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Aus Garbe, C.: Interdisziplinre Leitlinien zur Diagnostik und Behandlung von Hauttumoren (ISBN 9783131339010) 2005 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

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Aus Garbe, C.: Interdisziplinre Leitlinien zur Diagnostik und Behandlung von Hauttumoren (ISBN 9783131339010) 2005 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

Interdisziplinre
Leitlinien zur Diagnostik
und Therapie von
Hauttumoren
Herausgegeben von Claus Garbe
Bearbeitet von
Friedrich Bootz
Helmut Breuninger
Norbert Brockmeyer
Reinhard Dummer
Bernhard Frerich
Claus Garbe
Axel Hauschild
Roland Kaufmann
Ulrich Keilholz
Christoph Kettelhack
Rolf-Dieter Kortmann
Andreas Mackensen
Uwe Reinhold

Dirk Schadendorf
Helmut Schfer
Gerold Schuler
Volker Schwipper
Gnther Sebastian
Rudolf Stadler
Wolfram Sterry
Wilhelm Stolz
Wolfgang Tilgen
Matthias Volkenandt
Jochen A. Werner
Klaus-Dietrich Wolff

37 Tabellen

Georg Thieme Verlag


Stuttgart New York
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IV

Die Deutsche Bibliothek


CIP-Einheitsaufnahme
Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation
in der Deutschen Nationalbibliographie;
detaillierte bibliographische Daten sind im Internet ber
http://dnb.ddb.de abrufbar

2005 Georg Thieme Verlag


Rdigerstrae 14
D-70469 Stuttgart
Telefon: + 49/ 0711/ 8931-0
Unsere Homepage: http://www.thieme.de
Printed in Germany
Umschlaggestaltung: Thieme Verlagsgruppe
Satz: Druckerei Sommer, Feuchtwangen
Gesetzt auf 3B2 Vers. 7.51f/W
Druck und Bindung: Grafisches Centrum Cuno GmbH
& Co. KG, Calbe
3-13-133901-2

Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist die Medizin


stndigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbesondere was Behandlung und medikamentse Therapie anbelangt. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine
Applikation erwhnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber und Verlag groe Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht.
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Eine solche Prfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Prparaten oder solchen, die neu auf den Markt
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erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und
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insbesondere fr Vervielfltigungen, bersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung
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Adressen

Prof. Dr. Friedrich Bootz


Direktor der Klinik und Poliklinik fr
Hals-, Nasen und Ohrenheilkunde/Chirurgie
Sigmund-Freud-Strae 25
53105 Bonn
Tel.: 0228/28 75552
Fax: 0228/28 76830
Email: friedrich.bootz@ukb.uni-bonn.de

Prof. Dr. med. Claus Garbe


Sektion Dermatologische Onkologie der
Universitts-Hautklinik
Liebermeisterstr. 20
72076 Tbingen
Tel.: 07071/29 83768
Fax: 07071/29 5187
Email: claus.garbe@med.uni-tuebingen.de

Prof. Dr. med. Helmut Breuninger


Universitts-Hautklinik
Liebermeisterstr. 25
72076 Tbingen
Tel.: 07071/29 84590
Fax: 07071/29 4588
Email: helmut.breuninger@med.uni-tuebingen.de

Prof. Dr. med. Axel Hauschild


Universitts-Hautklinik der
Christian-Albrechts-Universitt
Schittenhelmstr. 7
24105 Kiel
Tel.: 0431/597 16 13
Fax: 0431/597 1853
Email: ahauschild@dermatology.uni-kiel.de

Prof. Dr. med. Norbert Brockmeyer


Universitts-Hautklinik Bochum
St. Josef Hospital
Gudrunstr. 56
44791 Bochum
Tel.: 0234/5093474
Fax: 0234/5093475
Email: N.Brockmeyer@derma.de
Prof. Dr. Reinhard Dummer
Dermatologische Klinik
Universittsspital Zrich
Gloriastr. 31
CH-8091 Zrich
Schweiz
Tel.: +41/1 255 25 07
Fax: +41/1 255 44 03
Email: reinhard.dummer@der.usz.ch
PD Dr. Bernhard Frerich
Klinik und Poliklinik fr Mund-, Kiefer und
plastische Gesichtschirurgie des
Universittsklinikums Leipzig
Nrnberger Str. 57
04103 Leipzig
Tel.: 0341/9721166
Fax: 0341/9721189
Email: Bernhard.Frerich@medizin.uni-leipzig.de

Prof. Dr. Roland Kaufmann


Geschftsfhrender Direktor
Zentrum der Dermatologie und Venerologie
Klinikum der J.W. Goethe-Universitt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt / Main
Tel.: 069/6301 5311
Fax: 069/6301 5117
Email: kaufmann@em.uni-frankfurt.de
Prof. Dr. Ulrich Keilholz
Charit Universittsmedizin Berlin
Campus Benjamin Franklin
Medizinische Klinik III
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
Tel.: 030/84450
Fax: 030/84454468
Email: ulrich.keilholz@medizin.fu-berlin.de
PD Dr.med. Christoph Kettelhack
Leitender Arzt
Universittsspital
Allgemeinchirurgie,
CH-4031 Basel
Tel.: +41 61 2652525
Fax: +41 61 2657634
Email: ckettelhack@uhbs.ch

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VI

Adressen

Prof. Dr. med. Rolf-Dieter Kortmann


Direktor der Klinik und Poliklinik fr
Radioonkologie und Strahlentherapie
Universittsklinikum Leipzig
Stephanstr. 9
04103 Leipzig
Tel.: 0341/9718400
Fax: 0341/9718409
Email:
Rolf-Dieter.Kortmann@medizin.uni-leipzig.de
Prof. Dr. Andreas Mackensen
Klinikum der Universitt Regensburg
Abteilung fr Hmatologie und internistische
Onkologie
Franz-Josef-Strauss-Allee 11
93053 Regensburg
Tel.: 0941/944 5582
Fax: 0941/944 5502
Email:
andreas.mackensen@klinik.uni-regensburg.de
Prof. Dr. med. Uwe Reinhold
Dermato-onkologische Praxisklinik Bonn
Friedrich-Breuer-Str. 72 78
53225 Bonn (Beuel)
Tel.: 0228/474838
Fax: 0228/62092952
Email: info@derma-bonn.de
Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf
Klinische Kooperationseinheit fr
Dermatoonkologie des Deutschen
Krebsforschungszentrums an der Klinik fr
Dermatologie, Allergologie und Venerologie
Theodor Kutzer Ufer 1
68135 Mannheim
Tel.: 0621/383 2126
Fax: 0621/383 2163
Email: D.Schadendorf@DKFZ-Heidelberg.de
Prof. Dr. med. Helmut Schfer
Zentrum der Dermatologie und Venerologie
Klinikum der J.-W. Goethe Universitt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt / Main
Tel.: 069/63015704 6833
Fax: 069/63015981
Email: schoefer@em.uni-frankfurt.de

Prof. Dr. Gerold Schuler


Klinikdirektor
Dermatologische Klinik mit Poliklinik der
Universitt Erlangen
Hartmannstr. 14
91052 Erlangen
Tel.: 09131/85336 61
Fax: 09131/8536175
Email: Schuler@derma.med.uni-erlangen.de
PD Dr. Dr. Volker Schwipper
Fachklinik Hornheide
Abteilung fr Mund-, Kiefer- und
Gesichtschirurgie
Dorbaumstr. 300
48157 Mnster
Tel.: 0251/3287421
Fax: 0251/3287299
Email: mkg-sekr@fachklinik-hornheide.de
Prof. Dr. Gnther Sebastian
Universittsklinikum an der TU Dresden
Klinik und Poliklinik fr Dermatologie
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Tel.: 0351/4580
Fax: 0351/458 43 38
Email: guenther.sebastian@mailbox.tu-dresden.de
Prof. Dr. Rudolf Stadler
Chefarzt der Hautklinik
Klinikum Minden- Hautklinik
Akademisches Lehrkrankenhaus der WWU
Portastr.7 9
32423 Minden
Tel.: 0571/8014501
Fax: 0571/8014518
Email: hautklinik@klinikum-minden.de
Prof. Dr. med. Wolfram Sterry
Charit der Humboldt-Universitt zu Berlin
Klinik fr Dermatologie, Venerologie und
Allergologie
Schumannstr. 20 21
10117 Berlin
Tel.: 030/45050
Fax: 030/450518911
Email: wolfram.sterry@charite.de

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Adressen
Prof. Dr. Wilhelm Stolz
Chefarzt der Abteilung fr Dermatologie,
Allergologie und Umweltmedizin
Krankenhaus Mnchen-Schwabing
Stdtische Kliniken Mnchen GmbH
Klner Platz 1
80804 Mnchen
Tel.: 089 / 3068294
Fax: 089 / 30683918
Email: wilhelm.stolz@kms.mhn.de
Prof. Dr. Wolfgang Tilgen
Direktor der Klinik fr Dermatologie,
Venerologie und Allergologie
Universittsklinikum des Saarlandes
Kirrberger Strae, Gebude 18
66421 Homburg/Saar
Tel.: 06841/1623 800
Fax: 06841/1623 845
Email: hawtil@uniklinik-saarland.de

VII

Prof. Dr. Jochen A. Werner


Direktor der Universitts-HNO-Klinik
Deutschhausstr. 3
35037 Marburg
Tel.: 06421/28 66478
Fax: 06421/286 6367
Email: wernerj@med.uni-marburg.de
Prof. Dr. Dr. Klaus-Dietrich Wolff
Direktor der Klinik fr
Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Ruhr-Universitt Bochum
Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer
In der Schornau 23 25
D-44892 Bochum
Tel.: 0234/299 3501
Fax: 0234/299 3509
Email: klaus.wolff@ruhr-uni-bochum.de

Prof. Dr. Matthias Volkenandt


Dermatologische Klinik und Poliklinik der
Ludwigs-Maximilians-Universitt
Frauenlobstr. 9 11
80337 Mnchen
Tel.: 089/51604616/6225
Fax: 089/5160 6226
Email:
matthias.volkenandt@med.uni-muenchen.de

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IX

Vorwort

Die Ausarbeitung von Leitlinien zu Hauttumoren


erfolgte erstmalig in den Jahren 1997 und 1998
unter der Federfhrung der Arbeitsgemeinschaft
Dermatologische Onkologie in der Deutschen
Krebsgesellschaft und der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. Hier wurden bereits
Langfassungen der Leitlinien erarbeitet, die 1998
unter anderem in der Fachzeitschrift Hautarzt
publiziert worden sind. An der Ausarbeitung der
ersten Fassung dieser Leitlinien waren 16 Experten aus zwei medizinischen Fachgesellschaften
(Dermatologie und Strahlentherapie) aktiv beteiligt.
In der Zwischenzeit haben sich die diagnostischen und therapeutischen Standards bei Hauttumoren in einer Reihe von Punkten gendert.
Diagnostische Verfahren wie die Auflichtmikroskopie und die Bestimmung des Tumormarkers
Protein S100B beim Melanom haben eine grere Bedeutung erlangt. Die Stadieneinteilung
des Melanoms und zum Teil auch der anderen
Tumoren haben sich stark verndert. Chirurgische und medikamentse Therapieverfahren haben sich insbesondere beim malignen Melanom,
beim Kaposi-Sarkom und bei den kutanen Lym-

phomen gendert. Insofern war eine grundlegende berarbeitung aller sieben Leitlinien erforderlich.
Der interdisziplinre Abstimmungsprozess
wurde in der Neubearbeitung breiter angelegt
und an der Ausarbeitung der neuen Leitlinien
haben sich 45 Experten aus sieben medizinischen Fachgesellschaften aktiv beteiligt. Fr
die wichtigsten Leitlinien zeichnen auch jeweils
Autoren aus mehreren Fachgesellschaften verantwortlich. Die Leitlinien enthalten detaillierte
Empfehlungen zum diagnostischen Vorgehen
und zur Therapie. Experimentelle Verfahren
wurden dabei nicht bercksichtigt. Eine Ausnahme stellt das maligne Melanom dar, bei dem
experimentelle Therapieanstze in einem besonderen Abschnitt behandelt werden. Die Leitlinien zielen darauf ab, konkrete Empfehlungen
fr die rztliche Praxis zu geben. Wir hoffen,
diese Zielsetzung in gut nachvollziehbare Empfehlungen umgesetzt zu haben.

Fr die Arbeitsgruppe:
Prof. Dr. Claus Garbe, Tbingen

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Evidenzlevel

In den vorliegenden interdisziplinren Leitlinien


zur Diagnostik und Therapie von Hauttumoren
wurden die Empfehlungen entsprechend der
durch Studien vorliegenden Evidenz bewertet.

Die Defintion der Evidenzlevel entspricht den


Vorschlgen der Canadian Medical Association
fr Leitlinien in der Medizin, und ist wie folgt
definiert:

Evidenzlevel I:

Die Evidenz ist aufgrund randomisierter kontrollierter Studien (oder Metaanalysen) von gengendem Umfang derart, dass die Gefahr, dass sie falsch positive oder
falsch negative Resultate beinhalten, gering ist.

Evidenzlevel II:

Die Evidenz basiert auf randomisierten kontrollierten Studien, welche jedoch zu


klein sind, um ihnen Level I zuzusprechen; sie knnen positive Trends, welche jedoch statistisch nicht signifikant sind oder gar keine Trends zeigen. Sie sind mit einem hohen Risiko falsch negativer Resultate verbunden.

Evidenzlevel III:

Die Evidenz basiert auf nicht randomisierten Kontroll- oder Kohortenstudien, Fallserien, Fallkontrollstudien oder Querschnittsstudien.

Evidenzlevel IV:

Die Evidenz basiert auf der Meinung angesehener Experten oder Expertengremien,
wie sie in publizierten Konsenskonferenzen oder in Leitlinien angegeben werden.

Evidenzlevel V:

Die Evidenz basiert auf der Meinung derjenigen Personen, welche diese Leitlinien
geschrieben oder aktualisiert haben, beruhend auf ihrer Erfahrung, ihrer Kenntnis
der einschlgigen Literatur und der Diskussion mit ihren Fachkollegen.

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XI

Inhaltsverzeichnis

Deutsche Leitlinie:
Basalzellkarzinom . . . 1
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.

Allgemeines . . . 1
Diagnostik . . . 2
Therapiestrategie . . . 2
Operative Therapie . . . 3
Strahlentherapie . . . 4
Destruierende Verfahren ohne
histologische Kontrolle . . . 5
Lokale Immuntherapie/Chemotherapie . . . 5
Systemische Chemotherapie bei
metastasierten Basalzellkarzinomen . . . 6
Nachsorge . . . 6
Literatur . . . 7
Verfahren zur Konsensbildung . . . 9

Deutsche Leitlinie:
Plattenepithelkarzinom der Haut,
der Lippen und der Augenlider . . . 12
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

10.
11.
12.

Allgemeines . . . 12
Diagnostik . . . 15
Behandlungsstrategie . . . 15
Operative Therapie . . . 16
Destruktive Verfahren ohne histologische
Kontrolle . . . 16
Lymphknotenchirurgie . . . 16
Strahlentherapie . . . 17
Lokale Chemotherapie und
Immuntherapie . . . 17
Systemische Therapie bei inoperablen und
metastasierten Plattenepithelkarzinomen
. . . 17
Nachsorge . . . 18
Literatur . . . 18
Verfahren zur Konsensbildung . . . 20

3. Operative Verfahren . . . 27
4. Strahlentherapie . . . 31
5. Adjuvante Therapie des malignen
Melanoms . . . 33
6. Chemotherapie und
Chemoimmuntherapie . . . 37
7. Experimentelle Immuntherapien . . . 40
8. Nachsorge . . . 42
9. Literatur . . . 43
10. Verfahren zur Konsensbildung . . . 54

Deutsche Leitlinie:
Merkelzellkarzinom (Kutanes
neuroendokrines Karzinom) . . . 56
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Allgemeines . . . 56
Diagnostik . . . 57
Operative Therapie . . . 57
Strahlentherapie . . . 57
Chemotherapie . . . 58
Immuntherapie . . . 58
Nachsorge . . . 59
Literatur . . . 59
Verfahren zur Konsensbildung . . . 60

Deutsche Leitlinie:
Dermatofibrosarcoma protuberans . . . 62
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Allgemeines . . . 62
Diagnostik . . . 62
Therapie . . . 63
Strahlentherapie . . . 64
Systemische Therapie . . . 64
Nachsorge . . . 64
Literatur . . . 64
Verfahren zur Konsensbildung . . . 67

Deutsche Leitlinie: Kaposi-Sarkom . . . 69


Deutsche Leitlinie:
Malignes Melanom . . . 23
1. Allgemeines . . . 23
2. Diagnostik . . . 25

1.
2.
3.
4.

Allgemeines . . . 69
Diagnostik . . . 71
Therapie . . . 72
Nachsorge . . . 76

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XII

Inhaltsverzeichnis

5. Rehabilitation . . . 76
6. Literatur . . . 77
7. Verfahren zur Konsensbildung . . . 81

Deutsche Leitlinie:
Kutane Lymphome . . . 83
1. Definition und Klassifikation . . . 83
2. Klinik der hufigsten kutanen
Lymphome . . . 83
3. tiologie . . . 85

4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.

Epidemiologie . . . 85
Diagnostik . . . 85
Stadieneinteilung . . . 85
Therapie . . . 86
Nachsorge . . . 91
Literatur . . . 91
Verfahren zur Konsensbildung . . . 94

Sachverzeichnis . . . 96

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Deutsche Leitlinie: Basalzellkarzinom


Helmut Breuninger, Gnther Sebastian, Rolf-Dieter Kortmann, Volker Schwipper, Jochen Werner,
Claus Garbe

1.

Allgemeines

1.1

Definition und klinische Epidemiologie

Das Basalzellkarzinom (Basaliom; Basalzellepitheliom) ist ein lokal destruierender epidermaler


Hauttumor, der in der Regel nicht metastasiert
[Drake et al. 1992]. Das Basalzellkarzinom ist die
hufigste Krebsform in den USA und in Australien [Gilbody et al. 1994]. In Mitteleuropa stellt
es einen der hufigsten malignen Tumoren dar.
In Deutschland betrgt die Inzidenz ca 100 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr
[Garbe 1997]. Das Durchschnittsalter liegt derzeit bei 60 Jahren. Eine Tendenz zu jngerem
Manifestationsalter ist erkennbar. Mnner und
Frauen sind gleichmig betroffen. Es tritt zu
80 % im Kopf-Hals-Bereich auf. Bei Basalzellkarzinomen der Kopf-Hals-Region mit Infiltration
knorpeliger und kncherner Strukturen und Ausbreitung bis zur Schdelbasis sind letale Verlufe
bekannt. Nur sehr selten tritt eine Metastasierung auf [Lo et al. 1991].
tiologische Faktoren sind insbesondere eine
genetische Disposition mit geringer Hautpigmentierung sowie die UV-Belastung der Haut.
Das Tumorwachstum beginnt in der Regel ohne
Prkanzerose. Basalzellkarzinome auf Narben
und auf Nvi sebacei werden beobachtet. Eine
Auslsung durch Arsen und ein erhhtes Risiko
bei langfristiger medikamentser Immunsuppression sind bekannt. Das Basalzellkarzinom
kann im Rahmen assoziierter Syndrome wie Xeroderma pigmentosum, Basalzellnvussyndrom
[Woolgar et al. 1987, Gorlin, 1987] und Albinismus entstehen.

1.2

Klinik und Histologie

Basalzellkarzinome beginnen zumeist als flach


erhabene, umschriebene, gelblich-rtliche Papeln mit einem perlschnurartigen Randsaum.
Daneben existieren andere Varianten wie die als
rote Flecken erscheinenden Rumpfhautbasaliome (superfizieller Typ) oder die an Vernarbungen erinnernden sklerodermiformen Basa-

liome [Scrivener et al. 2002]. Fortgeschrittenere


Basalzellkarzinome gehen in Erosionen und
Ulzerationen ber. Das Wachstum zerstrt knorpelige und kncherne Strukturen und kann
Organamputationen wie Exenteratio orbitae,
Amputatio nasi/auris etc. notwendig machen.
Histogenetisch stammen Basalzellkarzinome
von den Zellen der Basalzellschicht und/oder der
ueren Wurzelscheide der Haarfollikel ab. Zum
Teil zeigen sie eine Differenzierung, die an Merkmale von Adnexorganen, (Follikel, Talgdrsen,
ekkrine oder apokrine Schweidrsen) erinnern.
Die histologische Subtypisierung der Basalzellkarzinome basiert auf unterschiedlichen Differenzierungsmustern, die auch in der aktuellen
histologischen Klassifizierung der WHO zum
Ausdruck kommen [Heenan et al. 1996]. Diese
Einteilung hat sich in der Praxis bewhrt:
Q multifokales superfizielles Basalzellkarzinom
(Rumpfhauttyp)
Q nodulres Basalzellkarzinom (Subtypen: solid,
adenoid, zystisch)
Q infiltratives Basalzellkarzinom, (Subtypen: nicht
sklerosierend, sklerosierend, desmoplastisch,
morpheaartig)
Q fibroepitheliales Basalzellkarzinom
Q Basalzellkarzinom mit adnexoider Differenzierung (Subtypen: follikulr, ekkrin)
Q basosquamses Karzinom
Q keratotisches Basalzellkarzinom
Q pigmentiertes Basalzellkarzinom
Q Basalzellkarzinom beim Basalzellnvussyndrom
Q mikronodulres Basalzellkarzinom
Gehuft finden sich Mischformen dieser Typen. Auch Kollisionstumoren mit dem Plattenepithelkarzinom sind mglich. Eine Sonderform
stellt das metatypische Basalzellkarzinom dar,
das sich durch Desmoplasie, infiltratives
Wachstum und Fhigkeit zur Metastasierung
auszeichnet. Die Differenzialdiagnose zum Plattenepithelkarzinom kann schwierig sein, immunhistologische Marker wie der Antikrper
Ber EP4 und das epitheliale Membran-Antigen
(EMA) sind hier sehr hilfreich [Beer et al. 2000].
Dieses gilt insbesondere auch fr die Beurteilung
von Schnittrndern und der Differenzierung zwi-

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Deutsche Leitlinie: Basalzellkarzinom

schen benignen follikulren Hyperplasien und


Anteilen von Basalzellkarzinomen.

1.3

Prognose und Stadieneinteilung

Das Basalzellkarzinom der Haut entwickelt sich


ber Monate bis Jahre und geht in langen Verlufen in ulzerierende Lsionen (Ulcus rodens) ber,
die auch tiefe Gewebsstrukturen zerstren knnen (Ulcus terebrans). Wenn durch das schrankenlose Wachstum lebenswichtige Strukturen erreicht werden (Frontobasis, Arteria carotis u. a.),
sind letale Verlufe mglich. Metastasierungen
sind seltener als 1:1000. Fr Basalzellkarzinome
wie fr Plattenepithel- und andere Karzinome der
Haut gilt die derzeitige Stadieneinteilung nach
der UICC-Klassifikation. Allerdings ist sie im klinischen Gebrauch wertlos, da die T-Klassifizierung zu grob ist und die Kategorien N und M
praktisch nicht vorkommen. Um eine Sicherung
der Therapiequalitt zu ermglichen, sind demgegenber folgende Angaben hilfreich:
Q klinische Tumorgre (horizontaler Tumordurchmesser)
Q Lokalisation
Q histologischer Typ
Q histologische Tiefenausdehnung (vertikaler Tumordurchmesser)
Q therapeutischer Sicherheitsabstand (bei Resektion, bzw bei Radiatio oder Kryotherapie)
Q Resektionsrnder mikroskopisch im Gesunden/nicht im Gesunden. Diese Aussage setzt
die Angabe der histopathologischen Aufarbeitungstechnik des Tumorprparates voraus
(siehe Abschnitt 3.).

2.

Diagnostik

Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt


[Drake et al. 1992, Telfer et al. 1999]. Bei pigmentierten Basalzellkarzinomen kann die Auflichtmikroskopie zur Abklrung der Differenzialdiagnose herangezogen werden [Kreusch, Rassner,
1991]. Notwendig ist die histologische Sicherung
durch Biopsie, die in manchen Situationen auch
die komplette Entfernung des Tumors umfassen
kann. Prtherapeutisch empfiehlt sich die Fotodokumentation des Tumorbefundes. Bei multiplen superfiziellen Basalzellkarzinomen muss
nicht jede Lsion histologisch gesichert werden.
Bei destruierenden Tumoren oder bei klinischem Verdacht auf eine Metastasierung in
regionre Lymphknoten knnen die blichen organspezifischen Untersuchungen zur weiterfhrenden Diagnostik notwendig werden (z. B. Sonographie, CT, MRT).

3.

Therapiestrategie

Die operative Therapie mit histologischer Absicherung stellt das Standardvorgehen in der Behandlung von Basalzellkarzinomen dar [BathHextall et al. 2004]. Bei inkompletter Resektion
mssen alle operativen Mglichkeiten der Nachexzision bzw. -resektion wahrgenommen werden, soweit dies der Allgemeinzustand des Patienten und die Tumorausdehnung erlauben.
Dies gilt insbesondere fr alle Basalzellkarzinome der infiltrativ und sklerodermiform wachsenden Typen und bei Infiltrationen von tieferen
Strukturen, die nicht allein auf die Haut beschrnkt sind [Richmond & Davie, 1987, Breuninger & Dietz 1991, De Silva & Dellon, 1985]. Die
Palette der weiteren Therapiemodalitten ist
gro [Fleming et al. 1995, Telfer et al. 1999,

Tab. 1 Empfehlungen zur operativen Therapie des Basalzellkarzinoms (mit histologischer Kontrolle) in Bezug auf
Tumortyp, Lokalisation und Rezidivrisiko
Operatives und histologisches Verfahren

Empfohlene Indikationen

Evidenz-level

Operation mit systematischer Randschnittkontrolle (histographische/mikrographische


Chirurgie)

Problemlokalisationen im Gesicht
(z. B. Lider, Lippe, Nase und Ohr) in Verbindung
mit Gre und histologischem Typ
Rezidivtumoren

III

Operation mit tumoradaptiertem Sicherheitsabstand und konventioneller Histologie

kleine Tumoren in jeder Lokalisation


grere Tumoren an Stamm und Extremitten,

III

Horizontalexzision mit konventioneller


Histologie

multifokale, superfizielle BZK vor allem an


Stamm und Extremitten (Rumpfhauttyp)

IV

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4. Operative Therapie
Tab. 2

Therapiealternativen zur operativen Therapie (ohne histologische Kontrolle)

Art der Therapie und Indikation

Evidenz-level

Strahlentherapie als Alternative zur konventionellen Exzsion. Auch bei primrer Inoperabilitt,
sowie nach inkompletter chirurgischer Entfernung (R1, R2)
Kontraindiziert bei Basalzellnvussyndrom

III

Kryotherapie: Kleinere oberflchliche Tumoren, insbesondere an den Augenlidern. Auch bei


Patienten hheren Alters, wenn eine Operation eine grere Belastung fr den Patienten
darstellt.

III

Immunologische Therapie mit Imiquimod ausschlielich bei superfiziellen Basalzellkarzinom


und bei Basalzellnvussyndrom

III

Photodynamische Therapie ausschlielich bei superfiziellen Basalzellkarzinom und bei


Basalzellnvussyndrom

IV

Lokale Chemotherapie mit 5-Fluorouracil ausschlielich bei superfiziellen Basalzellkarzinom


und bei Basalzellnvussyndrom

IV

Wennberg 2000, Kuijpers et al. 2003], und umfasst in ausgewhlten Fllen die Strahlentherapie sowie lokal destruierende Verfahren wie die
Krettage, Kryotherapie, Lasertherapie und photodynamische Therapie sowie lokale medikamentse Behandlungen mit Imiquimod und
5-Fluorouracil. Der Nachteil dieser Verfahren
liegt in der fehlenden histologischen Kontrolle
des Behandlungsergebnisses und einer hheren
Rezidivrate im Vergleich zur Chirurgie. Ein berblick ber risikoangepate Therapieempfehlungen ist in Tab. 1 und 2 enthalten.
Bei sehr alten oder multimorbiden Patienten
mit asymptomatischen oder mit niedrigem Risiko
verbundenen Basalzellkarzinomen erscheinen
aggressive Therapieanstze nicht mehr angemessen, ein palliatives Vorgehen ohne kurative
Intention ist dann indiziert. So kann eine lokale
Tumorabtragung oder eine Radiotherapie durchgefhrt werden, um die lokale Tumorkontrolle
zu sichern und kurzfristig die Lebensqualitt zu
bessern.

4.

Operative Therapie

4.1

Operation mit Randschnittkontrolle


(histographische/mikrographische
Chirurgie)

Das lokale infiltrative Wachstum aller Basalzellkarzinomtypen ist gekennzeichnet durch asymmetrische, meist sehr schmalstrngige subklinische Auslufer, teils langstreckig (bis mehrere
cm) in horizontaler Richtung [Breuninger &
Schaumburg-Lever 1988, Breuninger & Dietz

1991]. Eine dauerhafte Heilung kann mit hoher


Sicherheit (ca. 95%) durch vollstndige operative
Entfernung (ausgedehnte systematische Randschnittkontrolle) erreicht werden [Burg et al.
1975, Hruza 1994, Breuninger 1984, Rowe et al.
1989b, Riefkohl et al. 1985]. Bei Rezidivtumoren
kann die Rezidivrate bis auf 15% ansteigen [Rigel
et al. 1981, Boztepe et al. 2004], bei Basalzellkarzinomen vom Terebrans-Typ bis auf 50%.
Eine mglichst lckenlose Randschnittkontrolle erlaubt die sparsame chirurgische Exzision
des Tumors mit einer topographischen Markierung und anschlieender topographisch orientierter histologischer Aufarbeitung der gesamten
Exzisatauenflche und Basis. [Drepper 1963,
Bie & Drepper 1982, Holzschuh & Breuninger,
1996, Breuninger & Schaumburg-Lever, 1988].
Diese Aufarbeitung kann sowohl im Kryostatschnitt- als auch im Paraffinschnittverfahren
durchgefhrt werden [Kopke & Konz 1995, Breuninger 1997]. Das Paraffinschnittverfahren ist
dem Kryostatschnittverfahren in seiner Aussagefhigkeit aber berlegen. Die Indikation fr
dieses Verfahren ist gegeben bei allen Rezidivtumoren, bei infiltrativen Tumoren und bei Tumoren in schwieriger Lokalisation.
Das operative Procedere kann ein- oder zweizeitig erfolgen. Ist die Vollstndigkeit der Entfernung des Basalzellkarzinoms nicht sicher, so
sollte vor einer Defektdeckung die histologische
Beurteilung der Tumorrnder abgewartet werden.
Dies gilt insbesondere bei groen Tumoren (>
2 cm), bei schwierigen Lokalisationen wie der Lidkante, dem Nasenflgel, der Lippenrotweigrenze
und insbesondere bei Infiltration von Strukturen
ber die Haut hinaus (Knorpel, Knochen, Muskel).

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Deutsche Leitlinie: Basalzellkarzinom

Die Deckung der Defekte nach Entfernung


von Basalzellkarzinomen hat den Regeln der
plastisch-rekonstruktiven Chirurgie zu folgen
und ist individuell nach Lokalisation, nach funktionellen und sthetischen Indikationen durchzufhren. Dabei kann insbesondere in der KopfHals-Region das gesamte Spektrum der lokalen
und regionren Lappenplastiken zum Einsatz
kommen (Schubert 2000).

4.2

Operation mit tumoradaptiertem


Sicherheitsabstand und konventioneller
Histologie

Die Exzision mit konventioneller Histologie als


stichprobenartiger histologischer Kontrolle muss
infolge der spezifischen lokalen Infiltration der
Basalzellkarzinome mit einem hheren Rezidivrisiko rechnen, das in der Regel 5 10 % betrgt
[Silverman et al. 1991a, Silverman et al. 1992a,
Steinkogler & Scholda 1993, Rowe et al. 1989b,
Dubin Kopf 1983]. Um bei konventioneller Exzision eine ausreichende Rezidivsicherheit zu erreichen, mssen auch bei kleinen Tumoren
Sicherheitsabstnde von 3 bis 5 mm eingeplant
werden. Bei kleinen soliden Tumoren (<5 mm)
kann eine alleinige Querschnittsuntersuchung in
engen Schnittebenen sehr gute Ergebnisse liefern
(Rezidivrate 1 2 %). In Tab. 3 sind Wahrscheinlichkeiten aufgefhrt, in denen mit Tumorresten
bei einem vorgegebenen Sicherheitsabstand bei
unterschiedlichen Tumortypen zu rechnen ist.
[Wolf & Zitelli 1987, Breuninger & Dietz 1991].

4.3

Horizontalexzision mit konventioneller


Histologie

Bei sehr kleinen Basalzellkarzinomen und insbesondere bei multiplen superfiziellen Basalzellkarzinomen (Rumpfhauttyp) stellt die Horizontal-

exzision eine Alternative dar, bei der die


Vollstndigkeit der Exzision histologisch beurteilbar bleibt [Harrison 1994]. Bei dieser Methode wird der Tumor ber das Hautniveau angehoben und mit einem Skalpell tangential
vollstndig abgetragen.

5.

Strahlentherapie

Die Strahlentherapie hat vergleichbare Heilungsaussichten wie eine konventionelle chirurgische


Behandlung [Dubin & Kopf 1983, Rowe et al.
1989a, Rowe et al. 1989b, Lovett et al. 1990, Silverman et al. 1991a, Silverman et al. 1992b,
Smith & Grande 1991, Panizzon 1992]. Die Indikation zu einer Strahlenbehandlung besteht vor
allem bei primrer Inoperabilitt, bei postoperativem mikroskopischen (R1-Resektion) oder makroskopischen Resttumor (R2-Resektion). Eine
weitere Indikation besteht, wenn es postoperativ
zur Rezidivbildung kommt und eine Insano-Resektion unwahrscheinlich ist. Sie hat sich vor
allem auch bei soliden, scharf abgegrenzten Basalzellkarzinomen der Augenunterlider bei Patienten im hheren Lebensalter bewhrt.
Bestrahlungstechnik: Die Standardbehandlung besteht in einer Rntgenoberflchenbestrahlung oder in der Bestrahlung mit schnellen Elektronen [Griep et al. 1995]. Das Bestrahlungsfeld
umschliet den sichtbaren Tumor mit einem Sicherheitssaum von 5 bis zu 15 mm je nach Tumorgre. Das umgebende Gewebe wird ebenso
wie besondere Risikoorgane, z. B. die Augen unter Einschlu der Wimpern und Trnendrsen
oder Ohrknorpel, durch Bleimasken geschtzt.
Die Dosis richtet sich nach Gre, Lokalisation
und den umgebenden strahlenempfindlichen
Strukturen mit Einzeldosen zwischen 1,8 und 5
Gy. Niedrigeren Einzeldosen sollte wegen besserer Vertrglichkeit des Normalgewebes der
Vorzug gegeben werden. Die insgesamt zu appli-

Tab. 3 Zu erwartende prozentuelle Hufigkeit von Tumorresten bei vorgegebenem Sicherheitsabstand und in
Abhngigkeit vom Tumortyp
Tumortyp
Basalzellkarzinom mit
Durchmesser < 20 mm
Infiltratives Basalzellkarzinom

Sicherheitsabstand

Wahrscheinlichkeit von Tumorresten

3 mm
4 5 mm

15 %
5%

3 mm
5 mm
13 15 mm

34 %
18 %
5%

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7. Lokale Immuntherapie/Chemotherapie
zierende Dosis betrgt zwischen 50 Gy (adjuvante Situation) und 60 bis 70 Gy [Griep et al.
1995].

6.

Destruierende Verfahren ohne


histologische Kontrolle

6.1

Termisch destruierende Verfahren

Die Kryotherapie mit flssigem Stickstoff nach


dem Kontakt- oder offenem Sprayverfahren bei
196 C ist ein Verfahren, bei dem unter sachgerechter Anwendung vergleichbare Ergebnisse
wie mit konventioneller Chirurgie erreichbar
sind, wenn entsprechende Sicherheitsabstnde
eingehalten werden [Hall et al. 1986, Rowe et al.
1989a, Rowe et al. 1989b, Matthus 1989]. Von
einigen Autoren wird die Kryotherapie als dritte
Standardtherapie neben der histographischen
und konventionellen Chirurgie eingeordnet
[Kuijpers et al. 2003]. Sie kann bei gut abgrenzbaren, nicht zu groen, oberflchlichen Tumoren
eingesetzt werden, besonders bewhrt hat sie
sich in der Behandlung von Basalzellkarzinomen
der Augenlider [Tuppurainen, 1995, Buschmann
1999]. Auch bei Patienten hheren Alters stellt
die Kryotherapie eine gute Alternative zur Operation dar.
Frher wurde vielfach die Krettage mit
Elektrodesikkation verwendet, bei der die Tumoren mittels eines scharfen Lffels krettiert und
der Wundgrund zur Destruktion von Tumorresten mit Elektrodesikkation behandelt wird. Diese
Methode ist mit einer deutlich hheren Rezidivrate (ca. 10 %) als die konventionelle Chirurgie
verbunden [Rowe et al. 1989b, Silverman et al.
1991b].
Bei oberflchlichen kleinen Basalzellkarzinomen kann die Evaporisation mit CO2-Laserchirurgie gleichwertige Ergebnisse wie die konventionelle Chirurgie und Kryotherapie erzielen
[Geronemus & Reyes 1991, Humphreys et al.
1998], bei vergleichsweise deutlich hherem apparativen Aufwand und lngerer Heildauer.
Bei den thermisch destruierenden Verfahren
sind Abheilung und sthetische Ergebnisse
schlechter als bei konventioneller Exzision. Diese
Methoden bleiben heute dem Einzelfall vorbehalten wegen der fehlenden histologischen
Kontrolle postoperativ.

6.2

Photodynamische Therapie

Die photodynamische Therapie (PDT) ist ein


neueres Verfahren zur Behandlung superfizieller
Basalzellkarzinome nach histologischer Sicherung, bei dem vorwiegend lokal Photosensitizer
(z. B. -Aminolvulinsure und seine Ester) auf
den Tumor aufgebracht werden und nachfolgend
eine intensive Lichtbestrahlung (zumeist mit
energiereichen Lichtquellen und schmalen Wellenlngen, z. B. Rotlicht) durchgefhrt wird.
Diese Behandlung wirkt weitgehend selektiv auf
das Tumorgewebe [Morton et al. 2001, Morton
et al. 2002, Szeimies & Landthaler 2003]. In den
letzten Jahren sind grere Studien zu den Behandlungsergebnissen bei solaren Keratosen
und bei Basalzellkarzinomen publiziert, und es
wurden Substanzen als Photosensitizer in den
USA und Europa zugelassen [Wang et al. 2001,
Szeimies et al. 2002, Szeimies & Landthaler
2003]. Die Behandlungsergebnisse sind vergleichbar mit denen der Kryotherapie, und die
Indikationen berschneiden sich [Soler et al.
2001, Morton 2003]. Da die meisten Basalzellkarzinome im Gesichtsbereich nicht dem superfiziellen Typ angehren, ist in dieser Lokalisation
die Indikation zur Behandlung mit PDT mit besonderer Vorsicht zu stellen. Bei inkompletter
Erstbehandlung von Basalzellkarzinomen der
Gesichtsregionen knnen sich bei Rezidiven Problemtumoren entwickeln, die erhebliche therapeutische Schwierigkeiten bereiten und deren
Heilungsraten deutlich niedriger liegen als bei
einer suffizienten Ersttherapie.

7.

Lokale Immuntherapie/
Chemotherapie

Eine Indikation fr eine lokale Chemo- oder Immuntherapie ist alternativ zu anderen Verfahren
bei multiplen superfiziellen (Rumpfhaut-)Basalzellkarzinomen gegeben [Goette 1981]. Das
Hauptproblem dieser Behandlungen besteht darin, die Compliance der Patienten fr eine konsequente Fortsetzung der Behandlung beim Auftreten der Lokalreaktion (Erosionen und Krusten)
zu gewhrleisten.

