061 von HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten
mit geringer bzw. fortgeschrittener Leberfibrose. Die Vertrglichkeit
des neuen Wirkstoffes war gut, nach Beendigung der Therapie stieg
die HCV-RNA wieder auf Ausgangswerte an. Randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studien, die mit einer greren Patientenzahl und einer lngeren Therapiedauer die Wirksamkeit und Vertrglichkeit des
NS3-Serin-Protease-Inhibitor berprfen, sind derzeit in Vorbereitung.
Ein weiteres molekulares Ziel der Enzyminhibition stellt die viruseigene, fr die Virusreplikation essenzielle RNA-abhngige RNA-Polymerase dar. Die Entwicklung des selektiven Inhibitors der RNA-abhngigen RNA-Polymerase VP 50 406 hatte in prklinischen Studien
einen erheblichen antiviralen Effekt gezeigt. Erste klinische Studien
konnten dagegen keinen signifikanten Einfluss auf die HCV-RNA im
Serum zeigen. Urschlich fr diese Diskrepanz ist vermutlich eine
schlechte Bioverfgbarkeit der Substanz nach oraler Aufnahme.
RNA-Polymerase-Inhibitoren mit besseren pharmakokinetischen
Eigenschaften befinden sich in prklinischen Studien und werden in
den nchsten Jahren auch fr den Einsatz in klinischen Studien erwartet.
Insgesamt befinden sich zur Zeit wahrscheinlich 10 bis 20 Protease- bzw. Polymeraseinhibitoren in der prklinischen oder frhen
klinischen Prfung.

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Allgemeines und Wissenswertes

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Gibt es bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis C


Einschrnkungen in der beruflichen Ttigkeit ?

Generell gelten fr an Hepatitis C erkrankte Personen keine Einschrnkungen bezglich ihrer Berufswahl. Eine Hepatitis-C-Virusinfektion stellt im Alltag kein Infektionsrisiko fr die soziale Umgebung
des Betroffenen dar. Das gilt auch fr das berufliche Umfeld. Ein sorgfltiger Umgang ist aber bei blutenden Verletzungen geboten, die eine Ansteckungsquelle darstellen.
Eine Ausnahme stellen innerhalb der Heilberufe chirurgische Disziplinen dar. Einige Beispiele, bei denen es zu einer bertragung des
Hepatitis-C-Virus gekommen ist, wurden in der Literatur dokumentiert. So infizierte z. B. ein Gynkologe bei einer Sectio caesarea eine
Patientin mit Hepatitis C. In einer retrospektiven Studie wurden
78,9 % von 2907 Patientinnen, die zwischen 1993 und 2000 von diesem Gynkologen operiert wurden, auf Hepatitis C getestet. 7 Patientinnen waren HCV-positiv. Es konnte durch phylogenetische Untersuchungen festgestellt werden, dass bis auf die bereits bekannte Patientin keine weitere Infektion durch den Gynkologen verursacht
worden war. Die HCV-Transmissionsrate lag somit bei 0,04%.
In einem weiteren Fall infizierte sich ein ansthesiologischer Assistent bei einem Patienten und bertrug anschlieend das Hepatitis-CVirus auf weitere 5 Patienten. Die bertragung erfolgte wahrscheinlich durch eine Wunde an der rechten Hand des Assistenten, der bei
seiner Ttigkeit im Operationssaal keine Handschuhe trug. Einige
Mikroliter Blut oder Wundsekret drften in diesem Fall ausreichend
gewesen sein, um bei direktem Kontakt mit mukosalen Lsionen unter der Intubation des Patienten oder beim Platzieren arterieller und
venser Kanlen die Infektion zu bertragen. Durch Einhaltung allgemein gltiger Manahmen der Infektionsprophylaxe wren diese Infektionen zu vermeiden gewesen.

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Allgemeines und Wissenswertes

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Gibt es spezielle Ditvorschriften fr Patienten


mit chronischer Hepatitis C ?