7.1

Lokale Immuntherapie mit Imiquimod

Die lokale Behandlung mit Imiquimod 5 % in


Creme wurde initial bei Patienten mit Basalzellnvussyndrom erfolgreich durchgefhrt [Kagy et

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Deutsche Leitlinie: Basalzellkarzinom

al. 2000, Stockfleth et al. 2002]. Inzwischen liegen grere Studien mit verschiedenen Applikationsschemata vor. Bei einer Behandlung 3 wchentlich mit Okklusion lag die histologisch
kontrollierte komplette Rckbildungsrate bei superfiziellen Basalzellkarzinomen bei 87 % und
bei nodulren Basalzellkarzinomen bei 65 %
[Sterry et al. 2002]. In einer anderen Studie fanden sich die besten Ansprechraten bei 7 wchentlicher Anwendung ber 6 Wochen [Shumack et al. 2002]. In Europa wurde Imiquimod
fr die Behandlung superfizieller Basallzellkarzinome zugelassen. Entsprechend der Zulassungsstudien empfiehlt die EMEA die Behandlung mit
Imiquimod einmal tglich fr 5 Tage/Woche fr
6 Wochen [Geisse et al. 2004]. Whrend der Behandlung entsteht eine lokale Entzndung, die
durch die Freisetzung von Tumornekrosefaktoren und Interferonen aus den Keratinozyten
und Entzndungszellen vermittelt wird. Die Abheilung erfolgt zumeist narbenlos und ohne Residuen. Die topische Therapie mit Imiquimod ist
als Alternative zur Operation bei superfiziellen
Tumoren geeignet und stellt eine therapeutische
Option vor allem bei Patienten mit multiplen
Rumpfhaut-BZK z. B. bei Basalzellnvus-Syndrom dar. Da Langzeitergebnisse zur Therapie
des Basalzellkarzinoms mit Imiquimod noch
ausstehen, kann nicht ausgeschlossen werden,
dass hhere Rezidivraten als bei der operativen
Therapie auftreten.

bination mit Cisplatin (100 mg/m2 Cisplatin d1


und 1000 mg/m2 5-Fluorouracil als kontinuierliche Infusion d1-d5 alle 3 Wo.) angegeben [Lo et
al. 1991, Khandekar 1990, Moeholt et al. 1996].
Die Remissionsraten liegen bei dieser Chemotherapie offenbar hher als 50 %, die Remissionzeiten betragen zumeist aber nur wenige Monate.

9.

Nachsorge

Auch nach histographischer/mikrographischer


Chirurgie bei Primrtumoren ist trotz der geringen Rezidivrate wegen der Mglichkeit des
Auftretens neuer Tumoren (ca. in 30%) eine
Nachsorge sinnvoll. Bei allen therapeutischen
Verfahren werden Rezidive nach nicht erkannter
subtotaler Exzision meist (ca. 70 %) in einem
Zeitraum von 3 Jahren klinisch erkennbar [Rowe
et al. 1989a], knnen aber auch noch nach ber
10 Jahren auftreten. Deshalb ist die Aufklrung
des Patienten verbunden mit einer genauen Anweisung zur Selbstuntersuchung von grter
Bedeutung. Eine klinische Nachkontrolle ist zumindest 3 Jahre lang in jhrlichen Abstnden
empfehlenswert.

9.1

Nachsorge und Prvention bei


Risikopatienten

Das Zytostatikum 5-Fluorouracil wird topisch


tglich fr 4 6 Wochen angewendet (15% in
Creme oder Salbe). 5-Fluorouracil wirkt weitgehend selektiv auf die hyperproliferativen Anteile der epidermalen Kanzerosen. Allerdings
treten auch auf gesunder Haut Irritationen auf.
Nach 1 2 Wochen kommt es an den befallenen
Stellen zu entzndlichen Reaktionen und erosiven Vernderungen [Tsuji et al. 1993].

Patienten mit lokal rezidivierenden oder nicht in


toto exzidierten Tumoren oder solche mit hherem Risiko auf weitere neue Tumoren bei Immunsuppression [Leigh & Glover 1995] oder bei
genetischer Disposition werden in krzeren zeitlichen Abstnden (z. B. alle 6 Monate) und ber
einen lngeren Zeitraum, evtl. lebenslang, nachkontrolliert [Marghoob et al. 1993]. Eine sichere
Prvention ist nicht bekannt, beim Basalzellkarzinom konnte der prventive Wert einer konsequenten Anwendung von Sonnenschutzmitteln nicht nachgewiesen werden [Green et al.
1999].

8.

9.2

7.2

Lokale Chemotherapie mit 5-Fluorouracil

Systemische Chemotherapie bei


metastasierten Basalzellkarzinomen

Die Prognose metastasierender Basalzellkarzinome ist ungnstig; und die medianen berlebenszeiten werden mit 10 20 Monaten angegeben. Erfolgreiche Behandlungen wurden mit
Cisplatin (100 mg/m2 alle 3 Wo.) und unter Verwendung von systemisch 5-Fluorouracil in Kom-

Besonderheiten und Prvention bei


Basalzellnvussyndrom

Das Basalzellnvussyndrom ist autosomal dominant vererblich und besitzt eine hohe Penetranz.
Es beruht auf einer Mutation oder Deletion des
,,patched-Genes. Bereits in frhem Lebensalter,
zumeist ab dem 3. Lebensjahrzehnt, treten zahlreiche Basalzellkarzinome bevorzugt an sonnen-

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10. Literatur
exponierten Krperregionen (Kopf), aber auch
an anderen Lokalisationen, zumeist am Rumpf,
auf. Andere Haut- und Skelettvernderungen
sind assoziiert (palmoplantare Keratosen, Kieferzysten, Rippen- und Wirbelanomalien, Syndaktylie, Hypertelorismus, Katarakte und intrakranielle Kalzifizierungen) [Woolgar et al. 1987,
Gorlin 1987].
Untersuchungen zur Prvention mit einer
medikamentsen Behandlung mit Isotretinoin
zeigten die Wirksamkeit einer Lanzeitbehandlung mit 1 mg/kg KG. Allerdings treten auch Nebenwirkungen auf, die diese Behandlung fr die
meisten Patienten nicht durchfhrbar erscheinen lassen [Kraemer et al. 1989]. Diese Behandlungsoption hat sich daher nicht durchgesetzt.
Konsequenter UV-Schutz (Textilien) ist erforderlich.
Die Behandlung der Basalzellkarzinome wird
zumeist mit chirurgischen Exzisionen durchgefhrt, Strahlentherapie gilt als kontraindiziert.
Behandlungsalternativen sind vor allem der lokale Einsatz von 5-Fluorouracil und von Imiquimod 5 % . Insbesondere die letztgenannte Therapiealternative hat in der letzten Zeit gute Erfolge
mit Restitutio ad integrum gezeigt [Kagy et al.
2000, Stockfleth et al. 2002]. Die Nachkontrolle
sollte in 3 bis 6monatlichen Abstnden stattfinden, um neue Basalzellkarzinome so frh wie
mglich zu erkennen und noch bei geringer Grenausdehnung behandeln zu knnen.

10.

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11. Verfahren zur Konsensbildung


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11.

Verfahren zur Konsensbildung

Das Manuskript wurde im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften, der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und in Kooperation mit der
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT) sowie den nachstehend aufgefhrten
Fachgesellschaften erstellt. Die Abstimmung in
der Konsensuskonferenz unter den beteiligten
Experten und den Autoren koordinierte Prof. Dr.
med. Claus Garbe, Tbingen.

11.1 Experten-Konsensuskonferenz
Ein Konsens ber alle Grundsatzfragen der Leitlinie Basalzellkarzinom wurde auf der Experten-Konsensuskonferenz am 14. 15. Feb. 2003
erreicht. Die Federfhrung liegt bei der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO),
deren Vorstandsmitglieder Axel Hauschild, Kiel,
Reinhard Dummer, Zrich und Claus Garbe,Tbingen, zur Tagung eingeladen haben. Teilnehmer waren:
Prof. Dr. med. Jrgen Becker, Wrzburg, Dr.
med. Jrg Bttjer, Minden, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Zrich, Prof. Dr. med. Alexander
Enk, Heidelberg, Prof. Dr. med. Claus Garbe, Tbingen, PD. Dr. med. Sylke Gellrich, Berlin, Prof.

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10

Deutsche Leitlinie: Basalzellkarzinom

Dr. med. Axel Hauschild, Kiel, Prof. Dr. med. Roland Kaufmann, Frankfurt, PD Dr. med. Christoph
Kettelhack, Basel, Prof. Dr. med. Ruthild Linse,
Erfurt, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Cornelia Mauch,
Kln, Dr. med. Peter Mohr, Buxtehude, Prof. Dr.
med. Dorothe Nashan, Freiburg, Prof. Dr. med.
Uwe Reinhold, Bonn, Prof. Dr. med. Gnther Sebastian, Dresden, Prof. Dr. med. Wilhelm Stolz,
Mnchen, Prof. Dr, med. Wolfgang Tilgen, Homburg, Dr. med. Uwe Trefzer, Berlin, PD. Dr. med
Selma Ugurel, Mannheim, Prof. Dr. med. Matthias Volkenandt, Mnchen
Die Veranstaltung wurde mit einer Reisekostenuntersttzung der Firma Hoffmann-LaRoche,
Grenzach-Whylen, Deutschland, durchgefhrt.

med. Helmut Breuninger, Tbingen, Prof. Dr.


med. Claus Garbe, Tbingen, Prof. Dr. med. Dr.
med. dent. Hans-Peter Howaldt, Giessen, Prof.
Dr. med. Roland Kaufmann, Frankfurt, Dr. med.
Dr. med.dent Lr Kper, Bremen, PD Dr. med. Dr.
med. dent. Hans Pistner, Erfurt, Dr. med. Michael
Reusch, Hamburg, PD Dr. med. Dr. med. dent.
Volker Schwipper, Mnster, Prof. Dr. med. Rudolph Stadler, Minden, Prof. Dr. med. Jochen
Werner, Marburg

11.2 Abstimmung der Manuskripte ber


Email-Versand

Die Leitlinie wurde den folgenden Institutionen


zur Stellungnahme vorgelegt und deren nderungswnsche wurden nach Rcksprache mit
dem Leitlinienkoordinator bercksichtigt.

Ein Konsens ber alle Detailfragen der Leitlinie


Basalzellkarzinom wurde mit allen Teilnehmern der Experten-Konsensuskonferenz (s. o.)
hergestellt, unter Einbeziehung weiterer Teilnehmer des Konsensus-Prozesses:
Prof. Dr. med. Helmut Breuninger, Tbingen,
Prof. Dr. med. Ulrich Keilholz, Berlin, Prof. Dr.
med. Hans Christian Korting, Mnchen, Prof. Dr.
med. Rolf-Dieter Kortmann, Leipzig, Prof. Dr.
med. Andreas Mackensen, Regensburg, Dr. med.
Rolf Ostendorf, Mchengladbach, Dr. med. Michael Reusch, Hamburg, Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, Mannheim, Dr. med. Martin Schlaeger,
Oldenburg, Prof. Dr. med. Helmut Schfer, Prof.
Dr. med. Gerold Schuler, Erlangen, Frankfurt,
Prof. Dr. med. Rudolph Stadler, Minden, Prof. Dr.
med. Wolfram Sterry, Berlin, PD. Dr. med. Jens
Ulrich, Magdeburg, PD. Dr. med. Michael Weichenthal, Kiel

11.3 Abstimmung mit den wissenschaftlichen


Fachgesellschaften Hals-Nasen-OhrenHeilkunde, Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie und Deutsche Dermatologische
Gesellschaft
Zur Abstimmung mit den oben genannten Fachgesellschaften wurde ein Konsensustreffen am 4.
September 2004 durchgefhrt. Fr die wissenschaftlichen Fachgesellschaften Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie
und Deutsche Dermatologische Gesellschaft waren beteiligt:
Prof. Dr. med. Friedrich Bootz, Bonn, Prof. Dr.

11.4 Abstimmung mit den wissenschaftlichen


Fachgesellschaften ber das
Informationszentrum ber Standards in
der Onkologie (ISTO)

Arbeitsgemeinschaften
AEK-P
AHMO
AIO
ARO
ARNS
CAO
AK Supportivmanahmen in der Onkologie (ASO)
Fachgesellschaften
Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG)
Deutsche Gesellschaft fr Allgemeinmedizin
(DEGAM)
Deutsche Gesellschaft fr Chirurgie
Deutsche Gesellschaft fr Hmatologie und Onkologie (DGHO)
Deutsche Gesellschaft fr Innere Medizin
Deutsche Gesellschaft fr Hals-Nasen-OhrenHeilkunde (DGHNO)
Deutsche Gesellschaft fr Mund-, Kiefer- und
Gesichtschirurgie (DGMKG)
Deutsche Gesellschaft fr klinische Pharmakologie und Toxikologie (DGPT)
Deutsche Gesellschaft fr Palliativmedizin
Deutsche Gesellschaft fr Pathologie
Deutsche Gesellschaft fr Radioonkologie
(DEGRO)
Deutsche Rntgengesellschaft
Kooperierende Institutionen
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT)

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11. Verfahren zur Konsensbildung


11.5 Redaktionelle Unabhngigkeit

Erstellungsdatum: 25. Januar 1998

Die DKG hat fr diese S 2-Leitlinie keine finanziellen oder andere Untersttzung von kommerzielle Interessengruppen erhalten. Hinweise auf
mgliche Verpflichtungen, Interessenkonflikte
oder Einflussnahmen von Dritten sind nicht bekannt.
Alle Teilnehmer der Leitliniengruppe haben
schriftlich dargelegt, dass keinerlei finanzielle
oder sonstige kommerzielle Interessenskonflikte
gegenber Dritten vorliegen, die eine Einflussnahme auf die Formulierung der Leitlinieninhalte begrnden knnten.

Datum der letzten berarbeitung:


3. Februar 2005

11

Aktualisierungsverfahren
Die Leitlinie ist bis Ende Januar 2007 gltig.
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Helmut Breuninger
Universitts-Hautklinik
Liebermeisterstr. 25
72076 Tbingen
Tel.: 07071/29 84590
Fax: 07071/29 4588
Email: helmut.breuninger@med.uni-tuebingen.de

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12

Deutsche Leitlinie: Plattenepithelkarzinom


der Haut, der Lippen und der Augenlider
Helmut Breuninger, Gnther Sebastian, Rolf-Dieter Kortmann, Klaus Wolff, Friedrich Bootz,
Claus Garbe
1.

Allgemeines

1.1

Definition und klinische Epidemiologie

Das Plattenepithelkarzinom der Haut, der Lippen


und der Augenlider ist ein maligner Tumor, der
lokal destruierend wchst, aber nicht hufig metastasiert. Das Plattenepithelkarzinom ist nach
dem Basalzellkarzinom der zweithufigste Hauttumor und er verzeichnet in der weien Bevlkerung eine schnelle Inzidenzzunahme [Weinstock 1989, Glass et al. 1989, Marks 1996, Gray et
al. 1997]. Der wichtigste tiologische Faktor ist
chronische UV-Exposition, insbesondere bei UVempfindlichen Individuen.
Risikofaktoren fr das Entstehen von Plattenepithelkarzinomen sind aktinische Keratosen,
[Mittelbronn et al. 1998], hheres Alter, die kumulative Sonnenexposition und helle Pigmentierung [Harvey et al. 1996a, Harvey et al. 1996b].
Der wichtigste Risikofaktor ist das Vorhandensein von aktinischen Keratosen [Salasche 2000,
English et al. 1998]. In Grobritannien wurde die
altersabhngige Prvalenz von aktinischen Keratosen mit 15 % bei Mnnern und 7 % bei Frauen
angegeben [Harvey et al. 1996b, Memon et al.
2000]. Ein bergang von aktinischen Keratosen
in Plattenepithelkarzinome findet wahrscheinlich nur bei 5 % aller Lsionen statt [Marks &
Rennie 1989]. Neben der malignen Transformation durch UV-Strahlung knnen andere tiologische Faktoren eine Rolle spielen. Dazu zhlen
chronische Wunden und Entzndungen wie Ulcera crurum, Verbrennungen, Narben, lichenoide Erkrankungen und bullse Dermatosen
[Motley et al. 2002]. Auch Arsenexposition und
Rntgenstrahlung knnen die maligne Transformation auslsen. Bei Immunsupprimierten ist
die Inzidenz stark erhht und die Krankheitsverlufe sind ungnstiger [Liddington et al.
1989, Glover et al. 1994]. Dieses gilt fr Patienten mit iatrogener Immunsuppression nach Organtransplantation und fr Immunsuppression
bei Leukosen sowie bei HIV-Infektion. Bei immunsupprimierten Patienten wird die maligne
Transformation durch eine erhhte Infektionsrate mit kanzerogenen humanen Papillomvirus-

typen getriggert [Harwood et al. 1999, Harwood


et al. 2000].
In Mitteleuropa wurde fr das Plattenepithelkarzinom eine Inzidenz von ca 20 30 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohnern in den
90er Jahren ermittelt [Garbe 1997]. Es tritt zu
90 % im Gesicht auf. Das Durchschnittsalter liegt
derzeit bei 70 Jahren. Mnner sind hufiger betroffen als Frauen. Eine Metastasierung entwickelt
sich fast immer primr lymphogen lokoregionr.
Metastasierungen treten nur bei ca. 5 % der Tumorpatienten auf. Die 5-Jahres-berlebensrate
bei Metastasierung liegt bei 2550%.

1.2

Klinik und Histologie

Das klinische Erscheinungsbild ist nicht so variabel wie das des Basalzellkarzinoms, jedoch kommen berschneidungen vor. Infiltrative Plattenepithelkarzinome knnen sich aus gerteten
Flecken oder hyperkeratotischen Herden (solare
Keratosen, Morbus Bowen) entwickeln. Meist
handelt es sich um einen Tumor mit Krustenauflagerung oder mit Ulzeration. Plattenepithelkarzinome wachsen infiltrierend und destruierend.
Die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen in situ (intraepitheliale Neoplasie, low
grade und high grade) beginnt histologisch mit
der Aufhebung der normal geschichteten Architektur der Epidermis und der Entwicklung zellulrer Atypien. Kommen diese nur herdfrmig
vor, so wird der Befund als aktinische Keratose
bzw. aktinische Cheilitis eingeordnet. Durchsetzen diese Vernderungen die gesamte Epidermis, so wird der Befund als Morbus Bowen (intraepidermales Karzinom) oder Erythroplasie
Queyrat (bergangsschleimhute) bezeichnet;
beide Formen sind In-situ-Karzinome.
Invasive Plattenepithelkarzinome bestehen
aus atypischen epithelialen Tumorzellformationen, die ber die Epidermis hinaus in die unterliegende Dermis reichen. Die Zellen neigen wie
die Zellen des Stratum spinosum der Epidermis
zur Verhornung und es bilden sich Hornperlen.
Die Diagnose wird mittels der Routinehistologie
gestellt, fr die Abgrenzung von Basalzellkarzi-

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1. Allgemeines
nomen knnen immunhistologische Marker wie
Ber-EP4 und epitheliales Membranantigen
(EMA) hilfreich sein, die beim Plattenepithelkarzinom negativ und beim Basalzellkarzinom
positiv sind [Beer et al. 2000]. Fr die Abgrenzung von Karzinomen der Hautadnexen ist die
immunhistologische Frbung der Zytokeratinmarker CAM-5.2 und CEA ntzlich. Das Plattenepithelkarzinom der Epidermis weist histopathologisch mehrere eigenstndige Formen auf.
Diese basieren auf unterschiedlichen Differenzierungsmustern, die in der aktuellen histologischen Klassifizierung der WHO [Heenan et al.
1996] wie folgt aufgefhrt werden:
Q spindelzelliges Plattenepithelkarzinom der Haut
(aggressives Verhalten)
Q akantholytisches (pseudoglandulres) Plattenepithelkarzinom der Haut
Q verrukses Plattenepithelkarzinom der Haut
(prognostisch gnstig)
Q Plattenepithelkarzinom mit Hornbildung
Q lymphoepitheliomartiges Plattenepithelkarzinom der Haut
Das verrukse Plattenepithelkarzinom der
Haut stellt eine besonders gut differenzierte Form
des Plattenepithelkarzinoms dar, fr das zwar invasives Wachstum, aber keine Fernmetastasierung beschrieben wurde. Dieser histologischen
Diagnose werden auch das Epithelioma cuniculatum, die orale floride Papillomatose und die sog.
Riesencondylomata (Buschke-Lwenstein) zugeordnet.
Noch nicht aufgenommen in die internationale Klassifikation ist das desmoplastische Plattenepithelkarzinom mit hohem Stromaanteil
und schmalen Zellstrngen, das ausgeprgt infiltrativ, auch perineural oder perivaskulr wchst
[Breuninger et al. 1997]. Dieser Typ ist mit seiner
sehr hohen Rezidiv- (25 %) und Metastasierungspotenz (50 %) vom Kollektiv der gewhnlichen
Plattenepithelkarzinome abzutrennen.
Vom invasiven Plattenepithelkarzinom muss
das Keratoakanthom abgegrenzt werden, das
histologische hnlichkeiten aufweist, aber einen
eher gutartigen Verlauf nimmt. Es zeigt schnelles Wachstum und kann in Einzelfllen spontan
regredieren. Charakteristisch sind die Bildung eines zentralen Hornpfropfes und die gute Abgrenzung gegenber der umgebenden Dermis. Der
Tumor metastasiert nicht.

1.3

13

Stadieneinteilung und Prognose


(TNM UICC 2002)

Im derzeit gltigen TNM-System [Wittekind et


al. 2002] ist eine TNM-Klassifikation fr Hautkarzinome angegeben. Sie gilt fr das Plattenepithelkarzinom der Haut, ausgenommen jene der
Augenlider, der Vulva und des Penis. Entsprechend UICC ist sie fr Karzinome der Lippenhaut, nicht aber fr solche des Lippenrotes
vorgesehen, fr die die Klassifikation der Mundhhlenkarzinome gilt [Wittekind et al. 2002]. Im
Folgenden wird daher nur das TNM-System fr
die Hautkarzinome beschrieben. Die bertragung der TNM-Klassifikation fr die Haut auf die
Plattenepithelkarzinome der Augenlider ist aufgrund deren anatomischer Besonderheit nur beschrnkt mglich.
Die T-Kategorie wird aufgrund der klinischen
Untersuchung bestimmt, N- und M-Kategorien
werden durch klinische Untersuchung und bildgebende Verfahren ermittelt. Tab. 1 gibt einen
berblick ber die klinische Klassifikation. Die
T-Kategorie soll Rckschlsse auf die allgemeine
berlebensprognose erlauben. Im Falle multipler
simultaner Tumoren wird der Tumor mit der
hchsten T-Kategorie klassifiziert und die Anzahl
abgrenzbarer Tumoren in Klammern angegeben,
z. B. max. T2 (n).
Diese Einteilung erscheint nach heutigen
Mastben als vereinfacht und sie schpft die
Mglichkeiten fr die Prognoseschtzung nicht
aus. Darberhinaus finden sich fast die Hlfte aller Tumoren in der T1 Kategorie und weniger als
10 % in der T3 Kategorie. Die T4 Kategorie ist heterogen zusammengesetzt, da an der Helix eine
Invasion des Knorpels oder an der Lippe der
Muskulatur auch bei sehr kleinen Tumoren stattfinden kann.
Die rein klinische Klassifikation muss also
durch weitere histopathologische Parameter ergnzt werden. Dies geschieht nach histopathologischer Aufarbeitung der Resektionsprparate
durch die Angabe der pTNM-Kategorie.
Da neben der Ausdehnung auch der Entdifferenzierungsgrad des Tumors eine Rolle spielt,
ist fr eine genauere Prognoseeinschtzung zustzlich ein histopathologisches Grading eingefhrt worden. Auch dieses wird postoperativ
durch die histologische Untersuchung festgestellt. Der Differenzierungsgrad von Plattenepithelkarzinomen wird nach Broders in vier
Grade eingeteilt, die zum Prozentsatz undifferenzierter Zellen ohne Verhornungstendenz
korrespondieren (Tab. 2).

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14
Tab. 1

Deutsche Leitlinie: Plattenepithelkarzinom der Haut, der Lippen und der Augenlider
TNM-Klassifikation von Plattenepithelkarzinomen der Haut

TNM-Klassifikation

Tumormerkmale

TX

Primrtumor* kann nicht beurteilt werden

T0

kein Anhalt fr Primrtumor

Tis

Carcinoma in situ**

T1

Tumor 2 cm oder weniger in grter Ausdehnung***

T2

Tumor mehr als 2 cm, nicht mehr als 5 cm in grter Ausdehnung

T3

Tumor mehr als 5 cm in grter Ausdehnung

T4

Tumor infiltriert tiefe extradermale Strukturen wie Knorpel, Skelettmuskel oder Knochen

NX

regionre Lymphknoten knnen nicht beurteilt werden

N0

keine regionren Lymphknotenmetastasen

N1

regionre Lymphknotenmetastasen

MX

Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden

M0

keine Fernmetastasen

M1

Fernmetastasen

Im Falle multipler simultaner Tumoren wird der Tumor mit der hchsten T-Kategorie klassifiziert und die Anzahl abgrenzbarer
Tumoren in Klammern angegeben, z. B. max. T2(n).
** Tis (Carcinoma in situ): Eine Metastasierung des In-situ-Karzinoms ist ausgeschlossen.
*** T1 4 (Invasives Plattenepithelkarzinom): Der Tumor hat die Fhigkeit zur lokalen Gewebsdestruktion von Muskulatur, Knorpel und Knochen sowie zur Metastasierung. Erstere wird in der T4-Klassifikation bercksichtigt. Diese rein klinische Klassifizierung gibt nur einen ungefhren Anhalt fr das Risiko einer Metastasierung.

Tab. 2

Histopathologisches Grading von invasiven Plattenepithelkarzinomen (UICC 2002)

Merkmale

Grad nach Broders

Anteil undifferenz.
Tumorzellen

GX

Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden

G1

Gut differenziert

Grad I

< 25 %

G2

Mig differenziert

Grad II

< 50 %

G3

Schlecht differenziert

Grad III

< = 75 %

G4

Undifferenziert

Grad IV

> 75 %

Diese Einteilung in vier Grade ist fr den klinischen Alltag kaum tauglich, da die Grenzen im
Einzelfall sehr schwer zu ziehen sind. Auerdem
korreliert die Verhornung nicht immer mit dem
Grad der Entdifferenzierung der Zellen. Es sind
daher Bestrebungen im Gange eine Einteilung in
drei Grade der Zellentdifferenzierung unabhngig von der Verhornung einzufhren. Die Malignitt anderer Typen von Plattenepithelkarzinomen der Haut ist sehr unterschiedlich. Als
weiterer histopathologisch erfassbarer Parame-

ter kann die Angabe der Tumordicke in Millimeter und der Invasionslevel eine prognostisch
wertvolle Information sein [Breuninger et al.
1988, Breuninger et al. 1990, Hermanek et al.
1993, Breuninger & Hawlitschek 1995].
Der Einfluss der Lokalisation der Plattenepithelkarzinome auf die Prognose wird kontrovers
diskutiert. Die etwas schlechtere Prognose der
Helix (ca. 10 % Metastasen) und des Unterlippenrotes (ca. 8 % Metastasen) gegenber ca. 5 6 %
der anderen Lokalisationen knnte auf deren

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3. Behandlungsstrategie
Tab. 3

15

Stadieneinteilung von Plattenepithelkarzinomen (UICC 2002)

Stadium

Primrtumor

Lymphknoten

Fernmetastasen

Stadium 0

Tis

N0

M0

Stadium I

T1

N0

M0

Stadium II

T2

N0

M0

T3

N0

M0

Stadium III

T4

N0

M0

jedes T

N1

M0

Stadium IV

jedes T

jedes N

M1

frhzeitige Infiltration tieferer Strukturen (Knorpel/Muskel) beruhen. Ebenso unklar ist der Einfluss prexistenter Hautlsionen wie Verbrennungsnarben, Fisteln oder Radioderme.
Unbestritten ist die Verschlechterung der
Prognose bei immunsupprimierten Patienten
nach Organtransplantation oder nach hochdosierter Chemotherapie. In der Literatur werden auch
Lokalrezidive als prognostisch schlechtes Zeichen
eingestuft [Eroglu et al. 1996, Tavin & Persky
1996]. Dabei bleibt offen, ob das Lokalrezidiv
selbst zu dieser Verschlechterung beitrgt oder
ein Zeichen der Malignitt des Tumors darstellt.
Die UICC hat auf der Grundlage der TNM Klassifikation deshalb eine Einteilung eingefhrt, mit
der das Stadium der Tumorerkrankung erfasst
werden kann (Tab. 3)
Zur weiteren prognostischen Einschtzung
und zur Sicherung der Therapiequalitt knnen
nach der Literatur die folgenden Angaben zum
Tumor herangezogen werden [Mendenhall et al.
1989, Di Gregorio et al. 1995, Breuninger et al.
1990, Eroglu et al. 1996, Friedman et al. 1985,
Friedman 1993]:
Klinisch
Q Lokalisation
Q klinische Tumorgre
Q Lymphknotenstatus
Q Primr- oder Rezidivtumor, Ausbreitungsstadium
Q immunsuppressive Therapie beim Patienten
Histopathologisch
Q Tumordicke/Infiltrationstiefe
Q histologischer Tumortyp
Q histologischer Differenzierungsgrad
Q Resektionsrnder mikroskopisch im Gesunden/
nicht im Gesunden.

2.

Diagnostik

Die Verdachtsdiagnose wird klinisch gestellt.


Notwendig ist die histologische Sicherung durch
Biopsie, die in manchen Situationen auch die
komplette Entfernung des Tumors umfassen
kann. Prtherapeutisch empfiehlt sich die Fotodokumentation des Tumorbefundes
Die klinische Untersuchung des Lymphabstromgebietes durch Palpation ist in jedem Fall
erforderlich. Bei invasiven Plattenepithelkarzinomen (ab T2) sollte eine Ausbreitungsdiagnostik mit bildgebenden Verfahren zur Abklrung
einer Lymphknotenmetastasierung erfolgen. Bei
infiltrierend und destruierend wachsenden Karzinomen kann eine weitere Diagnostik notwendig werden (z. B. Szintigrafie). Bei klinischem
Verdacht auf eine Fernmetastasierung werden
die blichen organspezifischen Untersuchungen
zur weiterfhrenden Diagnostik durchgefhrt.

3.

Behandlungsstrategie

Das therapeutische Vorgehen richtet sich nach


der Ausbreitung des Tumors (z. B. multilokulr)
und nach dem histologischen Typ des Tumors.
Die vollstndige chirurgische Exzision mit topografisch zugeordneter histopathologischer Kontrolle der Schnittrnder stellt die Therapie der
ersten Wahl dar (histographische/mikrographische Chirurgie), sofern diese medizinisch vertretbar und weder mit nennenswerten funktionellen noch sthetischen Beeintrchtigungen
verbunden ist.
Liegt eine Invasion des Tumorgewebes in
tiefe extradermale Strukturen wie Knorpel, Skelettmuskel oder Knochen vor (T4), folgen der Resektion ggf. aufwndige rekonstruktive oder epi-

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Deutsche Leitlinie: Plattenepithelkarzinom der Haut, der Lippen und der Augenlider

thetische Massnahmen. Ist aus anatomischen


oder medizinischen Grnden eine Tumorresektion nicht mglich, so ist die Strahlentherapie,
evtl. in Kombination mit Chemo-/Immuntherapie, anzustreben.
Bei Tumoren mit hherem Metastasierungsrisiko kann eine prophylaktische Lymphadenektomie sinnvoll sein. Die Wchterlymphknotenbiopsie kann teilweise zur Ausbreitungsdiagnostik vor
allem in Rumpf- und Extremittenlokalisation
durchgefhrt werden. Bei klinischem Verdacht
auf Befall von regionren Lymphknoten ist eine
therapeutische Lymphadenektomie der jeweiligen Region geboten, sofern der Primrtumor
operativ behandelt wird.
Im Stadium der Fernmetastasierung ist die
Prognose zumeist infaust. Hier sind verschiedene
Immun-/Polychemotherapie-Schemata beschrieben, die das Tumorleiden zumeist zeitweilig
in Remission bringen und damit lebensverlngernd wirken knnen. Zustzlich knnen
palliative Massnahmen zur Verringerung der Tumormasse wie operative Eingriffe oder Strahlentherapie angezeigt sein, womit ebenfalls eine lebensverlngernde Wirkung erzielt werden kann.

4.

Operative Therapie

4.1

Exzision mit topografisch orientierter


histopathologischer Schnittrandkontrolle (histographische/mikrographische
Chirurgie)

Das lokale infiltrative Wachstum der Plattenepithelkarzinome der Haut ist durch asymmetrische, feinstrngige, teils langstreckige subklinische Auslufer gekennzeichnet hufiger in
horizontaler Richtung als zur Tiefe hin, die beim
desmoplastischen Plattenepithelkarzinom auch
vertikal und perineural verlaufen knnen. Eine
dauerhafte lokale Heilung kann mit relativ hoher
Sicherheit (88 96 %) durch die histographische/
mikrographische Chirurgie erreicht werden
[Rowe et al. 1992, Breuninger et al. 1991, Niparko
et al. 1990, Breuninger & Hawlitschek 1995, Tavin & Persky 1996]. Peritumorale prkanzerse
Vernderungen sind in den Therapieplan mit
einzubeziehen.
Die histographische/mikrographische Chirurgie erlaubt die Exzision des Tumors mit einer topographischen Markierung und anschlieender
histologischer Aufarbeitung der gesamten Exzisataussenflche und Basis [Drepper 1963, Holzschuh & Breuninger 1996, Breuninger & Schaum-

burg-Lever 1988]. Diese Aufarbeitung kann


sowohl im Kryostatschnitt- als auch im Paraffinschnittverfahren durchgefhrt werden [Kopke &
Konz 1995, Breuninger 1997]. Das Paraffinschnittverfahren ist dem Kryostatschnittverfahren in seiner Aussagefhigkeit berlegen. Die Indikation fr dieses Verfahren ist gegeben bei
allen Rezidivtumoren, bei infiltrativen Tumoren
und bei Tumoren in schwieriger Lokalisation.
Bei ausgedehnten Tumoren und bei Tumoren
in schwieriger Lokalisation oder unklarer Abgrenzung sollte der Defekt mit Ausnahme der
Lippentumoren bis zum Nachweis der kompletten Entfernung aller Tumoranteile offen gelassen
werden.

4.2

Exzision mit konventioneller Histologie

Die Exzision mit stichprobenartiger histologischer Kontrolle ist mit einer geringeren Aussagekraft hinsichtlich der Vollstndigkeit der
Exzision verbunden. Daher mssen grere
Sicherheitsabstnde eingehalten werden (Evidenzlevel III) [Breuninger et al. 1991, Liddington
et al. 1989].

5.

Destruktive Verfahren ohne


histologische Kontrolle

Besondere klinische Situationen (Feldkanzererisierung, zahlreiche frhinvasive Tumoren, organtransplantierte und immunsupprimierte Patienten) erlauben auch den Einsatz operativer und
destruktiver Verfahren ohne histologische Kontrolle bei allen makroskopisch sichtbaren Lsionen. Hierzu gehren die Krettage mit
Elektrodesikkation, die Kryotherapie, die photodynamische Therapie, Lasertherapien und die
Flachexzision. Allerdings ist bei immunsupprimierten Patienten besondere Vorsicht geboten,
da bei diesen auch unscheinbare Tumoren zu rascher Progredienz und Tiefeninfiltration neigen.

6.

Lymphknotenchirurgie

Bei Tumoren mit hherem Metastasierungsrisiko


kann eine prophylaktische Lymphadenektomie
sinnvoll sein. Die Wchterlymphknotenbiopsie
kann teilweise zur Ausbreitungsdiagnostik vor allem in Rumpf- und Extremittenlokalisation
durchgefhrt werden. Bei klinischem Verdacht
auf Befall von regionren Lymphknoten ist eine

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9. Systemische Therapie bei inoperablen und metastasierten Plattenepithelkarzinomen


therapeutische Lymphadenektomie der jeweiligen Region geboten, insbesondere wenn der Primrtumor operativ behandelt wird.

7.

Strahlentherapie

Die Ergebnisse der Strahlentherapie beim Plattenepithelkarzinom der Haut sind mit denen einer konventionellen Exzision vergleichbar [Lovett et al. 1990, Griep et al. 1995], wobei die
Tumorkontrollraten zwischen 70 und 100 % angegeben werden (Locke et al. 2001, Tsao et al.
2002, Silva et al. 2000, McCord et al. 2000) (Evidenzlevel III). Aufgrund der besseren Ergebnisse
der histographischen Chirurgie bei Tumoren im
Gesichts -/Hals- und Handbereich ist die Operation jedoch immer dann vorzuziehen, wenn eine
vollstndige Resektion des Tumors erwartet
werden kann (Locke et al. 2001) (Evidenzlevel
III). Abzuwgen bleibt die primre Indikationsstellung zur Strahlentherapie, wenn chirurgisch
ein ungnstiges sthetisches Resultat zu erwarten ist. Bei Inoperabilitt oder Non-in-sano-Resektion besteht die Indikation einer Strahlenbehandlung. Dies gilt auch fr die Karzinome
der Hautanhangsgebilde [Perez & Brady 1992,
Shimm & Wilder 1991]. Bei zu erwartender Resektion non in sano kann einer alleinigen oder
zustzlichen Bestrahlung der Vorzug gegeben
werden [Mc Cord et al. 2000] (Evidenzlevel III).
Die elektive Bestrahlung der regionren
Lymphabstromgebiete fhrt zu keiner Prognoseverbesserung (Evidenzlevel III). Die regionren Lymphabstromgebiete ipsilateral sollten
bei inoperablen Lymphknotenmetastasen, Rezidivmetastasen sowie ab einer pN2-Klassifikation [Mendenhall et al. 1985, Cassisi et al. 1978]
einer Strahlenbehandlung unterzogen werden
(Evidenzlevel III). Die Brachytherapie kann eine
sinnvolle Alternative zur konventionellen Strahlentherapie darstellen [Guix et al. 2000] (Evidenzlevel III).
Eine Strahlenbehandlung bei Karzinomen auf
vorgeschdigter Haut und bei immusupprimierten Patienten ist im Hinblick auf Indikationsstellung und Strahlendosis kritisch zu bewerten.
Plattenepithelkarzinome an Ohr oder Nasenspitze sollten primr nicht bestrahlt und einer
chirurgischen Therapie zugefhrt werden.

8.

17

Lokale Chemotherapie und


Immuntherapie

Besondere klinische Situationen (Feldkanzererisierung, zahlreich frhinvasive Tumoren, organtransplantierte und immunsupprimierte Patienten) erlauben auch den Einsatz lokaler
Chemo- und Immuntherapie. Hierzu gehren
unter anderem 5-Fluorouracil 5 % in Creme und
Imiquimod. Allerdings ist bei immunsupprimierten Patienten besondere Vorsicht geboten, da bei
diesen auch unscheinbare Tumoren zu rascher
Progredienz und Tiefeninfiltration neigen.

9.

Systemische Therapie bei


inoperablen und metastasierten
Plattenepithelkarzinomen

9.1

Mono- und Polychemotherapie

Die Mehrzahl der Patienten, bei denen Karzinome der Haut im Stadium III oder IV auftreten,
sind bereits lter als 70 Jahre, und je nach Allgemeinzustand kann nicht bei allen Patienten
eine Chemotherapie durchgefhrt werden. Die
Ansprechraten von Plattenepithelkarzinomen
der Haut in den klinischen Stadien III und IV auf
chemotherapeutische Behandlungen sind hoch
und liegen bei bis zu 80 %. Die Behandlung ist
aber nicht kurativ und die Patienten erleiden in
aller Regel ein Rezidiv. Die angewendeten Behandlungsschemata orientieren sich vorwiegend
an Studienergebnissen bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich.
Eine Indikation zur Chemotherapie kann bei
inoperablen sowie bei metastasierenden Plattenepithelkarzinomen gestellt werden, wenn der
Patient in gutem Allgemeinzustand (Karnofsky
> 70 %) ist. Die Zielsetzung der Chemotherapie ist
palliativ, Heilungen durch die Chemotherapie
sind nicht zu erwarten. Die Remissionsraten
betragen bei Monotherapie mit Methotrexat ca.
20 40 % und sind bei bei der Verwendung von
Polychemotherapie-Schemata deutlich hher
(50 90 %). Hinsichtlich der berlebenszeit
scheint die Anwendung der kombinierten Schemata gegenber der Monotherapie mit Methotrexat keine Vorteile zu bieten.
Unter der Zielsetzung, eine lebensverlngernde palliative Behandlung durchzufhren,
sollte in erster Linie die Methotrexat-Monotherapie angewandt werden (Evidenzlevel III). Diese
lsst sich verhltnismig leicht ambulant
durchfhren und ist wenig toxisch. Unter der

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Deutsche Leitlinie: Plattenepithelkarzinom der Haut, der Lippen und der Augenlider

Zielsetzung, Tumoren zur Rckbildung zu bringen (z. B. bei Schmerzen etc.), sollten kombinierte Schemata angewendet werden, die dafr deutlich bessere Erfolgsaussichten bieten.
Die kombinierte Behandlung von Cisplatin mit
Doxorubicin bietet den Vorteil, dass sie an einem
einzigen Tag durchgefhrt werden kann [Guthrie
et al. 1990]. Die Remissionsraten scheinen hnlich hoch zu sein wie bei der Kombination von
Cisplatin mit 5-Fluorouracil [Khansur & Kennedy
1991]. Letztere Kombination wurde vor allem
bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf-/Halsbereich etabliert und schliet eine kontinuierliche Infusion mit 5-Fluorouracil ber 5 Tage ein
(Evidenzlevel IV). Die Variante unter Einschluss
von Bleomycin hat sich bei Plattenepithelkarzinomen der Haut als besonders wirksam erwiesen, ein Vergleich mit der Zweierkombination
steht allerdings aus [Sadek et al. 1990].