Bei der chronischen Hepatitis C gelten auer dem Verzicht auf Alkohol keine spezifischen Ditempfehlungen. Die frher oft empfohlene
Leberschonkost besitzt keine klinische Bedeutung. Eine ausgewogene Ernhrung ist am geeignetsten; Obst, Gemse, Getreide und
Kartoffeln sollten die Grundlage der Ernhrung darstellen. Fleisch,
Fisch, Eier und Hlsenfrchte sollten mit Ma konsumiert und Fette
bewusst verwendet werden. Wichtig ist eine ausreichende Zufuhr
von Flssigkeit. Eine allgemeine Empfehlung fr Vitaminsupplemente kann nicht gegeben werden. HCV-infizierte Patienten mit Diabetes
mellitus sollten darauf hingewiesen werden, dass erhhte Blutzuckerwerte auch zur Leberverfettung und wahrscheinlich zur beschleunigten Progression der Fibrogenese fhren. Eine optimale Einstellung des Diabetes mellitus muss daher gewhrleistet sein.
Spezielle Ernhrungsempfehlungen gelten fr Patienten mit einer
Leberzirrhose. Die wichtigsten Punkte sind:
5 6 Mahlzeiten pro Tag sowie eine Sptmahlzeit,
ausreichende Kalorienzufuhr,
keine Eiweireduktion (1,0 1,2 g/kg Krpergewicht pro Tag), sofern klinisch keine Zeichen einer hepatischen Enzephalopathie
vorliegen,
ausreichend Milch und Milchprodukte sowie hochwertige pflanzliche Eiweie,
Kochsalz nur sparsam verwenden (3 g Kochsalz pro Tag).

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Allgemeines und Wissenswertes

97

91

Sollte eine absolute Alkoholkarenz eingehalten


werden und was ist bei potenziellen lebertoxischen
Medikamenten und Substanzen zu beachten ?

Alkoholkonsum, auch in sehr moderater Weise, beschleunigt die Fibroseprogression und fhrt im Falle einer Interferon-a-basierten Therapie der chronischen Virushepatitis C zu einer Abnahme der virologischen Ansprechrate. In einem Replikon-Modell konnte auch in vitro
ein direkter Effekt von Alkohol auf die Virusvermehrung gezeigt werden. Dabei steigert Alkohol konzentrationsabhngig die HCV-Expression. Dieser Effekt wird ber den NFkB-Promotor und das endogene
Opioid-System vermittelt. Ein weiterer Effekt des Alkohols ist die Verstrkung von oxidativem Stress auf die Leberzellen, um den Faktor 3
bei moderatem und um den Faktor 13 24 bei starkem Alkoholkonsum. Dies fhrt zu einem gehuften Auftreten von Leberschden im
Sinne von Mottenfranekrosen und zu rascherer Fibroseprogression. Alkohol kann somit eine entscheidende Rolle als Kofaktor bei
der Hepatitis C spielen. Minimaler Alkoholkonsum zu besonderen
Anlssen (Geburtstag u. .) muss rztlicherseits aber nicht untersagt
werden, sofern keine Alkoholkrankheit vorliegt.
Zu beachten sind auch leberschdigende Medikamente, welche
nur nach Rcksprache mit dem behandelnden Arzt eingesetzt werden sollten. Zu nennen sind v. a. nichtsteroidale Antiphlogistika wie
Diclofenac, Isoniazid (INH), Methotrexat, Tetracycline, Amoxicillin +
Clavulansure, strogene und anabole Steroide, Ketokonazol, Ciclosporin, ACE-Hemmer und Statine. Der Umgang mit Tetrachlorkohlenstoff, organischen Lsungsmitteln und Lacken sollte gemieden werden. Selten, aber klinisch relevant, sind toxische Leberschden durch
Drogen (Ecstasy, Kokain).

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Allgemeines und Wissenswertes

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Beeinflusst Zigarettenrauchen den Verlauf


einer chronischen Hepatitis C ?