9.2

Interferon--basierte Therapie

Bei metastasierenden Plattenepithelkarzinomen


wurden auch Behandlungen mit Interferon-,
z. T. in Kombination mit synthetischen Retinoiden, versucht. Darunter konnten Stabilisierungen der Krankheitsverlufe sowie einige Remissionen erzielt werden. Da diese Behandlungen
fr die Patienten mglicherweise weniger belastend sind und ambulant durchgefhrt werden,
erscheint die weitere Untersuchung dieses Konzeptes sinnvoll (Evidenzlevel IV) [Moore et al.
1994, Marks & Motley 1995, Lippman et al.
1997].

9.3

Multimodale Therapie

Multimodale Therapieschemata sind vor allem


zur Behandlung ausgedehnter Tumoren indiziert
und beruhen auf der Kombination von Chirurgie,
Strahlentherapie und Chemo-/Immuntherapie.
Umfangreichere Erfahrungen liegen hier nur bei
Tumoren im Kopf-/Halsbereich vor. Das Vorgehen sollte in Analogie zu den dort evaluierten
Schemata gewhlt werden. Offenbar hat sich die
alternierende Anwendung von Chemo- und Radiotherapie der sequentiellen Anwendung als
berlegen erwiesen. Eine Kombination von Cisplatin, 5-Fluorouracil und Strahlentherapie erwies
sich als besonders wirksam, weitere Modalitten
sind beschrieben (Evidenzlevel IV) [Gandia et al.
1993, Amichetti et al. 1993].

10.

Nachsorge

Zur Nachsorge des Plattenepithelkarzinoms der


Haut gibt es keine aussagekrftige Literatur. Obwohl Rezidive und Metastasen in der Mehrzahl
innerhalb der ersten 2 Jahre auftreten, sollte die
Nachsorge grundstzlich ber 5 Jahre hinweg
durchgefhrt werden. Die Nachsorgeuntersuchungen sind vorwiegend klinische Untersuchungen zur Beurteilung des lokoregionren
Befundes. Eine Sonographie der regionren
Lymphknoten wird bei unklarem oder schwierig
zu erhebendem Palpationsbefund durchgefhrt.
Bei Tumoren mit niedrigem Metastasierungsrisiko werden halbjhrliche Nachsorgeuntersuchungen bis zum 5. postoperativen Jahr
durchgefhrt. In den ersten beiden Jahren sollten diese mit einer halbjhrlichen Sonographie
der regionren Lymhpknoten kombiniert werden.
Bei Tumoren mit hohem Metastasierungsrisiko einschlielich der Patienten mit Immunsuppression, Organtransplantation und Mehrfachtumoren erfolgen in den ersten beiden
Jahren alle 3 Monate klinische Untersuchungen
gegebenenfalls mit Sonographie der regionren
Lymhpknoten, anschlieend bis zum 3. Jahr
halbjhrliche, ab 4. Jahr halbjhrlich nur klinische Kontrollen. Die Indikation fr weitere Untersuchungen stellt sich je nach Befund. Wichtig
ist die Aufklrung des Patienten und, abhngig
von der Compliance, eine ausfhrliche Anleitung
zur Selbstuntersuchung.

11.

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Verfahren zur Konsensbildung

Das Manuskript wurde im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften, der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und in Kooperation mit der
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT), sowie den nachstehend aufgefhrten
Fachgesellschaften erstellt. Die Abstimmung in
der Konsensuskonferenz, unter den primr beteiligten Experten und den Autoren koordinierte
Prof. Dr. med. Claus Garbe, Tbingen.

12.1 Experten-Konsensuskonferenz
Ein Konsens ber alle Grundsatzfragen der Leitlinie Plattenepithelkarzinom wurde auf der
Experten-Konsensuskonferenz am 14. 15. Feb.
2003 erreicht. Die Federfhrung liegt bei der
Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO), deren Vorstandsmitglieder Axel
Hauschild, Kiel, Reinhard Dummer, Zrich und
Claus Garbe, Tbingen, zur Tagung eingeladen
haben. Teilnehmer waren:
Prof. Dr. med. Jrgen Becker, Wrzburg, Dr.
med. Jrg Bttjer, Minden, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Zrich, Prof. Dr. med. Alexander
Enk, Heidelberg, Prof. Dr. med. Claus Garbe, Tbingen, PD. Dr. med. Sylke Gellrich, Berlin, Prof.
Dr. med. Axel Hauschild, Kiel, Prof. Dr. med. Ro-

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12. Verfahren zur Konsensbildung


land Kaufmann, Frankfurt, PD Dr. med. Christoph
Kettelhack, Basel, Prof. Dr. med. Ruthild Linse,
Erfurt, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Cornelia Mauch,
Kln, Dr. med. Peter Mohr, Buxtehude, Prof. Dr.
med. Dorothe Nashan, Freiburg, Prof. Dr. med.
Uwe Reinhold, Bonn, Prof. Dr. med. Gnther Sebastian, Dresden, Prof. Dr. med. Wilhelm Stolz,
Mnchen, Prof. Dr. med. Wolfgang Tilgen, Homburg, Dr. med. Uwe Trefzer, Berlin, PD. Dr. med.
Selma Ugurel, Mannheim, Prof. Dr. med. Matthias Volkenandt, Mnchen
Die Veranstaltung wurde mit einer Reisekostenuntersttzung der Firma Hoffmann-LaRoche,
Grenzach-Whylen, Deutschland, durchgefhrt.

21

med. Helmut Breuninger, Tbingen, Prof. Dr.


med. Claus Garbe, Tbingen, Prof. Dr. med. Harald Gollnick, Magdeburg, Prof. Dr. med. Dr. med.
dent. Hans-Peter Howaldt, Giessen, Prof. Dr.
med. Roland Kaufmann, Frankfurt, Prof. Dr. med.
Ruth Knchel-Clarke, Aachen, PD Dr. med. Dr.
med. dent. Hans Pistner, Erfurt, Frau Anita Prescher, Frankfurt, Dr. med. Michael Reusch, Hamburg, Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, Mannheim, Dr. med. Martin Schlaeger, Oldenburg,
Prof. Dr. med. Gnther Sebastian, Dresden, PD
Dr. med. Dr. med. dent. Volker Schwipper, Mnster, Prof. Dr. med. Rudolph Stadler, Minden, Dr.
med. habil. Lutz Tischendorf, Halle/Saale, Prof.
Dr. med. Jochen Werner, Marburg, Prof. Dr. med
Dr. med. dent. Klaus Wolff, Bochum

12.2 Abstimmung der Manuskripte ber


Email-Versand
Ein Konsens ber alle Detailfragen der Leitlinie
Plattenepithelkarzinom wurde mit allen Teilnehmern der Experten-Konsensuskonferenz (s. o.)
hergestellt, unter Einbeziehung weiterer Teilnehmer des Konsensus-Prozesses:
Prof. Dr. med. Helmut Breuninger, Tbingen,
Prof. Dr. med. Ulrich Keilholz, Berlin, Prof. Dr.
med. Hans Christian Korting, Mnchen, Prof. Dr.
med. Rolf-Dieter Kortmann, Leipzig, Prof. Dr.
med. Andreas Mackensen, Regensburg, Dr. med.
Rolf Ostendorf, Mchengladbach, Dr. med. Michael Reusch, Hamburg, Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, Mannheim, Dr. med. Martin Schlaeger,
Oldenburg, Prof. Dr. med. Helmut Schfer, Frankfurt, Prof. Dr. med. Gerold Schuler, Erlangen, Prof.
Dr. med. Rudolph Stadler, Minden, Prof. Dr. med.
Wolfram Sterry, Berlin, PD. Dr. med Jens Ulrich,
Magdeburg, PD Dr. med. Michael Weichenthal,
Kiel

12.3 Abstimmung mit den wissenschaftlichen


Fachgesellschaften Hals-Nasen-OhrenHeilkunde, Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie, Deutsche Gesellschaft fr Pathologie
und Deutsche Dermatologische
Gesellschaft
Zur Abstimmung mit diesen Fachgesellschaften
wurde ein Konsensustreffen am 15. Januar 2005
durchgefhrt. Fr die wissenschaftlichen Fachgesellschaften
Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde,
Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie, Deutsche Gesellschaft fr Pathologie und Deutsche Dermatologische Gesellschaft waren beteiligt:
Prof. Dr. med. Friedrich Bootz, Bonn, Prof. Dr.

12.4 Abstimmung mit den wissenschaftlichen


Fachgesellschaften ber das
Informationszentrum ber Standards in
der Onkologie (ISTO)
Die Leitlinie wurde den folgenden Institutionen
zur Stellungnahme vorgelegt und deren nderungswnsche wurden nach Rcksprache mit
dem Leitlinienkoordinator bercksichtigt.
Arbeitsgemeinschaften
AEK-P
AGO
AHMO
AIO
ARO
ARNS
CAO
AK Supportivmassnahmen in der Onkologie
Fachgesellschaften
Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG)
Deutsche Gesellschaft fr Allgemeinmedizin
(DEGAM)
Deutsche Gesellschaft fr Chirurgie
Deutsche Gesellschaft fr Gynkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Deutsche Gesellschaft fr Hals-Nasen-OhrenHeilkunde (DGHNO)
Deutsche Gesellschaft fr Hmatologie und Onkologie (DGHO)
Deutsche Gesellschaft fr Innere Medizin
Deutsche Gesellschaft fr klinische Pharmakologie und Toxikologie (DGPT)
Deutsche Gesellschaft fr Mund-, Kiefer- und
Gesichtschirurgie (DGMKG)
Deutsche Gesellschaft fr Palliativmedizin

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22

Deutsche Leitlinie: Plattenepithelkarzinom der Haut, der Lippen und der Augenlider

Deutsche Gesellschaft fr Pathologie


Deutsche Gesellschaft fr Radioonkologie
(DEGRO)
Deutsche Rntgengesellschaft
Kooperierende Institutionen
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT)

12.5 Redaktionelle Unabhngigkeit


Die DKG hat fr diese S 2-Leitlinie keine finanziellen oder andere Untersttzung von kommerzielle Interessengruppen erhalten. Hinweise auf
mgliche Verpflichtungen, Interessenkonflikte
oder Einflussnahmen von Dritten sind nicht bekannt.
Alle Teilnehmer der Leitliniengruppe haben
schriftlich dargelegt, dass keinerlei finanzielle
oder sonstige kommerzielle Interessenskonflikte
gegenber Dritten vorliegen, die eine Einflussnahme auf die Formulierung der Leitlinieninhalte begrnden knnten.

Erstellungsdatum:
25. Januar 1998
Datum der letzten berarbeitung:
3. Februar 2005
Aktualisierungsverfahren:
Die Leitlinie ist bis Ende Januar 2007 gltig.
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Helmut Breuninger
Universitts-Hautklinik
Liebermeisterstr. 25
72076 Tbingen
Tel.: 07071/29 84590
Fax: 07071/29 4588
Email: helmut.breuninger@med.uni-tuebingen.de

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23

Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom


Claus Garbe, Axel Hauschild, Matthias Volkenandt, Dirk Schadendorf, Wilhelm Stolz,
Uwe Reinhold, Rolf-Dieter Kortmann, Christoph Kettelhack, Bernhard Frerich, Ulrich Keilholz,
Reinhard Dummer, Gnther Sebastian, Wolfgang Tilgen, Gerold Schuler, Andreas Mackensen,
Roland Kaufmann
1.

Allgemeines

1.1

Definition

Das maligne Melanom ist ein bsartiger Tumor,


der vom melanozytren Zellsystem ausgeht und
sich ganz berwiegend an der Haut manifestiert.
Selten kommt das Melanom auch am Auge (Konjunktiva und Uvea), an den Hirnhuten und an
Schleimhuten verschiedener Lokalisation vor.
Das Melanom ist zumeist stark pigmentiert, aber
auch amelanotische Formen treten auf. Im Verhltnis zur Tumormasse besteht eine frhe Tendenz zur Metastasierung und damit eine ungnstige Prognose. Das maligne Melanom ist
etwa fr 90 % der Mortalitt an Hautkrebs verantwortlich.

1.2

Epidemiologie und tiologie

Die Melanominzidenz nimmt in weien Bevlkerungen weltweit zu, insbesondere bei stark
sonnenexponierten hellhutigen Bevlkerungsgruppen [Armstrong & Kricker 1994, Garbe &
Blum 2001]. In Mitteleuropa betrgt die Inzidenz 10 12 Flle pro 100.000 Einwohner und
Jahr, in den USA 10 25 Flle und die hchsten
Inzidenzen wurden mit 50 60 Fllen pro
100.000 Einwohner und Jahr aus Australien berichtet. In Bevlkerungen mit strkerer Pigmentierung (Asiaten, Afrikaner) ist das Melanom

hingegen selten und nahezu ausschlielich im


Schleimhautbereich oder palmoplantar lokalisiert [Garbe 1997]. Individuen mit hoher NvusZahl und Trger von Melanomvorlufern (sog.
dysplastische Nvi, kongenitale Nvi) sind besonders gefhrdet [Holly et al. 1987, MacKie et
al. 1989, Garbe et al. 1994]. Polygene Erbfaktoren
knnen zur familiren Hufung fhren, und
5 10 % der Melanome treten in erblich belasteten Familien auf [Greene et al. 1985]. Neben
diesen konstitutionellen Faktoren spielt unter
den exogenen Einflugren die UV-Belastung
eine zentrale Rolle [Wiecker et al. 2003]. Kontrovers wird die Bedeutung toxischer, medikamentser oder endokriner Einflsse (z. B.
Graviditt, Kontrazeptiva) beurteilt. Zahlreiche
Beispiele (Spontanremissionen, aggressive Verlufe bei Immunsupprimierten) belegen die Bedeutung immunologischer Faktoren in der Tumorprogression dieser Neoplasie.

1.3

Klinik und Histologie

Klinisch und histologisch lassen sich verschiedene Melanomtypen voneinander unterscheiden


(Tab. 1). Einige Typen sind jedoch nicht klassifizierbar oder reprsentieren Mischformen. Klinische Sonderformen sind z. B. amelanotische
Melanome, sowie Schleimhaut- oder andere extrakutane Melanome, die etwa 5 % aller Melanome ausmachen.

Tab. 1 Klinisch-histologische Subtypen kutaner maligner Melanome im deutschsprachigen Raum. Ergebnisse des
Zentralregisters Malignes Melanom 1983 1995 (n = 30.015)
Typ

Abkrzung

Anteil

Medianes Alter

superfiziell spreitendes Melanom

SSM

57,4 %

51 Jahre

nodulres Melanom

NM

21,4 %

56 Jahre

Lentigo-maligna-Melanom

LMM

8,8 %

68 Jahre

akral-lentiginses Melanom

ALM

4,0 %

63 Jahre

nicht klassifizierbares Melanom

UCM

3,5 %

54 Jahre

4,9 %

54 Jahre

sonstige

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24

Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom

Das superfiziell spreitende Melanom (SSM)


beginnt mit einer intraepidermalen horizontalen Ausbreitungsphase zunchst als Fleck, entwickelt sich dann invasiv flach erhaben, hufig
mit farblicher Vielfalt, hellen Regressionszonen
und sekundr knotigen Anteilen. Histologisch
charakteristisch ist ein pagetoides Muster der
intraepidermalen Tumorkomponente im Randbereich. Das nodulre Melanom imponiert
hingegen als primr knotiger, exophytischer,
berwiegend schwarzbrauner, hufig erosivblutiger Tumor, dem eine initiale horizontale
Wachstumsphase und damit die Mglichkeit
zur Frhdiagnose fehlt. Das Lentigo-malignaMelanom entsteht oft erst nach vielen Jahren
aus einer Lentigo maligna (In-situ-Melanom)
nahezu ausschlielich im Gesichtsbereich lterer Patienten. Das akral-lentiginse (akrolentiginse) Melanom findet sich vorwiegend
palmoplantar, aber auch als sub- oder periunguales Melanom. Es zeichnet sich in seiner
intraepidermalen Frhphase meist durch unscharf begrenzte, inkohrente Pigmentierungen aus, ehe die knotigen Anteile das invasive
Wachstum signalisieren.

1.4

Prognose und Stadieneinteilung

Rund 90 % aller malignen Melanome kommen


derzeit als Primrtumor ohne erkennbare Metastasierung zur ersten Diagnose. Die tumorspezifische 10-Jahres-berlebensrate in der Gesamtgruppe betrgt ca. 75 80 %. Die wichtigsten

Tab. 2

prognostischen Faktoren beim primren malignen


Melanom ohne Metastasen sind nach neueren
Studien folgende [Garbe et al. 1995, Balch et al.
2001b, Garbe et al. 2002]:
Q die vertikale Tumordicke nach Breslow am histologischen Prparat (< 1,0 mm: ca. 88 95 %
tumorspezifische 10-Jahres-berlebensrate
(10-JR); 1,01 2,0 mm: ca. 79 84 % 10-JR;
2,01 4,0 mm ca. 64 73 % 10-JR; > 4,0 mm:
ca. 52 54% 10-JR, die Werte gelten fr Tumoren ohne Ulzeration),
Q das Vorhandensein einer histologisch erkennbaren Ulzeration (fhrt in der neuen AJCCKlassifikation zur Hhergruppierung in das
nchsthhere Stadium, s. u.),
Q der Invasionslevel nach Clark (insb. die Unterscheidung zwischen Level II/III und IV/V),
Q der Nachweis von Mikrometastasierung in den
regionren Lymphknoten durch Wchterlymphknotenbiopsie,
Q das Geschlecht (signifikant schlechtere Prognose fr Mnner) [Garbe et al. 1995a] und
Q die Tumorlokalisation (ungnstige Prognose
fr oberen Stamm, Oberarme, Hals und behaarten Kopf) [Garbe et al. 1995b].
Das maligne Melanom kann sowohl primr
lymphogen als auch primr hmatogen metastasieren. Etwa 2/3 aller Erstmetastasierungen sind
zunchst auf das regionre Lymphabflussgebiet
beschrnkt. Eine regionre Metastasierung kann
manifest werden mit
Q Satelliten-Metastasen (bis 2 cm um den Primrtumor), sowie mit lokalen Rezidiven nach Ent-

T-Klassifikation des Primrtumors beim malignen Melanom [Balch et al. 2001a]

T-Klassifikation

Tumordicke

Weitere prognostische Parameter

Tx

Keine Angabe

Stadium nicht bestimmbar*

T1

< = 1,0 mm

a: ohne Ulzeration, Level II-III

T2

1,01 2,0 mm

a: ohne Ulzeration

T3

2,01 4,0 mm

a: ohne Ulzeration

T4

> 4,0 mm

a: ohne Ulzeration

Tis

Melanoma in situ, keine Tumorinvasion

b: mit Ulzeration oder Level IV oder V


b: mit Ulzeration
b: mit Ulzeration
b: mit Ulzeration
* Fehlen einer Bestimmung der Tumordicke und/oder Ulzeration oder unbekannter Primrtumor

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2. Diagnostik
Tab. 3

25

N-Klassifikation der regionren Lymphknoten beim malignen Melanom [Balch et al. 2001a]

N Klassifikation

Zahl metastatisch befallener


Lymphknoten (LK)

Ausma der
Lymphknotenmetastasierung

N1

1 LK

a: Mikrometastasierung
b: Makrometastasierung

N2

2 3 LK

a: Mikrometastasierung
b: Makrometastasierung
c: Satelliten- oder In-transit-Metastasen

4 LK, Satelliten oder in-transit Metastasen


plus Lymphknotenbeteiligung

N3

Tab. 4

M-Klassifikation der Fernmetastasen beim malignen Melanom [Balch et al. 2001a]

M Klassifikation

Art der Fernmetastasierung

LDH

M1a

Haut, Subkutan oder Lymphknoten

Normal

M1b

Lunge

Normal

M1c

alle anderen Organmetastasen


Jede Art von Fernmetastasierung

Normal
Erhht

fernung des Primrtumors mit ungengendem


Sicherheitsabstand,
In-transit-Metastasen (in der Haut bis zur ersten Lymphknoten-Station) und mit
regionren Lymphknotenmetastasen.

Die 10-Jahres-berlebenswahrscheinlichkeit
betrgt bei Patienten mit Satelliten- und In-transit-Metastasen ca. 3050 % und bei Patienten
mit klinisch manifesten regionren LK-Metastasen ca. 20 40 %. Bei Fernmetastasierung ist die
Prognose zumeist infaust, die mediane berlebenszeit ohne Behandlung betrgt nur ca. 6 9
Monate, wobei je nach Organbefall eine erhebliche Variationsbreite vorliegt. Fr das maligne
Melanom wurde vom AJCC 2001 eine neue TNMKlassifikation und Stadieneinteilung vorgeschlagen, die inzwischen auch von der UICC akzeptiert worden ist [Balch et al. 2000, Balch et al.
2001a]. Diese neue Einteilung wird jetzt der
Klassifikation des malignen Melanoms zugrundegelegt und ist in Tab. 2 5 zusammengefat.

2.

Diagnostik

2.1

Klinische und dermatoskopische


Diagnostik

Pigmentlsionen werden zur klinischen Abgrenzung von einem malignen Melanom nach der so
genannten A-B-C-D-Regel beurteilt (Evidenzlevel IV) [Kaufmann et al. 1995, Garbe 1996]:
Q A = Asymmetrie des Aufbaus
Q B = Begrenzung unregelmig
Q C = Colorit inhomogen
Q D = Durchmesser > 6 mm
Zur differenzialdiagnostischen Abklrung
sollte in der Regel die Dermatoskopie herangezogen werden (Evidenzlevel III). Wie eine Metaanalyse von 22 Studien mit 9004 pigmentierten Hautlsionen zeigt, erreichen Experten im
Vergleich zur klinischen Diagnostik mit der Dermatoskopie einen 35%igen Anstieg der diagnostischen Treffsicherheit und damit eine Sensitivitt von 89% und eine Spezifitt von 79% [Kittler
et al. 2002]. Mehrere dermatoskopische Scores
zur Melanomdiagnose wurden entwickelt. Dazu
zhlen die modifizierte Musteranalyse [Pehamberger et al. 1993, Soyer et al. 2001], die ABCDRegel der Dermatoskopie [Stolz et al. 1994], die

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26
Tab. 5

Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom


Stadieneinteilung des malignen Melanoms [Balch et al. 2001a]

Stadium

Primrtumor (pT)

Regionre Lymphknotenmetastasen (N)

Fernmetastasen
(M)

In-situ-Tumoren

keine

keine

IA

1,0 mm, keine Ulzeration

keine

keine

IB

1,0 mm mit Ulzeration oder


Clark Level IV oder V

keine

keine

1,012,0 mm, keine Ulzeration

keine

keine

IIA

1,012,0 mm mit Ulzeration

keine

keine

2,014,0 mm, keine Ulzeration

keine

keine

IIB

2,014,0 mm mit Ulzeration

keine

keine

> 4,0 mm, keine Ulzeration

keine

keine

IIC

> 4,0 mm mit Ulzeration

keine

keine

IIIA

jede Tumordicke, keine Ulzeration

Mikrometastasen

keine

IIIB

jede Tumordicke mit Ulzeration

Mikrometastasen

keine

jede Tumordicke, keine Ulzeration

bis zu drei Makrometastasen

keine

jede Tumordicke Ulzeration

keine aber Satelliten- und/ oder in-transit


Metastasen

keine

jede Tumordicke mit Ulzeration

bis zu drei Makrometastasen

keine

jede Tumordicke Ulzeration

keine
vier oder mehr Makrometastasen oder
kapselberschreitender Lymphknotenbefall
oder Satelliten und/oder in-transit
Metastasen mit Lymphknotenbefall

IIIC

IV

Bewertungsmethode nach Menzies [Menzies et


al. 1996] und die 7-Punkte-Checkliste [Argenziano et al. 1998]. Alle Methoden fhren zu einer
Erhhung der diagnostischen Genauigkeit beim
Melanom. Welche Methode der einzelne verwendet, ist abhngig von seiner persnlichen Erfahrung und dem Vertrauen in das jeweilige Verfahren (Evidenzlevel III).
Bei der Beurteilung melanozytrer Hautlsionen ist eine Verlaufsbeobachtung mit der
computergesttzten Dermatoskopie wertvoll
(Evidenzlevel III) [Kittler et al. 2000]. nderungen der Pigmentmale knnen so leichter erkannt und bewertet, hher vergrert und mit
digitalen Bildanalyseprogrammen untersucht
werden.
Wichtig ist der Ausschluss unabhngiger
Zweitmelanome sowie die Beurteilung der brigen melanozytren Hautvernderungen (kongenitale Nvi, aktinische Lentigines, atypische
melanozytre Nvi, gewhnliche melanozytre
Nvi) und deren Abgrenzung zu nicht-melanozy-

Fernmetastasen

tren Hautvernderungen wie Basalzellakanthomen, Angiomen und pigmentierten Basalzellkarzinomen.

2.2

Histopathologische Diagnostik des


malignen Melanoms

Die klinische Verdachtsdiagnose eines Melanoms bedarf stets der histologischen Besttigung. Da das Melanom sowohl klinisch, als auch
histopathologisch schwierig zu diagnostizieren
ist, sollte das Exzidat von einem in der histologischen Beurteilung von pigmentierten Hautvernderungen erfahrenen Arzt beurteilt werden.
Der histologische Befund soll folgende Merkmale
enthalten:
Q den Melanomtyp
Q die Tumordicke in mm nach Breslow
Q die Eindringtiefe nach Clark
Q Ulzeration
Q Regression

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3. Operative Verfahren
Q

Einbruch in Lymph-, Blutgefe oder Perineuralscheiden


Mikrosatelliten

Bei histologisch unklaren Tumoren, amelanotischen Tumoren oder vermuteten Melanommetastasen kann eine immunophnotypische
Charakterisierung (S-100 Protein, HMB-45 Antigen, Melan A, MIB-1 als Proliferationsmarker)
hilfreich sein.

2.3

Hochauflsende Sonographie der Haut

Mittels hochfrequenter Sonographie kann eine


Tumordickenmessung erfolgen, die fr den Sicherheitsabstand bei der Exzision oder fr die
Durchfhrung einer Wchterlymphknotenbiopsie von Bedeutung ist (Evidenzlevel III) [Krhn et
al. 1998]. Allerdings ist zu bercksichtigen, dass
bei Vorliegen eines ausgedehnten entzndlichen
Infiltrats die Tumordicke mittels Ultraschall hher eingeschtzt werden kann, als sie histologisch tatschlich ist. Auerdem konnte in einer
Studie gezeigt werden, dass diese Methode bei
Tumordicken grer 0,76 mm genauere Ergebnisse liefert als bei dnneren Melanomen [Serrone et al. 2002].

2.4

Ausbreitungsdiagnostik

Der Wert einer Ausbreitungsdiagnostik im Primrtumorstadium ist umstritten. Das Expertengremium empfiehlt folgendes Vorgehen: Fr invasive Melanome ab 1 mm Tumordicke sollte,
fr dnnere Melanome kann zur Sicherung
eines Ausgangsbefundes eine zustzliche Ausbreitungsdiagnostik durchgefhrt werden: Die
Ausbreitungsdiagnostik umfasst eine Lymphknotensonographie des regionren Abflussgebietes, eine Rntgen-Thoraxaufnahme (2 Ebenen),
die Sonographie des Abdomens einschlielich
Becken und Retroperitoneum. Diese Untersuchungsbefunde sind auch bei dnnen Tumoren geeignet, auffllige Befunde wie z. B. Leberzysten bereits initial zu erkennen und bei
spterer Feststellung aufwendige Untersuchungen z. B. zum Ausschlu von zystischen Metastasen zu vermeiden. Bei Risikopatienten knnen
zustzliche Manahmen (z. B. Computertomographie, MRT-Schdel, Protein S100 etc.) nach
klinischer Fragestellung erfolgen.

3.

Operative Verfahren

3.1

Allgemeines

27

Bei durch eine Exzisionsbiopsie gesicherter Diagnose eines malignen Melanoms besteht die
primre Therapie in der Operation. Bei malignen
Melanomen, die noch nicht histologisch gesichert wurden, sind im Allgemeinen Exzisionsbiopsien indiziert. Es sollte immer eine mglichst vollstndige Exzision der pigmentierten
Lsion angestrebt werden, um eine sichere Beurteilung des dermatohistologischen Prparates zu
ermglichen. Auerdem sollten die Resektionsrnder im Hinblick auf die In-toto-Entfernung
der pigmentierten Lsion beurteilt werden.
Inzisionsbiopsien aus Arealen eines pigmentierten Hauttumors werden im Allgemeinen nicht
durchgefhrt, wenn Exzisionsbiopsien technisch
mglich sind. Sie knnen bei bestimmten Indikationen (z. B. bei Verdacht auf eine ausgedehnte
Lentigo maligna im Gesichtsbereich bei akrolentiginsem Melanom oder auch bei Schleimhautvernderungen) notwendig werden. Allerdings
ist die histopathologische Beurteilung bei Inzisionsbiopsien erschwert. Grere Studien haben
gezeigt, dass bei Patienten mit unvollstndigen
Primrexzisionen oder Inzisionsbiopsien im Vergleich zu primren vollstndigen Exzisionsbiopsien keine Prognoseverschlechterung vorliegt
[Bong et al. 2002, bersicht bei Hauschild et al.
2001]. Prospektiv-randomisierte Studien mit dieser Fragestellung knnen nicht durchgefhrt
werden, so dass sich Aussagen ausschlielich auf
retrospektive Auswertungen beziehen (Evidenzlevel III).

3.2

Operative Versorgung von


Melanom-Primrtumoren

Eine Exzisionsbiopsie in Lokalansthesie sollte


zur Diagnosesicherung durchgefhrt werden.
Bei eindeutigem Verdacht auf ein invasives Melanom sollte ein primrer Sicherheitsabstand
von 10 mm gewhlt werden. Grssere Sicherheitsabstnde sind bei primrer Exzision wegen
einer gegebenenfalls noch durchzufhrenden
Schildwchterlymphknotenbiopsie mit Lymphabstromszintigrafie aus dem Tumorgebiet zu
vermeiden. Die Wahl des Sicherheitsabstandes
bei der Exzision von Melanomen gestaltet sich
variabel in Abhngigkeit vom Metastasierungsrisiko (Tab. 6) [Breuninger & Kettelhack 2001,
Roberts et al. 2002, Sober et al. 2001]. Im Ver-

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28

Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom

Tab. 6 Empfehlungen zu Sicherheitsabstnden


(Evidenzlevel II)
Tumordicke nach Breslow

Sicherheitsabstand

in situ

0,5 cm

bis 2 mm

1 cm

> 2 mm

2 cm

gleich zu den bisher gltigen Empfehlungen


knnen aufgrund neuerer Daten kleinere Sicherheitsabstnde empfohlen werden, die hier
formulierten Empfehlungen stimmen mit den
amerikanischen und britischen Empfehlungen
berein.
Bei Vorliegen zustzlicher Risikofaktoren bei
bis zu 2 mm dicken Melanomen (z. B. Ulzeration,
Regressionszeichen im Primrtumor) kann ein
Sicherheitsabstand von 2 cm in Erwgung gezogen werden.
Die heutigen Empfehlungen (s. Tab. 6) lassen
sich durch prospektiv-randomisierte Studien
und internationale Konsensuskonferenzen begrnden [Balch et al. 1993, Heaton et al. 1998,
ORourke et al. 1993, Ringborg et al. 1996, Veronesi et al. 1991] (Evidenzlevel II). Aufgrund der
vorliegenden Studien kann davon ausgegangen
werden, dass die Wahl des Sicherheitsabstandes
keinen entscheidenden Einfluss auf das Risiko
der Fernmetastasierung und damit auf die Gesamtberlebensrate hat [Kaufmann et al. 1998].
Mit zunehmender Tumordicke steigt jedoch das
Risiko von Satellitenmetastasen in unmittelbarer
Umgebung des Primrtumors. Daraus abzuleiten
ist, dass mit einem kleineren Sicherheitsabstand
das Risiko fr das Auftreten derartiger Satellitenmetastasen zunimmt [Veronesi et al. 1991].
Die meisten Eingriffe am Primrtumor knnen bei den heute empfohlenen Sicherheitsabstnden einzeitig oder auch zweizeitig in Lokalansthesie durchgefhrt und die Defekte in
den allermeisten Fllen durch lokale Lappenplastiken verschlossen werden. Lediglich in
ausgewhlten Lokalisationen wird daher die Versorgung mit Spalthaut- oder Vollhauttransplantaten notwendig werden [Kaufmann 2000], bei
groen Defekten kommen auch mikrochirurgische Lappenplastiken zum Einsatz [Bogle et al.
2000].

3.3

Besonderheiten: Lentigo-malignaMelanom (LMM) / Akral-lentiginses


Melanom (ALM) / Schleimhautmelanom
der Kopf-Hals-Region

Bei Melanomen im Gesicht, in akraler Lokalisation und anogenital kann statt der Einhaltung eines lateralen Sicherheitsabstandes die histologisch kontrollierte Chirurgie mit Sicherstellung
der vollstndigen Exzision aller Tumoranteile
empfohlen werden. Der Einsatz der histographischen Chirurgie im Paraffinschnittverfahren (lckenlose Schnittrandhistologie) erlaubt einen reduzierten Sicherheitsabstand bei der Operation
dieser Melanome vor allem im Gesichtsbereich
[Breuninger & Schaumburg-Lever 1988]. Die
histographische Chirurgie kann darberhinaus
auch bei akral-lentiginsen Melanomen an den
Hnden und Fen eingesetzt werden, um in
diesen schwierigen anatomischen Lokalisationen
den Sicherheitsabstand zu reduzieren [Breuninger et al. 1999] (Evidenzlevel III).
In speziellen klinischen Situationen, z. B. bei
lteren Patienten mit Operationsrisikofaktoren,
kann auch eine Strahlentherapie (z. B. als Weichstrahltherapie oder mit Elektronen) als Alternative zum primr chirurgischen Vorgehen bei
Lentigo-maligna-Melanomen eingesetzt werden
[Farshad et al. 2002] (Evidenzlevel IV).
Schleimhautmelanome der Kopf-Hals-Region sind hochmaligne Tumoren mit sehr ungnstiger Prognose. Die hchste Letalitt haben
Tumoren der Sinusschleimhaut, gefolgt von
Mundhhle, Pharynx und Nasenhhle [Manolidis und Donald, 1997]. Das Auftreten regionaler
Metastasierung beeinflusst, im Gegensatz zu den
kutanen Melanomen, nicht das berleben, was an
der schlechten Gesamtprognose dieser Tumorentitt liegt. Das Schleimhautmelanom der Mundhhle hat einen Hufigkeitsgipfel im 6. Lebensjahrzehnt [Schwipper 2000], bevorzugt sind
Schleimhute des Gaumen und des Oberkiefers
betroffen. Aufgrund der generell ungnstigen
Prognose sind destruktive Eingriffe mit Resektion des Oberkiefers oder Kontinuittsresektionen des Unterkiefers in der Regel nicht indiziert.
Eine lokale radikale chirurgische Behandlung
kann jedoch die Prognose verbessern. Dabei
sollte neben einem Sicherheitsabstand von
0,5 cm nur der unmittelbar benachbarte Knochen des Ober- und Unterkiefers entfernt
werden [Schwipper 2000] (Evidenzlevel III).
Lymphknotenausrumungen sind nicht prognoseverbessernd. Sie sollten nur bei nachgewiesenen Absiedlungen in die Lymphknoten des

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3. Operative Verfahren
Halses unter Erhalt funktionell wichtiger Strukturen operiert werden.

3.4

Elektive Lymphknotendissektion/
Wchterlymphknotenbiopsie

Durch die Einfhrung der Wchterlymphknotenbiopsie kommt der elektiven Lymphknotendissektion (ELND) im Stamm- und Extremittenbereich auerhalb von klinischen Studien keine
Bedeutung mehr zu (Evidenzlevel II) [Cascinelli
et al. 1998, Sober et al. 2001]. Eine Ausnahme
hiervon bilden die Melanome des Kopf-Hals-Bereiches, bei denen aufgrund der Nhe von Primrtumor und Lymphabstromgebiet sowie
berschneidender Lymphabflsse der Wert der
Wchterlymphknotenbiopsie nach wie vor nicht
vollstndig geklrt ist und demzufolge die ELND
erwogen werden kann. Die Wchterlymphknotenbiopsie wurde entwickelt, um selektiv den
ersten drainierenden Lymphknoten der regionren Lymphabstromstation darzustellen [Morton
et al. 1992]. Das Verfahren ist fr klinisch
Lymphknoten-negative Patienten geeignet, die
unter Verwendung aller blichen diagnostischen
Verfahren (Lymphknotenpalpation, Lymphknotensonographie) keine Hinweise fr manifeste
Lymphknotenmetastasen aufweisen. Nur in wenigen Fllen (< 5 %) wird der Wchterlymphknoten bersprungen [Morton et al. 1992]. Multizenter-Studien zeigten, dass die rezidivfreie
berlebenszeit eindeutig mit dem Status des
Wchterlymphknotens korreliert [Gershenwald
et al. 1999] (Evidenzlevel III).
Allerdings ist die Lymphknotenaufarbeitung
auch heute noch relativ wenig standardisiert
und somit die Gefahr des Nichtauffindens von
Mikrometastasen am Wchterlymphknoten eindeutig abhngig von der Untersuchungstechnik
(Anzahl der Schnitte durch den Lymphknoten;
HE-Frbungen; Immunhistologische Frbungen;
RT-PCR von Melanom-assoziierten Moleklen
am Lymphknoten) [Cochran 2000, Cochran et al.
2000]. Eine weitere potenzielle Fehlerquelle bei
der Wchterlymphknotenbiopsie ist die Unerfahrenheit des Operateurs. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass erst nach mehr als 50
durchgefhrten Wchterlymphknotenbiopsien
eine Detektionsquote von mehr als 90 % gelingt.
Somit muss davon ausgegangen werden, dass
die Wchterlymphknotenbiopsie prferenziell
an Zentren mit ausreichender Erfahrung in dieser Technik durchgefhrt werden sollte.
Der Stellenwert der Wchterlymphknoten-

29

biopsie im Hinblick auf die Standards der operativen Versorgung wird weltweit unterschiedlich
beurteilt [Dummer et al. 2001, McMasters et al.
2001, Roberts et al. 2002, Thoma & Patocskai
2000]. Whrend die Wchterlymphknotenbiopsie
in den USA als aussagekrftigstes Staging-Instrument mit in die Therapieplanung einfliet, wurde
jngst in den britischen Leitlinien zur Versorgung
von Melanompatienten zusammenfassend erklrt, dass die Wchterlymphknotenbiopsie fr
das Staging von Stadium II-Melanompatienten in
spezialisierten Zentren in klinischen Studien eingesetzt werden kann, aber bis zum Beweis der
Bedeutung der Wchterlymphknotenbiopsie im
Hinblick auf eine Verbesserung des Gesamtberlebens nicht in die Routine berfhrt werden
sollte [Roberts et al. 2002].
Aufgrund der mittlerweile mehrere Jahre
praktizierten Wchterlymphknotenbiopsie in
vielen deutschen Zentren kann folgendes Vorgehen empfohlen werden (Evidenzlevel III).
Die Wchterlymphknotenbiopsie sollte vorrangig in mit dieser Operationstechnik und nuklearmedizinischen Darstellungstechniken vertrauten Zentren vorgenommen werden. Die
Wchterlymphknotenbiopsie sollte ab einer Tumordicke von 1,0 mm nach Breslow durchgefhrt werden. Beim Vorliegen weiterer ungnstiger Prognoseparameter (Clark-Level IV/V;
Ulzeration des Primrtumors; Regressives Melanom) kann auch bei geringeren Tumordicken
eine Wchterlymphknotenbiopsie erwogen werden. Die Wchterlymphknotenbiopsie ist eine
Staging-Untersuchung (pathologisches Staging)
und keine therapeutische Manahme mit nachgewiesenem Wert im Hinblick auf eine wirksame
Verlngerung der Gesamtberlebenszeit (Evidenzlevel III). Die Wchterlymphknotenbiopsie
ist in bisherigen Studien bei Kopf-Hals-Melanomen mit einer etwas hheren Rate an falsch-negativen Resultaten als in anderen Krperregionen behaftet, wobei vor allem auch Unterschiede
in der praktischen und technischen Vorgehensweise eine wesentliche Rolle spielen und einer
Vereinheitlichung bedrfen [McMasters et al.
2004]. Bei Melanomen des Gesichts kann als
Ausbreitungdiagnostik deshalb zustzlich oder
alternativ eine elektive Neck-Dissection, in der
Regel in Form einer selektiven Ausrumung unmittelbar zugeordneter Lymphknoten Regionen
(SND, selektive Neck-Dissection) durchgefhrt
werden. Fr Gesichtsmelanome betrifft dies in
der Regel die Ausrumung der Level I (suprahyoidale Loge) und Level II (kraniale jugulre
Lymphknoten) unter Schonung funktionell wich-

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30

Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom

tiger Strukturen, wobei nur Patienten mit einer


Tumordicke von 1,5 4 mm (Mnner) bzw. 2,5
4 mm (Frauen) davon profitieren [Schwipper
2000] (Evidenzlevel III).
Nach bisherigen Erkenntnissen ist von einer
ELND bei Gesichtshautmelanomen < 1,5 mm bei
Mnnern bzw. < 2,5 mm bei Frauen und ulzerierten Tumoren > 4 mm von einer ELND wegen fehlenden Nutzens Abstand zu nehmen [Schwipper
2000, Drepper et al. 1989, 1993].

3.5

Vorgehen bei Wchterlymphknotenbiopsie-negativen Patienten

Keine weitere operative Manahme an der regionalen Lymphknotenstation (Evidenzlevel III).

3.6

Vorgehen bei Patienten mit


Wchterlymphknotenbiopsie mit
Nachweis von Mikrometastasen

Bisher ist nicht durch Studien gesichert, dass


eine radikale Lymphadenektomie einen prognostischen Vorteil bringt. Eine Ausrumung der
entsprechenden Lymphknotenstation (radikale
Lymphadenektomie) (Evidenzlevel III) wird allerdings empfohlen [Essner et al. 1999, Wagner
et al. 1999 u. 2000]. Ein anderes Vorgehen sollte
nur nach sorgfltiger Aufklrung der Patienten
im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien durchgefhrt werden.

3.7

Klinisch manifeste Lymphknotenmetastasierung

Die radikale Lymphadenektomie stellt die Standardtherapie dar [Coit et al. 1991, Karakousis et
al. 1991, Morton et al. 1991, Chan et al. 2000,
White et al. 2002] (Evidenzlevel IV).
Die Metastasierung des Melanoms im Kopf-/
Halsbereich ist sehr von der Tumorlokalisation
(Gesicht, Hinterkopf, Nacken) abhngig. Die therapeutische zervikale Lymphknotendissektion
beinhaltet daher lokalisationsabhngig auch andere Lymphknotenstationen [O'Brien et al. 1991
und 1992]. Dies betrifft u. a. die submandibulre
und submentale Gruppe, die oberen zervikalen
Lymphknoten retroaurikulr und im jugulo-digastrischen Winkel oder auch die Lymphknoten
in der Gl. parotis. Eine Resektion von V. jugularis,
N. accessorius und M. sternocleidomastoideus
(Radikale Neck-Dissection, RND) sollte heute nur

noch bei direkter Infiltration dieser Strukturen


durchgefhrt werden. Inzwischen liegen auch
fr die Melanome Daten vor, die die gleichwertige therapeutische Effektivitt der modifiziert
radikalen Neck-Dissection (MRND) im Vergleich
zur RND und auf der anderen Seite die berlegenheit gegenber selektiven Formen der
Neck-Dissection (SND) belegen [O'Brien et al.
1995, bersicht bei Mack und McKinnon 2004],
so wie dies fr die Karzinome des oberen Aerodigestivtrakts seit lngerem anerkannt ist.
Die Axilladissektion beim Melanom beinhaltet die Dissektion der Level I und II, sowie der Level-III-Lymphknoten medial des M. pectoralis
minor [Karakousis et al. 1990, Bevilaqua et al.
1990]. Um die Dissektion des Level III zu erleichtern, kann der M. pectoralis minor mit einem
krftigen Gummizgel angeschlungen werden.
Ein Ablsen des Muskels an seinem Ursprung
und anschlieende Reinsertion ist ebenfalls
mglich. Wichtig ist die Schonung des Muskelastes fr den M. pectoralis major medialseitig, da
sonst eine Atrophie resultiert. Bei ausgedehntem
Befall der Level-III-Gruppe muss der M. pectoralis minor ggf. mitreseziert werden.
Bei Befall der Leistenlymphknoten erfolgt
eine inguinale Lymphknotendissektion des Trigonum femorale und der unteren M.-abdominisexternus-Region vom Tuberculum pubicum bis
zur Spina iliaca anterior, in der Tiefe bis zum
Hiatus saphenus und dem Leistenband [Karakousis et al. 1991, Shen et al. 2000, Chan et al.
2000, Lawton et al. 2002]. Die Vena saphena
magna wird, wenn keine Kontraindikation besteht, mitentfernt. Beim properativen Nachweis
oder Verdacht auf iliakalen Befall erfolgt die Dissektion kombiniert mit den iliakalen Lymphknotenstationen. Die iliakalen Lymphknoten werden
bis zur Iliakalbifurkation ausgerumt, ebenso
wie die Lymphknoten der Obturatoriagruppe. Da
nach einer kompletten Dissektion die Femoralgefe relativ ungeschtzt unter der Haut liegen,
sollte die Indikation zu einer Sartoriusplastik
grozgig gestellt werden. Bei Rezidivoperationen entscheidet das Vorgehen der bestehende
Lokalbefund im Zusammenhang mit dem Stadium der Erkrankung.

3.8

Hautmetastasen

Die Therapie der Wahl bei Hautmetastasen ist


die Exzision. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer
disseminierten Fernmetastasierung kann im
Einzelfall die Entscheidung fr Exzisionen von

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4. Strahlentherapie
Hautmetastasen mit dem Patienten zugunsten
einer primr systemischen Therapie diskutiert
werden. Fr multiple Satelliten- und Intransitmetastasen an den Extremitten, die nur unzureichend oder gar nicht operativ zu resezieren
sind, stellt die Extremittenperfusion mit Melphalan (evtl. plus TNFa) heute die Therapie der
Wahl dar [Lienard et al. 1999, Kettelhack et al.
1997] (Evidenzlevel III). Alternativ hierzu knnen auch die Kryotherapie, Lasertherapie sowie
experimentelle Therapieverfahren mit dem Patienten diskutiert werden (Evidenzlevel IV).

3.9

Resektion von Fernmetastasen

Beim Vorliegen von mit R0-Intention operablen


Metastasen mglichst an nur einem inneren Organ (z. B. Lunge oder Hirn) sollte die operative
Exstirpation der Metastase(n) als Therapie der
ersten Wahl angestrebt werden (bei Hirnmetastasierung gleichwertig mit stereotaktischer Bestrahlung, siehe Abschnitt 4.6) [Brega et al. 1990,
Leo et al. 2000]. Die Mglichkeit einer vorherigen neoadjuvanten Therapie bleibt zu prfen.
Das Auftreten von solitren Metastasen zeigt in
vielen retrospektiven Untersuchungen zum
Wert der Metastasenchirurgie im Stadium IV
eine per se gnstige Prognose des Patienten an.
Durch das Erreichen einer klinischen Tumorfreiheit kann in Einzelfllen (ca. 5 % aller fernmetastasierten Melanompatienten) ein Langzeitberleben oder sogar eine Heilung erreicht werden
[Leo et al. 2000] (Evidenzlevel IV). Der Wert der
Metastasenchirurgie bei fernmetastasierten Melanomen ist ebenfalls unbestritten, wenn Metastasen an bestimmten Lokalisationen vorliegen,
welche die Lebensqualitt deutlich einschrnken. So stellen z. B. die operative Entfernung von
symptomatischen Hirnmetastasen, Darmmetastasen mit Subileus oder Ileus oder frakturgefhrdete Knochenmetastasen unter palliativen Gesichtspunkten zusehende notwendige operative
Interventionen im Einzelfall dar (Evidenzlevel
IV). Auch die operative Entfernung von komprimierenden Weichteilkonglomerattumoren sollte
diskutiert werden.
Der Wert der so genannten allgemeinen Tumormassenreduktion (Debulking-Operation)
darf heute im Allgemeinen kritisch beurteilt
werden, insbesondere im Hinblick auf die Gesamtberlebenszeit (Evidenzlevel III).

4.

Strahlentherapie

4.1

Primres malignes Melanom

31

Die alleinige Strahlentherapie ist als Primrbehandlung bei malignem Melanom nur in den
Einzelfllen indiziert, bei denen ein operativer
Eingriff unmglich oder nicht sinnvoll ist. Die lokale Tumorkontrolle ist der chirurgischen zwar
unterlegen, in diesen Situationen aber befriedigend [Seegenschmidt et al. 1999]. Auch in Hochrisikokonstellationen scheint die elektive Bestrahlung einen therapeutischen Gewinn zu erreichen
[Stevens et al. 2000, Cooper et al. 2001]. Die
Entscheidung ber das Zielvolumen, Zielvolumendosis und Bestrahlungstechnik muss daher
individuell getroffen werden. Zur optimalen Dosisverteilung im Tumorgebiet und zur Schonung
des Normalgewebes, insbesondere zur Tiefe hin
wird der Einsatz von schnellen Elektronen empfohlen.
Bei makroskopischem Resttumor sollten unter
Einhaltung eines Sicherheitssaumes von allseits
3 cm lokal 70 Gy bei einer Fraktionierung von 5
2 Gy pro Woche angestrebt werden. Bei mikroskopischem Resttumor (R1-Resektion) werden
60 Gy empfohlen (Evidenzlevel III). Sofern mglich, knnen auch hhere Einzeldosen (insbesondere zur palliativen Therapie) eingesetzt werden.
Die regionren Lymphabstromgebiete werden
nicht adjuvant mitbehandelt.

4.2

Lentigo maligna und Lentigo-malignaMelanom

Obwohl die chirurgische Exzision als Therapie


der Wahl bei der Lentigo maligna angesehen
wird, sollte bei lteren Patienten, vor allem aber
bei ungnstiger Tumorlokalisation z. B. im Gesichtsbereich, eine alleinige Strahlenbehandlung
in Betracht gezogen werden, um ein kosmetisch
und funktionell gutes Ergebnis zu erreichen. Die
lokalen Tumorkontrollraten liegen in neueren
Fallserien beim Lentigo-maligna-Melanom bei
90 100 % [Schmid-Wendtner et al. 2000, Farshad et al. 2002] (Evidenzlevel III). Die kosmetischen Ergebnisse sind in der berwiegenden
Mehrheit sehr gut. Es werden schnelle Elektronen oder konventionelle Rntgenstrahlen in
Weichstrahltechnik in konventioneller Fraktionierung mit Einzeldosen zwischen 2 und 3 Gy
und einer Zielvolumendosis zwischen 50 und 60
Gy eingesetzt.

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32
4.3

Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom


Regionre Lymphknotenstationen

Bei einer Operation non in sano (R1-Resektion)


bzw. Inoperabilitt wird im allgemeinen die Indikation zur Strahlentherapie der befallenen Regionen gestellt, obwohl die Literatur hierzu widersprchliche Angaben macht [Ang et al. 1994,
Burmeister et al. 1995, Fuhrmann et al. 2001,
Ballo et al. 2002] (Evidenzlevel III). Bei ausgedehnten Tumormanifestationen kann vor Beginn der Strahlenbehandlung eine Tumormassenreduktion unter Schonung der Gef- und
Nervenbahnen erwogen werden. Im Einzelfall
kann der zustzliche Einsatz der Hyperthermie
bercksichtigt werden (siehe unten). Bei Mitbeteiligung regionrer Lymphknoten erreicht die
Strahlentherapie bei inoperablem Tumor oder
Hochrisikokonstellation (initial ausgedehnter
Befall, zweites Rezidiv, postoperativ makroskopisch ausgedehntere Tumorreste) eine lokale
Kontrollrate von 74 87% (gegenber 50 70%
nach alleiniger Operation in der Serie von Ballo
et al. 2002) [Burmeister et al. 1995, Ballo et al.
2002]. Ein Einfluss auf die medianen berlebenszeiten kann in der Regel jedoch nicht erreicht werden da in diesem Stadium (III AJCC)
das Fernmetastasierungsrisiko hoch ist und die
Prognose limitiert. Nach neueren Analysen
knnte die lokale Kontrolle bei Hochrisikokonstellation das Gesamtberleben gnstig beeinflussen [Lee et al. 2000]. Die zu whlende Gesamtdosis und Fraktionierung sollte sich an der
Toleranz des Normalgewebes orientieren, vor
allem aber unter Bercksichtigung von Risikoorganen im Bestrahlungsfeld und des damit
verbundenen Nebenwirkungsrisikos (Plexuslsion/Lymphdem) erfolgen. Die an anderen Krperregionen einsetzbaren hohen Einzeldosen
sollten vermieden werden (siehe unten). Es werden daher Einzeldosen zwischen 1,8 und 2 Gy
bei einer Gesamtzielvolumendosis zwischen 50
und 54 Gy empfohlen. Nach einer retrospektiven
Analyse wird bei moderaten Einzeldosen kein
unvertretbares Nebenwirkungsprofil verursacht
[Burmeister et al. 2002]. Hhere Einzeldosen
bieten keinen Vorteil [Fenig et al. 1999].

4.4

Photonen eingesetzt. Eine postoperative Strahlenbehandlung sollte nach Exzision rezidivierender In-transit-Metastasen erwogen werden [Seegenschmidt et al. 1999] (Evidenzlevel III). Als
Gesamtdosis sollten bei konventioneller Fraktionierung zwischen 50 und 60 Gy angestrebt werden. Je nach Ausdehnung und Lokalisation kann
der zustzliche Einsatz der Hyperthermie erwogen werden.

4.5

Knochenmetastasen

Eine effektive Palliation kann durch eine lokale


Strahlentherapie erreicht werden (Evidenzlevel
III). Die Ansprechrate liegt zwischen 67 % und
85 % und wird hufig bereits unter Therapie beobachtet [Kirova et al. 1999, Kortmann et al. 1995,
Rate et al. 1988]. Generell stellt sich die Indikation
zur palliativen Bestrahlung bei Schmerzen und/
oder Statikgefhrdung bzw. Kompression des Spinalkanales mit oder ohne neurologische Symptomatik. Die Strahlentherapie erreicht bei Kompression des Spinalkanales eine vollstndige
Remission der Symptome in 47 % und eine partielle Remission in 24 % der Flle [Kortmann et
al. 1995], in der Serie von Rate eine Kontrolle der
Symptome in 67 % der Flle [Rate et al. 1988].
Das Therapieergebnis hngt mageblich vom
neurologischen Ausgangsstatus ab, so dass die
Ursache neurologischer Ausflle bei Patienten
mit malignem Melanom rasch abgeklrt werden
sollte, um dann notwendige strahlentherapeutische Manahmen nicht zu verzgern.
Als Gesamtdosis und Fraktionierung werden
3536 Gy Zielvolumendosis bei einer Einzeldosis
zwischen 2,5 und 3 Gy empfohlen. Im Einzelfall
knnen bei deutlich begrenzter Lebenserwartung und fehlender Statikgefhrdung auch Einzeittherapien mit 8 Gy appliziert werden, um die
Gesamtbehandlungsdauer zu verkrzen. Liegen
begleitende Weichteiltumoren vor, sollten 45 Gy
bei einer Einzeldosis von 2,5 Gy angestrebt werden, liegen Teile des Rckenmarkes im Bestrahlungsfeld sollte sich die Zielvolumendosis auf 40
Gy beschrnken. Hhere Dosierungen erreichen
eine bessere Tumorkontrolle [Seegenschmidt et
al. 1999].

Hautmetastasen

In-transit-Metastasen, die fr einen chirurgischen Eingriff zu ausgedehnt sind, knnen effektiv durch eine alleinige Strahlenbehandlung kontrolliert werden. Es werden schnelle Elektronen
mit einer Grenzenergie zwischen 6 und 8 MEV

4.6

Hirnmetastasen

Das maligne Melanom zeichnet sich gegenber


anderen Malignomen durch eine ausgeprgte
Tendenz zur zerebralen Metastasierung aus. Bei

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5. Adjuvante Therapie des malignen Melanoms


fortgeschrittener Erkrankung entwickeln sich
bei 1220% der Patienten zerebrale Metastasen,
bei Autopsie werden bei bis zu 80 % der Flle ein
Befall des Zentralnervensystems gefunden.
Unbehandelt sterben Patienten mit Hirnmetastasen zumeist innerhalb 1 3 Monaten
nach Diagnosestellung. Eine Besserung der neurologischen Ausflle kann bei 50 75 % der Patienten erwartet werden, die mit einer Verbesserung des Allgemeinzustandes verbunden ist.
Kopfschmerzen sprechen in ca. 80 % der Flle auf
die Behandlung an [Rate et al. 1988, Stevens et
al. 1992]. Die mediane berlebenszeit kann von
1,5 auf 4 Monate verlngert werden, die berlebensraten nach einem Jahr bewegen sich zwischen 8 und 15 % [Rate et al. 1988, Stevens et al.
1992]. Bei multiplen Hirnmetastasen stellt sich
die Indikation zur Strahlentherapie des Ganzhirns. Es werden 30 Gray in 10 Fraktionen innerhalb von 2 Wochen empfohlen. Hhere Dosierungen scheinen die medianen berlebenszeiten
zu verlngern, so dass im Einzelfall lokale Aufsttigungen in Erwgung gezogen werden knnen [Isokangas et al. 1996].
Retrospektive Analysen zeigen, dass die lokale Tumorkontrolle bei solitren Hirnmetastasen jedoch eine deutliche Verlngerung der
berlebenszeit erreichen kann [Buchsbaum et
al. 2002, Douglas et al. 2002, Rate et al. 1988,
Stevens et al. 1992]. Bei solitren Hirnmetastasen kann daher eine operative Resektion bzw.
stereotaktische Einzeitbestrahlung angestrebt
werden. Der Vorteil der stereotaktischen Einzeitbehandlung liegt in der geringen Toxizitt. Die
Lokaltherapie (Operation oder stereotaktische
Einzeitbestrahlung) kombiniert mit Bestrahlung
des Ganzhirns kann eine Verdoppelung der medianen berlebenszeiten erreichen (von ca. 4 auf
10 Monate) [Buchsbaum et al. 2002, Brown et al.
2002] (Evidenzlevel III). In anderen Serien kann
der Gewinn einer zustzlichen Ganzhirnbestrahlung nicht sicher belegt werden [Chen et al.
2000, Wronski et al. 2000, Mingione et al. 2002].
Die alleinige Ganzhirnbestrahlung ist bei lokal
therapierbaren Metastasen mit einer medianen
berlebenszeit von ca. 3 4 Monaten verbunden.
Das Fehlen einer extrakraniellen Tumoraktivitt,
das Vorliegen eines solitren Herdes sowie die
Mglichkeit der Tumorresektion werden als
prognostisch gnstige Faktoren fr eine verbesserte berlebenszeit angesehen [Buchsbaum et
al. 2002, Douglas et al. 2002, Rate et al. 1988,
Stevens et al. 1992]. In einer prospektiv randomisierten Studie konnte kein zustzlicher therapeutischer Effekt weder im Hinblick auf das

33

berleben noch auf die Remissionsrate bei Gabe


von Fotemustin gezeigt werden [Mornex, Hauschild 2003].

4.7

Thermoradiotherapie

Die Verbindung von Bestrahlung mit Hyperthermie (Thermoradiotherapie) kann eine sinnvolle
therapeutische Option darstellen, befindet sich
aber noch in Erprobung. Die Ergebnisse von
retrospektiven und prospektiven klinischen
Studien zeigten bereinstimmend, dass das
kombinierte Vorgehen der alleinigen Strahlentherapie berlegen sein kann. Die lokale Tumorkontrollrate scheint sich durch die kombinierte
Behandlung, bestehend aus Strahlentherapie
und Hyperthermie zu verbessern [Emami et al.
1988, Engin et al. 1993]. Durch die Hyperthermie
wird die radiotherapeutische Wirksamkeit um
den Faktor 1,4 4,8 verstrkt, so dass eine Ansprechrate von makroskopischem Tumor von
88% erreicht werden kann [Emami et al. 1988,
Engin et al. 1993]. Diese Erfahrungen konnten
bei 134 Patienten in einer multizentrischen randomisierten Studie besttigt werden [Overgaard
et al. 1996] (Evidenzlevel II). Die zustzliche Hyperthermie und eine ausreichende radiotherapeutische Dosis gehrten zu den wichtigsten
prognostischen Faktoren. Nach den bisherigen Erfahrungen wird der klinische Einsatz der Hyperthermie durch technische Gegebenheiten limitiert
und beschrnkt sich in der Regel auf eher oberflchlich gelegene Tumoren, vor allem inoperable
Primrtumoren, Lymphknotenstationen im Zervikalbereich, der Achselhhle sowie Inguinalbereich. Der groe technische und zeitliche Aufwand dieser Methode sowie die beschrnkte Zahl
von Zentren setzen jedoch dem Einsatz Grenzen.

5.

Adjuvante Therapie des malignen


Melanoms

5.1

Allgemeines

Bei Melanompatienten mit einem erhhten Metastasierungsrisiko (TD > 1,5 mm und/oder regionalen Lymphknotenmetastasen) besteht ein
erhebliches klinisches Interesse an einer vorbeugenden (= adjuvanten) Therapie zur Verbesserung der Prognose. Da adjuvante Therapien die
Lebensqualitt einschrnken knnen, sind an
Ihre Indikation und Durchfhrung hohe Ansprche zu stellen [Hauschild et al. 2000].

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34
5.2

Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom


Adjuvante Chemotherapie

Die systemische adjuvante Chemotherapie ergab


in prospektiv randomisierten Studien im Gegensatz zu ersten Untersuchungen mit historischen
Kontrollkollektiven keinen signifikanten Vorteil
fr die behandelten im Vergleich zu unbehandelten Patienten (Evidenzlevel II, Tab. 7) [Hill et
al. 1981, Karg et al. 1990, Veronesi et al. 1982].
Eine der umfangreichsten Untersuchungen der
Central Oncology Group (COG) aus den USA
weist sogar schlechtere berlebensraten in der
Chemotherapie-Gruppe im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen auf [Hill et al. 1981].
Kontrovers diskutiert wird eine einzelne
nicht-randomisierte retrospektive Studie bei Patienten nach Exzision von regionren Lymphknotenmetastasen, die die Ergebnisse einer adjuvanten zweijhrigen Behandlung mit Vindesin
evaluierte [Retsas et al. 1994]. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren wiesen
die behandelten Patienten eine berlebensrate
von 49% auf, unbehandelte Patienten jedoch nur
28%. Diese Untersuchung fhrte zu einer prospektiv randomisierten Studie der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO),
deren erste Zwischenauswertung keine signifkanten Unterschiede zeigte, weder fr das rezidivfreie noch fr das gesamte berleben [Garbe
et al. 2002].
Zusammenfassend besteht derzeit auerhalb
von kontrollierten Studien keine Indikation fr
die systemische Gabe von Chemotherapeutika in
der adjuvanten Therapie des Melanoms (Evidenzlevel II).
Eine lokoregionre adjuvante Chemotherapie
erfolgte vielfach als isolierte Extremittenperfusion, bei der zumeist des Zytostatikum Melphalan verwendet wurde. Eine groe prospektiv
randomisierte Multizenterstudie ergab, dass
eine adjuvante Extremittenperfusion nach Exzision primrer Hochrisikomelanome an den Extremitten zu keinem Vorteil in Hinblick auf die Gesamtberlebensraten fhrt [Koops et al. 1998].
Als adjuvante Therapie sollte dieses Verfahren
mit hoher Toxizitt daher nicht mehr eingesetzt
werden (Evidenzlevel II).

5.3

Adjuvante Immuntherapie

Prospektiv randomisierte Studien zur Evaluation


unspezifischer Immuntherapien mit Bacille Calmette Guerin (BCG) und Corynebacterium parvum ergaben keinen Hinweis auf eine signifi-

Tab. 7 Prospektiv randomisierte Studien zur adjuvanten Chemotherapie des malignen Melanoms mit negativem Ergebnis
Therapieschema

Autoren

DTIC 6 Monate

Veronesi 1982

DTIC + Cyclophosphamid

Balch 1984

BCNU, Hydroxyurea, DTIC (BHD)

Tranum 1987

DTIC, BCNU, Cisplatin,


Tamoxifen (DBCT)

Saba 1992

Bleomycin, Vindesin,
CCNU, DTIC (BELD)

Stables 1992

BCNU, Actinomycin-D, Vincristin

Karakousis 1993

DTIC, Vindesin, Cisplatin (DVC)

Pectasides 1994

Tab. 8 Prospektiv randomisierte Studien zur adjuvanten Immuntherapie des malignen Melanoms mit negativem Ergebnis
Therapie

Autoren

BCG-Impfung

Veronesi 1982

Corynebacterium parvum-Impfung

Balch 1984

Transfer Factor

Miller 1988

Megestrol

Creagan 1989

Levamisol

Spitler 1991

Vitamin A

Meyskens 1994

GM2-Antikrper-Vakzination

Livingston 1994

MM-Onkolysat (allogene Vakzine)

Wallack 1995

Misteltherapie (Iscador)

Kleeberg 2000

kante Verlngerung der rezidivfreien Zeit oder


der Gesamtberlebensraten [Czarnetzki et al.
1993, Kirkwood & Agarwala 1998]. In der grten adjuvanten Therapiestudie zur BCG-Immunisierung ergab sich fr die mit BCG Behandelten
sowie fr die mit BCG und Dacarbazin Behandelten kein Vorteil im Vergleich zu unbehandelten Patienten [Veronesi et al. 1982]. Auch weitere
Studien mit Einsatz unspezifischer Immunstimulanzien zeigten keine signifikante Verlngerung des berlebens (Tab. 8).
Eine randomisierte Studie der Southwestern
Oncology Group (SWOG / USA) zur adjuvanten
Therapie von Patienten mit Hochrisiko-Primrtumoren und/oder Lymphknotenmetastasen mit
Interferon- ergab keinen Vorteil fr die Behan-

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5. Adjuvante Therapie des malignen Melanoms


delten im Vergleich zu Unbehandelten, vielmehr
war die Rezidivrate bei den Behandelten sogar
hher [Meyskens et al. 1990]. Auch in einer
EORTC-Studie fhrte die Therapie mit Interferon- zu keiner Verbesserung der berlebensraten im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen
(unpublizierte Ergebnisse).
Eine Untersuchung von mit natrlichem Interferon- adjuvant behandelten Melanom-Patienten im Vergleich zu so genannten Symptomzwillingen aus dem Zentralregister Malignes
Melanom der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft ergab Hinweise auf einen mglichen
Nutzen [Beitecke et al. 1993]. Die Ergebnisse fhrten zur Initiierung einer randomisierten Studie,
deren Ergebnisse noch nicht vorliegen.
Studien zu einer adjuvanten Monotherapie
mit Interleukin-2 liegen bisher nicht vor. Eine
prospektiv randomisierte Studie zur adjuvanten
Therapie von 225 Melanompatienten mit Primrtumoren (Tumordicke > 1,5 mm) ohne Lymphknotenmetastasen mit Interleukin-2 und Interferon2b ber 11 Monate zeigte einen Trend zu einem
verlngerten Gesamtberleben der Behandelten
[Dummer et al. 1998]. Die Endauswertung ergab
jedoch fr die Behandelten keinen Vorteil in
Hinblick auf die rezidivfreie und die Gesamtberlebensrate (Hauschild et al. 2003).
Das Zytokin GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen Koloniestimulierender Faktor) wird bei
verschiedenen Vakzinationsprotokollen als Adjuvans verwendet. Bei der ersten Studie zur adjuvanten Monotherapie mit GM-CSF, bei der 48
Patienten ber ein Jahr behandelt wurden, zeigte
sich eine verbesserte mediane berlebenszeit
(37,5 Monate) im Vergleich zu einer historischen
unbehandelten Kontrollgruppe (12,2 Monate)
[Spitler et al. 2000]. Erst durch zuknftige prospektiv-randomisierte Studien wird der Wert
dieser Therapie zu beurteilen sein.
Zusammenfassend kann der Einsatz der oben
genannten Substanzen zur adjuvanten Therapie
des malignen Melanoms auerhalb von Studien
nicht empfohlen werden (Evidenzlevel II).

5.4

Adjuvante Immuntherapie mit


Interferon-

Interferon- ist die erste Substanz in der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms, die in
prospektiv randomisierten Studien zu einem signifikanten Vorteil fr die Behandelten gefhrt
hat. Eine adjuvante Therapie mit Interferon-
sollte daher allen Patienten mit erhhtem Me-

35

tastasierungsrisiko angeboten werden, soweit


keine Kontraindikationen bestehen (Tab. 9). Die
zur Verfgung stehenden Interferone IFN--2a
und IFN--2b unterscheiden sich in ihrer molekularen Struktur nur in zwei Aminosuren und
sind hinsichtlich ihrer Rezeptorbindung, ihrer
Wirksamkeit und ihrer Nebenwirkungen als
weitgehend quivalent anzusehen.
5.4.1 Adjuvante Behandlung von Patienten
mit Hochrisiko-Primrtumoren
(Stadium I/II)
Bei Patienten mit malignen Melanomen mit
einer Tumordicke > 1,5 mm ohne Nachweis von
Lymphknotenmetastasen wurden bisher drei
prospektiv randomisierte Studien mit niedrigdosiertem Interferon- durchgefhrt. In allen Studien wurde mit IFN- 3 3 Mill E / Woche (6 18
Monate) behandelt, und in allen Studien fand
sich eine signifikante Verlngerung der rezidivfreien berlebenszeit [Grob et al. 1998, Pehamberger et al. 1998, Cameron et al. 2001]. In der
grten Studie mit einer Behandlungsdauer von
18 Monaten fand sich auch ein deutlicher Trend
zur Verlngerung der Gesamtberlebenszeit (p =
0.056).
Eine Therapie mit IFN- 3 3 Mill E / Woche
ber 18 Monate sollte daher Patienten dieser Risikogruppe bei fehlenden Kontraindikationen
angeboten werden (Evidenzlevel II). Es muss zur
Zeit offen bleiben, ob eine lngere oder hher
dosierte Behandlung zu besseren Ergebnissen
fhrt. Diese Fragen sollten weiter in kontrollierten klinischen Untersuchungen geklrt werden.
5.4.2 Adjuvante Behandlung von Patienten
mit Lymphknotenmetastasierung
(Stadium III)
Fr das Stadium der Lymphknotenmetastasierung wurden international verschiedene randomisierte Therapiestudien mit unterschiedlichen
Interferon-Dosierungen durchgefhrt. Alle Patienten waren vor der Interferon-Gabe operativ
im Bereich der Lymphknotenregion saniert worden, so dass die Therapie in prophylaktischer Intention durchgefhrt wurde.
Die klarsten Therapieergebnisse liegen momentan zur Hochdosis-Interferon-2b-Therapie
vor. Drei prospektiv-randomisierte Studien zeigten bereinstimmend einen Vorteil in Bezug auf
die rezidivfreie berlebenszeit zum jeweiligen
Vergleichsarm (in 2 Fllen unbehandelte Kontrollpatienten, in einer Studie Patienten mit einer Gangliosid-Vakzinierung). In der ersten von
Kirkwood und der ECOG in den USA durch-

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36
Tab. 9

Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom


Behandlungsschemata fr die adjuvante Behandlung mit Interferon- beim malignen Melanom

Schema

Dosis

Frequenz

Dauer

Indikation

Niedrigdosisschema

3 Mio. IU s.c.

Tag 1,3 u. 5 jeder Woche

18 24 Monate

Stadium II III

20 Mio. IU/m2 i.v. als


Kurzinfusion
10 Mio. IU/m2 s.c.

Tag 1 5 jeder Woche

4 Wochen

Stadium III

Tag 1,3, u. 5 jeder Woche

11 Monate

Stadium III

Hochdosisschema
Initiierung
Erhaltung

gefhrten prospektiv-randomisierten Studie zu


Hochdosis-Interferon im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten konnte zudem ein positiver Effekt auf die Gesamtberlebenszeit beobachtet werden [Kirkwood et al. 1996]. Dieser
Effekt konnte in der zweiten Studie nicht mehr
nachvollzogen werden [Kirkwood et al. 2000]. In
der dritten Studie wurde nicht mit unbehandelten Kontrollpatienten verglichen, da mittlerweile das Kirkwood-Hochdosis-Therapieschema
in den USA als Standardbehandlung zugelassen
war. In dieser Studie zeigte sich wiederum eine
berlegenheit auch in Bezug auf die Gesamtberlebenszeit fr Hochdosis-Interferon--behandelte Patienten diesmal im Vergleich zu vakzinierten Patienten.
Die Akzeptanz dieser Ergebnisse als Therapiestandard im Stadium der Lymphknotenmetastasierung ist in den USA und Kanada vorhanden,
whrend in verschiedenen europischen Lndern
aufgrund der relativ hohen Toxizitt des Hochdosis-Interferons und des Therapievorteils nur
fr eine begrenzte Subgruppe von Patienten andere Interferondosierungen alternativ erwogen
werden.
Zur niedrigdosierten Therapie mit Interferon2b und auch Interferon-2a liegen widersprchliche Ergebnisse aus prospektiv-randomisierten
Studien im Stadium der Lymphknotenmetastasierung vor. Eine Studie der WHO-Melanomgruppe
zeigte fr eine niedrigdosierte Interferon--Therapie im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten nach einer positiven Zwischenauswertung fr das rezidivfreie berleben [Cascinelli et
al. 1994] in der Endauswertung keine signifikanten Effekte fr das rezidivfreie oder Gesamtberleben. Krzlich berichteten Garbe et al. in einer
Zwischenauswertung ber eine Studie der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie
(ADO), in der eine Verlngerung des rezidivfreien und des gesamten berlebens fr eine
Monotherapie mit Interferon-2a (3 3 Mio. Ein-

heiten ber 2 Jahren appliziert) im Vergleich zu


unbehandelten Kontrollpatienten zu erkennen
war.
Zwischenergebnisse einer EORTC-Melanomgruppen-Studie zur mittelhoch-dosierten Interferon--Therapie wurden krzlich ebenfalls
kommuniziert. Hierbei zeigte sich fr die mittelhohen Dosierungen im Vergleich zu unbehandelten Kontrollpatienten bis zum jetzigen Zeitpunkt kein statistisch relevanter Unterschied im
Hinblick auf die rezidivfreie berlebenszeit oder
Gesamtberlebenszeit.
In der Zusammenfassung der Ergebnisse fr
die adjuvante Behandlung von Patienten mit
Lymphknotenmetastasierung ist hervorzuheben,
dass es gute Argumente fr eine adjuvante Therapie entweder mittels Hochdosistherapie oder
alternativ auch durch eine niedrig-dosierte Interferon--Therapie gibt. Weitere Therapieoptimierungsprotokolle in diesem Therapiesegment
sind aktiviert worden. Die Interferontherapie als
Standardbehandlung anzusehen wird durch Metaanalysen gestrkt, die eine Senkung des Sterbe- und Rezidivrisikos fr die Interferon-Therapie zeigen, ohne dass eine stringente Beziehung
zu den Dosierungen erkennbar ist [Wheatley et
al. 2002].
Durch pegylierte Zubereitungsformen von
Interferon- knnen ber lngere Zeit hhere
Serumspiegel erreicht werden. Ob dies zu einer
verbesserten klinischen Wirksamkeit bei Patienten mit malignen Melanomen fhrt, wird derzeit
innerhalb klinischer Studien evaluiert. Pegyliertes Interferon- wird nur einmal wchentlich
appliziert und kann zu einem verbesserten Nebenwirkungsprofil fhren. Insbesondere bei klinischer Unvertrglichkeit klassischer Zubereitungsformen von Interferon- kann daher der
Einsatz von pegyliertem Interferon- erwogen
werden.

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6. Chemotherapie und Chemoimmuntherapie

6.

Chemotherapie und
Chemoimmuntherapie

6.1

Allgemeines

Prinzipielle Indikationen zur systemischen Chemotherapie/Chemoimmuntherapie sind inoperable Rezidivtumoren, inoperable regionre Metastasen sowie Fernmetastasen (Stadium IV). Da
die Behandlungen berwiegend unter palliativen
Gesichtspunkten erfolgen, sind die therapeutischen Bemhungen im Hinblick auf die Erhaltung der Lebensqualitt kritisch zu wrdigen.
Im Stadium der Fernmetastasierung (Stadium IV) werden vollstndige Heilungen nur selten durch medikamentse Therapien erreicht,
daher stehen zwei Ziele im Vordergrund:
Q eine Verlngerung des berlebens zu erreichen
und
Q eine Rckbildung der Tumoren, mit dem Ziel
die beschwerdefreie Zeit zu verlngern oder
eine Beschwerdesymptomatik zu lindern.
Im Stadium IV wird ein limitiertes (limited
disease) von einem ausgedehnten (extensive
disease) Metastasierungsmuster differenziert.
Patienten mit limited disease (Metastasen im
Bereich der Haut, Weichteile, Lymphknoten,
Lunge) zeigen auf die unterschiedlichen Therapieschemata insgesamt hhere Ansprechraten
und bessere Verlaufsprognosen als Patienten mit
extensive disease (Metastasen in Leber, Skelett,
Gehirn, oder generalisierte viszerale Metastasierung).

6.2

Monotherapien mit Zytostatika und


Zytokinen

Fr die systemische Monotherapie des fortgeschrittenen Melanoms stehen verschiedene


Substanzen zur Verfgung, deren klinische
Wirksamkeit vergleichbar ist. Durch den Einsatz
einer palliativen Monochemotherapie kann eine
Rckbildung der Tumoren und ein Rckgang der
tumorbedingten Beschwerden erzielt werden.
Die lteste und am besten untersuchte Substanz
dieser Reihe ist Dacarbazin (DTIC). Objektive Remissionen, d. h. eine Rckbildung der Tumormassen um mehr als 50% werden in 5,3 28,6%
[Moon et al. 1975, Chiarion Sileni et al. 2001] der
Patienten nach einer Monochemotherapie mit
Dacarbazin beobachtet. In bis zu 8% [Moon et al.
1975] werden komplette Remissionen erzielt,
die jedoch meistens nur von kurzer Dauer (3 6

37

Monate) sind und vorwiegend bei Patienten mit


subkutanen Metastasen oder Lymphknotenmetastasen beobachtet werden. Die subjektive
Vertrglichkeit von Dacarbazin konnte seit Einfhrung neuer Antiemetika (HT3-Antagonisten)
sehr verbessert werden. Das Ein-Tages-Regime
(850 mg/m2 i. v. alle 3 4 Wochen) fhrt zu vergleichbaren Ergebnissen wie das Fnf-Tages-Regime (250 mg/m2 i. v. Tag 1 5 alle 3 4 Wochen)
und bewirkt keine hhere Toxizitt (Evidenzlevel II). Deshalb wird heute der eintgigen Behandlung im allgemeinen der Vorzug gegeben.
In keiner bisherigen klinischen Studie hat sich
eine andere Mono- oder Kombinationstherapie
der Behandlung mit Dacarbazin als berlegen erwiesen (Evidenzlevel I) [Moon et al. 1975, Chapman et al. 1999, Chiarion Sileni et al. 2001].
Als Alternative zu Dacarbazin kann Temozolomid eingesetzt werden, ein Alkylans mit einer
vergleichbaren Ansprechrate (Evidenzlevel II).
Im Gegensatz zu allen anderen Monochemotherapeutika wird Temozolomid oral verabreicht.
Aufgrund der Liquorgngigkeit ist Temozolomid
im Gegensatz zu Dacarbazin auch bei Hirnmetastasen wirksam. Temozolomid wurde bisher in einer Dosierung von 150 mg/m2 Tag 1 5
alle 4 Wochen eingesetzt. Alternativ zu Dacarbazin/Temozolomide kann auch der Nitrosoharnstoff Fotemustin eingesetzt werden. Die Remissionsraten, die in der Monochemotherapie des
metastasierten Melanoms erzielt werden, sind
vergleichbar mit Dacarbazin [Middleton et al.
2000, Khayat et al. 1992] (Evidenzlevel II). Fotemustin ist aufgrund der Liquorgngigkeit ebenfalls bei Hirnmetastasen wirksam [Monrex et al.
2003, Khayat et al. 1992]. Eine weitere Alternative
stellt das Vincaalkaloid Vindesin dar, mit dem
hnlich hohe Ansprechraten wie mit Dacarbazin
erreicht werden [Retsas et al. 1979] (Tab. 10)
Neben der Monotherapie mit Zytostatika
wurde in zahlreichen klinischen Studien die Wirkung von Zytokinen untersucht. Die Ergebnisse
dieser Untersuchungen haben gezeigt, dass mit
den beiden Zytokinen Interferon- (IFN) und Interleukin-2 (IL-2) beim metastasierten Melanom
objektive Remissionen erzielt werden knnen,
die in der derselben Grenordnung wie die der
zytostatischen Substanzen liegen [Keilholz et al.
1997]. Die Behandlung mit IL-2 bewirkt bei ca.
5% der Patienten dauerhafte komplette Remissionen [Dillman et al. 1997].