Rauchen ist mit einer gesteigerten entzndlichen Aktivitt in der Leber assoziiert und scheint den Schweregrad eines Leberschadens bei
an chronischer Hepatitis C erkrankten Patienten zu erhhen. Patienten mit moderater bzw. deutlich gesteigerter nekroinflammatorischer Aktivitt im Biopsat sind hufiger Raucher als Nichtraucher
(82% vs. 62%). Ein hnliches Verhltnis ergab sich fr den auf Lebenszeit ermittelten Zigarettenkonsum. In einer multivariaten Analyse
konnte gezeigt werden, dass ein Lebensalter ber 50 Jahre (Odds Ratio [OR] 5,4), Alkoholkonsum von mehr als 20 g tglich (OR 2,75) und
Tabakkonsum von mehr als 15 Zigaretten tglich (OR 3,6) unabhngig
voneinander mit dem histologischen Ausma der entzndlichen Aktivitt korreliert sind. Zigarettenrauchen fhrt bei einer chronischen
Hepatitis C unabhngig vom Alkoholkonsum des Patienten auch zu
erhhten Transaminasen, was wiederum als ein indirekter Parameter
fr eine gesteigerte Schdigung der Leberzellen gewertet werden
kann. Keine direkte Korrelation wurde hingegen fr den Zigarettenkonsum und den Schweregrad der Fibrose festgestellt. Allerdings zeigen multivariate Analysen eine signifikante Korrelation von histologischer Aktivitt und Fibrose. Patienten mit chronischer Hepatitis C
sollte daher empfohlen werden, das Rauchen einzustellen oder wenigstens deutlich zu reduzieren.

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Allgemeines und Wissenswertes

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Sollten Patienten mit chronischer Hepatitis C


gegen Hepatitis A und B geimpft werden ?

Eine Koinfektion mit einem weiteren hepatotropen Erreger stellt eine


zustzliche Belastung der Leber dar. Es wird allerdings kontrovers
diskutiert, ob eine Hepatitis-A-Virusinfektion bei HCV-positiven Patienten gehuft einen fulminanten Verlauf nimmt. Bei einer bestehenden Hepatitis-C-Virusinfektion wird allgemein eine prophylaktische Impfung gegen Hepatitis A und B empfohlen. Das individuelle
Infektionsrisiko sollte jedoch mitbercksichtigt werden.
Tab. 9 11 zeigen die aktuellen Impfschemata zur Immunprophylaxe von Hepatitis A und B.

Tabelle 9 Impfschemata zur Immunprophylaxe der Hepatitis A (aktive Immunisierung)


Prparate

Dosierung/Schema

Havrix 1440 (1,0 ml)

Erwachsene: 1,0 ml = 1440 HAV-AntigenEinheiten


0, 6 12 Monate

Havrix 720 Kinder (0,5 ml)

Kinder a: 0,5 ml = 720 HAV-Antigen-Einheiten


0, 1, 6 12 Monate

Vaqta (1,0 ml)

Erwachsene: 1,0 ml = 50 Einheiten


0, 6 Monate

Vaqta K pro infantibus


(0,5 ml)

Kinder b: 0,5 ml = 25 Einheiten


0, 6 18 Monate

a
b

vom vollendeten 1. bis 12. Lebensjahr


ab 2 Jahre bis zum vollendeten 17. Lebensjahr

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Allgemeines und Wissenswertes

Tabelle 10 Impfschemata zur Immunprophylaxe der Hepatitis B (aktive Immunisierung)


Prparate

Dosierung/Schema

Engerix -B Erwachsene (1,0 ml)

Erwachsene: 1,0 ml = 20 g HBsAg


0, 1, 6 Monate
Dialysepatienten: 2,0 ml = 40 g HBsAg
0, 1, 2, 6 Monate

Engerix-B Kinder (0,5 ml)

Kinderc, d: 0,5 ml = 10 g HBsAg


0, 1, 6 Monatee

HBvaxPro 10 mg (1,0 ml)

Erwachsene: 1,0 ml = 10 g HBsAg


0, 1, 6 Monate

HBvaxPro 40 mg (1,0 ml)

Dialysepatienten: 1,0 ml = 40 g HBsAg


0, 1, 6 Monate

HBvaxPro 5 mg (0,5 ml)

Kinderc, d, e: 0,5 ml = 5 g HBsAg


0, 1, 6 Monate

c
d

bis zum vollendeten 15. Lebensjahr


Schema bei Neugeborenen HBsAg-positiver Mtter: 0, 1, 2, 12 Monate;
zustzlich Gabe von Hepatitis-B-Immunglobulin kontralateral
STIKO-Empfehlung: ab 3. Lebensmonat, Booster ab 5. und 13. Monat

Tabelle 11 Impfschemata zur Immunprophylaxe der Hepatitis A und B (aktive


Immunisierung, Kombinationsimpfstoffe)
Prparate

Dosierung/Schema

Twinrix Erwachsene (1,0 ml)

Erwachsene: 1,0 ml = 720 HAV-AntigenEinheiten und 20 g HBsAg


0, 1, 6 Monate
Kinderc: 0,5 ml = 360 HAV-AntigenEinheiten und 10 g HBsAg
0, 1, 6 Monate

Twinrix Kinder (0,5 ml)

bis zum vollendeten 15. Lebensjahr

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Allgemeines und Wissenswertes

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Welche Selbsthilfegruppen gibt es ?