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38

Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom

Tab. 10

Monotherapien des fortgeschrittenen kutanen Melanoms

Medikament

Dosierung

Ansprechrate

Dacarbazin
[Ringborg et al. 1989,
Middleton et al. 2000]
[Chiarion Sileni, et al. 2001,
Young et al. 2001]

250 mg/m2 i. v. Tag 1 5 alle 3 4 Wochen oder

12,1 17,6%

800 1200 mg/m2 i. v. Tag 1 alle 3 4 Wochen

5,3 23%

Temozolomid
[Bleehen et al. 1995,
Middleton et al. 2000]

150 200 mg/m2 oral Tag 1 5 alle 4 Wochen

13,5 21%

Fotemustin
[Jacquillat et al. 1990,
Mornex et al. 2003]

100 mg/m2 i. v. Tag 1, 8, und 15


dann 5 Wochen Pause, Fortsetzung alle 3 Wochen

Vindesin
[Nelimark et al. 1983,
Carmichael et al. 1982]

3 mg/m2 i. v. alle 14 Tage

12 26 %

Interferon-
[Robinson et al. 1986,
Miller 1989]

9 18 Mio. I.E./m2 s. c. 3*wchentlich,


kontinuierliche Gabe

13 25 %

Interleukin-2
[Dorval et al. 1992,
Legha et al. 1996,
Atkins et al. 1999]

600.000 IU/kg als 15 min Kurzinfusion i. v. alle 8 Std.


Tag 1 5 (maximal 14 Einzeldosen)
Wiederholungszyklus Tag 14

16 21,6 %

6.3

Polychemotherapie und
Chemoimmuntherapie

Durch eine Kombination von Zytostatika mit Zytokinen kann eine Steigerung der objektiven Ansprechraten erreicht werden. Allerdings ergab
sich in allen bisher durchgefhrten Studien hierdurch keine signifikante Verlngerung der Gesamtberlebenszeit [Dorval et al. 1999, Falkson et
al. 1998] (Evidenzlevel I). Die subjektive und objektive Vertrglichkeit einer Monochemotherapie
wird durch die Zugabe von IFN bzw. IL-2 verschlechtert. Der Einsatz von pegylierten Interferonen kann bei der Interferontherapie eine bessere
Vertrglichkeit der Behandlung bewirken [Bukowski et al. 2002] (Evidenzlevel III) (Tab. 11).
In gleicher Weise bewirkt die Kombination
verschiedener Chemotherapeutika (Polychemotherapie) bzw. Chemotherapeutika mit Zytokinen (Polychemoimmuntherapie) im Vergleich
zur Monotherapie z. T. betrchtlich hhere Remissionsraten, ohne dass hierdurch eine Verlngerung der Gesamtberlebensraten erreicht
wird [Atzpodien et al. 2002, Eton et al. 2002, Ridolfi et al. 2002] (Evidenzlevel I). Die Toxizitt
der kombinierten Chemotherapien ist im Vergleich zur Monotherapie signifikant erhht. Al-

7,4 24,2%

lerdings kann der Einsatz der Polychemo- bzw.


Polychemoimmuntherapie in Einzelfllen von
palliativem Nutzen sein und eine effiziente Behandlung tumorbedingter Symptome bewirken.

6.4

Besonderheiten beim metastasierten


Uveamelanom

Melanome des Auges (der Uvea, des Ziliarkrpers oder der Retina) weisen ein anderes Metastasierungsmuster auf als kutane Melanome.
Diese Beobachtung hngt damit zusammen, dass
das Auge kein Lymphabflusssystem besitzt und
eine Metastasierung nahezu immer primr in
der Leber zu beobachten ist. Aus diesem Grunde
wurde die Prognose von Aderhautmelanomen
im metastasierten Stadium frher schlechter als
die von kutanen Melanomen im metastasierten
Stadium eingeschtzt. Vergleicht man jedoch die
berlebensraten von Patienten mit Lebermetastasen eines Aderhautmelanoms zu Patienten mit
Lebermetastasen eines kutanen Melanoms sind
keine prognostischen Unterschiede feststellbar.
Aufgrund der prferentiellen Metastasierung
in die Leber knnen bei Patienten mit Aderhautmelanomen und manifester Lebermetastasie-

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6. Chemotherapie und Chemoimmuntherapie


Tab. 11

39

Polychemotherapie und Chemoimmuntherapie des fortgeschrittenen kutanen Melanoms

Schema

Dosierung

Ansprechrate

DTIC (Temozolomid) + IFN-


[Bajetta et al. 1994,
Falkson et al. 1998]

DTIC 850 mg/m2 i. v. Tag 1


(bzw. Temozolomid 150 mg/m2 oral Tag 1 5)
IFN-2a/b 3 Mio. I.E./m2 s. c. Tag 1 5 s. c.
IFN-2a/b 5 Mio I.E./m2 s. c. 3/Woche in Woche 2 4
Wiederholung alle 4 Wochen

14 27,7 %

Vindesin + IFN-
[Smith et al. 1992]

Vindesin 3 mg/m2 i. v. Tag 1


IFN-2a/b 5 Mio I.E./m2 s. c. 3 wchentlich,
Wiederholung alle 2 Wochen

24 %

BHD-Schema
[Carter et al. 1976,
Costanzi et al. 1982]

BCNU 150 mg/m2 i. v. Tag 1, nur jeden 2. Zyklus


Hydroxyurea 1500 mg/m2 oral Tag 1 5
DTIC 150 mg/m2 i. v. Tag 1 5 alle 4 Wochen

12,7 30,4 %

BOLD-Schema
[Seigler et al. 1980,
York et al. 1988]

Bleomycin 15 mg i. v. Tag 1+4


Vincristin 1 mg/m2 i. v. Tag 1+5
CCNU 80 mg/m2 p. o. Tag 1
DTIC 200 mg/m2 i. v. Tag 1 5 alle 4 6 Wochen

22 40 %

DVP-Schema
[Gunderson, 1987,
Pectasides et al. 1989,
Jungnelius et al. 1998]

DTIC 250 mg/m2 i. v. Tag 1 5


Vindesin 3 mg/m2 i. v. Tag 1
Cisplatin 100 mg/m2 i. v. Tag 1 alle 3 4 Wochen

31,4 45 %

DVP-Schema
[Verschraegen et al. 1988]

DTIC 450 mg/m2 i. v. Tag 1+8


Vindesin 3 mgm2 i. v. Tag 1+8
Cisplatin 50 mgm2 i. v. Tag 1+8 alle 3 4 Wochen

24%

DBCT-Schema
[McClay et al. 1987,
Chapman et al. 1999,
Creagan et al. 1999]

DTIC 220 mg/m2 i. v. Tag 1 3


BCNU 150 mgm2 i. v. Tag 1 nur jeden 2. Zyklus
Cisplatin 25 mg/m2 i. v. Tag 1 3
Tamoxifen 2 10 mg p. o. tglich alle 3 4 Wochen

18,5 31,9%

Tab. 12

Medikamentse Therapie des fortgeschrittenen Uveamelanoms

Medikamente

Dosierung

Ansprechrate

Fotemustin
[Egerer et al. 2001]

Induktionszyklus 100 mg/m2 intraarteriell ber 4 Std


(A. Hepatica) wchentlich ber 4 Wochen
anschlieend 5 Wochen Pause,
dann Fortfhrung der Therapie in 3-wchentl. Abstnden

28,6 %

Treosulfan/
Gemcitabin
[Pfhler et al. 2003]

Treosulfan 5 g/m2 i. v. Tag 1


Gemcitabin 1 g/m2 i. v. Tag 1
Wiederholung alle 3 4 Wochen

28,6 %

rung lokoregionre Therapieverfahren in Erwgung gezogen werden. Die intraarterielle intrahepatische Chemotherapie mit Fotemustin bewirkt in bis zu 40 % aller Flle eine zumeist
temporre partielle, in deutlich weniger Fllen
auch eine komplette Remission der Lebermetastasen [Leyvraz et al. 1997]. Eventuell kann das
Verfahren mit einer Chemoembolisation verbunden werden (Evidenzlevel IV) (Tab. 12).

Die systemische Zytostatikatherapie bei Lebermetastasen eines Aderhautmelanoms zeigt in


weniger als 5 % aller behandelten Flle einen
Therapieerfolg im Sinne einer Remission. Neuerdings wurde anhand von Chemosensitivittstestungen an Tumormaterial eine relativ hohe Chemosensitivitt von Uvea-Melanomzellen fr die
Zytostatikakombination Treosulfan und Gemcitabin festgestellt (Evidenzlevel IV). Ergebnisse

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Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom

der klinischen Untersuchungen an greren Patientenkollektiven stehen noch aus.


Die Kombinationstherapie des Zytokins Interleukin-2 zusammen mit der experimentellen Substanz Histamindehydrochlorid (Ceplene) fhrte
bei einer Reihe von Melanompatienten mit Aderhautmelanomen zu z. T. eindrucksvollen Remissionen. In einer prospektiv-randomisierten Studie zu der Kombinationstherapie von Interleukin
2 mit oder ohne Histamindehydrochlorid wurden auch Patienten mit Aderhautmelanomen
und Lebermanifestation aufgenommen. In gepoolten Daten aus zwei klinischen Studien
konnte dabei eine signifikante berlebensverlngerung fr die Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie mit Interleukin-2 gezeigt werden [Agarwala et al. 2001]. Allerdings
stehen Ergebnisse der randomisierten Prfung
dieser Kombination bei Lebermetastasen bei Augenmelanomen noch aus.

Unter experimenteller Therapie beim Melanom


werden verschiedene Formen der Immunisierung
sowie auch andere neue Therapieanstze verstanden, die bislang nicht in prospektiv-kontrollierten, randomisierten Studien berprft wurden.
Im Mittelpunkt des Interesses stehen derzeit immunologische Therapieverfahren, auf die sich die
folgenden Ausfhrungen beschrnken.

tidvakzinierung zu berprfen, wurden Patienten


mit metastasiertem Melanom immunisiert. Oftmals erfolgte eine Kombination mit Adjuvantien,
vornehmlich GM-CSF. Bei einzelnen Patienten
wurden Tumorremissionen beobachtet [Marchand et al. 1999, Jger et al. 1996, Scheibenbogen
et al. 2000]. Das Monitoring der T-Zell-Antwort
mit in vitro expandierten T-Zellklonen, die im
Chromium-release-Assay oder ELISA auf Antigenspezifitt getestet wurden, erwies sich nicht
als hilfreicher Surrogatmarker fr die klinische
Wirksamkeit in verschiedenen Studien [Marchand et al. 1999, Cormier et al. 1996, Rosenberg
et al. 1998]. Weitere Studien zur Prfung von
Peptidvakzinen in der adjuvanten Situation wurden durchgefhrt [Wang et al. 1999, Weber et al.
1999, Schadendorf et al. 2001]. In einer adjuvanten Phase I-Studie konnte gezeigt werden, dass
Patienten, die eine T-Zell-Antwort gegen das
MART-1-Peptid aufbauten, lnger rezidivfrei
blieben [Wang et al. 1999]. Unter der Annahme,
dass Tumorantigene als krpereigene Proteine relativ schwache Immunogene sind, wurden in den
meisten Studien Adjuvantien eingesetzt, die entweder, wie z. B. GM-CSF, IL-2, IL-12 und andere
modulierende Agentien, die Antigenprsentation
stimulieren oder die Generierung von zytotoxischen T-Zellen untersttzen sollen [bersicht in
Schadendorf et al. 2001]. Eine erste systematische
Analyse von verschiedenen Adjuvantien bezglich ihrer Wirkung auf eine Peptidimmunisierung in tumorfreien Patienten mit Melanom
wurden erstmals von Scheibenbogen et al.
[2003] vorgelegt.

7.2

7.3

7.

Experimentelle Immuntherapien

7.1

Allgemeines

Peptid-Immunisierung

Die Charakterisierung HLA-Klasse I-bindender


Peptidsequenzen aus Melanom-assozierten Proteinen als Zielstrukturen fr zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) war die Grundlage fr die Entwicklung antigen-spezifischer Tumor-Impfstoffe.
HLA-Klasse I-bindende Peptide bestehen aus
9 10 Aminosuren und lassen sich relativ einfach synthetisch herstellen. Peptide knnen
ohne Antigenprozessierung direkt an HLA-Klasse
I-Molekle auf der Zelloberflche binden. Ein
Nachteil von Peptid-Impfstoffen ist die HLA-Restriktion der Peptide d. h. in Abhngigkeit vom
HLA-Typ des Patienten knnen nur selektiv Peptide fr den individuellen Patienten ausgewhlt
werden.
In verschiedenen Phase-I-Studien mit dem
Ziel, die Immunogenitt und Toxititt einer Pep-

Vakzination mit dendritischen Zellen


und Hybridvakzine

Dendritische Zellen (DZ) sind fr die Einleitung


von Immunantworten notwendig. Bei einer konventionellen Immunisierung, d. h. der Injektion
von Antigen (oder dafr kodierender Nukleinsure) zusammen mit Adjuvans muss das Antigen auch die DZ des Patienten erreichen, und die
DZ mssen durch das Adjuvans aktiviert werden.
Als neuer Weg einer aktiven Impfung wird daher
basierend auf vielversprechenden Experimenten
in der Maus derzeit die Injektion von ex vivo mit
Tumorantigenen beladenen DZ experimentell erprobt, wobei das Melanom auch bei dieser Vakzinationsmethode den Modelltumor schlechthin
darstellt [bersicht in Schuler et al. 2003]. In
Phase-I-Studien konnte das proof of concept
im Sinne der Induktion zytotoxischer und auch

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7. Experimentelle Immuntherapien
Helfer T Zellen (CTL bzw. Th) erbracht werden
und die Rckbildung von Metastasen inklusive
vereinzelter kompletter Regressionen wurde
beobachtet [Nestle et al. 1998, Thurner et al.
1999, Schuler-Thurner et al. 2002, Banchereau
et al. 2001]. Interessanterweise ergab sich bei
weniger fortgeschrittenen Stadium-IV-Patienten eine deutliche Korrelation zwischen klinischem Effekt und induzierter Melanom-spezifischer CTL Antwort [Banchereau et al. 2001].
Fr die DZ-Vakzination werden heute in erster Linie wegen der einfachen und standardisierbaren Methodik die ex vivo aus Monozyten generierten sog. Mo-DZ eingesetzt [z. B. Nestle et
al. 1998, Thurner et al. 1999, Schuler-Thurner et
al. 2002], seltener aus CD34+ Prkursoren gezchtete DZ [Banchereau et al. 2001]. Ob ein bestimmter DZ-Typ berlegen ist wei man noch
nicht, die Verwendung ausdifferenzierter sog.
reifer DZ scheint aus heutiger Sicht notwendig,
da unreife DZ sogar Toleranz induzieren knnen [siehe Ausfhrungen in Schuler et al. 2003].
Als Antigene knnen sog. definierte Antigene
eingesetzt werden, zumeist in Form von MHCKlasse I (fr die Induktion von CTL) oder MHC II
(fr die Th Induktion) restringierten Peptiden
oder in Form von Proteinen (werden aber nur in
MHC-Klasse II prozessiert). Derzeit in Erprobung
befindliche, wahrscheinlich effektivere Beladungs-Methoden sind Protein-Antikrper (d. h.
Immun-) Komplexe sowie die Transfektion mit
RNA. Man versucht auch bei hherem Risiko
von Autoimmunitt das ganze antigene Repertoire und damit auch mutierte patienten-spezifische Antigene zu inkludieren durch Verwendung von nekrotischen/lysierten [Nestle et al.
1998] Tumorzellen. Eine innovative Methode ist
die Verwendung PCR amplifizierter Tumor-RNA.

7.4

Adoptiver Transfer von T-Zellen

Beim Melanom wurde auch der adoptive Transfer von T-Zellen klinisch getestet. Infusionen von
polyklonalen T-Zellen, die aus dem Tumor isoliert (tumor-infiltrierende Lymphozyten, TIL)
und mit hohen Dosen IL-2 expandiert wurden,
erbrachten erste positive Ergebnisse in der adoptiven Tumorimmuntherapie [Rosenberg et al.
1988]. Die Identifizierung von tumorassoziierten
Antigenen beim malignen Melanom hat zur Entwicklung verschiedener In-vitro-Strategien zur
Generierung antigenspezifischer T-Zellen gefhrt, die im Rahmen einer adoptiven Immuntherapie gezielt eingesetzt werden knnen. Fr

41

den klinischen Einsatz kommen entweder definierte Peptide aus der Familie der Cancer-TestisAntigene (z. B. NY-ESO-1) oder der Melanozytendifferenzierungsantigene (z. B. Melan-A) in
Frage. In einer Phase-I-Studie erhielten HLA-A2+
Melanompatienten 5x106 Melan-A-spezifische
T-Zell-Infusionen pro kg KG in 2-wchigen Abstnden in Kombination mit niedrig-dosiertem
IL-2 (tgl. 3 106 IU s. c. fr 6 Tage). Untersuchungen zum berleben (Melan-A-Tetramer-Analyse
ex vivo) und Tumor-Homing (111Indium-Markierung von Melan-A spezifischen T-Zellen)
konnten ein berleben der transferierten T-Zellen im Patienten fr mehr als 2 Wochen sowie
ein Homing der Zellen im Tumor belegen [Meidenbauer et al. 2003]. In einer krzlich von der
Arbeitsgruppe um S.A. Rosenberg verffentlichen Studie konnte nach Konditionierung mittels nicht-myeloablativer Chemotherapie und
anschlieendem adoptiven Transfer tumor-reaktiver T-Zellen bei Patienten mit metastasiertem
Melanom eine klonale Repopulation, Expansion
und Migration der transferierten T-Zellen in den
Tumor nachgewiesen werden [Dudley et al.
2002]. Bei 6/13 Patienten wurde eine objektive
Tumorregression beobachtet. Allerdings war dieser Therapieansatz bei einigen Pat. mit einer erheblichen Toxizitt (Autoimmunitt, opportunistische Infektionen, EBV-Infektionen) verbunden.

7.5

Immunisierung mit unverpackter und


verpackter DNS

Zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten haben gezeigt, dass Gene erfolgreich in verschiedene Gewebe ohne die Mithilfe von strenden viralen
Gensequenzen und Proteinen transferiert und
exprimiert werden knnen. Nachteilig ist oft die
geringe Transduktionseffizienz und eine zeitlich
beschrnkte Aktivitt [Ferber 2001]. So fhrt
z. B. die Anwendung von nackter Plasmid DNA
nach intramuskulrer Injektion zu einer langdauernden Expression des Transgens. Die Methode der nDNA-Injektion wird inzwischen als
Vakzinierungsansatz fr infektise Erreger wie
z. B. Malaria erprobt. Immunantworten sind bereits dokumentiert. Auch klinische Studien mit
der Anwendung von nackter DNA, die tumorassoziierte Antigene, wie z. B. Tyrosinase oder eine
Kombination verschiedener T-Zell-Epitope kodieren, sind initiiert worden.
Nach vorlufigen Ergebnissen eignet sich die
nackte DNA-Injektion vor allem zur Transduktion von Leber und Muskeln. Um auch andere

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42

Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom

Gewebe gezielt transduzieren zu knnen, wird an


verschiedenen Verpackungsstrategien gearbeitet,
die entweder Lipide oder Polymere einsetzen, um
die Aufnahme der DNA von den Zielzellen zu erreichen. So befindet sich z. B. ein Lipid-verpacktes
Plasmid in der klinischen Anwendung, dass das
HLA-B7-Gen beinhaltet. Dieses Gen lst eine Immunantwort gegen das injizierte Tumorgewebe
aus. Es wurden in Phase-II-Studien bereits Regressionen beim Melanom und anderen malignen Erkrankungen beobachtet. Auch andere Gene wie
z. B. das fr Interleukin-2, werden in Form von Lipid-verpackten DNA-Strukturen in klinischen
Phase-II-Studien eingesetzt.
Obwohl virale Transfektionssysteme immer
noch die hchste Effizienz aufweisen, werden
nicht-virale Systeme wie die Lipofektion und
nackte DNA-Anstze sowie die Applikation von
DNA auf kleinen Goldpartikeln (gene gun Anstze) in Zukunft vermehrt an Bedeutung gewinnen, da diese Verfahren durch das Immunsystem
nicht erkannt und blockiert werden knnen.

8.

Nachsorge

8.1

Allgemeines

umfangreiche Kontrolluntersuchungen vorsah


[Orfanos et al. 1994]. Die Nachsorge des malignen Melanoms, wie auch die anderer solider
Tumoren, wurde in den letzten Jahren allerdings
verstrkt in Frage gestellt. So wurde bezweifelt,
dass die Untersuchungen und Manahmen der
Nachsorge das Leben metastasierender Patienten tatschlich verlngern [Eggermont 1995 und
1996, Kleeberg 1997]. Dieses gilt besonders fr
Tumoren, bei denen die therapeutischen Mglichkeiten in den Stadien der Metastasierung
sehr begrenzt sind. Kritisch beurteilt wurde insbesondere der Einsatz bildgebender Verfahren,
da Rezidive berwiegend durch Selbstuntersuchung des Patienten und aufgrund der krperlichen Untersuchung durch den Arzt entdeckt
wurden [Ardizzoni et al. 1987, Weiss et al. 1995,
Basseres et al. 1995]. Entsprechende Zweifel
wurden auch am Wert der Ausbreitungsdiagnostik zur Entdeckung von Metastasierungen bei
primren Melanomen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung formuliert, da die Rate von Entdeckungen von Metastasen durch bildgebende
Verfahren gering war [Iscoe et al. 1987, Huang et
al. 1998, Terhune et al. 1998].

8.3
Der Umfang und die Frequenz der Nachsorgeuntersuchungen orientiert sich hnlich wie das
therapeutische Vorgehen an den initialen Tumorparametern bzw. dem Tumorstadium. Die
Nachsorge ist in den ersten 5 postoperativen Jahren intensiv zu gestalten, da hier 90 % der Metastasen auftreten. Sptmetastasen sind jedoch
nicht ungewhnlich, so dass generell eine Nachsorge ber 10 Jahren empfohlen wird. Dies trgt
auch dem erhhten Risiko des Auftretens von
Zweitmelanomen Rechnung. Folgende Ziele werden mit Nachsorgeuntersuchungen verbunden:
1. Feststellung der Tumorfreiheit bzw. Frherkennung einer Progression
2. berwachung des Pigmentsystems zur Frherkennung von Melanomvorlufern und Zweitmelanomen
3. Psychosoziale Betreuung
4. Dokumentation der Krankheitsverlufe
5. Durchfhrung und berwachung einer adjuvanten Therapie

8.2

Diskussion in der Literatur

Die Deutsche Dermatologische Gesellschaft hatte 1994 ein Nachsorgeschema empfohlen, das

Empfehlungen fr eine strukturierte


Nachsorge

Inzwischen liegen zwei neuere empirische Untersuchungen zur Nachsorge des Melanoms aus
Deutschland vor, deren Ergebnisse nun zu einer
Modifikation der Empfehlungen fhren. Am Universittsklinikum Mannheim wurde eine retrospektive Untersuchung bei 661 Melanom-Patienten zu den Ergebnissen der Nachsorge
durchgefhrt [Hofmann et al. 2002]. Das Zentralregister Malignes Melanom fhrte 1996
1998 in Tbingen eine prospektive Studie zu den
Ergebnissen der Nachsorge bei 2000 Patienten
durch [Garbe et al. 2003]. Im Vergleich zu bisherigen Empfehlungen kann der Umfang der Untersuchungen in den Stadien des Primrtumors und
besonders bei Melanomen mit weniger als 1 mm
Tumordicke reduziert werden [Garbe & Schadendorf 2003]. Bei besonderen prognostischen
Risikofaktoren kann von diesen Empfehlungen
abgewichen werden. Die neuen Empfehlungen
sind in Tab. 13 zusammengefasst.
In Deutschland praktizieren die Sozialversicherungstrger Anschluheilbehandlungen
(AHB), Anschlussrehabilitationsverfahren (AR)
und Anschlugesundheitsmanahmen (AGM)
im Anschluss an die Akutbehandlung von bs-

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9. Literatur

43

Tab. 13 Empfehlungen fr die Nachsorge kutaner maligner Melanome (Intervalle in Monaten) [Garbe & Schadendorf 2003]
Stadium und
Tumordicke

Bildgeb.
Untersuchung***

1. 5. Jahr

Blutuntersuchung**
Protein S100
1. 5. Jahr

Keine

Keine

Keine

6 12

36

Keine****

36

36

Krperliche
Untersuchung

Krperliche
Untersuchung

Lymphknotensonografie

1. 5. Jahr

6. 10. Jahr

I, = < 1 mm

12

I + II, > 1 mm

III*

IV

1. 5. Jahr

Individuell

Das Stadium III umfasst alle Formen der lokoregionren Metastasierung. Das neue AJCC-Stadium IIC ( > 4 mm Tumordicke
+ Ulzeration) sollte wie Stadium III behandelt werden, da die Prognose vergleichbar ist.
**
Fr die Rezidiverkennung ist allein Protein S100 geeignet.
*** Abdomen-Sonografie und Rntgen-Thorax-Untersuchung, oder CT bzw. MRT oder PET
**** Im Rahmen adjuvanter Therapien werden bildgebende Untersuchungen in 6 12monatlichen Abstnden empfohlen

artigen Geschwulsterkrankungen der Haut. Im


Rahmen der psychosozialen Nachsorge kann bei
Patienten auch eine Rehabilitationsmanahme
in entsprechenden Fachkliniken durchgefhrt
werden. Die Rehabilitationsnachsorge hat das
Ziel, den richtigen Umgang mit der Tumorerkrankung selbst und den damit verbundenen
krperlichen und psychischen Strungen zu vermitteln, um einer Desintegration im sozialen
und beruflichen Umfeld vorzubeugen. Darber
hinaus sollen funktionelle Strungen durch entsprechende Manahmen in der Rehabilitation
verbessert oder beseitigt werden.

9.

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253 Wiecker TS, Luther H, Buettner P, Bauer J, Garbe
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254 Wronski M, Arbit E. Surgical treatment of brain
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256 Young AM, Marsden J, Goodman A, Burton A,
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dacarbazine (DTIC) versus DTIC plus interferon-
(IFN-) in metastatic melanoma. Clin Oncol (R
Coll Radiol). 2001;13:458 465.

10.

Verfahren zur Konsensbildung

Das Manuskript wurde im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften, der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und in Kooperation mit der
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT), sowie den nachstehend aufgefhrten
Fachgesellschaften erstellt. Die Abstimmung in
der Konsensuskonferenz, unter den beteiligten
Experten und den Autoren koordinierte Prof. Dr.
med. Claus Garbe, Tbingen.

10.1 Experten-Konsensuskonferenz
Ein Konsens ber alle Grundsatzfragen der Leitlinie Malignes Melanom wurde auf der Experten-Konsensuskonferenz am 14. 15. Feb. 2003
erreicht. Die Federfhrung liegt bei der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO),
deren Vorstandsmitglieder Axel Hauschild, Kiel,
Reinhard Dummer, Zrich und Claus Garbe, Tbingen, zur Tagung eingeladen haben. Teilnehmer waren:
Prof. Dr. med. Jrgen C. Becker, Wrzburg,
Dr. med. Jrg Bttjer, Minden, Prof. Dr. med.
Reinhard Dummer, Zrich, Prof. Dr. med. Alexan-

der Enk, Heidelberg, Prof. Dr. med. Claus Garbe,


Tbingen, PD. Dr. med. Sylke Gellrich, Berlin,
Prof. Dr. med. Axel Hauschild, Kiel, Prof. Dr.
med. Roland Kaufmann, Frankfurt, PD Dr. med.
Christoph Kettelhack, Basel, Prof. Dr. med.
Ruthild Linse, Erfurt, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat.
Cornelia Mauch, Kln, Dr. med. Peter Mohr,
Buxtehude, Prof. Dr. med. Dorothe Nashan,
Freiburg, Prof. Dr. med. Uwe Reinhold, Bonn,
Prof. Dr. med. Gnther Sebastian, Dresden, Prof.
Dr. med. Wilhelm Stolz, Mnchen, Prof. Dr.
med. Wolfgang Tilgen, Homburg, Dr. med. Uwe
Trefzer, Berlin, PD. Dr. med. Selma Ugurel,
Mannheim, Prof. Dr. med. Matthias Volkenandt,
Mnchen
Die Veranstaltung wurde mit einer Reisekostenuntersttzung der Firma Hoffmann-LaRoche,
Grenzach-Whylen, Deutschland, durchgefhrt.

10.2 Abstimmung der Manuskripte ber


Email-Versand
Ein Konsens ber alle Detailfragen der Leitlinie
Malignes Melanom wurde mit allen Teilnehmern der Experten-Konsensuskonferenz (s. o.)
hergestellt, unter Einbeziehung weiterer Teilnehmer des Konsensus-Prozesses:
Prof. Dr. med. Helmut Breuninger, Tbingen,
PD. Dr. med. Dr. med. dent. Bernhard Frerich,
Leipzig, Prof. Dr. med. Ulrich Keilholz, Berlin,
Prof. Dr. med. Hans Christian Korting, Mnchen,
Prof. Dr. med. Rolf-Dieter Kortmann, Leipzig,
Prof. Dr. med. Andreas Mackensen, Regensburg,
Dr. med. Rolf Ostendorf, Mchengladbach, Dr.
med. Michael Reusch, Hamburg, Prof. Dr. med.
Dirk Schadendorf, Mannheim, Dr. med. Martin
Schlaeger, Oldenburg, Prof. Dr. med. Helmut
Schfer, Frankfurt, Prof. Dr. med. Gerold Schuler,
Erlangen, Prof. Dr. med. Rudolph Stadler, Minden, Prof. Dr. med. Wolfram Sterry, Berlin, PD.
Dr. med Jens Ulrich, Magdeburg, PD. Dr. med.
Michael Weichenthal, Kiel.

10.3 Abstimmung mit den wissenschaftlichen


Fachgesellschaften ber das
Informationszentrum ber Standards in
der Onkologie (ISTO)
Die Leitlinie wurde den folgenden Institutionen
zur Stellungnahme vorgelegt und deren nderungswnsche wurden nach Rcksprache mit
dem Leitlinienkoordinator bercksichtigt.

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10. Verfahren zur Konsensbildung


Arbeitsgemeinschaften
AEK-P
AGO
AHMO
AIO
ARO
ARNS
CAO
AK Supportivmanahmen in der Onkologie (ASO)
Fachgesellschaften
Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG)
Deutsche Gesellschaft fr Allgemeinmedizin
(DEGAM)
Deutsche Gesellschaft fr Chirurgie
Deutsche Gesellschaft fr Gynkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Deutsche Gesellschaft fr Hmatologie und Onkologie (DGHO)
Deutsche Gesellschaft fr Innere Medizin
Deutsche Gesellschaft fr klinische Pharmakologie und Toxokologie (DGPT)
Deutsche Gesellschaft fr Hals-Nasen-OhrenHeilkunde (DGHNO)
Deutsche Gesellschaft fr Mund-, Kiefer- und
Gesichtschirurgie (DGMKG)
Deutsche Gesellschaft fr Pathologie
Deutsche Gesellschaft fr Palliativmedizin
Deutsche Gesellschaft fr Radioonkologie
(DEGRO)
Deutsche Rntgengesellschaft

55

10.4 Redaktionelle Unabhngigkeit


Die DKG hat fr diese S 2-Leitlinie keine finanzielle oder andere Untersttzung von kommerziellen Interessengruppen erhalten. Hinweise
auf mgliche Verpflichtungen, Interessenkonflikte oder Einflussnahmen von Dritten sind
nicht bekannt.
Alle Teilnehmer der Leitliniengruppe haben
schriftlich dargelegt, dass keinerlei finanzielle
oder sonstige kommerzielle Interessenskonflikte
gegenber Dritten vorliegen, die eine Einflussnahme auf die Formulierung der Leitlinieninhalte begrnden knnten.
Erstellungsdatum:
25. Januar 1998
Datum der letzten berarbeitung:
3. Februar 2005
Aktualisierungsverfahren:
Die Leitlinie ist bis Ende Januar 2007 gltig.
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Claus Garbe
Universitts-Hautklinik
Liebermeisterstr. 25
72076 Tbingen
Tel.: 07071/29 87110
Fax: 07071/29 5187
Email: claus.garbe@med.uni-tuebingen.de

Kooperierende Institutionen
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT)

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56

Deutsche Leitlinie: Merkelzellkarzinom


(Kutanes neuroendokrines Karzinom)
Axel Hauschild, Claus Garbe

1.

Allgemeines

1.1

Definition

Das kutane neuroendokrine Karzinom wurde zuerst unter dem Begriff des trabekulren Karzinoms beschrieben [Toker 1972]. Die meisten
Autoren nehmen an, dass es aus der Merkelzelle
der Haut, die die Tastempfindung an dermale
Nervenendigungen weiterleitet, hervorgeht [Moll
1994]. Die Merkelzelle wird dem APUD-System
(Amine Precursor Uptake and DecarboxylationSystem) zugeordnet, das auch neuroendokrin
wirksame Zellen des gastrointestinalen und
bronchopulmonalen Trakts umfasst. Der Tumor
ist selten; die Inzidenz betrgt ca. 0,1 0,3 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr
[Goessling et al. 2002].

1.2

Klinik und Histologie

Das Merkelzellkarzinom stellt sich meist als solider, rtlich-violetter, halbkugeliger oder kugeliger, manchmal auch plaquefrmiger Tumor dar.
Ulzerationen knnen sekundr vorkommen. Die
meisten Tumoren haben einen Durchmesser von
weniger als 2 cm. Typischerweise zeigen sich die
Tumoren im Bereich lichtexponierter Areale der
Gesichtshaut oder an den Extremitten. Nur
etwa 10 % der Merkelzellkarzinome treten am
Rumpf auf.
Histologisch ist das Merkelzellkarzinom ein
dermal gelegener Tumor, der sich bis ins subkutane Fettgewebe, selten auch in die Muskulatur ausdehnen kann. Es besteht aus kleinen
Zellen mit chromatinreichen Kernen, die unterschiedlich groe Strnge und solide Zellkomplexe mit einem charakteristischen trabekulren
Muster bilden knnen. Die Tumorzellen sind
monomorph, weisen einen runden bis ovalen
Kern auf, zeigen vereinzelt Mitosen und Einzelzellnekrosen. Ein typisches Merkmal des Merkelzellkarzinoms ist das nuklere Chromatin-Muster [Leong et al. 1986].
Die Diagnose muss immer immunhistologisch gesichert werden. Wie auch normale, nicht

maligne vernderte Merkelzellen exprimieren


Merkelzellkarzinome sowohl epitheliale als auch
neuroendokrine Antigene. In der immunhistologischen Diagnostik wertvoll sind die Antikrper
gegen Zytokeratin 8, 18, 19 und 20 sowie Antikrper gegen die neuronenspezifische Enolase
[Goessling et al. 2002]. Variabler ist die Expression von Chromogranin A; S-100-Positivitt
wurde gelegentlich beschrieben. bereinstimmend negativ sind Vimentin und das LeukocyteCommon-Antigen. Die Antigenexpression kann
bei dem kleinzelligen undifferenzierten Typ des
Merkelzellkarzinoms weitgehend verloren gehen.
Die histologisch und immunhistochemisch
mitunter schwierige Abgrenzung des Merkelzellkarzinoms von Metastasen eines kleinzelligen
Bronchialkarzinoms gelingt heutzutage durch
den Marker Thyroidaler Transkriptionsfaktor
(TTF-1), der nur vom Bronchialkarzinom exprimiert wird.

1.3

Prognose und Stadieneinteilung

Die 5-Jahres-berlebensrate von primren Merkelzellkarzinomen betrgt etwa 65 %. Retrospektive Studien zeigten Lokalrezidive bzw. In-Transit-Metastasen in bis zu 50 % aller Patienten
[Allen et al. 1999, Medina-Franco et al. 2002].
Etwa die Hlfte aller Patienten wird meist innerhalb des ersten Jahres nach Entfernung des Primrtumors an einem Lokalrezidiv und/oder einer Lymphknotenmetastasierung erkranken. Die
Auswertungen (Evidenzlevel III) von mehr als
400 in der Literatur publizierten Patienten zeigten folgende ungnstige prognostische Faktoren
auf: fortgeschrittenes Tumorstadium (lokoregionre Metastasen oder Fernmetastasen), mnnliches Geschlecht, Lokalisation des Primrtumors in der Kopf-Hals-Region oder am Rumpf,
jngeres Lebensalter (< 60 Jahre).
Prognostische Bedeutung (Evidenzlevel IV)
soll auch die Unterscheidung von drei histologischen Typen haben (allerdings meist nicht in der
Routinebefundung angegeben): dem trabekulren Typ, dem intermediren Zelltyp und dem

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4. Strahlentherapie
Tab. 1
typen

Prognostische Bedeutung histologischer Sub-

Subtyp

Prognose

trabekulrer Typ

gnstig

intermedirer Zelltyp

mittel

kleinzelliger Typ

schlecht

Tab. 2

Stadieneinteilung von Merkelzellkarzinomen

Stadium

Definition

Stadium I

Primrtumor allein

Stadium II

Lokoregionre Metastasen

Stadium III

Fernmetastasen

kleinzelligen Typ. Der trabekulre Typ ist der


bestdifferenzierte, whrend der kleinzellige Typ
am wenigsten differenziert ist (Tab. 1).
Eine allgemein eingefhrte Stadieneinteilung
fr Merkelzellkarzinome existiert nicht. Aufgrund des differenten biologischen Verhaltens
im Vergleich zum Plattenepithelkarzinom der
Haut erscheint eine bernahme der Stadieneinteilung fr epitheliale Hauttumoren nicht sinnvoll. In der Literatur wird zumeist die Einteilung
in Tab. 2 verwendet [Garbe 1996, Hauschild et
al. 1997, Hauschild & Garbe 1998].

2.

Diagnostik

Je nach Gre des Tumors wird die primre Diagnose mittels Inzisionsbiopsie oder Exzisionsbiopsie erfolgen [Leong et al. 1986]. Da charakteristische klinische Merkmale, die eine sichere
Diagnose erlauben, fehlen, werden die Tumoren
oft verkannt und unter der Annahme eines hufigeren Hauttumors wie z. B. eines Plattenepithelkarzinoms, soliden Basalzellkarzinoms oder
eines kutanen malignen Lymphoms exzidiert
[Helmbold et al. 2001, Hitchcock et al. 1988].
Aufgrund der geringen Inzidenz des Merkelzellkarzinoms wurden bisher keine systematischen Untersuchungen (Studien) zur genauen
Ausbreitungsdiagnostik durchgefhrt (Evidenzlevel IV). Nach Diagnose des Primrtumors sollte
eine Ausbreitungsdiagnostik mittels Lymphknoten-Sonographie der drainierenden Lymphknotenstation erfolgen. Auch eine Abdomen-Sono-

57

graphie ist ebenso wie eine Rntgen-ThoraxUntersuchung zu empfehlen.


Bei klinischem Verdacht auf eine Fernmetastasierung in innere Organe werden die blichen
organspezifischen Untersuchungen wie z. B. die
Magnetresonanztomographie des Hirns oder
Computertomographie des Thorax bzw. des Abdomens zur weiterfhrenden Diagnostik durchgefhrt. Als experimentell ist derzeit immer
noch die so genannte Somatostatin-RezeptorSzintigraphie bei Verdacht auf Metastasierung
anzusehen [Jau et al. 1994].

3.

Operative Therapie

Bei Merkelzell-Primrtumoren ist die vollstndige chirurgische Exzision als Basistherapie anzusehen. Wegen der hohen Rate von Lokalrezidiven in der Umgebung des Primrtumors sollte
mglichst ein Sicherheitsabstand von etwa 3 cm
angestrebt werden (Evidenzlevel IV). Natrlich
ist der besonderen Lokalisation im Bereich des
Gesichtes mit einem geringeren Sicherheitsabstand ggf. Rechnung zu tragen. In diesen Fllen sollten operative Verfahren mit Schnittrandkontrolle eingesetzt werden.
Daten systematischer Auswertungen zur
elektiven Lymphknotendissektion oder Wchterlymphknotenbiopsie z. B. im Rahmen prospektiv-randomisierter Studien liegen nicht vor. Eine
Reihe von Fallberichten deutet darauf hin, dass
die Ergebnisse der Wchterlymphknotenbiopsie
ein verlsslicher prognostischer Parameter sind
[Sian et al. 1999, Pan et al. 2002]. Ob die Entfernung des Schildwchterlymphknotens eine Auswirkung auf die Gesamtberlebenszeit hat, ist
derzeit unklar. Bei Nachweis von Mikrometastasierung sollte eine therapeutische Lymphadenektomie durchgefhrt werden. Bei fehlendem
Nachweis von Mikrometastasen im Wchterlymphknoten wird eine adjuvante Strahlentherapie (siehe unten) in aller Regel empfohlen.
Bei Lokalrezidiven oder Lymphknotenmetastasen ist die chirurgische Sanierung nach wie vor
die Therapie der Wahl. Diese sollte mit kurativer
Intention vorgenommen werden. Bei Lymphknotenbefall ist eine radikale Lymphadenektomie
vorzunehmen (Evidenzlevel IV).

4.

Strahlentherapie

Merkelzellkarzinome sind in aller Regel radiosensitiv [Fenig et al. 1993]. Retrospektive Ana-

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58

Deutsche Leitlinie: Merkelzellkarzinom (Kutanes neuroendokrines Karzinom)

lysen zeigen, dass die hohe lokale Rezidivrate


nach alleiniger R0-Operation des Primrtumors
durch eine kombinierte lokoregionre adjuvante
Strahlenbehandlung (Exzisionsnarbenumgebung
mit ca. 3 cm Sicherheitsabstand + regionre
Lymphknotenstation) deutlich gesenkt wird
[Meeuwissen et al. 1995, Eich et al. 2002] (Evidenzlevel III). Fr primre Merkelzellkarzinome
oder Lokalrezidive wird daher die adjuvante
Strahlentherapie der Tumorregion und der regionren Lymphabflussregion in der Regel empfohlen. Als erforderliche Gesamtdosis werden in der
adjuvanten Situation 50 Gy mit einer Einzeldosis
von 2 Gy fnf Mal wchentlich betrachtet. Fr
das Stadium der Lymphknotenmetastasierung
gibt es bisher keine Daten, die nach radikaler
Lymphadenektomie einen Vorteil durch eine zustzliche Radiotherapie der Lymphabfluregion
zeigen, eine entsprechende Empfehlung kann
daher nicht formuliert werden.
Bei metastasierendem Merkelzellkarzinom
wird die Bestrahlung hufig im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte neben chirurgischen
Exzisionen und/oder einer systemischen Chemotherapie eingesetzt [Fenig et al. 1993, Tai et al.
2000].

5.

Chemotherapie

Die verwendeten Therapieschemata lehnen sich


im Allgemeinen an Behandlungskonzepte des
kleinzelligen Bronchialkarzinoms an [Fenig et al.

Tab. 3

1993, Fenig et al. 1993b, Ferrau et al. 1994]. Es


existieren keine Berichte ber Studien oder Fallserien zu einer adjuvanten Chemotherapie (bei
klinischer und radiologischer Tumorfreiheit). Die
zwei in Tab. 3 und 4 dargestellten Therapiemodalitten wiesen bei einer Reihe von Patienten
im Stadium der lokoregionren Metastasierung
Erfolge auf.
Im Stadium der Fernmetastasierung hat die
Chemotherapie bei einer ohnehin nur sehr kurzen berlebenszeit von wenigen Monaten nur
einen palliativen Charakter. Trotz relativ hoher
Remissionsraten von bis zu 60 % wird wegen der
im allgemeinen kurzen Remissionsdauer kaum
eine berlebensverlngerung erzielt, Heilungen
scheinen in diesem Tumorstadium nicht aufzutreten. Daher wird eine palliative Chemotherapie sorgfltig ausgewhlten Einzelfllen vorbehalten bleiben.

6.

Immuntherapie

Bisher sind nur sporadische Fallberichte bekannt, in denen Immuntherapeutika beim Merkelzellkarzinom eingesetzt wurden. In einer Kasuistik wird ber eine erfolgreiche Behandlung
eines ausgedehnten Primrtumors mit intralsionrer Applikation von Tumornekrosefaktor-
(TNF-) berichtet [Ito et al. 1989]. Eine weitere
Kasuistik stellt eine komplette Remission bei einer regionren Metastasierung unter Interferon- (IFN-) Therapie dar [Durand et al. 1991].

Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil [Fenig et al. 1993]

Cyclophosphamid

600 mg/m2

i. v. Infusion.

Tag 1 + 8

Methotrexat

40 mg/m2

i. v. Infusion

Tag 1 + 8

5-Fluorouracil

600 mg/m2

i. v. Infusion

Tag 1 + 8

Wiederholung Tag 22

Tab. 4

Vp-16/Cisplatin/Doxorubicin/Bleomycin [Azagury et al. 1993]

VP-16

150 mg/m2

i. v. Bolus

Tag 1+2

Cisplatin

80 mg/m2

i. v. 12h

Tag 1

Doxorubicin

50 mg/m2

i. v. Bolus

Tag 1

Bleomycin

30 mg

i. v. Bolus

Tag 1

Wiederholung Tag 22

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8. Literatur
Der genaue Stellenwert der Immuntherapeutika
kann anhand der Kasuistiken derzeit kaum beurteilt werden.

7.

Nachsorge

Bis heute existieren keine wissenschaftlich gesicherten Studien zur Nachsorge des Merkelzellkarzinoms (Evidenzlevel V). An den meisten
deutschen Kliniken erfolgt wegen des bekannten
Risikos von Lokalrezidiven oder regionren
Lymphknotenmetastasen innerhalb des ersten
Jahres nach Entfernung des Primrtumors eine
engmaschige Nachsorge in vierteljhrlichen Abstnden und spter in halbjhrlichen Abstnden.
Im Rahmen dieser Nachsorgeuntersuchung erfolgt neben der klinischen Untersuchung mit
Lymphknotenpalpation eine Lymphknotensonographie vor allem der regionren Lymphknotenstationen. Einmal jhrlich kann eine Oberbauchsonographie und eine Rntgen-Thorax-Untersuchung vorgenommen werden. Der Nachsorgezeitraum sollte mindestens 5 Jahre umfassen
[Hauschild & Garbe 1998].

8.

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60

Deutsche Leitlinie: Merkelzellkarzinom (Kutanes neuroendokrines Karzinom)

23 Sian KU, Wagner JD, Sood R, Park HM, Havlik R,


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9.

Verfahren zur Konsensbildung

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Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT), sowie den nachstehend aufgefhrten
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der Konsensuskonferenz, unter den primr beteiligten Experten und den Autoren koordinierte
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9.1

Experten-Konsensuskonferenz

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Enk, Heidelberg, Prof. Dr. med. Claus Garbe, Tbingen, PD. Dr. med. Sylke Gellrich, Berlin, Prof.
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Kettelhack, Basel, Prof. Dr. med. Ruthild Linse,
Erfurt, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Cornelia Mauch,
Kln, Dr. med. Peter Mohr, Buxtehude, Prof. Dr.
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Uwe Reinhold, Bonn, Prof. Dr. med. Gnther Sebastian, Dresden, Prof. Dr. med. Wilhelm Stolz,
Mnchen, Prof. Dr. med. Wolfgang Tilgen, Homburg, Dr. med. Uwe Trefzer, Berlin, PD. Dr. med.
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9.2

Abstimmung der Manuskripte ber


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med. Andreas Mackensen, Regensburg, Dr. med.
Rolf Ostendorf, Mchengladbach, Dr. med. Michael Reusch, Hamburg, Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, Mannheim, Dr. med. Martin Schlaeger,
Oldenburg, Prof. Dr. med. Helmut Schfer, Frankfurt, Prof. Dr. med. Gerold Schuler, Erlangen, Prof.
Dr. med. Rudolph Stadler, Minden, Prof. Dr. med.
Wolfram Sterry, Berlin, PD. Dr. med Jens Ulrich,
Magdeburg, PD Dr. med. Michael Weichenthal,
Kiel.

9.3

Abstimmung mit den wissenschaftlichen


Fachgesellschaften ber das
Informationszentrum ber Standards in
der Onkologie (ISTO)

Die Leitlinie wurde den folgenden Institutionen


zur Stellungnahme vorgelegt und deren nderungswnsche wurden nach Rcksprache mit
dem Leitlinienkoordinator bercksichtigt.
Arbeitsgemeinschaften
AEK-P
AGO
AHMO
AIO
ARO
ARNS
CAO
AK Supportivmanahmen in der Onkologie (ASO)
Fachgesellschaften
Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG)
Deutsche Gesellschaft fr Allgemeinmedizin
(DEGAM)
Deutsche Gesellschaft fr Chirurgie

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9. Verfahren zur Konsensbildung


Deutsche Gesellschaft fr Gynkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Deutsche Gesellschaft fr Hmatologie und Onkologie (DGHO)
Deutsche Gesellschaft fr Innere Medizin
Deutsche Gesellschaft fr klinische Pharmakologie und Toxokologie (DGPT)
Deutsche Gesellschaft fr Pathologie
Deutsche Gesellschaft fr Palliativmedizin
Deutsche Gesellschaft fr Radioonkologie
(DEGRO)
Deutsche Rntgengesellschaft
Kooperierende Institutionen
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT)

9.4

Redaktionelle Unabhngigkeit

61

Erstellungsdatum:
25. Januar 1998
Datum der letzten berarbeitung:
3. Februar 2005
Aktualisierungsverfahren:
Die Leitlinie ist bis Ende Januar 2007 gltig.
Korrespondenzadresse:
PD Dr. med. Axel Hauschild
Klinik fr Dermatologie, Venerologie und
Allergologie
Universittsklinikum Schleswig-Holstein,
Campus Kiel
Schittenhelmstr. 7
24105 Kiel
Tel.: 0431/597 1512
Fax: 0431/597 1853
e-mail: ahauschild@dermatology.uni-kiel.de

Die DKG hat fr diese S 2-Leitlinie keine finanzielle oder andere Untersttzung von kommerziellen Interessengruppen erhalten. Hinweise
auf mgliche Verpflichtungen, Interessenkonflikte oder Einflussnahmen von Dritten sind
nicht bekannt.
Alle Teilnehmer der Leitliniengruppe haben
schriftlich dargelegt, dass keinerlei finanzielle
oder sonstige kommerzielle Interessenskonflikte
gegenber Dritten vorliegen, die eine Einflussnahme auf die Formulierung der Leitlinieninhalte begrnden knnten.

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62

Deutsche Leitlinie: Dermatofibrosarcoma


protuberans
Helmut Breuninger, Gnther Sebastian, Claus Garbe

1.

Allgemeines

1.1.

Definition

Das Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)


ist ein fibrohistiozytrer, ausschlielich an der
Haut vorkommender Tumor von intermedirer
Malignitt [Fletcher et al. 1985, Weiss 1994, Koh
et al. 1995]. Er wchst langsam lokal infiltrierend
und metastasiert nur selten. Der Tumor ist vorwiegend am Stamm sowie an den proximalen
Extremittenabschnitten lokalisiert und neigt zu
lokalen Rezidiven [Lopes et al. 1991, Smola et al.
1991].

1.2

Inzidenz

Das Vorkommen ist sehr selten (unter 1 pro


100.000 Einwohner und Jahr).

1.3

Alters und Geschlechtsverteilung

Das Durchschnittsalter der Patienten liegt bei 40


Jahren. Tumoren im Kindesalter kommen vor,
sogar kongenital [Martin et al. 1998, Weinstein
et al. 2003]. Als juvenile Vorluferform des DFSP
wird das Riesenzell Fibroblastom angesehen [Alguacil-Garcia 1991, Perry et al. 1993]. Mnner
und Frauen sind gleichmig betroffen. Die Mortalitt ist gering.

1.4

Pathogenese

Die Pathogenese ist nicht endgltig geklrt.


Neuere genetische Grundlagenforschung konnte
beim DFSP chromosomale Translokationen, so
genannte Ringchromosomen zeigen, die durch
eine Fusion der Chromosomenregionen 17q22
und 22q13 entstehen [Nishio et al. 2002]. Das
sind genau die Genlokationen, die die -Kette
des Typ-I-Kollagens (COL1A19) und die -Kette
des platelet derived growth factors (PDGF) kodieren. Diese Ringchromosomen exprimieren
ein COL1A1-PDGF-Fusionsprotein, welches als

kontinuierlicher Stimulator fr DFSP Zellen


wirkt, indem der PDGF Rezeptor gebunden wird
[Navarro et al. 1998, O'Brien et al. 1998, Shimizu
et al. 1999, Simon et al. 1997 und 2001, Sheng et
al. 2001, Rubin et al. 2002]. Diese neuen Kenntnisse ermglichen Ausblicke auf eine pathogenetisch fundierte Therapie.

2.

Diagnostik

2.1

Klinik

Das DFSP ist ein meist hautfarbener, manchmal


braun-gelb tingierter, auch rtlicher, uncharakteristischer, flach erhabener, derber, unregelmig konturierter, z. T. auch multinodulrer Tumor, mit teilweise jahrelanger Bestandsdauer
[Mark et al. 1993, Brabant et al. 1993]. Eine sichere klinische Diagnose ist nicht mglich. Die
Ausbreitung des Tumors erfolgt meist an der
Dermis-Subkutisgrenze [Breuninger et al. 1994],
aber auch in die tiefe Subkutis bis in die Muskulatur. Die Diagnose wird in der Regel histologisch
nach einer Inzisionsbiopsie, seltener durch Exzisionsbiopsie gestellt.

2.2

Histologie

Histologisch finden sich dicht gelagerte atypische spindelfrmige und wenig pleomorphe Zellen mit einer oftmals charakteristischen sog.
Radspeichenstruktur [Schmoeckel et al. 1985].
Die Differenzierung zum atypisch konfigurierten
Dermatofibrom und Dermatomyofibrom einerseits, andererseits zu den prognostisch meist
viel ungnstigeren malignen fibrsen Histiozytomen kann durch Immunfrbung von CD 34
und Faktor XIIIa verbessert werden. Das DFSP
weist mit Antikrpern gegen CD 34 meist deutliche Positivitt auf, whrend es mit Anti-FaktorXIIIa im Gegensatz zum Dermatofibrom negativ
reagiert [Abenoza et al. 1993, Kutzner 1993,
Weiss & Nickoloff 1993, Wick et al. 1999, ReisFilho et al. 2003]. Bei manchen Tumoren finden
sich melaninhaltige dendritische Zellen. Fr der-

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3. Therapie
artige Tumoren sind die Bezeichnungen pigmentiertes DFSP oder Bednar-Tumor blich [Dupree
et al. 1985, Fletcher et al. 1985 u. 1988, ReisFilho et al. 2003]. In manchen Tumoren finden
sich entdifferenzierte, sogenannte fibrosarkomatse Areale, die sich immunhistochemisch von
den besser differenzierten Anteilen dadurch unterscheiden, dass sie sich nur gering mit CD 34
anfrben [Lopes et al. 1991, Diaz-Cascajo et al.
1997, Ohtani et al. 1998]. Diese Areale knnten
fr Fernmetastasen verantwortlich sein [Mentzel
et al. 1998, Minter et al. 2003]. Mglicherweise
werden diese malignen Anteile durch Mehrfachrezidiverung selektiert [Goldblum et al. 2000].
Die myxoide Differenzierung scheint eine weitere Unterart des DFSP zu sein [Zamecnik et al.
1998, Orlandi et al. 1998].
Der Tumor infiltriert die Dermis und je nach
Bestandsdauer auch die Subkutis sowie daruntergelegene Strukturen. Auch perineurales Wachstum ist bekannt [Zamecnik et al. 2003]. Das DFSP
wird in der internationalen Klassifikation der
Weichteiltumoren [Weiss 1994, Weiss & Goldblum 2001] in die Gruppe der fibrohistiozytren
Tumoren mit intermedirer Malignitt eingeordnet.

2.3

Ausbreitungsdiagnostik

Zur Ausbreitungsdiagnostik sind bei Rezidiven


oder bei fibrosarkomatsen Typen eine Lymphknotensonographie und ein Rntgen-Thorax
empfehlenswert. Die properative Vermessung
der Tumorausdehnung mittels Ultraschall (7,5
10 Mhz. bzw. 20 Mhz. fr kleinere Tumoren) ist
im Einzelfall ntzlich, lsst aber nur bedingt
Aussagen ber die wirkliche Infiltration zu. Die
Tumoren sind in ihrer Ausdehnung mit CT- und
vor allem MRT-Aufnahmen darstellbar [Kransdorf et al. 1994, Torregani et al. 2002], allerdings
werden feinstrngige, subklinische Auslufer
nicht abgebildet.

2.4

Prognose und Stadieneinteilung

Das DFSP wchst lokal destruierend. Lokalrezidive sind vergleichsweise hufig in Abhngigkeit von der Behandlungsstrategie (vgl. 3.1.2). In
der Literatur werden Lokalrezidive bei bis zu
80 % der Patienten berichtet. Lymphknotenmetastasierungen treten sehr selten auf, eher
noch Fernmetastasierungen betont in der Lunge
[Rockley et al. 1989, Ruetgers et al. 1992, Lal et

63

Tab. 1 Stadieneinteilung des Dermatofibrosarcoma


protuberans
Stadium

Definition

Stadium I

nur Primrtumor

Stadium II

lokoregionre Rezidive

Stadium III

Fernmetastasierung

al. 1999]. In der Literatur finden sich Grenordnungen von ca. 5 % nach zuvor aufgetretenen Lokalrezidiven [Goldblum et al. 2000] oder bei Tumoren mit fibrosarkomatsen Anteilen [Mentzel
et al. 1998, Minter et al. 2003].
Eine verbindliche Stadieneinteilung existiert
nicht. Eine einfache Einteilung in drei Stadien
(Tab. 1) kann Anwendung finden. Mglicherweise wird es in Zuknuft sinnvoll sein, das Stadium I in Ia -ohne und Ib -mit sarkomatsen Anteilen zu unterteilen.

3.

Therapie

3.1

Operative Therapie

Die operative Therapie ist die Therapie der Wahl


beim DFSP. In Anbetracht seines lokal infiltrierenden Wachstums mit asymmetrischen, subklinischen Auslufern, die besonders langstreckig in horizontaler Richtung verlaufen knnen,
gewhrleistet die systematische Schnittrandhistologie (sog. histographische/mikrographische
kontrollierte Chirurgie) mit den verschiedenen
Aufarbeitungstechniken hohe Rezidivfreiheit [Smola et al. 1991, Breuninger et al. 1994, Parker &
Zitelli 1995, Ratner et al. 1997, Kosanke 1999].
3.1.1. Histographische/mikrographische
Chirurgie
Die histologische Aufarbeitung des mit einer topographisch orientierenden Markierung versehenen Exzisates sollte im Paraffinschnittverfahren
durchgefhrt werden [Breuninger & SchaumburgLever 1988], da Kryostatschnitte nicht sensitiv genug sind [Massey et al. 1998, Stojadinovic et al.
2000]. Durch diese Aufarbeitungstechnik ist eine
topographische Zuordnung von subklinischen
Auslufern mglich mit entsprechenden Nachexzisionen, bis die Exzisatauenflche tumorfrei
ist (Evidenzlevel III). Die Verwendung immunhistologischer Frbungen mit anti-CD34 kann
hilfreich sein [Jimenez et al. 1994].

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64

Deutsche Leitlinie: Dermatofibrosarcoma protuberans

Die Sicherheitsabstnde bei der Primrexzision und notwendiger Nachexzisionen sollten in


der Regel ca. 1 cm betragen. Bei ausgedehnten
Tumoren, bei Tumoren in schwieriger Lokalisation oder unklarer Abgrenzung sollte der Defekt
bis zum Nachweis der kompletten Entfernung
aller Tumoranteile offen gelassen werden. Dieses
Verfahren bietet also sowohl Vorteile hinsichtlich der Sicherheit als auch des kosmetischen Ergebnisses.
Lokalrezidivraten betragen zwischen 0 und
3 % [Smola et al. 1991, Breuninger et al. 1994, Parker et al. 1995, Gloster et al. 1996, Rathner et al.
1997, Ah-Wenig et al. 2002, Nouri et al. 2002, Oliveira-Soares et al. 2002, Steinat, Breuniger 2003].

verantwortlich zeichnet, knnte die kontinuierliche Stimulation der DFSP-Zellen ber den
PDGF-Rezeptor mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor unterbrochen werden. Dieser Wirkungsmechanismus konnte mit Imatinib/STI-S71 (Glivec) an DFSP-Zellen in-vitro [Sjoblom 2001,
Sirvent et al. 2003] und Einzelfallbeobachtungen
[Maki et al. 2002, Rubin et al. 2002] erfolgreich
nachgewiesen werden. Eine entsprechende offene, multizentrische Phase-II-Studie wurde von
der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) 2003 initiiert (Evidenzlevel IV).

3.1.2 Konventionelle Chirurgie


Alle nicht (Schnittrand-) kontrollierten Verfahren mssen infolge der spezifischen lokalen Infiltration des DFSP mit einem hheren lokalen
Rezidivrisiko rechnen, auch wenn unverhltnismig groe Sicherheitsabstnde (3 bis 5 cm und
mehr) eingeplant werden (Evidenzlevel III)
[Rowsell et al. 1986, Roses et al. 1986, Smola et al.
1991, Caetano et al. 2003, D'Andrea et al. 2001,
Vandeweyer et al. 2002, Horta et al. 2003].

Empfehlungen zur Nachsorge des DFSP liegen


nicht vor. Die Nachsorge richtet sich vor allem auf
die frhzeitige Erfassung von Lokalrezidiven.
Hierzu sind klinische Untersuchungen in zunchst halbjhrlichen Abstnden ber 3 Jahre,
danach in einjhrlichen Abstnden sowie Selbstuntersuchungen der Patienten zu empfehlen.
Lymphknotenmetastasierungen sind gegenber
Fernmetastasierungen sehr selten. Eine klinische
Kontrolle der Lymphknotenregion scheint ausreichend. Bei Vorliegen der sehr seltenen fibrosarkomats entdifferenzierten Tumoren sind RntgenThorax Aufnahmen halbjhrlich empfehlenswert.

4.

Strahlentherapie

Das DFSP gilt als strahlensensibler Tumor, durch


die postoperative Bestrahlung kann das lokale
Rezidivrisiko wesentlich gesenkt werden [Ballo
& Zagars 1998, Marks et al. 1989, Sun et al. 2000],
auch wenn einzelne Mitteilungen von hohen Rezidivraten berichten {Caetano et al. 2003]. Eine
Indikation zur definitiven oder postoperativen
Strahlentherapie besteht bei primrer Inoperabilitt, R1- oder R2-Resektion oder knappem
Sicherheitsabstand. Eine Bestrahlung wird auch
empfohlen bei Z. n. mehrfachen Rezidiven. Das
Zielvolumen umfasst die Primrtumormanifestation, postoperative Narben sowie einen Sicherheitsabstand von 3 5 cm (Evidenzlevel III). Die
Gesamtdosis betrgt ca. 46 Gy-60 Gy (abhngig
vom Resektionsausma) in konventioneller Fraktionierung.

5.

Systemische Therapie

Eine wirksame Chemotherapie ist nicht bekannt.


Vorausgesetzt, dass das Fusionsprotein COLIAIPDGF/3 bei der ganz berwiegenden Zahl der
DFSP-Flle gebildet wird und fr das Wachstum

6.

7.

Nachsorge

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8. Verfahren zur Konsensbildung

60

61

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Verfahren zur Konsensbildung

Das Manuskript wurde im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften, der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und in Kooperation mit der
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT), sowie den nachstehend aufgefhrten
Fachgesellschaften erstellt. Die Abstimmung in
der Konsensuskonferenz, unter den beteiligten
Experten und den Autoren koordinierte Prof. Dr.
med. Claus Garbe, Tbingen.

8.1

67

Reinhard Dummer, Zrich, Prof. Dr. med. Alexander Enk, Heidelberg, Prof. Dr. med. Claus Garbe,
Tbingen, PD. Dr. med. Sylke Gellrich, Berlin,
Prof. Dr. med. Axel Hauschild, Kiel, Prof. Dr. med.
Roland Kaufmann, Frankfurt, PD Dr. med. Christoph Kettelhack, Basel, Prof. Dr. med. Ruthild
Linse, Erfurt, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Cornelia
Mauch, Kln, Dr. med. Peter Mohr, Buxtehude,
Prof. Dr. med. Dorothe Nashan, Freiburg, Prof.
Dr. med. Uwe Reinhold, Bonn, Prof. Dr. med.
Gnther Sebastian, Dresden, Prof. Dr. med. Wilhelm Stolz, Mnchen, Prof. Dr. med. Wolfgang
Tilgen, Homburg, Dr. med. Uwe Trefzer, Berlin,
PD. Dr. med. Selma Ugurel, Mannheim, Prof. Dr.
med. Matthias Volkenandt, Mnchen
Die Veranstaltung wurde mit einer Reisekostenuntersttzung der Firma Hoffmann-LaRoche,
Grenzach-Whylen, Deutschland, durchgefhrt.

8.2

Abstimmung der Manuskripte ber


Email-Versand

Ein Konsens ber alle Detailfragen der Leitlinie


Dermatofibrosarcoma protuberans wurde mit
allen Teilnehmern der Experten-Konsensuskonferenz (s. o.) hergestellt, unter Einbeziehung
weiterer Teilnehmer des Konsensus-Prozesses:
Prof. Dr. med. Helmut Breuninger, Tbingen,
Prof. Dr. med. Ulrich Keilholz, Berlin, Prof. Dr.
med. Hans Christian Korting, Mnchen, Prof. Dr.
med. Rolf-Dieter Kortmann, Leipzig, Prof. Dr.
med. Andreas Mackensen, Regensburg, Dr. med.
Rolf Ostendorf, Mchengladbach, Dr. med. Michael Reusch, Hamburg, Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, Mannheim, Dr. med. Martin Schlaeger,
Oldenburg, Prof. Dr. med. Helmut Schfer, Frankfurt, Prof. Dr. med. Gerold Schuler, Erlangen, Prof.
Dr. med. Rudolph Stadler, Minden, Prof. Dr. med.
Wolfram Sterry, Berlin, PD. Dr. med Jens Ulrich,
Magdeburg, PD. Dr. med. Michael Weichenthal,
Kiel.

Experten-Konsensuskonferenz

Ein Konsens ber alle Grundsatzfragen der Leitlinie Dermatofibrosarcoma protuberans wurde
auf der Experten-Konsensuskonferenz am 14.
15. Feb. 2003 erreicht. Die Federfhrung liegt bei
der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO), deren Vorstandsmitglieder Axel
Hauschild, Kiel, Reinhard Dummer, Zrich und
Claus Garbe, Tbingen, zur Tagung eingeladen
haben. Teilnehmer waren:
Prof. Dr. med. Jrgen C. Becker, Wrzburg,
Dr. med. Jrg Bttjer, Minden, Prof. Dr. med.

8.3

Abstimmung mit den wissenschaftlichen


Fachgesellschaften ber das
Informationszentrum ber Standards in
der Onkologie (ISTO)

Die Leitlinie wurde den folgenden Institutionen


zur Stellungnahme vorgelegt und deren nderungswnsche wurden nach Rcksprache mit
dem Leitlinienkoordinator bercksichtigt.

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68

Deutsche Leitlinie: Dermatofibrosarcoma protuberans

Arbeitsgemeinschaften
AEK-P
AHMO
AIO
ARO
ARNS
CAO
AK Supportivmanahmen in der Onkologie (ASO)
Fachgesellschaften
Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG)
Deutsche Gesellschaft fr Allgemeinmedizin
(DEGAM)
Deutsche Gesellschaft fr Chirurgie
Deutsche Gesellschaft fr Hmatologie und Onkologie (DGHO)
Deutsche Gesellschaft fr Innere Medizin
Deutsche Gesellschaft fr klinische Pharmakologie und Toxokologie (DGPT)
Deutsche Gesellschaft fr Palliativmedizin
Deutsche Gesellschaft fr Pathologie
Deutsche Gesellschaft fr Radioonkologie
(DEGRO)
Deutsche Rntgengesellschaft
Kooperierende Institutionen
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT)

8.4

Redaktionelle Unabhngigkeit

Die DKG hat fr diese S 2-Leitlinie keine finanzielle oder andere Untersttzung von kommerziellen Interessengruppen erhalten. Hinweise
auf mgliche Verpflichtungen, Interessenkonflikte oder Einflussnahmen von Dritten sind
nicht bekannt.
Alle Teilnehmer der Leitliniengruppe haben
schriftlich dargelegt, dass keinerlei finanzielle
oder sonstige kommerzielle Interessenskonflikte
gegenber Dritten vorliegen, die eine Einflussnahme auf die Formulierung der Leitlinieninhalte begrnden knnten.
Erstellungsdatum:
25. Januar 1998
Datum der letzten berarbeitung:
3. Februar 2005
Aktualisierungsverfahren:
Die Leitlinie ist bis Ende Januar 2007 gltig.
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Helmut Breuninger
Universitts-Hautklinik
Liebermeisterstr. 25
72076 Tbingen
Tel.: 07071/29 84590
Fax: 07071/29 4588
Email: helmut.breuninger@med.uni-tuebingen.de

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69

Deutsche Leitlinie: Kaposi-Sarkom


Helmut Schfer, Norbert Brockmeyer

1.

Allgemeines

1.1

Definition und klinische Epidemiologie

Bis 1981 galt das Kaposi-Sarkom als extrem seltener Geftumor, der im typischen Fall bei alten
Mnnern an der Haut der unteren Extremitten
beginnt [Koppitz 1986]. Solche sporadisch, in einigen Gebieten auch endemisch auftretenden
Tumoren werden unter der Bezeichnung klassisches Kaposi-Sarkom zusammengefasst. Die Inzidenz wird mit ca. 1 Fall pro 10 Millionen Einwohner pro Jahr geschtzt. Aufgrund des hohen
Erkrankungsalters und der langsamen Tumorprogression wird in vielen Fllen die Lebensqualitt und -erwartung der Betroffenen nur wenig
beeintrchtigt. Darber hinaus werden KaposiSarkome vereinzelt auch bei massiver, meist iatrogener Immunsuppression (z. B. Transplantations-assoziiertes Kaposi-Sarkom) und als kutane
bzw. lymphatische Verlaufsform endemisch in
Zentralafrika beobachtet (Afrikanisches endemisches Kaposi-Sarkom).
Eine schwere, rasch progrediente und disseminierte Haut, Schleimhute, Lymphknoten
und innere Organe betreffende epidemische Variante des Kaposi-Sarkoms tritt seit Anfang der
80-er Jahre bei jungen HIV-infizierten homosexuellen Mnnern auf [Friedman-Kien 1981]. Dieses
epidemische HIV-assoziierte Kaposi-Sarkom zeigt
eine deutliche Abhngigkeit vom zellulren Immunsystem (opportunistischer Tumor) und
gilt als maligne, von den Gefendothelien ausgehende, multilokulre Systemerkrankung. Vermutlich unter dem Einfluss von angiogenetischen Faktoren und Zytokinen knnen an
beliebigen Stellen des Gefsystems neue Tumoren entstehen [Samaniego 1995]. Eine Metastasierung im eigentlichen Sinne (Streuung von Tumorzellen) findet nicht statt. Ein Befall des
lymphatischen Systems, des Gastrointestinaltrakts oder der Lunge und anderer Organe (ausgenommen ZNS) kann vor, mit oder nach kutanen
Tumoren auftreten. Das epidemische Kaposi-Sarkom trat in der Zeit vor Einfhrung einer effektiven antiretroviralen Therapie bei etwa 25% aller
HIV-infizierten homosexuellen Mnner auf.

Heute wird seine Hufigkeit auf ca. 5 7 % bei


dieser Patientengruppe geschtzt.
Neben der zellulren Immundefizienz spielt
das 1994 neu entdeckte Humane Herpesvirus 8
(HHV-8, initial Kaposi-Sarkom-Herpes Virus =
KSHV benannt, [Chang 1994, Moore 1995]), evtl.
zustzlich auch das tat-Protein des HIV 1-Virus
[Ensoli 1994] und verschiedene Zytokine eine
wichtige Rolle bei der Manifestation und Progression des Kaposi-Sarkoms.

1.2

Klinik und Differenzialdiagnose

Klassische Kaposi-Sarkome beginnen meist an


den Unterschenkeln und zeigen im typischen
Fall eine langsam aufsteigende Progredienz mit
spter Beteiligung innerer Organe [Koppitz
1986]. Die drei anderen Formen des Kaposi-Sarkoms (s. Tab. 1) zeigen dagegen keine eindeutige
Prdilektion und knnen frh Lymphknoten,
Schleimhute und innere Organe (besonders
Lunge und Gastrointestinaltrakt) befallen [Friedman-Kien 1990].
Initial entwickeln sich bei allen vier Formen
asymptomatische, lividrote Flecken oder Knoten,
die sich in Richtung der Hautspaltlinien anordnen. Einzelne oder wenige Tumoren knnen
ber Jahre unverndert bleiben oder sich in wenigen Wochen rasch ausbreiten und an Zahl und
Gre zunehmen. Konfluierende Plaques und infiltrierend wachsende Knoten, oft von massiven
demen begleitet, sind die Folge. Monstrse
Schwellungen ganzer Extremitten oder des Gesichts kommen vor. Typisch sind kontusiforme

Tab. 1

Klassifikation der Kaposi-Sarkome

Typen
Klassisches (sporadisches) Kaposi-Sarkom
Kaposi-Sarkom bei iatrogener Immunsuppression
Afrikanisches endemisches Kaposi-Sarkom
HIV-assoziiertes (epidemisches) Kaposi-Sarkom

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70

Deutsche Leitlinie: Kaposi-Sarkom

Einblutungen in die Tumorumgebung, die als


gelb-grne Verfrbungen auffallen. Weit fortgeschrittene Einzeltumoren knnen zentral nekrotisieren, exulzerieren und bluten. Aber auch
ausgeprgt hyperkeratotische Formen, die den
Gefcharakter der Tumoren vllig verbergen,
treten betont an den unteren Extremitten auf.
Oral ist besonders die Schleimhaut des harten
Gaumens betroffen. Hier entwickeln sich livide
Erytheme, Plaques und Knoten mit Neigung zur
Ulzeration. Weniger hufig sind auch Gingiva
und Zunge befallen.
Die klinische Differenzialdiagnose typischer
angiomatser Kaposi-Sarkome mit lividroten makulsen oder knotigen Effloreszenzen umfasst vor
allem Geftumoren aber auch die bazillre (epitheloide) Angiomatose u. a. (Tab. 2). Bei berwiegend spindelzelligem Tumorinfiltrat sind die Kaposi-Sarkome weniger livide und knnen mit
diversen hautfarbenen bis brunlichen Tumoren
verwechselt werden (s. Tab. 2).

1.3

Histologie

Die Diagnose kann mittels der Routine-Histologie (HE-Frbung) gestellt werden und unterscheidet makulse, plaquefrmige und nodulre
Formen mit spindelzelligen oder angiomatsen
Varianten [Tappero 1993, Chor & Santa Cruz
1992]. Der Tumor entwickelt sich unter einer zunchst unvernderten Epidermis im mittleren
und oberen Korium. Hier bilden sich an regul-

Tab. 2

ren dermalen Gefen und Adnexen ausgerichtete, schlitzfrmige, dnnwandige neue Blutgefe
mit herdfrmigen Erythrozytenextravasaten, Hmosiderinablagerungen und einem lymphozytren Entzndungsinfiltrat. Histologische Differenzialdiagnosen s. Tab. 2.

1.4

Prognose und Stadieneinteilung

Auch bei der Prognose muss zwischen den vier


Formen des Kaposi-Sarkoms unterschieden werden. Das klassische Kaposi-Sarkom gilt als wenig
maligner, langsam progredienter Tumor, dessen
Trger aufgrund des hohen Erkrankungsalters
meist an anderen Erkrankungen sterben, bevor
das Kaposi-Sarkom ein bedrohliches Ausma erreicht hat [Lospalutti 1995]. Es besteht eine Assoziation mit Zweittumoren oder malignen Systemerkrankungen [Piette 1987]. Eine allgemein
anerkannte Stadieneinteilung wurde wegen der
sehr individuellen und durch viele andere, altersbedingte Faktoren beeinflusste Verlufe bisher nicht etabliert. Ein aktueller Vorschlag
hierzu wurde von einer italienischen Arbeitsgruppe verffentlicht [Brambilla 2003].
Vom Kaposi-Sarkom bei iatrogener Immunsuppression ist bekannt, dass nach Aufhebung
der Immunsuppression eine spontane Rckbildung eintreten kann [Brooks 1986]. Aggressive
Verlufe sind auch bei dieser Patientengruppe
selten, prinzipiell aber mglich. Eine spontane
Tumorrckbildung ist nach Aufhebung der Im-

Differenzialdiagnose des Kaposi-Sarkoms

Klinisch
solitr kutan, angiomats
(Gefreich, livide)

Zellreiche oder thrombosierte Angiome, Granuloma teleangiectaticum, Hmatome, Angiokeratome, Angiosarkome

solitr kutan spindelzellig


(Spindelzellreich, hautfarben, rtlich)

Histiozytome, dermale Naevuszellnaevi, Lymphome, seltener:


Melanome, pigmentierte Basaliome, an den Unterschenkeln:
Akroangiodermatitiden

oral

Orale Angiome, Einblutungen, Amalgamttowierungen

lymphatisch

Lymphome, Sekundrsyphilis, EBV-Infektion

disseminiert kutan

B- und T-Zell-Lymphome, Syphilide,


bazillre Angiomatose

Histologisch
angiomatse und spindelzellige Formen

diverse benigne und maligne Geftumoren: Angiome,


Angiokeratome, Angiosarkome, Granuloma teleangiectaticum,
entzndliches Granulationsgewebe, Acroangiodermatitis Mali,
Stewart-Bluefarb-Syndrom, bazillre Angiomatose

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2. Diagnostik
munsuppression in frhen, noch nicht aggressiven Stadien mglich. Dagegen sind progressive
Tumoren (z. B. mit Tiefenwachstum) nach Absetzen der Immunsuppressiva nicht mehr rckbildungsfhig.
Das afrikanische, endemische Kaposi-Sarkom
zeigt sowohl wenig maligne, dem klassischen
Kaposi-Sarkom vergleichbare, als auch aggressive (besonders als lymphadenopathische Form
bei Kindern) rasch zum Tode fhrende Verlufe
[Stein 1996, Matondo 1996)].
Das HIV-assoziierte Kaposi-Sarkom besitzt
eine auerordentlich variable Dignitt. Neben
einzelnen Knoten und Flecken, die ber mehrere
Jahre chronisch stationr bleiben knnen, finden
sich rasch progrediente Verlufe mit Dissemination unter Beteiligung von Lymphknoten und inneren Organen. Bei unbehandelten Patienten
kann aggressives und infiltratives Tumorwachstum binnen weniger Wochen zum Tode fhren.
Ein malignes klonales Tumorwachstum konnte
nachgewiesen werden [Rabkin 1995]. Als die opportunistischen Infektionen bei HIV-Erkrankung
besser beherrschbar wurden (frhe Therapie,
Dauerprophylaxen) zhlte das disseminierte epidemische Kaposi-Sarkom neben den Lymphomen vorbergehend zu den hufigeren Todesursachen bei AIDS. Mit der Einfhrung der
hochaktiven antiretroviralen Kombinationstherapie (HAART) hat sich diese Situation stark verndert. Die Hufigkeit des Kaposi-Sarkoms (Inzidenz und Prvalenz) ging erheblich zurck
[Brodt 1997, Ives 2001]. Mit der effektiven Suppression der HI-Viren (Rckgang der HI-Viruslast
unter 20 Kopien/ml Blut), dem Verschwinden
der HHV-8-Viren [Gill 2002] und evtl. auch

Tab. 3

71

durch die mit dem Anstieg der CD4-Zellzahlen


sichtbar werdenden Immunrekonstitution, bilden sich bereits etablierte Kaposi-Sarkome zurck. Die Neumanifestation von Kaposi-Sarkomen unter effizienter HAART-Behandlung ist
selten. Die seit 1993 bestehende Stadieneinteilung des epidemischen Kaposi-Sarkoms (Tab. 3)
bedarf diesbezglich einer berarbeitung, da sie
die Verbesserung der Prognose unter HAART
nicht bercksichtigt.

2.

Diagnostik

Das Kaposi-Sarkom besitzt eine Reihe aufflliger


klinischer Merkmale wie lividrote Frbung, Anordnung in den Hautspaltlinien, gelbgrne perilsionale Verfrbungen (Einblutungen), deme,
disseminiertes Auftreten (hufig mit Schleimhautbeteiligung), die oft bereits eine klinische
Diagnose ermglichen. Dies gilt besonders fr
Patienten, bei denen eine HIV-Infektion oder
sonstige Form der Immundefizienz bereits bekannt oder durch klinische Zeichen auffllig ist
(z. B. Mundsoor, ulzerierender Herpes genitoanalis usw.). Bei Einzeltumoren oder sonstigen
Zweifelsfllen sowie im Rahmen von prtherapeutischen Staging-Untersuchungen erfolgt je
nach Gre der Tumoren eine Exzisions- oder
Inzisionsbiopsie zur histologischen Sicherung
der Diagnose.
Zur Ausbreitungsdiagnostik ist eine komplette Inspektion des Patienten (inklusive der
Schleimhute), eine sonographische Erhebung
des Lymphknotenstatus, eine Rntgen-ThoraxUntersuchung und eine abdominelle Sonogra-

Stadieneinteilung des HIV-assoziierten epidemischen Kaposi-Sarkoms (nach ACTG *) (Krown 1992, 1997)

Frhstadium (gute Prognose): wenn alle folgenden


Bedingungen erfllt sind:

Sptstadium (schlechte Prognose): wenn eine einzige


der folgenden Bedingungen zutrifft:

1. Tumor (T): 0: Kaposi-Sarkom auf Haut und/oder


Lymphknoten beschrnkt; allenfalls minimale orale
Beteiligung (nicht erhabene Lsionen am harten
Gaumen)

1.Tumor (T): 1: Pulmonales oder gastrointestinales


Kaposi-Sarkom; ausgedehnter oraler Befall; Tumorbedingte deme oder Ulzerationen

2. Immunstatus (I): 0: CD4-Zellen 200/l

2. Immunstatus (I): 1: CD4-Zellen < 200/l

3. Symptome (S): 0: Keine opportunistischen


Infektionen, kein Mundsoor, keine B-Symptomatik**
der HIV-Infektion

3. Symptome (S): 1: In der Anamnese opportunistische


Infektionen, Mundsoor, malignes Lymphom oder
HIV-assoziierte neurologische Erkrankungen,
B-Symptomatik der HIV-Infektion**

* AIDS Clinical Trial Group


** B-Symptomatik = unklares Fieber, Nachtschwei oder Diarrhoe, die lnger als 2 Wochen anhalten, Gewichtsverlust 10%

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72

Deutsche Leitlinie: Kaposi-Sarkom

phie erforderlich. Fallweise ntzlich sind eine


Computertomographie des Thorax- und Abdomens sowie eine Gastroduodeno- und Rektoskopie.
Ein serologischer Tumormarker steht nicht
zur Verfgung, jedoch geht der PCR-Nachweis der
DNA des Kaposi-Sarkom Herpes-Virus (KSHV,
neue Bezeichnung HHV-8) sowie der Nachweis
von HHV-8-Antikrpern im Blut der Tumorentwicklung voraus [Whitby 1995]. Neuere Untersuchungen [Cannon, 2003] zeigen, dass hohe
HHV-8-Antikrpertiter eventuell einen Schutz gegen die Manifestation neuer Tumore bieten. Mit
dem unter HAART zu beobachtenden Verschwinden der HHV-8-Viren aus dem Blut der
Patienten, bilden sich die Tumoren zurck [Gill
2002]. HHV-8-DNA kann auch im Tumorgewebe
nachgewiesen werden. Da auch das primary effusion lymphoma und das Castleman-Syndrom
HHV-8-positive Tumoren sind, ist ein Nachweis
von HHV-8-DNA nicht beweisend fr die Diagnose Kaposi-Sarkom.