Der Kontakt zu Selbsthilfegruppen ist fr Patienten sehr hilfreich.


Selbsthilfegruppen untersttzen Patienten durch Kontakte zu anderen Betroffenen, in der Organisation und bei der Bewltigung tglicher Probleme und Konflikte sowie sozialer Fragestellungen.
Kontaktstellen fr Hepatitis-C-Patienten werden von der Deutschen Leberhilfe (DLH) e. V. und dem Deutschen Hepatitis C Forum
angeboten.
Im Internet stellen sich eine Vielzahl von Selbsthilfegruppen, Patientenverbnden und Fachorganisationen vor.
Einige dieser Internetseiten sind nachfolgend aufgefhrt:
Bundesarbeitsgemeinschaft Leber (BAG Leber)
www.leber-netz.info
Deutsche Leberhilfe e. V.
www.leberhilfe.org
Deutsches Hepatitis C Forum e. V.
www.hepatitis-c.de
Kompetenznetz Hepatitis
www.kompetenznetz-hepatitis.de
Universittsklinikum des Saarlandes
Klinik fr Innere Medizin II
Abteilung fr Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Direktor: Professor Dr. S. Zeuzem
www.uniklinik-saarland.de/gastroenterologie/index.html

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Weiterfhrende Literatur

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Weiterfhrende Literatur

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Sachverzeichnis

A
Acetylsalicylsure 59
Aderlasstherapie 46
Adhrenz, Bedeutung fr
Heilungsrate 54 f
Alkoholabhngigkeit 35
Alkoholverzicht 90
absoluter 91
Alopecia areata 63
Amantadin 45
Antidepressiva 61 f
Anti-HCV-Antikrper 8
Anti-HCV-Test 8 f
Lebererkrankung, chronische 9
Lebersyntheseparameter,
erniedrigte 9
Transaminasen, erhhte 9
Antikrper, antinuklere 14
Antisense-Oligonukleotide 87
Arthritis, seronegative 25
Autoantikrper, Nachweis 14
Autoimmunitt, thyreoidale 25
Ayurveda 86

B
Berufsttigkeit
Einschrnkung bei HCV-Infektion,
chronischer 89
durch Therapie 57
Blutbild 53

C
Chronifizierungsrate 20 f
Compliance, Bedeutung fr Heilungsrate 54

D
Depressionen 61 f
Diagnostik 8 ff
Ditvorschriften 90
Drogenabhngigkeit 35

E
Effluvium, telogenes 63
Enzyminhibitoren 88
Ernhrung, ausgewogene 90

F
Fibrosescore 19

G
Genotyp 12
Glomerulonephritis, membranoproliferative 25
Glycyrrhizin 82
Grading 17
Granulozyten, neutrophile 63 f

H
Haarausfall 63
Hmoglobinabfall 66
HCV-Core-Antigen 9 f
HCV-Genotypen 12
als Prdiktor fr Therapieerfolg 37
HCV
Impfung 80
Nachweis, direkter 9 f
HCV-Infektion
akute
Behandlungserfolg 28
Chronifizierungsrate 20 f
Diagnostik

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Sachverzeichnis

therapiebegleitende 28 f
vor Therapieeinleitung 27 f
Meldepflicht 6 f
Merkmale 10 f
Symptome 20
Therapie 27
chronische
Aderlasstherapie 45
Anti-HCV-Test 8 f
Behandlungsindikation 29
Beschwerden, typische 21 f
Ditvorschriften 90
Diagnostik vor Therapieeinleitung 36 f
Einschrnkung bei
Berufsttigkeit 89
Hepatitis-A-Impfung 93
Hepatitis-B-Impfung 93
Koinfektionen 71 ff
Leistungen, abrechnungsfhige 49 f
Manifestationen,
extrahepatische 25 f
Medikamente,
leberschdigende 91
Merkmale 11
und Niereninsuffizienz,
Therapie 33
Prvalenz 1
Standard-Kombinationstherapie 41 f
Therapie 29 ff
bei Kindern 34
bei koinfizierten
Patienten 73
Therapiedauer 43
Therapiedurchfhrung 41 f
Therapiekosten 48 f
Therapieziele 29 f
Verlauf, natrlicher 23
Viruseradikation 29 f
Zigarettenkonsum 92
Diagnostik 8 ff
Heilungsrate, Einflsse 54 f