3.

Therapie

Ein allgemein anerkanntes Standardtherapieschema zur Behandlung des Kaposi-Sarkoms


steht bisher nicht zur Verfgung. Fr das klassische Kaposi-Sarkom sind meist lokale Manahmen wie Bestrahlungstherapien ausreichend.
Das mit iatrogener Immunsuppression assoziierte Kaposi-Sarkom, kann sich in den Fllen, in
denen die Immunsuppression deutlich vermindert oder abgesetzt werden kann, vollstndig zurckbilden. Bei Organtransplantatempfngern,
bei denen sich die Absetzung der Immunsuppression in der Regel verbietet, knnen die Tumoren ebenfalls bestrahlt werden. In einigen
Fllen reicht eine vorsichtige Dosisreduktion der
Immunsuppressiva zur Induktion einer Tumorregression aus [Duman 2002, Mitxelena 2003].
Fr den Einsatz von Chemotherapeutika gibt es
bei dieser Patientengruppe keine kontrollierten
Studien. Auch ber den erfolgreichen Einsatz
niedrigdosierter Interferone wurde nur in Kasuistiken berichtet.
Bei HIV-infizierten Patienten, die bei der Diagnose eines epidemischen Kaposi-Sarkoms
noch nicht unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie stehen, sollte diese auf jeden Fall
eingeleitet werden (s. Leitlinien der Deutsch-sterreichischen Konsensuskonferenz zur antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion 2002 [RKI
2002]). Tritt das Kaposi-Sarkom unter einer anti-

retroviralen Therapie auf, ist diese auf ihre Effektivitt zu berprfen. Zeigt sich eine nachlassende
Wirksamkeit (Anstieg der HIV-Viruslast, Resistenzentwicklung, Abnahme der CD4+-T-Lymphozyten), muss die Therapie umgestellt werden. Zuvor sollte jedoch auch die Compliance des
Patienten bezglich der Einnahmevorschriften
der einzelnen Prparate berprft werden.
Eine suffiziente antiretrovirale Kombinationstherapie (Verminderung der Viruslast im
Serum unter die Nachweisgrenze, Wiederanstieg
der absoluten CD4-Zellzahl/l) ist bei vielen Patienten in der Lage, das Kaposi-Sarkom zu stabilisieren oder ganz zur Abheilung zu bringen. Es
konnte gezeigt werden, dass die antiretroviral
eingesetzten Proteaseinhibitoren eine antiangiogenetische Wirkung besitzen und zur Rckbildung der Tumoren beitragen [Sgadari 2002].
Auch die HHV-8-Viruslast im Blut geht unter
HAART stark zurck [Gill 2002] und trgt zur Tumorregression bei. Das Behandlungskonzept des
HIV-assoziierten Kaposi-Sarkoms besteht daher
aus folgenden Komponenten:
1. Immer: Einstellung des Patienten auf eine effiziente antiretrovirale Therapie (HAART)
2. Im Frhstadium (nach ACTG, s. Tab. 3): HAART
und Beobachtung des Tumorverlaufs: Bei
Stabilisierung/einsetzender Remission: keine
weitere Therapie. Gegebenenfalls lokaltherapeutische Manahmen.
Bei einsetzender Progredienz (Kriterien s. u.*)
und guter Immunittslage (CD4+-Zellen < 200/
l) systemische Interferontherapie. Bei CD4+Zellen < 200 /l: Chemotherapie mit liposomalen Anthrazyklinen.
3. lm Sptstadium (nach ACTG, Tab. 3): HAART in
Kombination mit liposomalen Anthrazyklinen; bei Versagen Paclitaxel, als Ultima ratio
Polychemotherapie (ABV-Schema).

3.1

Operative Therapie

Da es sich beim Kaposi-Sarkom um eine multilokulre Systemerkrankung handelt, beschrnkt


* Kommt es trotz effizienter antiretroviraler Kombinationstherapie (HAART) zu einer Progredienz des Kaposi-Sarkoms, gelten im Detail folgende Indikationen fr
eine systemische Therapie:
Q Rasches Wachstum multipler Tumoren
Q Infiltratives oder exulzerierendes Wachstum
Q Starke Beeintrchtigung durch den Tumor
(Gesichtsbefall, Entstellung, massive deme usw.)
Q Systemische Beteiligung mit klinischer Relevanz
Q Therapiewunsch des Patienten

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3. Therapie
sich die operative Therapie auf initiale Exzisionsbiopsien zur Diagnosesicherung und die palliative Beseitigung kleiner Tumoren in kosmetisch
aufflliger Lokalisation. Da die Tumoren oft weiter in die Umgebung reichen als klinisch sichtbar
wird und lokale Traumatisierungen zu neuen Tumoren fhren knnen (Kbner Phnomen), ist
postoperativ mit Rezidiven in loco zu rechnen.

3.2

Strahlentherapie

Das Kaposi-Sarkom gilt als auffallend strahlensensibler Tumor. Die Regressionsrate liegt beim
klassischen und beim Kaposi-Sarkom mit iatrogener Immunsuppression bei 80 90 % [El-Akkad
1986]. Oberflchliche makulse und plaquefrmige Kaposi-Sarkome werden mit Orthovolttechnik (Rntgenweichstrahlen) in Einzeldosen
von 4 5 Gy, Gesamtdosis 20 30 Gy fraktioniert
3x/Woche [Schfer 1991, Kaliebe 1994, Nisce
1993] oder mit schnellen Elektronen bestrahlt.
Das zu bestrahlende Feld sollte 0,5 1,0 cm ber
den sichtbaren Tumorrand hinausreichen, um
Randrezidive durch die sich entlang der Geflogen ausbreitenden Tumorzellen zu verhindern.
Auch hochdosierte Einzelbestrahlungen mit 8 10
Gy wurden empfohlen [Nisce 1981, Berson 1990].
Groflchige Kaposi-Sarkome mit dematser
Schwellung und/oder Lymphknoten-beteiligung
sollten nach Mglichkeit mit einer konventionellen Fraktionierung (5 2 Gy pro Woche) bis zu einer Gesamtzielvolumendosis von 40 Gy behandelt werden [Stelzer 1993].

3.3

Chemotherapie

Fr das klassische Kaposi-Sarkom kommt eine


systemische Chemotherapie nur in Einzelfllen
mit ausgedehnten Tumoren, starker Schmerzhaftigkeit und/oder viszeraler Beteiligung in Frage
[Solan 1981, Tucker 1976]. Lokale Manahmen
und Bestrahlung stehen im Vordergrund. Die bei
ausgedehnten Befunden eingesetzten Therapieschemata mit Interferonen oder liposomalen
Anthrazyklinen entsprechen der Behandlung des
epidemischen (HIV-assoziierten) Kaposi-Sarkoms (s. u.). ber hohe Ansprechraten (partielle
Remissionen bei 10/11 Patienten, 1/11 komplette
Remission) auf eine Chemotherapie mit Gemcitabin wurde von einer italienischen Arbeitsgruppe
(Brambilla 2001) berichtet. Randomisierte, kontrollierte, prospektive Therapiestudien liegen wegen der Seltenheit des Tumors nicht vor.

73

Eine kurative Therapie des epidemischen


HIV-assoziierten Kaposi-Sarkoms steht derzeit
nicht zur Verfgung. Fr HIV-Patienten ist eine
chemotherapiebedingte Knochenmarksuppression wegen der daraus resultierenden zustzlichen Immunsuppression mit der Gefahr lebensbedrohlicher opportunistischer Infektionen
verbunden. Die neueren Therapiekonzepte mit
liposomalen Anthrazyklinen fhren jedoch im
Gegensatz zum aggressiven ABV-Schema nicht
zu einer wesentlichen Erhhung des Risikos opportunistischer Infektionen (Tab. 4).
Liposomale Anthrazykline zeigen die hchsten Remissionsraten bei der Behandlung von
Kaposi-Sarkomen und wurden von der FDA zusammen mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie als first-line Monotherapie des
fortgeschrittenen Kaposi-Sarkoms bei HIV-Infizierten eingestuft. Durch eine Behandlung mit
dem pegylierten liposomalen Doxorubicin in einer Dosis von 20 mg/m2 Krperoberflche (KO)
i. v. alle 2 3 Wochen, kann eine partielle Remission bei bis zu 60 % der behandelten Patienten
erzielt werden (Stewart 1998, Northfelt 1998).
Das liposomale Daunorubicin (DaunoXome) ist
mit etwas geringeren Remissionsraten bei einer
Dosis von 40 mg/m2 KO i. v. alle 2 Wochen assoziiert [Gill 1996].
Die Nebenwirkungen dieser Medikamente
beinhalten, meistens nach 8 10 Zyklen auftretend, Neutropenien und Anmien. Die bisher
durchgefhrten Studien haben gezeigt, dass sowohl liposomales Daunorubicin als auch liposomales Doxorubicin wirkungsvoller sind als der
frhere Goldstandard der Kaposi-Sarkom-Behandlung, die kombinierte Behandlung mit
Adriamycin, Bleomycin und Vincristin (ABVSchema). Eine wesentliche Beeintrchtigung des
zellulren Immunsystems oder ein Anstieg der
HI-Viruslast findet nach Untersuchungen von Esdaile et al. (2002) bei der Kombination von liposomalen Anthrazyklinen und antiretroviraler Therapie nicht statt. Leitch et al. (2003) konnten
zeigen, dass eine Chemotherapie, die mit einer
antiretroviralen Kombinationstherapie unter Einsatz von Proteaseinhibitoren kombiniert wird, zu
einem signifikant besseren berleben der KaposiSarkom-Patienten gegenber einer Kontrollgruppe ohne Proteaseinhibitoren fhrt.
Paclitaxel (Taxol) ist ein sehr effektives Medikament zur Behandlung des Kaposi-Sarkoms.
Die Dosis ist 100 mg/m2 KO i. v. ber 3 4 Stunden alle 2 Wochen. Bis 60 % der Patienten zeigten partielle Remissionen [Wells 2000, Tulpule
2002]. Die Toxizitt des Medikamentes betrifft

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74

Deutsche Leitlinie: Kaposi-Sarkom

Tab. 4 Therapieempfehlung zur systemischen Behandlung des Kaposi-Sarkoms (Mglichst immer in Kombination mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie nach den aktuell gltigen Leitlinen (RKI 2002), weitere Erluterungen siehe Text!)
Therapeutikum

Dosierung

Voraussetzung

Remissions- Nebenwirkungen
rate

EvidenzLevel

IFN-(2a,b)

3 6 Mio. I.E.
>200 CD4-Ts. c. oder i. m.
Lymphozyten,
3x/Woche
T1, I0, S0 1*
(Dosiseskalation je nach
Vertrglichkeit mglich)

40 50 %

B III
Fieber
Selten: Muskelschmerzen,
Arthralgien, Depressive
Verstimmungen

(Pegyliertes)
liposomales
Doxorubicin
[Goebel 1996,
Nunez 2001]

20 mg/m2 KOF** i. v.
in zweiwchigen
Intervallen

T1, I1, S0 1*

60 80 %

Neutropenie, Anmie,
AI
Selten: Hitzegefhl,
Atemnot, Rckenschmerzen, palmoplantare
Erythrodysaesthesie

Liposomales
Daunorubicin
[Rosenthal 2002]

40 mg/m2 KOF** i. v.
in zweiwchigen
Intervallen

T1, I1, S0 1*

60 %

Neutropenie, Anmie
Selten:
Hitzegefhl, Atemnot,
Rckenschmerzen,
palmoplantare
Erythrodysaesthesie

Paclitaxel
(Taxol)
[Saville 1995
Tulpule 2002]

100 mg/m2 KOF** i. v.


in zweiwchigen
Intervallen oder
135 mg/m2 KOF** i. v.
alle 3 Wochen

T1, I1, S0 1*

50 60 %

Neutropenie, periphere B II
Neuropathie, allergische
Hautreaktionen
Selten: Hypotonie, EKGVernderungen, Alopezie

AI

* Erluterung s. Tab. 3
** KOF = Krperoberflche

Knochenmark (Neutropenie), Nervensystem (periphere Neuropathie) und die Haut (allergische


Reaktionen), seltener treten Alopezien, Arthralgien, Myalgien und ein chronisches Mdigkeitssyndrom auf. Die Wirkung besteht in einer
Strung der strukturellen Reorganisation der intrazellulren Mikrotubuli. Dies fhrt zu MitoseStrungen und zur Apoptose der Zelle. Von der
Paclitaxel-Therapie profitieren auch Patienten, die
unter einer vorausgegangenen Chemotherapie
progredient waren (Tulpule 2002).

3.4

Interferontherapie

Interferone besitzen neben der bekannten immunmodulierenden Wirkung auch die Fhigkeit,
in Tumorzellen eine Apoptose zu induzieren,
und haben ber eine Hemmung der Angiogenese
durch Hemmung der Expression des fibroblastgrowth-factors- (-FGF) weitere antiproliferative Eigenschaften.

Das klassische sporadische Kaposi-Sarkom


zeigt auf Klasse-I-Interferone (IFN- 2a, 2b; IFN-)
in einer Dosierung von 3 9 Mio. I.E. 3/Woche
s. c. Remissionsraten von 60 70 %. Ein standardisiertes Behandlungsschema existiert derzeit
nicht. Beim unter iatrogener Immunsuppression
auftretendem Kaposi-Sarkom organtransplantierter Patienten kann unter Kontrolle der Nierenfunktion eine niedrigdosierte Interferonbehandlung (z. B. 3 Mio. I.E./Woche s. c.) durchgefhrt
werden. Hohe Interferondosen sind zu meiden,
da eine Transplantatabstoungsreaktion ausgelst werden knnte [Tovey 1996].
Klinische Erfahrungen bei der Therapie des
HIV-assoziierten Kaposi-Sarkoms sind vor allem
mit der systemischen Applikation des Interferon- gewonnen worden. Allerdings wurden alle
Studien mit relevanten Patientenzahlen vor der
Einfhrung von HAART durchgefhrt. Dabei
zeigte sich eine klare Abhngigkeit der Wirksamkeit vom Immunstatus des Patienten. Bei
> 400 CD4-T-Lymphozyten/l wurden Remis-

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3. Therapie
sionsraten von rund 45 % beobachtet, die bei Patienten mit weniger als 200 CD4-T-Lymphozyten/l im peripheren Blut auf 7 % zurckgingen.
In Expertenkreisen gilt daher eine Interferonbehandlung bei CD4-Zellzahlen < 200/l als
aussichtslos. Prognostisch bedeutsam sind zudem die endogenen IFN--Spiegel, die im fortgeschrittenen Stadium des HIV-Infektes deutlich erhht sind und mit einer geringeren
Ansprechrate von exogen applizierten IFN-
korrelieren.
Studien zur gemeinsamen Applikation von
Interferonen und HAART liegen bisher nicht vor.
Nach Expertenmeinung ist diese Kombination
jedoch besonders effektiv. Hat sich trotz einer effizienten antiretroviralen Therapie (HAART) ein
Kaposi-Sarkom neu etabliert oder zeigt ein bestehendes Kaposi-Sarkom keine Rckbildung unter HAART, reichen meist niedrige IFN--Dosen
zur Behandlung des Kaposi-Sarkoms aus. Initial
werden in Kombination mit HAART 3 9 Mio. IE
IFN- tglich, spter 3 5 /Woche subkutan appliziert. Nach mindestens 6 8 Behandlungswochen (oft deutlich spter) knnen komplette
Remissionen erreicht werden. Limitierende Nebenwirkungen entsprechen denen der HAART-Behandlung.
Da Inzidenz und Prvalenz der hierzulande
hufigsten Form des Kaposi-Sarkoms, des epidemischen, HIV-assoziierten Kaposi-Sarkoms, in
den letzten 5 Jahren durch die Erfolge der antiretroviralen Kombinationstherapie stark zurckgegangen sind, konnten aussagekrftige Studien
mit den neuen pegylierten Interferonen noch

Tab. 5

75

nicht durchgefhrt werden. Prinzipiell ist durch


diese neuartige Applikationsform jedoch mit einer weiteren Verbesserung der Interferontherapie (verbesserte Compliance, geringere Nebenwirkungsrate) zu rechnen. Das IFN- fhrt zur
Tumorprogression und gilt als kontraindiziert
[Krigel 1985].

3.5

Lokale Therapie des Kaposi-Sarkoms:


Chemo-, Immuntherapie und andere

Die lokale Chemo- und Immuntherapie hat gegenber systemischen Anwendungen den Vorteil
geringer bis fehlender systemischer Nebenwirkungen. Im Tumor knnen hohe, direkt antiproliferativ wirksame Wirkstoffkonzentrationen von
Interferonen und Chemotherapeutika erzielt werden. Lokale Therapien sind ambulant durchfhrbar und verursachen deutlich geringere Kosten.
Eingesetzt werden je nach Gre und Lokalisation
der Tumoren: Kryochirurgie, Vincaalkaloide,
Bleomycin oder Interferone intralsional, Rntgenweichstrahltherapie, schnelle Elektronen, Kobalt-Bestrahlung (fraktioniert), Retinoide (9-cisRetinsure), Camouflage (Tab. 5).

3.6

Experimentelle Therapie des


Kaposi-Sarkoms

Aufgrund der neuen Erkenntnisse zur Pathogenese der Kaposi-Sarkome (Rolle der Angioneogenese, humanes Herpesvirus 8) befinden sich eine

Lokale Therapie des Kaposi-Sarkoms: Methoden in Abhngigkeit von der Tumorgre

kleinflchig 1 cm2
(makuls, nodulr):

Kryochirurgie [Schfer 1991, Tappero 1991]


Vincristin intralsional [Schfer 1991, Odom 1987]
Vinblastin intralsional [Newman 1988, Epstein 1993, Ramirez-Amador 2002]
Interferone intralsional [Trattner 1993]
Alitretinoin Gel, 0,1%-Retinsure [Walmsley 1999, Duvic 2000, Bodsworth
2001]
(Exzision)

mittelgro 1 4 cm Durchmesser
(makuls, nodulr):

Vincaalkaloide intralsional [Schfer 1991, Newman 1988]


Dermopan-Bestrahlung (fraktioniert) [Schfer 1991, Kaliebe 1994]

groflchig > 4 cm Durchmesser


(knotig, infiltrierend, oral):

schnelle Elektronen, Kobalt-Bestrahlung (fraktioniert)


[Nisce & Kaufman 1993, Stelzer & Griffin 1993]
am Unterschenkel: zustzlich Kompressions-Behandlung

alle berwiegend makulsen


Kaposi-Sarkome

Camouflage [Hundeiker & Kehling 1985, Schfer 1991]

intraoral

Vinblastin intralsional, 3% Sodiumtetradecylsulfat intralsional


[Ramirez-Amador 2002]

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Tab. 6

Deutsche Leitlinie: Kaposi-Sarkom


Neue Substanzen zur Therapie des Kaposi-Sarkoms in der klinischen Erprobung

Wirkprinzip

Substanzen

Quelle

Hemmstoffe der Angiogenese:

AGM 1470, TNP 470

[Dezube 1998]

Glufanid disodium, IM 862

[Tulpule 2000]

Thalidomid

[Little 2000]

Metalloproteasen-Inhibitoren

[Cianfrocca 2002]

Aromatische Retinoide:

9-cis-Retinsure, oral

[Aboulafia 2003, Miles 2002]

Liposomales Tretinoin, oral

[Bernstein 2002]

Hormonelle Wirkstoffe:

Urinres HCG, bzw. HCG-Fraktionen

[Pfeffer 2002]

Antivirale Substanzen
(gegen HHV-8):

Cidofovir

[Little 2003]

Chemotherapeutika

Etoposid

[Sprinz 2001, Evans 2002]

Vinorelbin

[Nasti 2000]

ganze Reihe neuer Substanzen in der klinischen


Prfung. Der erfreuliche Rckgang der Hufigkeit des HIV-assoziierten Kaposi-Sarkoms unter
der antiretroviralen Kombinationstherapie, wird
den Abschluss dieser Studien jedoch erheblich
verzgern. Neue Substanzen in der Therapie des
Kaposi-Sarkoms [Cattelan 2002, Kaplan 2002,
Kumar 2003], deren Effektivitt und Vertrglichkeit noch nicht verlsslich beurteilt werden knnen, sind in Tab. 6 aufgefhrt.

4.

Nachsorge

Aufgrund der Seltenheit des klassischen KaposiSarkoms lterer Menschen stehen valide Daten
ber den Nutzen regelmiger Nachsorgeuntersuchungen bisher nicht zur Verfgung. Die langsame Tumorprogression lsst aus unserer Sicht
klinische Kontrollen in 6-monatigen Abstnden
fr sinnvoll erscheinen.
Beim HIV-assoziierten epidemischen KaposiSarkom bestimmt meist die zugrundeliegende
HIV-Erkrankung mit ihren opportunistischen Infektionen und der Notwendigkeit der regelmigen Therapiekontrollen (HAART) die Nachsorgeintervalle. Regelmig sind klinische Befunde
zu erheben (Haut, Schleimhute, Lymphknoten)
sowie 6- bis 12-monatliche Kontrollen der Lunge
(Rntgen-Thorax-Untersuchung) und des Gastrointestinaltraktes (okkultes Blut, Sonographie,
Endoskopie) durchzufhren. Harte Daten zur Tumornachsorge, die eine Verbesserung der Heilungsrate durch engmaschige Kontrollen bele-

gen, liegen auch fr das Kaposi-Sarkom bei


iatrogener Immundefizienz, das afrikanische
und das HIV-assoziierte Kaposi-Sarkom bisher
nicht vor.

5.

Rehabilitation

Nicht in allen Fllen beeintrchtigt das Auftreten


einzelner stabiler oder langsam progredienter
Kaposi- Sarkome die Lebensqualitt der Betroffenen erheblich. Befinden sich jedoch die auch
dem medizinischen Laien stark auffallenden
blauroten Tumoren im Gesicht, am Kopf oder anderen gut sichtbaren Krperstellen, kann ein erheblicher Leidensdruck entstehen. In solchen
Fllen, aber auch wenn die Patienten befrchten,
dass mit der Manifestation der Tumoren unausweichlich das Finalstadium ihrer HIV-Erkrankung eingetreten sei, ist eine psychosoziale Beratung und Betreuung erforderlich. Diese kann
bereits therapiebegleitend ambulant eingeleitet
werden, um die Lebensqualitt der Betroffenen
zu sichern. Auch durch den Kontakt mit Selbsthilfeorganisationen, die die ja meist gleichzeitig
bestehende HIV-Erkrankung mit abdecken (z. B.
AIDS-Hilfe) kann den Patienten zustzlich geholfen werden. Mit den Erfolgen der antiretroviralen Kombinationstherapien kommt fr viele
junge HIV-Patienten, die zustzlich an einem Kaposi-Sarkom erkrankten, eine berufliche Wiedereingliederung in Frage. Auch hierzu sind, eventuell sogar stationre, Rehabilitationsmanahmen
in Erwgung zu ziehen.

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6. Literatur

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7. Verfahren zur Konsensbildung


II trial with dose titration of paclitaxel for the
therapy of human immunodeficiency virus-associated Kaposi's sarcoma. J Clin Oncol. 1998;16:
1112 1121.
102 Whitby D, Howard MR, Tenant-Flowers M, Brink
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802.

7.

Verfahren zur Konsensbildung

Das Manuskript wurde im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften, der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und in Kooperation mit der
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT), sowie den nachstehend aufgefhrten
Fachgesellschaften erstellt. Die Abstimmung in
der Konsensuskonferenz, unter den primr beteiligten Experten und den Autoren koordinierte
Prof. Dr. med. Claus Garbe, Tbingen.

7.1

Experten-Konsensuskonferenz

Ein Konsens ber alle Grundsatzfragen der Leitlinie Kaposi-Sarkom wurde auf der Experten-Konsensuskonferenz am 14. 15. Feb. 2003
erreicht. Die Federfhrung liegt bei der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO),
deren Vorstandsmitglieder Axel Hauschild, Kiel,
Reinhard Dummer, Zrich und Claus Garbe,Tbingen, zur Tagung eingeladen haben. Teilnehmer waren:
Prof. Dr. med. Jrgen Becker, Wrzburg, Dr.
med. Jrg Bttjer, Minden, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Zrich, Prof. Dr. med. Alexander
Enk, Heidelberg, Prof. Dr. med. Claus Garbe, Tbingen, PD. Dr. med. Sylke Gellrich, Berlin, Prof.
Dr. med. Axel Hauschild, Kiel, Prof. Dr. med. Roland Kaufmann, Frankfurt, PD Dr. med. Christoph
Kettelhack, Basel, Prof. Dr. med. Ruthild Linse,
Erfurt, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Cornelia Mauch,
Kln, Dr. med. Peter Mohr, Buxtehude, Prof. Dr.
med. Dorothe Nashan, Freiburg, Prof. Dr. med.
Uwe Reinhold, Bonn, Prof. Dr. med. Gnther Sebastian, Dresden, Prof. Dr. med. Wilhelm Stolz,
Mnchen, Prof. Dr. med. Wolfgang Tilgen, Homburg, Dr. med. Uwe Trefzer, Berlin, PD. Dr. med.
Selma Ugurel, Mannheim, Prof. Dr. med. Matthias Volkenandt, Mnchen

81

Die Veranstaltung wurde mit einer Reisekostenuntersttzung der Firma Hoffmann-LaRoche, Grenzach-Whylen, Deutschland, durchgefhrt.

7.2

Abstimmung der Manuskripte ber


Email-Versand

Ein Konsens ber alle Detailfragen der Leitlinie


Kaposi-Sarkom wurde mit allen Teilnehmern
der Experten-Konsensuskonferenz (s. o.) hergestellt, unter Einbeziehung weiterer Teilnehmer
des Konsensus-Prozesses:
Prof. Dr. med. Helmut Breuninger, Tbingen,
Prof. Dr. med. Ulrich Keilholz, Berlin, Prof. Dr.
med. Hans Christian Korting, Mnchen, Prof. Dr.
med. Rolf-Dieter Kortmann, Leipzig, Prof. Dr.
med. Andreas Mackensen, Regensburg, Dr. med.
Rolf Ostendorf, Mchengladbach, Dr. med. Michael Reusch, Hamburg, Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, Mannheim, Dr. med. Martin Schlaeger,
Oldenburg, Prof. Dr. med. Helmut Schfer, Frankfurt, Prof. Dr. med. Gerold Schuler, Erlangen, Prof.
Dr. med. Rudolph Stadler, Minden, Prof. Dr. med.
Wolfram Sterry, Berlin, PD. Dr. med Jens Ulrich,
Magdeburg, PD Dr. med. Michael Weichenthal,
Kiel

7.3

Abstimmung mit den wissenschaftlichen


Fachgesellschaften ber das
Informationszentrum ber Standards in
der Onkologie (ISTO)

Die Leitlinie wurde den folgenden Institutionen


zur Stellungnahme vorgelegt und deren nderungswnsche wurden nach Rcksprache mit
dem Leitlinienkoordinator bercksichtigt
Arbeitsgemeinschaften
AEK-P
AGO
AHMO
AIO
ARO
ARNS
CAO
AK Supportivmanahmen in der Onkologie (ASO)
Fachgesellschaften
Deutsche Aids Gesellschaft
Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG)
Deutsche Gesellschaft fr Allgemeinmedizin
(DEGAM)

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Deutsche Leitlinie: Kaposi-Sarkom

Deutsche Gesellschaft fr Chirurgie


Deutsche Gesellschaft fr Gynkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Deutsche Gesellschaft fr Hmatologie und Onkologie (DGHO)
Deutsche Gesellschaft fr Innere Medizin
Deutsche Gesellschaft fr klinische Pharmakologie und Toxokologie (DGPT)
Deutsche Gesellschaft fr Pathologie
Deutsche Gesellschaft fr Palliativmedizin
Deutsche Gesellschaft fr Radioonkologie
(DEGRO)
Deutsche Rntgengesellschaft
Kooperierende Institutionen
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT)

7.4

Erstellungsdatum:
25. Januar 1998
Datum der letzten berarbeitung:
3. Februar 2005
Aktualisierungsverfahren:
Die Leitlinie ist bis Ende Januar 2007 gltig.
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Helmut Schfer
Zentrum der Dermatologie und Venerologie
Klinikum der J.W. Goethe-Universitt
Frankfurt/M
Theodor-Stern-Kai 7
60596 Frankfurt/M
Tel.: 069/6301 5704 (6833)
Fax: 069/6301 5981
Email: Schoefer@em.uni-frankfurt.de

Redaktionelle Unabhngigkeit

Die DKG hat fr diese S 2-Leitlinie keine finanziellen oder andere Untersttzung von kommerziellen Interessengruppen erhalten. Hinweise
auf mgliche Verpflichtungen, Interessenkonflikte oder Einflussnahmen von Dritten sind
nicht bekannt.
Alle Teilnehmer der Leitliniengruppe haben
schriftlich dargelegt, dass keinerlei finanzielle
oder sonstige kommerzielle Interessenskonflikte
gegenber Dritten vorliegen, die eine Einflussnahme auf die Formulierung der Leitlinieninhalte begrnden knnten.

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Deutsche Leitlinie: Kutane Lymphome


Reinhard Dummer, Rudolf Stadler, Wolfram Sterry

1.

Definition und Klassifikation

Kutane Lymphome (cutaneous lymphomas: CL)


gehren zur Gruppe der extranodalen NonHodgkin-Lymphome, innerhalb derer sie die
zweithufigste Lymphomform darstellen. Die Inzidenz wird auf eine Neuerkrankung pro Jahr
und 100 000 Einwohner geschtzt [Weinstock
1994]. Primre CL entstehen definitionsgem in
der Haut und bleiben in der Regel ber lngere
Zeit (mindestens 6 Monate) auf das Hautorgan
beschrnkt, whrend sekundre CL kutane Manifestationen von disseminierten, primr nodalen oder extranodalen Lymphomen darstellen
[Willemze et al. 1997]. Primre CL umfassen ein
weites, klinisch und histologisch heterogenes
Spektrum lymphoproliferativer Neoplasien, wobei 65 % der CL den kutanen T-Zell-Lymphomen
(cutaneous T-cell lymphomas: CTCL), 25 % den
kutanen B-Zell-Lymphomen (cutaneous B-cell
lymphomas: CBCL) und 10 % weiteren, seltenen
Formen von CL zugeordnet werden knnen. CL
und nodale oder extrakutane Lymphome gleicher Zytomorphologie unterscheiden sich erheblich hinsichtlich ihrer klinischen Manifestation,
aber auch in den therapeutischen Manahmen
und prognostischen Charakteristika. Deshalb
sollen Patienten mit CL in enger Zusammenarbeit zwischen einem spezialisierten Zentrum
und dem niedergelassenen Arzt behandelt werden [Kempf et al. 2001] (Level of evidence IV).
Bis vor kurzem basierten nahezu alle gngigen Lymphomklassifikationen hauptschlich auf
zytologischen Kriterien [Burg et al. 1994]. Diese
Klassifikationen bercksichtigen CL nicht als eigenstndige Entitten und konnten den klinischen, therapeutischen und prognostischen Eigenheiten von CL nicht gerecht werden. Aus der
1997 verffentlichten European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) Klassifikation ist inzwischen eine allgemein akzeptierte EORTC-WHO Klassifikation entstanden
[Willemze et al. 2005].
Wir empfehlen, in Zukunft nur noch diese
berarbeitete Klassifikation zu verwenden (Tab.
1).

2.

Klinik der hufigsten kutanen


Lymphome [Garbe et al. 1997]

2.1

Primr kutane T-Zell-Lymphome (CTCL)

2.1.1 Mycosis fungoides (MF) und


MF-Sonderformen
Die MF tritt meist erst ab dem 5. Lebensjahrzent, mit der Bevorzugung des mnnlichen
Geschlechtes auf. Die MF manifestiert sich zunchst in Form von ekzematsen Hautvernderungen, die sich oft nach jahre- oder jahrzehntelanger Bestandsdauer zu plattenartigen
Infiltraten (Plaque-Stadium) und spter dann
auch zu Tumoren entwickeln. Mit gngigen klinischen und histologischen Methoden ist eine
Beteiligung von Lymphknoten, inneren Organen
oder Knochenmark wenn berhaupt erst im
fortgeschrittenen Stadien nachzuweisen. Neben
Patches, Plaques und Tumoren treten bei einigen
Patienten besondere klinische Erscheinungsbilder auf, wie Muzinosis follicularis, Hyper- oder
Hypopigmentierungen. Nur selten tritt die MF
unilsional auf.
Histologisch prsentiert sich die MF als epidermotrophes CTCL mit zahlreichen kleinen, bis
mittelgroen T-Lymphozyten. In den meisten
Fllen weisen die Tumorzellen einen Phnotyp
reifer T-Memory-Lymphozyten auf. In seltenen
Fllen knnen sie auch CD4-, CD8+ sein. Diese
Flle haben die identischen klinischen Charakteristika wie die MF und sollten nicht von der MF
unterschieden werden.
Zur Mycosis fungoides gehren auch einige
Sonderformen wie die follikulotropische MF einschliesslich Mucinosis follicularis, die pagetoide
Retikulose und Granulomatous slack skin.
2.1.2 Lymphomatoide Papulose
Die lymphomatoide Papulose ist eine chronische, zum Teil selbst heilende papulo-nodulre
Hauterkrankung mit dem histologischen Bild
eines kutanen T-Zell-Lymphoms [Bekkenk et al.
2000]. Die Patienten prsentieren sich mit papulren, papulr-nekrotischen oder nodulren
Hautlsionen, die sich in unterschiedlichen Entwicklungsstadien befinden knnen, und zeigen

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84
Tab. 1

Deutsche Leitlinie: Kutane Lymphome


WHO-EORTC Klassifikation der kutanen Lymphome

Kutane T-Zell- und NK-Zell-Lymphome


Mycosis fungoides (MF)

Kutane B-Zell-Lymphome
Primre kutane Marginalzonen B-Zell-Lymphome
Primre kutane Keimzentrumslymphome
Q Primr kutanes diffus-grozelliges B-Zell-Lymphom
(leg type)
Q Primr kutanes diffus-grozelliges B-Zell-Lymphom,
andere Typen

Mycosis-fungoides-Varianten und Subtypen


Follikulotropische MF
Q Pagetoide Retikulose
Q Granulomatous slack skin

Szary-Syndrom

Primr kutanes intravaskulres grozelliges


B-Zell-Lymphom

adult T-cell leukemia/lymphoma


Primr kutane CD30+ lymphoproliferative Strungen
Primr kutanes anaplastisches grosszelliges
Lymphom
Q Lymphomatoide Papulose
Q

Subkutanes Pannikulitis-artiges T-Zell-Lymphom


Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ

Seltene Hautlymphome und hmatodermische


Neoplasien
precursor hematologic neoplasm
Hmatologische Vorluferneoplasien
CD4+, CD56+ hematodermische Neoplasien
(frher blastre NK-Zell-Lymphome)

Primr kutanes peripheres T-Zell-Lymphom, nicht


genauer spezifiziert
Q Primr kutanes aggressives epidermotrophes CD8+
T-Zell-Lymphom (provisorisch)
Q Kutanes / T-Zell-Lymphom (provisorisch)
Q Primr kutanes klein- und mittelgrosszelliges
pleomorphes T-Zell- (provisorisch)

in der Regel einen gutartigen, aber chronischen


Verlauf mit einer Krankheitsdauer von 3 Monaten bis zu 40 Jahren. Die einzelnen Lsionen verschwinden spontan innerhalb einiger Wochen
und hinterlassen in der Regel eine kleine Narbe.
Etwa 5 % 20 % der Patienten mit lymphomatoider Papulose knnen vor oder nach der lymphomatoiden Papulose ein anderes Lymphom entwickeln. Dabei handelt es sich in der Regel um
eine Mycosis fungoides, ein CD30-positives
grozelliges Lymphom oder um einen Morbus
Hodgkin.
2.1.3 Grozelliges CTCL, CD30+
Klinisch prsentieren sich diese Tumoren mit
knotigen Hautlsionen mit einem Durchmesser
von 1 bis zu 15 cm. Typischerweise treten sie
beim Erwachsenen auf. Meist findet sich ein einziger Knoten oder gruppierte Knoten in einem
anatomischen Areal. Die Prognose dieser Erkrankungen ist im Gegensatz zu den CD30-positiven
nodalen Lymphomen ausgezeichnet. Spontane
Regressionen werden bei bis zu 25 % der Patienten beobachtet, obwohl auch bei einem Teil der
Patienten ein Befall der regionalen Lymphknoten

auftreten kann. Dieser Befall ist nicht mit einer


ungnstigeren Prognose verbunden [Bekkenk et
al. 2000].
2.1.4 Szary-Syndrom (SS)
Das SS beginnt hingegen meist mit einer Erythrodermie (Rtung, Infiltration und oft dematse
Schwellung mit mehr oder weniger ausgeprgter
Schuppung des gesamten Integuments), typischerweise mit Befall der Handflchen und der
Fussohlen. Daneben finden sich leukmische
Blutbildvernderungen und eine generalisierte
Schwellung der Lymphknoten [Vonderheid et al.
2002].
In einem Konsensuspapier der International
Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) wurde
festgehalten, dass das Szary-Syndrom definiert
ist durch eine Erythrodermie und dem Nachweis
von Tumorzellen im peripheren Blut. Diese hmatologische Beteiligung lsst sich morphologisch
(Nachweis von Szary-Zellen im Blutausstrich
oder im buffy coat mittels Elektronenmikroskopie), immunphenotypisch (CD4/CD8 Ratio >10
oder CD4+/CD7-T-Zellen > 40 %) oder molekularbiologisch (Nachweis eines T-Zell-Klons mittels

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6. Stadieneinteilung
Southernblot oder PCR, chromosomale Alterationen) erfassen [Vonderheid et al. 2002].

2.2

2.2.2 Grozelliges B-Zell-Lymphom


Diese Erkrankung prsentiert sich vor allem bei
lteren Patienten mit roten bis blulichen Knoten oder Tumoren hufig an den unteren Extremitten.

Seltene Hautlymphome und


hmatodermische Neoplasien

Fortschritte im Bereich der Immunologie und


Phenotypisierung, vor allem auf Paraffin-Gewebe haben in der letzten Zeit neue Lymphomtypen, vor allem im Bereich der sogenannten zytotoxischen Lymphome gefhrt [Kempf et al.
1999]. Hierzu gehren auf der einen Seite T-ZellLymphome, die klinisch der MF hneln knnen,
aber einen zytotoxischen Phenotyp aufweisen
[Berti et al. 1999, Agnarsson et al. 1990, Dummer
et al. 2002] und auf der anderen Seite Hautinfiltrate, die CD56+ sind [Dummer et al. 1996, Savoia
et al. 1997]. Teilweise gibt es auch berlappungen
zwischen diesen beiden Gruppen. Wichtig bei
CD56+ kutanen Tumoren (Hmatodermische
Neoplasien) ist die Suche nach einer myelomonozytren Leukmie, da CD56+/CD4+ Hautmanifestationen oft mit solchen Erkrankungen assoziiert sind [Petrella et al. 1999]. Die CD56+
Erkrankungen scheinen mit einem rasch progredienten aggressiven Verlauf mit ungnstiger
Prognose verbunden zu sein [Natkunam et al.
1999].

3.

riae et al. 1990]. Fr die Entwicklung von CBCL


ist zumindest in Einzelfllen eine chronische Stimulation durch ein infektises Agens (z. B. Borrelien) von Bedeutung.