107

und Hepatitis-B-Virusinfektion 71
und HIV-Infektion 72
Impfmglichkeit 80
Lebertransplantationserfolg 77
Medikamente
antivirale 45
zugelassene 38
Meldepflicht 6 f
Nachweis, direkter 9 f
Nadelstichverletzung 3 f
Partneransteckung 4 f
Patient, lebertransplantierter,
Therapie 78 f
Prvalenz 1
Rezidiv, nach Lebertransplantation 77 f
Risiko
bei Nadelstichverletzung 3
Rckfall, Therapie,
antivirale 44
Selbsthilfegruppen 95
Therapie 27 ff
alternativmedizinische 84 f
ayurvedische 86
Patient, lebertransplantierter 78 f
Therapieanstze, molekulare 87
bertragung 2
vertikales, Risiko 5
Wahrscheinlichkeit 2
Verlauf, natrlicher 21
HCV-RNA 9 f
HCV-RNA-Bestimmung,
Therapieberwachung 53
HCV-RNA-Konzentration,
Serum 13
HCV-Typisierung 12
Heilungsrate, Einflsse 54 f
Hepatitis-A-Impfung 93
Hepatitis-B-Impfung 93
Hepatitis-B-Virusinfektion,
als Koinfektion 71
Hepatitis C s. HCV-Infektion

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108

Sachverzeichnis

Hepatitis-C-Virus s. HCV
Hepatitis-C-Virusinfektion
s. HCV-Infektion
HIV/HBV/HCV-Koinfektion 74
HIV-Infektion, als Koinfektion 72
Hypertension, portale,
Sonographie 15
Hyperthyreose 60
Hypothyreose 60

I
Immunprophylaxe
Hepatitis A 93
und B 94
Hepatitis B 94
Impfstoffe 80
Impfung gegen Hepatitis-CVirus 80
Infektionsschutzgesetz 6 f
Interferon 12
Definition 38 f
Depressionen 61 f
Erythropoese, Inhibition 67
Granulopoese, Inhibition 67
bei HCV-Infektion,
chronischer 29
bei Kindern 34
Kontraindikationen,
absolute 36
Kosten 48 f
abrechnungsfhige 50
bei Leberfibrose 30 f
nach Lebertransplantation 78 f
bei Leberzirrhose 32
Medikamente, zugelassene 38
Nachbeobachtungszeit 55 f
bei Niereninsuffizienz 33
bei Patienten mit Suchtanamnese 35
pegylierte, Definition 39 f
Risiko, teratogenes 69
Schden, dauerhafte 70
Schilddrsenfunktionsstrung 60 f

Therapieeinleitung 51 f
Therapieberwachung 52 f
Ishak-Score 17 f

K
Karzinom, hepatozellulres
Lebertransplantationsindikation 75
Risiko 24 f
Sonographie 15
Keratoconjunctivitis sicca 25
Kinder, HCV-Infektion, chronische,
Therapie 34
Knodell-Score (HAI-Index) 18
Kombinationstherapie, antivirale,
Kosten 48 f
Konsensusinterferon,
Definition 39
Kryoglobulinmie Typ II, gemischte
essenzielle 25
Kyroglobuline 14

L
Laborparameter, Therapieberwachung 53
Leberbiopsie, Dokumentation 17
Lebererkrankung, chronische 9
Leberfibrose
Reversibilitt 30 f
Risiko 23
Serummarker 19
Leberpforte, Lymphknoten,
vergrerte 16
Leberpunktion 16 f
Leberschonkost 90
Lebersyntheseparameter,
erniedrigte 9
Lebertransplantation 75 ff
Diagnostik zur Vorbereitung 76
Erfolg bei HCV-Infektion 77
HCV-Infektion, Rezidiv 77 f
Indikation 75
Leberzellverfettung,
Sonographie 15