Primr kutane B-Zell-Lymphome (CBCL)

2.2.1 Niedrig-maligne primr kutane B-Zell


Lymphome (Keimzentrumslymphom,
Marginalzonenlymphom)
Die Patienten zeigen knotige kutan-subkutane
Infiltrate, die selten ulzerieren. Hufig finden
sich die Lsionen im Bereich des behaarten Kopfes, des Nackens oder des Stamms. Extrakutane
Manifestationen sind ungewhnlich.

2.3

85

tiologie

Die tiologie der kutanen Lymphome ist sicherlich sehr heterogen. Fr CTCL wurden Mycosisfungoides-hnliche Lsionen nach einem Unfall
mit radioaktiver Exposition beobachtet [Zacha-

4.

Epidemiologie

Die Hufigkeit kutaner Lymphome wird auf


etwa 1 pro 100 000 Einwohner pro Jahr geschtzt und scheint anzusteigen. 65 % der Flle
sind CTCL, 25 % CBCL und 10 % nicht-klassifizierbare Lymphome [Weinstock et al. 1994, Weinstock et al. 1988, Weinstock 1991].

5.

Diagnostik

Die Diagnosestellung bei kutanen Lymphomen


erfordert umfangreiche klinische Erfahrung und
beruht auf anamnestischen Angaben, klinischen
Befunden, histologischen Analysen (einschliesslich Immunhistologie angepasst an die klinische
Verdachtsdiagnose), Klonalittsnachweis in lsionaler Haut (bei Verdacht auf Szary Syndrom
auch im Blut) und auf Laborparametern und
bildgebenden Verfahren zum Ausschluss von
extranodalen Manifestationen (Tab. 2). Eine
berbewertung der molekularbiologischen und
histologischen Befunde bei ungengender Bercksichtigung des klinischen Bildes fhrt regelmig zur berbehandlung von Patienten
mit lymphoproliferativen Hauterkrankungen.
Ein molekularbiologischer Klonalittsnachweis,
insbesondere mittels PCR, kann auch bei vielen
entzndlichen Erkrankungen auftreten [Wood et
al. 1994].

6.

Stadieneinteilung

Zur Stadieneinteilung der kutanen T-Zell-Lymphome wird die TNM-Klassifikation verwendet


[Bunn et al. 1979, Kerl et al. 1987]. Diese Klassifikation spiegelt nur unbefriedigend den biologischen Verlauf und die Prognose bei vielen CTCLFormen wider, da sie vor allem fr die Mycosis
fungoides entwickelt wurde. Bei CD30+ Lymphomen genauso wie bei B-Zell-Lymphomen der
Haut ist ihre Anwendung weniger sinnvoll. Interessanterweise enthlt diese Klassifikation Kategorien wie z. B. N1, N2, die in der tglichen Praxis
nicht auftreten, da keine klinisch nicht vergrerte Lymphknoten biopsiert werden (N2) (Tab.
3).

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86

Deutsche Leitlinie: Kutane Lymphome

Tab. 2

Diagnostik bei kutanen Lymphomen (Level of evidence IV)


Untersuchungen

Bemerkungen

Anamnese

Dauer, Art und Ausdehnung der


Hautmanifestationen.

Klinische Untersuchung

genauer Hautbefund (evtl. Erhebungsbogen oder Fotodokumentation, evtl.


auch Angabe eines Tumor Burden
Index [Dummer et al. 1991])
Lymphknoten-Status Palpation von
Leber und Milz

Apparative Diagnostik

Abdomen- und LymphknotenSonographie,


Rntgenthorax, in 2 Ebenen ggf. CT

bei MF (Stadium I) und lymphomatoider


Papulose ev. nicht notwendig

Laboruntersuchungen

komplettes Routinelabor (BSG,


Blutbild, Differenzialblutbild,
Leberenzyme, Nierenwerte, LDH,
Elektrolyte)

Bei B-Zell-Lymphomen:
Q Beckenkammbiopsie
Q Immunelektrophorese aus Serum und
Urin
Bei T-Zell-Lymphomen:
Q Blutausstrich auf Szary-Zellen
Q Bei V. a. Szary-Syndrom:
CD4/CD8-Ratio, Bestimmung der
CD4+CD7- Zellen,
Klonalittsnachweis im Blut
(Southern blot oder PCR)
Q Knochenmarksbiopsie ist in der Regel
nicht indiziert

Biopsie

Routinehistologie
Immunhistologie
evtl. zustzlich Biopsien von
vergrerten Lymphknoten und
Organen

Molekularbiologische Untersuchungen:
Bei B-Zell-Lymphomen:
Q bevorzugt Southern blot
Bei T-Zell-Lymphomen:
Q PCR fr die T-Zellrezeptor--Kette

7.

Therapie

Aufgrund des Dilemmas der wechselnden Klassifikationen und eines bei vielen Erkrankungsformen unbefriedigenden Staging-Systems ist eine
retrospektive Bewertung vieler klinischer Studien bei kutanen Lymphomen schwierig, in einigen Fllen sogar unmglich. Vor diesem Hintergrund hat die Deutsche Kutane Lymphomgruppe
der ADO bereits vor Jahren prospektiv randomisierte Therapiestudien initiiert. In der nahen Zukunft mssen deshalb sowohl retrospektive Analysen an groen Patientengruppen, als auch
prospektive Multicenter-Studien mit zentraler
Histologie und klar definierten therapeutischen
Interventionen durchgefhrt werden. Entsprechende Studien wurden unter anderem von der
Projektgruppe Kutane Lymphome der EORTC
(European Organization for Research and Treatment of Cancer) initiiert. Im allgemeinen sollten

zunchst lokale Therapiemanahmen, spter sogenannte Biologicals und erst in fortgeschrittenen Stadien chemotherapeutische Anstze angewendet werden [Whittaker et al. 2003, Dummer
et al. 2003]. Dabei muss aber auch das Nebenwirkungsspektrum insbesondere mancher Biologicals bercksichtigt werden [Kennedy et al.
2003].

7.1

Therapie von CTCL

7.1.1 Mycosis fungoides (MF) und


Sonderformen
Fr die MF und ihre Sonderformen wird eine stadiengerechte, eher zurckhaltende Therapie
empfohlen (Level of evidence III). Im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie wurden
103 Patienten mit Mycosis fungoides untersucht
und erhielten entweder eine Ganzkrperbe-

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7. Therapie
Tab. 3

87

TNM-Stadieneinteilung [Bunn et al. 1979] fr Mycosis fungoides und Szary-Syndrom

Kategorie

Definition

T: Haut
T0

klinisch und/oder histologisch verdchtige Vernderungen

T1

ekzematse Herde, Plaques: < 10 % Krperoberflche

T2

ekzematse Herde, Plaques: > 10 % Krperoberflche

T3

Tumoren (mehr als einer)

T4

Erythrodermie

N: Lymphknoten
N0

klinisch keine Lymphknoten palpabel

N1

palpable Lymphknoten; histologisch kein Anhalt fr CTCL

N2

klinisch keine vergrsserten Lymphknoten; histologisch Infiltrate eines T-Zell Lymphom

N3

palpable Lymphknoten; histologisch Infiltrate eines T-Zell Lymphoms

B: Peripheres Blut
B0

keine atypischen Lymphozyten im peripheren Blut (< 5 %)

B1

atypische Lymphozyten im peripheren Blut (> 5 %)

M: Viszerale Organe
M0

keine Beteiligung viszeraler Organe

M1

histologisch gesicherte viszerale Beteiligung

Stadium

IA

IB

IIA

1/2

IIB

0/1

III

0/1

IVA

14

2/3

IVB

14

03

handlung mit schnellen Elektronen in einer Dosierung von 30 Gy in Kombination mit einer
Polychemotherapie oder verschiedene dem
Krankheitsstadium angepasste Lokaltherapien einschlielich Fototherapie oder Mechloretamin (Stickstoff-Lost, HN2). In spteren
Stadien konnten auch Radiotherapien oder Methotrexat (MTX) eingesetzt werden. Diese Studie zeigte wie erwartet eine hhere ResponseRate bei der aggressiven Behandlung mit
Radiotherapie und Chemotherapie, die aber mit
ernsten Nebenwirkungen verbunden war und

in der Gesamtanalyse keinen Einfluss auf die


Gesamtberlebenszeit nehmen konnte [Kaye et
al. 1989].
In frhen Stadien stehen lokale Therapieverfahren im Vordergrund wie topische Steroide,
PUVA (Psoralen plus UVA), lokal applizierte Zytostatika wie Mechlorethamin [Vonderheid et al.
1989], BCNU [Zackheim et al. 1990] oder eine Radiotherapie mit schnellen Elektronen bzw. eine
Rntgenweichstrahltherapie [Dummer 1996].
Die lokal applizierten Zytostatika werden in
den USA und in skandinavischen Lndern hufig
eingesetzt, in Mitteleuropa jedoch selten. Hier ist
die PUVA-Therapie die bevorzugte Behandlungsoption. Die Photopherese wird fr frhe Stadien
der MF nicht empfohlen [Child et al. 2004].
In fortgeschrittenen Stadien bieten sich kombinierte lokale und systemische Therapien an, z. B.
eine Kombination aus PUVA mit Retinoiden oder
rekombinantem Interferon- (IFN) (Tab. 4).
In einer weiteren randomisierten Studie zur
Mycosis fungoides und pleomorphen T-ZellLymphomen der Haut im Stadium I und II wurde
im Rahmen einer prospektiv randomisierten
Multicenter-Studie IFN- in einer Dosierung von
9 Mio. I.E. 3 pro Woche s.c. in Kombination mit

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88
Tab. 4

Deutsche Leitlinie: Kutane Lymphome


Therapieempfehlungen bei MF und MF-Sonderformen (Level of evidence IV)

Stadien

Empfohlene Therapie
First line

Empfohlene Therapie
Second line

Kommentar

IA

PUVA [Honigsmann et al. 1984]


Steroide Klasse III-IV [Zackheim
2003]
HN2 / BCNU lokal [Vonderheid
et al. 1989, Zackheim et al. 1990]
UVB/UVB narrow band [Ramsay
et al. 1992, Hofer et al. 1999,
Clark et al. 2000]

Bexaroten-Gel [Breneman et al.


2002]
Hexadecyphosphocolin-Lsung
[Dummer et al. 1993]

PUVA in Europa
bevorzugt

Unilsionale MF Radiotherapie (Rntgenweichstrahltherapie oder schnelle


pagetoide
Elektronen, 5 wchentlich 2 Gy,
Retikulose
Gesamtdosis 30 40 Gy)
[Hodak et al. 2000, Heald et al.
2000, Goldschmidt 1991,
Cerroni et al. 1999]

PUVA lokal
IFN intralsional
Steroide Klasse III-IV

Diese Krankheitsbilder
sind als besondere
Prsentationsformen
der MF im Stadium IA
zu werten.

I B II A

PUVA
HN2 / BCNU lokal [Vonderheid
et al. 1989, Zackheim et al. 1990]

PUVA + IFN [Stadler et al.


1998, Rajan et al. 1996, Kuzel
et al. 1995, Roenigk et al. 1990]
orales Bexaroten [Duvic et al.
2001]

II B

PUVA + IFN [Stadler et al. 1998,


Rajan et al. 1996, Kuzel et al.
1995, Roenigk et al. 1990] und RT
fr Tumoren
HN2 / BCNU lokal [Vonderheid
et al. 1989, Zackheim et al. 1990]

low-dose-MTX
orales Bexaroten [Duvic et al.
2001]
Liposomales Doxorubicin
[Wollina et al. 2003]
Ganzhaut schnelle Elektronen
[Chinn et al. 1999, Jones et al.
1999]
Denileukin diftitox [Olsen et al.
2001]

III *

PUVA + IFN [Stadler et al. 1998,


Rajan et al. 1996, Kuzel et al. 1995,
Roenigk et al. 1990]
HN2 / BCNU lokal lokal
[Vonderheid et al. 1989, Zackheim
et al. 1990]
Extrakorporale Photopherese ev.
kombiniert mit IFN oder MTX

low-dose-MTX [Zackheim et al.


1989]
orales Bexaroten [Duvic et al.
2001]
Ganzhaut schnelle Elektronen
[Chinn et al. 1999, Jones et al.
1999]
Chlorambucil /Steroid [Coors et
al. 2000]
Rntgenfernbestrahlung
[Goldschmidt 1991]

IV A

PUVA + IFN
Extrakorporale Photopherese evtl.
kombiniert mit IFN oder MTX

low-dose-MTX
orales Bexaroten Ganzhaut
schnelle Elektronen
Chlorambucil /Steroid
Rntgenfernbestrahlung

IV B

PUVA + IFN
Chlorambucil /Steroid
Liposomales Doxorubicin
RT fr Tumoren

orales Bexaroten Gemcitabine


CHOP-Polychemotherapie
Denileukin diftitox
Alemtuzumab (anti-CD52)
[Kennedy et al. 2003, Lundin
et al. 2003]

evtl. Erhaltungstherapie
mit PUVA+IFN bei
Erreichen einer
Remission

* erythrodermatische MF RT: Rntgenweichstrahlen oder schnelle Elektronen


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7. Therapie
PUVA oder in Kombination mit Acitretin (Neotigason) in einer Dosierung von zunchst 25 mg
in der ersten Woche und spter 50 mg verglichen. Sowohl die Rate der kompletten Remission
mit 70 % in der IFN- und PUVA-Gruppe als auch
die Zeit bis zur Remission waren fr diese Kombination gnstiger als in der Gruppe IFN plus Acitretin (komplette Remission fr Acitretin + IFN:
38,1 %) [Stadler et al. 1998] (s. Tab. 4). In der nachfolgenden randomisierten Vergleichsstudie PUVA
versus PUVA in Kombination mit IFN- wurden
signifikant weniger UVA-Dosen bis zur Remission bentigt als mit PUVA-Monotherapie und
es fanden sich signifikant verlngerte Remissionszeiten. Die Ansprechraten fr die Stadien I
bis IIa des kutanen T-Zell-Lymphoms lagen bei
80 % und relativieren die Ergebnisse frherer,
nicht randomisierter Studien [Publikation in
Vorbereitung]. Eine Kombination von PUVA mit
IFN- erhht also die gesamte Remissionsrate
nicht, fhrt aber zu einer rascheren Abheilung
und einer lnger anhaltenden Remission.
Bei lokalisierten Formen einschlielich der
pagetoiden Retikulose wird eine Radiotherapie
empfohlen (Rntgenweichstrahltherapie (6 10
2 Gy, 30 50 kV, 2/Woche, schnelle Elektronen
30 40 cGy) (s. Tab. 4).

Tab. 5a

89

7.1.2 Lymphomatoide Papulose und


grosszelliges CD30+ Hautlymphom
Im Gegensatz zu nodalen CD30+ Lymphomen
weisen primr kutane CD30+ lymphoproliferative Erkrankungen eine ausgezeichnete Prognose
auf [Willemze et al. 1997]. Sowohl die Hautvernderungen der lymphomatoiden Papulose als
auch multifokale Lsionen von groknotigen
CD30+ grozelligen Lymphomen knnen spontan in eine Regression eintreten, die typischerweise mit einer Narbenbildung verbunden ist.
Das therapeutische Vorgehen ist in Tab. 5a,b dargestellt. Obwohl keine greren Berichte zur
Wirksamkeit von PUVA bei dieser Erkrankungsgruppe vorliegen, sprechen Erfahrungen verschiedener Zentren an kleineren Patientengruppen fr die Wirksamkeit der PUVA-Therapie bei
dieser Erkrankung.
7.1.3 Szary-Syndrom (SS)
Viele retrospektive Studien zur Therapie beinhalten keine przisen Angaben zur Diagnostik
und Stadieneinteilung der Erkrankung [Vonderheid et al. 2002], was einen Vergleich der therapeutischen Optionen unmglich macht (Tab. 6).

Therapieempfehlungen bei der lymphomatoiden Papulose (Level of evidence III)

Ausdehnung

Therapie der ersten Wahl

Solitre oder lokalisierte Lsionen

Exzision
Beobachtung [Bekkenk et al. 2000]

Multifokale Lsionen rezidivierend mit


spontaner Remission

Beobachtung
PUVA [Wantzin et al. 1982,
Volkenandt et al. 1995, Kowalzick
et al. 2000, Gambichler et al. 1999,
Blondeel et al. 1982]
Methotrexat bis 20 mg/Woche
[Bekkenk et al. 2000, Vonderheid
et al. 1996]

Therapie der zweiten Wahl

IFN [Proctor et al. 1992,


Schmuth
et al. 2000]
IFN + Retinoid [Wyss et al. 1995]
Bexaroten [Krathen et al. 2003]

Tab. 5b Therapieempfehlung beim grozelligen CD30+ Hautlymphom (Level of evidence III) [Bekkenk et al.
2000]
Ausdehnung

Therapie der ersten Wahl

Therapie der zweiten Wahl

Solitre oder lokalisierte Lsionen

Exzision
Radiotherapie

Methotrexat [Bekkenk et al.


2000, Vonderheid et al. 1996]
IFN?

Multifokale Lsionen ohne spontane


Regression

Methotrexat [Bekkenk et al. 2000,


Vonderheid et al. 1996]

Radiotherapie, IFN?

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90
Tab. 6

Deutsche Leitlinie: Kutane Lymphome


Therapieempfehlung beim Szary-Syndrom (Level of evidence IV)

Therapien der ersten Wahl


Q
Q

PUVA + IFN [Rajan et al. 1996, Kuzel et al. 1995]


Photophorese [Child et al. 2004, Fraser et al. 1998,
Heald et al. 1992, Knobler et al. 2001, Russel 2000,
Stevens et al. 1999]
HN2 [Vonderheid et al. 1989]

Therapien der zweiten Wahl


Q
Q
Q
Q
Q
Q
Q

7.2

Therapie von CBCL

7.2.1 Niedrig maligne primr kutane B-Zell


Lymphome (Keimzentrumslymphom,
Marginalzonenlymphom)
Aufgrund der morphologischen hnlichkeiten
werden die niedrig malignen CBCL auch als kutane quivalente der MALT- (mucosa associated
lymphoid tissue) Lymphome betrachtet und von
einigen Autoren in Anlehnung an diesen Begriff
auch als SALT- (skin associated lymphoid tissue)
Lymphome bezeichnet. Die Prognose dieser Erkrankungsgruppe ist im allgemeinen usserst
gnstig [Berti et al. 1988, Burg et al. 1994]]. Da
sich in einigen Fllen infektise Partikel (Borrelien-DNA) nachweisen lassen, wird initial in
diesen Fllen eine Behandlung mit einem Breitspektrum-Antibiotikum empfohlen [Cerroni et
al. 1997]. Da der Borreliennachweis falsch negativ sein kann und zudem sehr aufwendig ist,
empfehlen wir bei jedem Patienten eine dreiwchentliche Doxycylintherapie in einer Dosierung
von 2 100 mg tglich durchzufhren.

Bexaroten [Duvic et al. 2001]


Chlorambucil /Steroid [Coors et al. 2000]
low-dose-Methotrexat [Zackheim et al. 1989]
CHOP-Polychemotherapie [Fierro et al. 1998]
Denileukin-diftitox [Olsen et al. 2001]
Ganzhaut schnelle Elektronen [Jones et al. 1999]
Alemtuzumab (anti-CD52) [Kennedy et al. 2003,
Lundin et al. 2003]

Die Differenzierung von reaktiven B-Zellpseudolymphomatsen Prozessen ist in vielen


Fllen schwierig. Auch Klonalittsuntersuchungen knnen nicht mit Sicherheit zwischen reaktiven und primren neoplastischen Prozessen
abgrenzen.
Die therapeutischen Empfehlungen sind in
Tab. 7a dargestellt. Dabei sollte eine Rituximabtherapie nur bei histologisch nachgewiesener
CD20-Expression erwogen werden.
7.2.2 Therapie des grozelligen
B-Zell-Lymphoms
Im Gegensatz zu den B-Zell-Lymphomen mit follikulrem Aufbau zeigen diese Lymphome eine
vergleichsweise schlechte Prognose [Grange et
al. 2001]. Es liegen keine greren Studien fr
diese Lymphome vor, sodass die Erstellung von
Leitlinien fr diese Erkrankungsgruppe groe
Schwierigkeiten bereitet. Unser Vorschlag ist in
Tab. 7b zusammengefasst.

Tab. 7a Therapieempfehlung bei niedrig malignen primr kutanen B-Zell Lymphomen (Keimzentrumslymphom,
Marginalzonenlymphom) (Level of evidence IV)
Ausdehnung
Solitre Lsionen

Therapien der ersten Wahl


Q
Q
Q
Q

Multiple Lsionen

Q
Q

Totalexzision [Zenahlik et al. 2000]


Antibiotika [Zenahlik et al. 2000]
Radiotherapie [Kriova et al. 1999,
Piccinno et al. 2003]
Antibiotika [Zenahlik et al. 2000]
Radiotherapie [Kirova et al. 1999,
Piccinno et al. 2003, Voss et al. 1998]

Therapien der zweiten Wahl


Q

Q
Q
Q
Q

intralsional Rituximab [Heinzerling et al.


2000, Paul et al. 2001]
intralsional IFN- [Kutting et al. 1997]
intralsional Steroid
intralsional IFN- [Kutting et al. 1997]
intralsional Rituximab [Heinzerling et al.
2000, Paul et al. 2001]
i. v. Rituximab [Heinzerling et al. 2000,
Gellrich et al. 2001, Sabroe et al. 2000]

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9. Literatur

91

Tab. 7b Therapie des grosszelligen CBCL (Level of evidence V)


Ausdehnung

Therapie der ersten Wahl

Isolierte Herde oder gruppierte


Herde

Radiotherapie
Exzision

Multiple Herde

Monochemotherapie
z. B. liposomales Doxorubicin
Polychemotherapie z. B. CHOP

7.3

Therapie von seltenen Hautlymphomen


und hmatodermischen Neoplasien

Therapeutisch wird berwiegend eine aggressive Polychemotherapie empfohlen, obwohl


keinerlei grssere Studien oder vergleichende
Untersuchungen zum therapeutischen Vorgehen vorliegen. Analog zu anderen Hautlymphomen knnte ein eher zurckhaltendes therapeutisches Vorgehen sinnvoll sein. Die sehr
begrenzte Datenlage erlaubt unseres Erachtens
heute keinen allgemein akzeptierenden Ansatz.
Wir empfehlen, die Patienten in spezialisierten
Zentren interdisziplinr zu behandeln.

8.

Nachsorge

Die Nachsorgeintervalle bei Patienten mit kutanen Lymphomen sind dem klinischen Bild anzupassen.
Whrend in frhen Stadien (Ia, Ib) Nachsorgeintervalle von 6 12 Monaten sinnvoll sind,
mssen in fortgeschrittenen Stadien (Stadium
III IV) oft 4 6 wchentliche Nachsorgeuntersuchungen durchgefhrt werden, um den Therapieerfolg zu beurteilen.

9.

Literatur
1 Agnarsson BA, Vonderheid EC, Kadin ME. Cutaneous T cell lymphoma with suppressor/cytotoxic
(CD8) phenotype: identification of rapidly progressive and chronic subtypes. J Am Acad Dermatol 1990;22(4):569 77.
2 Bekkenk MW, Geelen FA, van Voorst Vader PC,
Heule F, Geerts ML, van Vloten WA, et al. Primary
and secondary cutaneous CD30(+) lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term follow-up
data of 219 patients and guidelines for diagnosis
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Verfahren zur Konsensbildung

Das Manuskript wurde im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften, der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und in Kooperation mit der
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT), sowie den nachstehend aufgefhrten
Fachgesellschaften erstellt. Die Abstimmung in
der Konsensuskonferenz, unter den primr beteiligten Experten und den Autoren koordinierte
Prof. Dr. med. Claus Garbe, Tbingen.

10.1 Experten-Konsensuskonferenz
Ein Konsens ber alle Grundsatzfragen der Leitlinie Kutane Lymphome wurde auf der Experten-Konsensuskonferenz am 14. 15. Feb. 2003
erreicht. Die Federfhrung liegt bei der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO),
deren Vorstandsmitglieder Axel Hauschild, Kiel,
Reinhard Dummer, Zrich und Claus Garbe, Tbingen, zur Tagung eingeladen haben. Teilnehmer waren:
Prof. Dr. med. Jrgen Becker, Wrzburg, Dr.
med. Jrg Bttjer, Minden, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Zrich, Prof. Dr. med. Alexander
Enk, Heidelberg, Prof. Dr. med. Claus Garbe, Tbingen, PD. Dr. med. Sylke Gellrich, Berlin, Prof.
Dr. med. Axel Hauschild, Kiel, Prof. Dr. med. Roland Kaufmann, Frankfurt, PD Dr. med. Christoph
Kettelhack, Basel, Prof. Dr. med. Ruthild Linse,
Erfurt, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Cornelia Mauch,

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10. Verfahren zur Konsensbildung


Kln, Dr. med. Peter Mohr, Buxtehude, Prof. Dr.
med. Dorothe Nashan, Freiburg, Prof. Dr. med.
Uwe Reinhold, Bonn, Prof. Dr. med. Gnther Sebastian, Dresden, Prof. Dr. med. Wilhelm Stolz,
Mnchen, Prof. Dr. med. Wolfgang Tilgen, Homburg, Dr. med. Uwe Trefzer, Berlin, PD. Dr. med.
Selma Ugurel, Mannheim, Prof. Dr. med. Matthias Volkenandt, Mnchen
Die Veranstaltung wurde mit einer Reisekostenuntersttzung der Firma Hoffmann-LaRoche,
Grenzach-Whylen, Deutschland, durchgefhrt.

10.2 Abstimmung der Manuskripte ber


Email-Versand
Ein Konsens ber alle Detailfragen der Leitlinie
Kutane Lymphome wurde mit allen Teilnehmern der Experten-Konsensuskonferenz (s. o.)
hergestellt, unter Einbeziehung weiterer Teilnehmer des Konsensus-Prozesses:
Prof. Dr. med. Helmut Breuninger, Tbingen,
Prof. Dr. med. Ulrich Keilholz, Berlin, Prof. Dr.
med. Hans Christian Korting, Mnchen, Prof. Dr.
med. Rolf-Dieter Kortmann, Leipzig, Prof. Dr.
med. Andreas Mackensen, Regensburg, Dr. med.
Rolf Ostendorf, Mchengladbach, Dr. med. Michael Reusch, Hamburg, Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf, Mannheim, Dr. med. Martin Schlaeger,
Oldenburg, Prof. Dr. med. Helmut Schfer, Frankfurt, Prof. Dr. med. Gerold Schuler, Erlangen, Prof.
Dr. med. Rudolph Stadler, Minden, Prof. Dr. med.
Wolfram Sterry, Berlin, PD. Dr. med Jens Ulrich,
Magdeburg, PD Dr. med. Michael Weichenthal,
Kiel.

10.3 Abstimmung mit den wissenschaftlichen


Fachgesellschaften ber das
Informationszentrum ber Standards in
der Onkologie (ISTO)
Die Leitlinie wurde den folgenden Institutionen
zur Stellungnahme vorgelegt und deren nderungswnsche wurden nach Rcksprache mit
dem Leitlinienkoordinator bercksichtigt.
Arbeitsgemeinschaften
AEK-P
AHMO
AIO
ARO
ARNS
CAO
AK Supportivmanahmen in der Onkologie (ASO)

95

Fachgesellschaften
Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG)
Deutsche Gesellschaft fr Allgemeinmedizin
(DEGAM)
Deutsche Gesellschaft fr Chirurgie
Deutsche Gesellschaft fr Hmatologie und Onkologie (DGHO)
Deutsche Gesellschaft fr Innere Medizin
Deutsche Gesellschaft fr klinische Pharmakologie und Toxokologie (DGPT)
Deutsche Gesellschaft fr Palliativmedizin
Deutsche Gesellschaft fr Pathologie
Deutsche Gesellschaft fr Radioonkologie
(DEGRO)
Deutsche Rntgengesellschaft
Kooperierende Institutionen
Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren
(ADT)

10.4 Redaktionelle Unabhngigkeit


Die DKG hat fr diese S 2-Leitlinie keine finanzielle oder andere Untersttzung von kommerzielle Interessengruppen erhalten. Hinweise auf
mgliche Verpflichtungen, Interessenkonflikte
oder Einflussnahmen von Dritten sind nicht bekannt.
Alle Teilnehmer der Leitliniengruppe haben
schriftlich dargelegt, dass keinerlei finanzielle
oder sonstige kommerzielle Interessenskonflikte
gegenber Dritten vorliegen, die eine Einflussnahme auf die Formulierung der Leitlinieninhalte begrnden knnten.
Erstellungsdatum:
25. Januar 1998
Datum der letzten berarbeitung:
3. Februar 2005
Aktualisierungsverfahren:
Die Leitlinie ist bis Ende Januar 2007 gltig.
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. Reinhard Dummer
Dermatologische Klinik
Universittsspital Zrich
Gloriastrasse 31
CH-8091 Zrich
Tel.: +41/44 255 25 07
Fax: +41/44 255 89 88
e-mail: reinhard.dummer@usz.ch

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96

Sachverzeichnis

A
Acitretin 89
Aderhautmelanom 38
Lebermetastasen, Zytostatikatherapie 38
AIDS 69
ALM s. Melanom, akral-lentiginses
Anthrazykline, liposomale 72 f
Antigenexpression, Merkelzellkarzinom 56
Augenlider, Plattenepithelkarzinom 12 ff
Ausbreitungsdiagnostik 27

B
Basalzellkarzinom 1 ff
Chemotherapie 5 f
histologische Subtypisierung 1
metastasiertes, Chemotherapie 6
metatypisches 1
operative Therapie 2 ff
Rezidivrate 3
Therapiealternativen 3
Tumorreste 4
Basalzellnvussyndrom 6 f
BCG-Immunisierung 34
Bednar-Tumor 63
Biologicals 86
Bleomycin, Merkelzellkarzinom 58
Borrelien 85
B-Zell-Lymphom
grozelliges 85
Therapie 90
Therapieempfehlungen 91
niedrig malignes primr kutanes 85
Therapieempfehlung 90
primr kutanes 85
Therapie 90 f

C
Castleman-Syndrom 72
CBCL s. B-Zell-Lymphom, primr kutanes
CD30+ 84
Therapieempfehlungen 89
CD56+ 85
Cheilitis, aktinische 12
Chemoimmuntherapie, malignes Melanom 38
Chemotherapie, adjuvante 34
malignes Melanom, Studien 34
Chirurgie, histographische/mikrographische

Basalzellkarzinom 2 f
Dermatofibrosarcoma protuberans 63 f
malignes Melanom 28
Plattenepithelkarzinom 15
Chromatin-Muster, nukleres 56
Cisplatin, Merkelzellkarzinom 58
CL s. Lymphom, kutanes
CO2-Laserchirurgie 5
CTCL s. T-Zell-Lymphom, primr kutanes
Cyclophosphamid, Merkelzellkarzinom 58

D
Dacarbazin 37
Daunorubicin, liposomales 73
Debulking-Operation 31
Dermatofibrosarcoma protuberans 62 ff
myxoide Differenzierung 63
operative Therapie 63 f
Stadieneinteilung 63
Strahlentherapie 64
Dermatoskopie 25
computergesttzte 26
DFSP s. Dermatofibrosarcoma protuberans
DNS, verpackte und unverpackte 41 f
Doxorubicin
Merkelzellkarzinom 58
pegyliertes liposomales 73

E
Epithelioma cuniculatum 13
Erythroplasie Queyrat 12
Experten-Konsensuskonferenz
Basalzellkarzinom 8
Dermatofibrosarcoma protuberans
Kaposi-Sarkom 81
kutane Lymphome 94 f
malignes Melanom 54 f
Merkelzellkarzinom 60
Plattenepithelkarzinom 20

67 f

F
Fernmetastasen, malignes Melanom, Resektion 31
5-Fluorouracil 6
Merkelzellkarzinom 58
Fotemustin 39

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Aus Garbe, C.: Interdisziplinre Leitlinien zur Diagnostik und Behandlung von Hauttumoren (ISBN 9783131339010) 2005 Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart

Sachverzeichnis

G
Ganzhirnbestrahlung

33

H
HAART 74
Kaposi-Sarkom 71 f
Haut, Plattenepithelkarzinom 12 ff
TNM-System 14
Hautkarzinom, TNM-System 13
Hautlsion, melanozytre, Beurteilung 26
Hautlymphom
grozelliges CD30+, Therapieempfehlungen 89
seltene 85
Therapie 91
Hautmetastasen, malignes Melanom 30 ff
HHV-8 s. Humanes Herpesvirus 8
HHV-8-Antikrpertiter 72
Hirnmetastasen 32 f
multiple 33
Temozolomid 37
Hochdosis-Interferon 36
Hochrisiko-Primrtumor, adjuvante Behandlung 35 f
Horizontalexzision 4
Humanes Herpesvirus 8, 69
Hybridvakzine 40 f
Hyperthermie 32

I
Imatinib/STI-S71 64
Imiquimod, Basalzellnvussyndrom 5 f
Immunsuppression
iatrogene, Kaposi-Sarkom 70
Plattenepithelkarzinom 12
Immuntherapie
adjuvante 34
Interferon- 35
malignes Melanom 34
experimentelle 40 ff
lokale, Basalzellkarzinom 5 f
Merkelzellkarzinom 58 f
Informationszentrum ber Standards in der
Onkologie 10
Interferon- 35
und HAART 75
Merkelzellkarzinom 58 f
niedrigdosierte Therapie 36
niedrigdosiertes, Kaposi-Sarkom 72
pegyliertes 36
Kaposi-Sarkom 75
Plattenepithelkarzinom 17
Interferon-, malignes Melanom 35
Interferontherapie, Kaposi-Sarkom 74 f
Interleukin-2
und Histaminhydrochlorid 40
metastasiertes Melanom 37

97

In-transit-Metastase 25
malignes Melanom 32
Invasionslevel nach Clark 24
Isotretinoin 7
ISTO s. Informationszentrum ber Standards in der
Onkologie

K
Kaposi-Sarkom 69 ff
afrikanisches endemisches 69
antiretrovirale Kombinationstherapie 72
Ausbreitungsdiagnostik 71
Differenzialdiagnose 70
experimentelle Therapie 75 f
Formen und Prognosen 70
HIV-assoziiertes 69
Behandlungskonzept 72
Chemotherapie 73
Interferontherapie 74 f
Nachsorge 76
Prognose 71
Stadieneinteilung 71
Interferontherapie 74 f
Klassifikation 69
klassisches 69
Chemotherapie 73
liposomale Anthrazykline 73
lokale Therapie, Tumorgre 75
neue Substanzen zur Therapie 76
Rehabilitation 76
Strahlentherapie 73
Therapie 72 f
Therapieempfehlung zur systemischen
Behandlung 74
Transplantations-assoziiertes 69
Interferontherapie 74
Karzinom, kutanes neuroendokrines
s. Merkelzellkarzinom
Keimzentrumslymphom 85
Therapie 90
Keratose, aktinische 12
Knochenmetastasen, malignes Melanom 32 f
Konsensbildung
Basalzellkarzinom 8
Dermatofibrosarcoma protuberans 67 f
Kaposi-Sarkom 81
kutane Lymphome 94 f
malignes Melanom 54 f
Merkelzellkarzinom 60
Plattenepithelkarzinom 20
Kopf-Hals-Melanom, Wchterlymphknotenbiopsie
29
Kopf-Hals-Region, Schleimhautmelanom 28 f
Kryotherapie mit flssigem Stickstoff 5

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98

Sachverzeichnis

L
Lentigo maligna, Strahlentherapie 31
Lentigo-maligna-Melanom 24, 28 f
Strahlentherapie 31
Leukmie, myelomonozytre 85
Lipofektion 43
Lippen, Plattenepithelkarzinom 12 ff
LMM s. Lentigo-maligna-Melanom
Lymphadenektomie, therapeutische 16 f
Lymphknotenchirurgie 16 f
Lymphknotendissektion, elektive 29
Lymphknotenmetastasen, adjuvante Behandlung 35 f
Lymphknotenmetastasierung, klinisch manifeste 30
Lymphknotenstationen, regionre 32
Lymphom
CD30-positives nodales 84
kutanes 83 ff
Diagnostik 86
Nachsorge 91
WHO-EORTC-Klassifikation 84
zytotoxisches 85

M
Marginalzonenlymphom 85
Therapie 90
MART-1-Peptid 40
Melanom
akral-lentiginses 24, 28 f
fortgeschrittenes kutanes
Chemoimmuntherapie 39
Monotherapie 38
Polychemotherapie 39
kutanes malignes, Nachsorge 43
malignes 23 ff
A-B-C-D-Regel 25
adjuvante
Immuntherapie 34
Therapie 33 f
Ausbreitungsdiagnostik 27
Axilladissektion 30
Chemoimmuntherapie 37
Chemotherapie 37 f
experimentelle Therapie 40 ff
Fernmetastasen, M-Klassifikation 25
Hirnmetastasen 32
histologischer Befund 26 f
Hochrisiko-Primrtumor, adjuvante Behandlung 35
Interferon- 36
Knochenmetastasen 32
Nachsorge 42
operative Verfahren 27 f
regionre Lymphknoten, N-Klassifikation 25
Sicherheitsabstand 28
Stadieneinteilung 26
Subtypen 23
Thermoradiotherapie 33
T-Klassifikation 24

nodulres 24
primr malignes, Strahlentherapie 31
superfiziell spreitendes 24
Melanominzidenz 23
Melanom-Primrtumor, operative Versorgung 27 f
Merkelzellkarzinom 56
Chemotherapie 58
Immuntherapie 58 f
metastasierendes 58
Nachsorge 59
operative Therapie 57
prognostische Bedeutung histologischer Subtypen
57
Stadieneinteilung 57
Strahlentherapie 57
Typen 56
Merkelzell-Primrtumor, operative Therapie 57
Metastasierung, zerebrale 32 f
Metastasierungsmuster 37
Methotrexat, Merkelzellkarzinom 58
Methotrexat-Monotherapie, Plattenepithelkarzinom
16 f
MF s. Mycosis fungoides
Morbus Bowen 12
Mycosis fungoides 83
Interferon- 87
Sonderformen 83
Therapie 86 f
Therapieempfehlungen 88
TNM-Stadieneinteilung 87

N
Nvus, dysplastischer 23
Neck-Dissection
modifiziert radikale 30
selektive 29
Neoplasie, hmatodermische 85
Therapie 91

P
Paclitaxel 72
Papillomatose, orale floride 13
Papulose
lymphomatoide 83 f
Therapieempfehlungen 89
Paraffinschnittverfahren 3
PDT s. Photodynamische Therapie
Peptid-Immunisierung 40
Photodynamische Therapie 5
Photosensitizer 5
Plasmid, Lipid-verpacktes 42
Plattenepithelkarzinom 12 ff
Chemotherapie 17 f
desmoplastisches 13
Haut, TNM-System 14
invasives, histopathologisches Grading 14

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99

Sachverzeichnis
Klassifizierung 13
Lokalisation und Prognose 14 f
Stadieneinteilung 15
Therapie 16 f
Polychemotherapie, malignes Melanom 38
primary efusion lymphoma 72
Proteaseinhibitoren, antiretroviral eingesetzte 72
PUVA mit Interferon- 89
PUVA-Therapie 87

Rehabilitation, Kaposi-Sarkom 76
Rehabilitationsnachsorge 42
Riesencondylomata 13
Riesenzell-Fibroblastom 62
Ringchromosomen 62
Rituximabtherapie 90
Rumpfhautbasaliom 1
Rumpfhaut-Basalzellkarzinom, Imiquimod

Vp-16, Merkelzellkarzinom 58

Uveamelanom
fortgeschrittenes, medikamentse Therapie 39
metastasiertes, Besonderheiten 38 f
UV-Exposition
malignes Melanom 23
Plattenepithelkarzinom 12
UV-Schutz, Basalzellnvussyndrom 7

S
SALT-Lymphome 90
Satellitenmetastasen
malignes Melanom 24 f
Sicherheitsabstand 28
Schleimhautmelanom, Kopf-Hals-Region 28 f
Szary-Syndrom 84 f
Therapieempfehlungen 89 f
TNM-Stadieneinteilung 87
Sicherheitsabstand, tumoradaptierter 4
Sonographie, hochauflsende 27
SS s. Szary-Syndrom
SSM s. Melanom, superfiziell spreitendes
Strahlentherapie
Basalzellkarzinom 4
Dermatofibrosarcoma protuberans 64
Kaposi-Sarkom 73
malignes Melanom 31 f
Merkelzellkarzinom 57 f

Wchterlymphknotenbiopsie 29
Fehlerquellen 29
Mikrometastasen 30
Vorgehen 29 f
Wchterlymphknotenbiopsie-negativer Patient

30

Z
Zellen, dendritische 40 f
Zytokine, malignes Melanom 37
Zytokin-GM-CSF 35
Zytostatika, malignes Melanom 37

T
Temozolomid 37
Thermoradiotherapie 33
Transkriptionsfaktor, thyroidaler 56
Tumordicke, vertikale nach Breslow 24
Tumornekrosefaktor- 58
T-Zellen, adoptiver Transfer 41
T-Zell-Lymphom
kutanes, Stadieneinteilung 85
pleomorphe, Interferon- 87
primr kutanes 83
grozelliges 84
Therapie 86 ff

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