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Sachverzeichnis
Leberzirrhose
dekompensierte 32
kompensierte 32
Lebertransplantationsindikation 75
Risiko 24
Sonographie 15
Leistungen, abrechnungsfhige
49 f
Leukozytenabfall 63 f
Lichen ruber planus 25
Lymphknoten, vergrerte 16

M
Manifestationen,
extrahepatische 22
HCV-Infektion, chronische 25 f
Therapie, antivirale, Effekt 46
Mariendistelextrakt 4
Medikamente
antivirale, gegen HCV 45
potenziell lebertoxische 91
zugelassene 38
Meldepflicht, HCV-Infektion 6 f
Metamizol 59
METAVIR-Score 18
Muttermilch 6

N
Nachbeobachtungszeit 55 f
Nachweis, direkter, HCV 9 f
Nadelstichverletzung 3 f
Nebenwirkungen
dermatologische 62
grippale, Behandlung 59
hufige 57
Neutropenie, konstitutionelle 64
Niereninsuffizienz 33
Non-Responder, Therapiemglichkeiten 44 f
NS3-Serin-Protease, Inhibition 88

109

P
Paracetamoleinnahme,
prophylaktische 59
Partneransteckung 4 f
Polymeraseinhibitoren 88
Postexpositionsprophylaxe 4
Prdiktoren des Therapieerfolges 37
Prvalenz 1
Proteaseinhibitoren 88

R
Rauchen 92
Rezidiv 44
nach Lebertransplantation 77 f
Rheumafaktoren 14
Ribavirin
Definition 40
Erythropoese, Inhibition 67
Granulopoese, Inhibition 67
bei HCV-Infektion,
chronischer 29
bei Kindern 34
Kosten 48 f
abrechnungsfhige 50
bei Leberfibrose 30
Lebertransplantierte 78 f
bei Leberzirrhose 32
Medikamente, zugelassene 38
Nachbeobachtungszeit 55 f
bei Niereninsuffizienz 33
bei Patienten mit Suchtanamnese 35
Risiko, teratogenes 69
Schden, dauerhafte 70
Ribozyme 87
Risiko
HCV-Infektion
Nadelstichverletzung 3 f
Partneransteckung 4 f
vertikale 5
HCV-bertragung beim Stillen 6
Karzinom, hepatozellulres 24 f

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Sachverzeichnis

Leberfibrose 23
Leberzirrhose 24
teratogenes, Therapie,
antivirale 69
Transfusionshepatitis C 3
RNA-Interferenz 87
RNA-Polymerase, RNA-abhngige,
Inhibition 88
Rckfall s. Rezidiv

S
Schilddrsenfunktion 53
Schilddrsenfunktionsstrung,
Interferon-assoziierte 60 f
Selbsthilfegruppen 95
Seroprvalenz 1
Serummarker, Leberfibrose 19
Silymarin-Prparate 45
Bedeutung 84
Sonographie 15
Staging 17
Standard-Kombinationstherapie
Ansprechraten, dauerhafte
virologische 41 f
Dauer 43
Stillen 6

T
Therapie, antivirale
Abbruch, definitiver 68
Adhrenz 54
Compliance 54
Depressionen 61 f
Dosisreduktion
bei Hmoglobinabfall 66
bei Leukozytenabfall 63
bei Thrombozytenabfall 65
Einleitung 51 f
Einschrnkung der
Berufsttigkeit 58
Haarausfall 63

Laborparameter 53
nach Lebertransplantation 78 f
Nachbeobachtungszeit 55 f
Nebenwirkungen 57 ff
dermatologische 62
grippale, Behandlung 59
hufige 57
Risiko, teratogenes 69
Schden, dauerhafte 70
Schilddrsenfunktionsstrung 60
berwachung 52 ff
Thrombozytenabfall 65
ThyreoperoxidaseAutoantikrper 14
Transaminasen
erhhte, Anti-HCV-Test 9
persistierend normale,
Therapiebedarf 31
Transfusionshepatitis C,
Risiko 3

U
bertragung, Hepatitis-C-Virus 2
Ursodeoxycholsure 45
Beschreibung 83

V
Vakzinierung, therapeutische 81
Viruseradikation 29 f
Virushepatitis s. HCV-Infektion
Viruslast, Abfall, initialer,
Aussagekraft 53 f
Virusnachweis, quantitativer 13

W
Wirkstoffe, pflanzliche 85

Z
Zigarettenkonsum 92

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